ES2220967T3 - Albumina humana terapeutica con baja capacidad para la fijacion de aliuminio. - Google Patents
Albumina humana terapeutica con baja capacidad para la fijacion de aliuminio.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA ALBUMINA HUMANA TERAPEUTICA QUE TIENE UNA MUY BAJA CAPACIDAD PARA LA ABSORCION DE ALUMINIO, DURANTE EL ALMACENAMIENTO EN UN RECEPTACULO DE CRISTAL, DE FORMA QUE LA COMPOSICION FINAL DE LA SOLUCION DE ALBUMINA SE AJUSTA PARA SER ESTABLE E ISOTONICA A UNA CONCENTRACION DE 5,20,25% DE PROTEINA EN UN MEDIO ACUOSO, PREFERIBLEMENTE, O A CUALQUIER OTRA CONCENTRACION TERAPEUTICA ACEPTABLE PARA LA ADMINISTRACION INTRAVENOSA, TIENE UN CONTENIDO DE CITRATO EN LA COMPOSICION FINAL DE ALBUMINA IGUAL O MENOR A 0.5 MM (MILIMOLAR) Y, PREFERIBLEMENTE, MENOS DE 0.037 MM (MILIMOLAR).
Description
Albúmina humana terapéutica con baja capacidad
para la fijación de aluminio.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar una composición de albúmina humana terapéutica con
características de baja capacidad para la absorción y fijación de
metales multivalentes, procedentes del propio contenedor o envase en
el que se halle la solución.
La presente invención tiene su aplicación
principal en el campo de proteínas plasmáticas terapéuticas para su
administración intravenosa, y especialmente indicada para soluciones
de albúmina, si bien es aplicable a otras proteínas de
comportamiento similar.
Una característica indispensable que debe poseer
cualquier preparado farmacéutico es su estabilidad hasta fecha de
caducidad.
Con el objetivo de conseguir una estabilidad
prolongada, se determinan las posibles alteraciones estructurales o
funcionales del principio activo. En ocasiones existe una
degradación o alteración del producto que conduce a la generación de
compuestos tóxicos indeseables, cuyos niveles máximos están fijados
por Farmacopea u otras normativas legales.
En el caso de las proteínas plasmáticas por
administración intravenosa, y en el caso concreto de algunos metales
contaminantes tal como aluminio, la concentración debe ser la menor
posible teniendo en cuenta la toxicidad del producto, que a nivel de
trazas es capaz de producir enfermedades tales como determinadas
demencias seniles del tipo Alzheimer, encefalopatía de diálisis,
etc. (Klein, Gordon L.: Aluminum in Parenteral Products: Medical
Perspective on Large and Small Volume Parenterals. Journal of
Parenteral Science & Technology, 43 (3), 120-124
(1989)).
De los estudios de toxicidad se desprende que el
aluminio administrado intravenosamente puede ser acumulado en los
tejidos y órganos (cerebro), teniendo un efecto tóxico en los
pacientes con disfunciones renales, debido a su deficiente
eliminación.
Por este motivo, las autoridades sanitarias
europeas han fijado un nivel de aluminio en albúmina intravenosa
inferior a 200 ppb (\mug/l) en las soluciones a concentración del
5, 20 ó 25% de proteína.
Obviamente, el límite máximo de concentración de
aluminio en albúmina debe cumplirse no sólo después de la
preparación del producto sino que además debe mantenerse en fecha de
caducidad.
Uno de los factores que actualmente limitan la
vida útil de una albúmina humana terapéutica es el aumento de la
concentración de aluminio con el transcurso del tiempo. Dicho
aumento de la concentración de aluminio es producido por la
absorción de dicho metal de los envases de vidrio utilizados para
contener la albúmina.
Efectivamente, es conocido que el envase de
vidrio utilizado como contenedor del producto existen cantidades no
despreciables de aluminio susceptibles de ser extraídas de su red
cristalina (Hoiberg, Charles P.: Aluminum in Parenteral Products:
Overview of Chemistry Concerns and Regulatory Actions. Journal of
Parenteral Science & Technology, 43 (3), 127-131
(1989)).
El empleo de viales comerciales de vidrio neutro
o borosilicato (tipo I), de baja extractabilidad alcalina, contiene
mayores cantidades de aluminio que el vidrio de silicato con
tratamiento superficial estándar (sales amónicas u óxidos de azufre:
vidrio tipo II), de forma tal que la prueba de alcalinidad no está
directamente relacionada con la posible cesión de aluminio por parte
del vidrio. Por este motivo, es preferible la utilización del vidrio
comercial estándar de tipo II al de tipo I.
La técnica actual no soluciona correctamente el
incremento de aluminio durante el almacenamiento, principalmente a
las temperaturas más altas, entendiéndose por tales las consideradas
como ambientales de 25-35ºC (Quagliaro, D.A. et al.:
Aluminum in Albumin for Injection. Journal of Parenteral Science
& Technology, 42 (6), 187-190 (1988)).
Para conseguir niveles de aluminio en solución de
albúmina inferiores a 200 ppb (\mug/l), no sólo inmediatamente
después de fabricación sino en fecha de caducidad, se procede a la
preparación de la albúmina evitando en todo momento la contaminación
exógena de aluminio en cualquiera de las fases del proceso del
fraccionamiento de plasma humano con etanol en frío o método Cohn
(Cohn, Y. et al (1946) J. Am. Chem. Soc. 68,
459-475) (utilización de filtros clarificantes
exentos de aluminio o de bajo contenido, coadyuvantes de filtración
prelavados en medio ácido, reactivos ácidos o alcalinos de
preparación reciente, ...). Empleando como material de partida la
fracción V (según numeración de Cohn) para la obtención de albúmina,
se han introducido técnicas de diálisis por ultrafiltración que
permiten reducir la concentración de aluminio a niveles inferiores a
200 ppb (\mug/l). Estos procedimientos se introdujeron primero en
el año 1987 por el Scottish National Blood Transfusion Service
(McBay, W.E. et al: Aluminium and human albumin solutions. British
Medical Journal, 295, 1062 (1987)), luego por la empresa Millipore
en colaboración con la Cruz Roja Suiza (comunicación interna) y
posteriormente se describió un método similar por Kabi (solicitud de
Patente WO 91/00290).
Estos procedimientos se basaban en el lavado de
la albúmina de metales polivalentes mediante un desplazamiento
iónico por metales monovalentes, durante las operaciones de
diálisis. Así pues, un ion metálico como el aluminio es reducido por
diafiltración con membranas de retención de 10 kD ó 30 kD, las
cuales retienen las proteínas (de peso molecular más elevado)
permitiendo el pasaje de los iones o moléculas de tamaño menor al
del poro de la membrana.
Este lavado no se realiza fácilmente si no se
aumenta la concentración de los iones monovalentes (p. ejemplo:
cloruro sódico), lo que permite el desplazamiento de los metales
polivalentes tales como aluminio. Una forma de mantener constante la
concentración de iones monovalentes (por ejemplo, cloruro sódico) es
mediante la técnica conocida de diafiltración a volumen constante.
Las técnicas actuales de diafiltración de albúmina han sido
introducidas con la finalidad de reducir el aluminio (y otros
metales) hasta conseguir valores inferiores a 200 ppb, así como
también reducir el etanol y el exceso de sales (cloruro sódico; u
otros compuestos libres de bajo peso molecular) que puedan hallarse
presentes en la fracción V del método de fraccionamiento de Cohn,
utilizada como material de partida. De esta forma, es factible
reducir los iones aluminio por debajo de 200 ppb, e incluso a un
valor inferior a 50 ppb, con la aplicación de unos 3 volúmenes de
una solución de diálisis formada por una sal de iones monovalentes
(cloruro sódico).
Sin embargo, las soluciones así obtenidas, con un
nivel inferior a 200 ppb (\mug/l), almacenadas en su envase final
(de vidrio tipo I ó II) y sometidas a almacenamiento (estabilidad) a
temperatura ambiente (25 - 35ºC), incrementan su nivel de aluminio
con el tiempo de forma progresiva, de forma tal que fácilmente
rebasan los límites establecidos de 200 ppm (\mug/l) en fecha de
caducidad (3 años, por ejemplo).
Por lo tanto, aún resta técnicamente por resolver
este fenómeno de incremento de aluminio durante el período de
conservación o almacenamiento de soluciones de proteínas,
principalmente para la albúmina, en su envase de vidrio.
Por esta razón, el objetivo de la presente
invención ha sido el de conseguir una preparación de albúmina con
baja capacidad de fijación de aluminio, que podría ser conservada a
temperaturas superiores a las habituales (ambiental o mayor), o bien
podría prolongarse el límite de tiempo de vigencia o fecha de
caducidad.
Antes de la presente invención, ha sido una
creencia generalizada que la cesión de aluminio del contenedor
(vidrio) era debida exclusivamente a la capacidad de fijación y
transporte de metales de la propia albúmina, y por tanto no era
factible una solución a esta problemática, a no ser que se incidiera
en la composición o superficie del vidrio utilizado (preparación de
vidrios especiales, no estándar).
Las investigaciones realizadas por los inventores
han permitido conocer la naturaleza causal del fenómeno del
incremento de aluminio durante el almacenamiento de albúmina en
vial, y han permitido desarrollar una fórmula final de una albúmina
terapéutica humana que soluciona los inconvenientes mencionados.
El plasma humano fresco o recuperado a partir del
cual se prepara la albúmina terapéutica, contiene una solución
anticoagulante, en cuya fórmula siempre se halla presente el ion
citrato.
Al estudiar la partición del citrato dentro del
fraccionamiento plasmático, observamos la presencia de cantidades
relevantes de este anión en la fracción V utilizada como material de
partida para la preparación de albúmina (aproximadamente un
10-20% con respecto al contenido inicial de citrato
en el plasma, dependiendo del sistema de separación de la fracción
V).
Esta contaminación con citrato está presente en
todas las soluciones de albúmina preparadas por el método de Cohn, y
la concentración habitual supera el valor de 1 milimoles/litro en la
composición final del producto acabado (por ejemplo a 20% de
proteínas), a pesar de ser diafiltrada la solución de la fracción V
de partida para eliminar el aluminio hasta valores inferiores a 200
ppb e incluso de 50 ppb o inferior.
Efectivamente, los inventores han descubierto que
la presencia de citrato (siempre presente en la fracción V usada
como material de partida) en las soluciones de albúmina almacenadas
en vidrio acelera marcadamente la cesión de aluminio por parte del
envase de vidrio que las contiene. Este efecto ha sido demostrado
experimentalmente, mostrando una respuesta logarítmica entre la
velocidad de cesión y la concentración de citrato. Por ello, el
citrato debería reducirse a unos niveles inferiores a los valores
propios de la fracción V.
El mecanismo de cesión, aunque de momento no es
bien conocido, se supone que se basa en un equilibrio entre el
complejo albúmina-citrato, cuya disociación mediante
carga iónica favorecería la presencia de citrato libre, capaz de
inducir la migración de aluminio del vidrio. En ausencia del anión
citrato libre, la albúmina no puede por sí misma extraer aluminio,
aunque no obstante sea un buen transportador y pueda asociarsele
firmemente cualquier metal polivalente.
Como fruto de sus investigaciones los inventores
han descubierto que se obtienen reducciones significativas del
incremento de aluminio cuando la composición final de la solución de
albúmina ajustada de estabilizantes e isotonía a la concentración
del 5, 20 ó 25% de proteína en medio acuoso, preferentemente, o a
cualquier otra concentración terapéutica aceptable por vía
intravenosa, y dispensada a envases (viales) de vidrio comercial
estándar (tipo II), preferentemente, cuando el contenido de citratos
en la composición final de albúmina es igual o inferior a 0,5 mM
(milimolar) y, preferentemente, inferior a 0,037 mM (milimolar).
El producto acabado cumple las especificaciones y
normativa europea, siendo inferior a 200 ppb (\mug/l) de aluminio
y habitualmente < 50 ppb (\mug/l) de aluminio. Asimismo, el
producto acabado es estable más de 3 años a temperatura de 25+10ºC,
sin rebasar los límites establecidos sobre contenido máximo de
aluminio a las condiciones de conservación.
La invención será explicada a continuación en
base a ejemplos, no limitativos, para llevar a cabo la misma.
Tres grupos de plasma fresco congelado,
conteniendo ACD (cítrico/dextrosa) como anticoagulante, se
fraccionaron por el método de Cohn hasta obtener la fracción V.
Después de diafiltrar y ajustar al 20% de concentración proteica en
el bulk estéril ajustado, se dosificaron asépticamente a viales de
50 ml (boca 20 mm \Phi) de vidrio tipo II estándar (firma BSN), y
fueron herméticamente cerrados. Posteriormente se sometieron a
pasteurización (10 horas a 60ºC) y cuarentena acelerada (14 días a
31ºC).
A continuación se determinó la concentración de
citrato de cada lote y se realizó un ensayo de cesión acelerada de
aluminio en la albúmina 20% envasada, al someterla a 45ºC,
determinándose en cada caso el contenido de aluminio a diferentes
tiempos de exposición.
Los resultados obtenidos se reflejan en la Tabla
1, y se representan gráficamente en la figura 1, que relaciona el
contenido de aluminio en ordenadas con el tiempo de exposición, a
cada una de las concentraciones de citrato obtenidas.
Cabe comentar que si bien el contenido de
aluminio inicial (t = 0) es del mismo orden, y muy bajo en los tres
casos (inferior a 25 ppb), no ocurre lo mismo con la concentración
de citrato que aparece como responsable directo del incremento del
aluminio con el tiempo de exposición a temperatura elevada
(45ºC).
Las correlaciones lineales son significativas en
todos los casos (principalmente, las que contienen 0,71 y 0,12 mM de
citrato), y por tanto, también lo son las diferentes pendientes de
velocidad de cesión.
Destacan las diferentes velocidades de cesión de
aluminio de 3,5906 y 0,1422 ppb/día obtenidas por la presencia de
0,71 ó <0,037 mM de citrato en la albúmina, respectivamente,
indicando que la velocidad de cesión es 3,5906/0,1422 = 25 veces
entre las dos concentraciones de citrato.
Varios lotes de albúmina final ajustados de
estabilizantes (caprilato y triptofonato sódicos) y de isotonía
(cloruro sódico) a un pH neutro se esterilizaron por filtración.
Cada solución se dosificó asépticamente en dos
partes iguales, en viales de 50 ml (boca 20 mm \phi), unos de
vidrio tipo II comercial estándar (firma BSN) y otros con
tratamiento superficial especial (metabisulfito). Se determinó el
contenido de citrato y aluminio en los viales dosificados,
comprobándose que en la formulación final de la albúmina de los 3
lotes procesados, el contenido de citrato fue inferior al límite de
cuantificación de la técnica (< 0,011 g/l ó < 0,037 mM). Estos
lotes se sometieron a cesión acelerada de aluminio a 45ºC. De cada
uno de los lotes se extrajo muestra para determinación de la cesión
de aluminio con el tiempo.
Los resultados se hallan en la siguiente Tabla
2:
Teniendo en cuenta las correlaciones lineales
obtenidas en las cinéticas de cesión de aluminio, con los dos grupos
de viales de diferente tratamiento superficial del vidrio, y la poca
diferencia entre las pendientes de las rectas o velocidades de
cesión, se concluye que el tipo de vidrio no es determinante en
cuanto a velocidad de cesión de aluminio, siempre y cuando el
citrato se halle suficientemente reducido (cercano al límite de
detección de la técnica < 0,011 g/l).
Una misma solución de albúmina final estabilizada
con caprilato sódico y triptofanato sódicos al 0,016M cada uno, y al
20% de concentración proteica, conteniendo cloruro sódico 0,15M y
ajustada de pH a 7,0+0,2, se esterilizó por filtración con membrana
de 0,22 \mum.
Se dosificaron a viales de vidrio tipo II de 50
ml a los que se añadieron cantidades conocidas de citrato sódico y
se pasteurizaron 10 horas a 60ºC. Se sometieron a cesión acelerada
de aluminio almacenándolos a 45ºC.
A los tiempos indicados en tabla 3, se tomaron
muestras para la determinación de aluminio.
Claramente se comprueba el efecto del citrato
adicionado expresamente sobre la cesión acelerada de aluminio, para
un mismo lote de albúmina y envase de vidrio. Se observa asimismo la
notable diferencia de aluminio final a 150 días a 45ºC entre la
solución de albúmina con <0,037 mM y 1,8 mM de citrato, que
corresponde a 43,6 y 721,6 ppb de aluminio respectivamente. Así pues
una pequeña contaminación o residuo de citrato acelera marcadamente
la cesión de aluminio.
Claims (2)
1. Procedimiento para preparar una solución de
albúmina humana terapéutica obtenida a partir de la fracción V de
Cohn como material de partida, caracterizado porque comprende
la etapa de diafiltración y determinación de la concentración de
citrato para que sea 0,5 mmol/l o menos, y preferentemente para que
sea 0,037 mmol/l o menos.
2. Uso de una solución de albúmina humana
terapéutica que presenta una baja capacidad de fijación de aluminio,
obtenida a partir de la fracción V de Cohn, que ha sido diafiltrada
y cuya concentración de citrato ha sido determinada para que sea 0,5
mmol/l o menos, y preferentemente 0,037 mmol/l o menos, para
preparar una preparación farmacéutica aceptable para administración
por vía intravenosa.
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