ES2221463T3 - Ciertas caprolactamas substituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de tumores. - Google Patents
Ciertas caprolactamas substituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de tumores.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmulas I: **(Fórmula)** en la que R1 es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono); R2 es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono); X es alquileno (con 1 a 12 átomos de carbono); alquenileno (con 2 a 12 átomos de carbono); o alquinileno (con 2 a 12 átomos de carbono); m es 0 ó 1; y R3 es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II, III, IV y V: **(Fórmulas)** donde R4 es hidrógeno, cloro o metoxi; R5 es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es oxígeno, azufre, -N-H o N-CH3; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea posible.
Description
Ciertas caprolactamas substituidas, composiciones
farmacéuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de
tumores.
La presente invención se refiere al área de los
agentes quimioterapéuticos y, más particularmente, se refiere a
ciertas caprolactamas substituidas, a composiciones farmacéuticas
que contienen dichas caprolactamas, a un método para tratar tumores,
al uso de dichas caprolactamas en la quimioterapia de tumores y a un
proceso para preparar dichos compuestos.
El cáncer es un problema sanitario grave en todo
el mundo. Como resultado, se han emprendido un gran número de
esfuerzos de investigación en un intento de desarrollar terapias
apropiadas para el tratamiento y alivio del cáncer en los seres
humanos.
En el área quimioterapéutica, se ha investigado
para desarrollar agentes anti-tumorales eficaces
contra diversos tipos de cáncer. Muchas veces, los agentes
anti-tumorales que se han desarrollado y que son
eficaces contra las células cancerígenas también son,
desafortunadamente, tóxicos para las células normales. Esta
toxicidad se manifiesta en la pérdida de peso, náuseas, vómitos,
pérdida de cabello, fatiga, picores, alucinaciones, pérdida de
apetito, etc., después de la administración del agente
anti-tumoral a un paciente en necesidad de
quimioterapia contra el cáncer.
Además, los agentes quimioterapéuticos usados
convencionalmente no tienen la eficacia deseada o no son tan
claramente eficaces como se desea frente a diferentes tipos de
cánceres. Como resultado, existe una gran necesidad de agentes
quimioterapéuticos que no sólo sean más eficaces contra todos los
tipos de cáncer, sino que también tengan un mayor grado de
selectividad en la eliminación de células cancerígenas con muy pocos
o sin efectos secundarios sobre las células sanas normales. Además,
se desean agentes anti-tumorales altamente eficaces
y selectivos, en particular, contra cánceres de colon, vejiga,
próstata, estómago, páncreas, mama, pulmón, hígado, cerebro,
testículos, ovarios, matriz, piel, vulva e intestino delgado.
Además, se desea particularmente una actividad
anti-tumoral contra los cánceres de colon, mama,
pulmón y próstata, así como contra melanomas debido de la
inexistencia actual de una terapia particular eficaz.
La presente invención proporciona nuevos agentes
anti-tumorales que son eficaces contra una
diversidad de células cancerígenas. Más particularmente, la presente
invención se refiere a ciertas caprolactamas substituidas que
muestran un alto grado de selectividad en la eliminación de células
cancerígenas. La esencia de la presente invención es el
descubrimiento de que ciertas caprolactamas substituidas son útiles
en el tratamiento de tumores.
La invención se refiere a caprolactamas de
fórmula I:
en la
que
R_{1} es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono)
o cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono);
R_{2} es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos
de carbono);
X es alquileno (con 1 a 12 átomos de carbono);
alquenileno (con 2 a 12 átomos de carbono); o alquinileno (con 2 a
12 átomos de carbono);
m es 0 ó 1; y
R_{3} es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II,
III, IV y V:
donde
R_{4} es hidrógeno, cloro o metoxi;
R_{5} es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18
átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es
oxígeno, azufre, -N-H o
N-CH_{3};
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable de los mismos, cuando sea posible.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que
R_{1} es alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono);
R_{2} es hidrógeno o alquilo (con 1 a 4 átomos
de carbono);
X es alquileno (con 1 a 6 átomos de carbono) o
alquenileno (con 2 a 6 átomos de carbono);
m es 0 ó 1; y
R_{3} es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II,
III, IV y V donde
R_{4} es hidrógeno, cloro o metoxi;
R_{5} es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18
átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es
oxígeno, azufre, N-H o
N-CH_{3};
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable de las mismas, cuando sea posible.
Los compuestos más preferidos son aquellos de
fórmula I en la que
R_{1} es i-propilo o
t-butilo;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
m es 0 ó 1;
X es alquileno (con 1 a 6 átomos de carbono);
y
R_{3} es cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de
carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre IIa
y V:
donde
R_{4}' está en la posición meta y es
hidrógeno o cloro; y
R_{5}' está en la posición para y es
hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi
(con 1 a 18 átomos de carbono);
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable de los mismos, cuando sea posible.
Los compuestos aún más preferidos son aquellos de
fórmula I en la que
R_{1} es i-propilo o
t-butilo;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
m es 0 ó 1;
X es metileno o etileno; y
R_{3} es cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de
carbono), fenilo, 3,4-diclorofenilo,
4-metoxifenilo, 4-n-decilfenilo,
4-n-deciloxifenilo o 3-piridilo;
con la condición de que cuando m es 0, R_{3} es
cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de carbono), 4-n-decilfenilo
o 4-n-deciloxifenilo; o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuando sea posible.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas, especialmente para el
tratamiento de tumores en animales de sangre caliente, que
comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y
una dosis antitumoralmente eficaz de un compuesto de la fórmula I
anterior, preferiblemente
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(ciclohexilcarbonil)oxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida
o
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-3-fenilpropoxi)-2H-azepin-3-il]non-6-enamida,
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuando sea posible.
En otra realización, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación
de una composición farmacéutica para el uso en la quimioterapia de
tumores.
En las definiciones anteriores: 1) los grupos
alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono son de cadena
lineal o ramificada, y los ejemplos de estos últimos incluyen
isopropilo, isobutilo, t-butilo, isopentilo,
neopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 1,1,2,2-tetrametiletilo; y 2) los grupos alquilo
y alcoxi que contienen de 1 a 18 átomos de carbono son de cadena
lineal o ramificada.
El término "alquileno (con 1 a 12 átomos de
carbono)" como se usa en este documento se refiere a un grupo
divalente de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de
carbono e hidrógeno y que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos "alquileno" incluyen metileno, etileno,
propileno, butileno, pentileno, 3-metilpentileno,
etc.
El término "alquenileno (con 2 a 12 átomos de
carbono)" como se usa en este documento se refiere a un grupo
divalente de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de
carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que tiene de 2 a 12 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupos "alquenileno" incluyen
etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno,
3-metilpentenileno, etc.
El término "alquinileno (con 2 a 12 átomos de
carbono)" como se usa en este documento se refiere a un grupo
divalente de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de
carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que tiene de 2 a 12 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupos "alquinileno" incluyen
acetileno, propinileno, butinileno, pentinileno,
3-metilpentinileno, etc.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de fórmula I pueden ser las de ácidos orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente aceptables. Aunque las sales de adición de ácidos
preferidas son las de ácido clorhídrico y metanosulfónico, también
pueden utilizarse sales de ácido sulfúrico, fosfórico, cítrico,
fumárico, maleico, benzoico, bencenosulfónico, succínico, tartárico,
láctico y acético.
Las caprolactamas de fórmula I pueden prepararse
como se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
donde cada uno de R_{1}, R_{2},
X, m y R_{3} es como se han definido
anteriormente.
En cuanto a las etapas individuales, la etapa A
implica la acilación de una aminocaprolactama de fórmula VI con un
compuesto de lactona de fórmula VII para obtener un compuesto de
diamina de fórmula VIII. La acilación se realiza en un disolvente
orgánico polar, preferiblemente un disolvente prótico polar tal como
isopropanol, a una temperatura ligeramente inferior a o a la
temperatura de reflujo del disolvente empleado durante un período
comprendido entre 4 y 48 horas.
La etapa B se refiere a la hidrólisis del grupo
1,3-dioxano común a un compuesto de diamina de
fórmula VIII, para obtener un compuesto de caprolactama substituida
de fórmula I. La hidrólisis se realiza típicamente disolviendo la
diamina en una mezcla de disolventes que consta de 1) un ácido
prótico, preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido
trifluoroacético, 2) un disolvente prótico, preferiblemente agua, y
3) un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un éter cíclico
tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC
y 25ºC durante un período de entre 5 minutos y 2 horas.
Como alternativa, los compuestos de diamida de
fórmula VIII pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema
de reacción de 3 etapas:
donde X, m y R_{3} y cada uno de
R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, y R_{6}
es un grupo protector de alcohol. Preferiblemente, R_{6} es un
grupo sililo tal como
terc-butildimetilsililo.
En cuanto a las etapas individuales, la etapa 1
implica la acilación de una aminocaprolactama de fórmula IX con un
compuesto de lactona de fórmula VII para obtener un compuesto de
diamida de fórmula X. La acilación se realiza en presencia de una
base, preferiblemente una base de alquilamina tal como
diisopropiletilamina, y un disolvente orgánico polar,
preferiblemente un disolvente prótico polar tal como isopropanol, a
una temperatura ligeramente inferior a, o a la temperatura de
reflujo del disolvente empleado durante un período de tiempo
comprendido entre 4 y 48 horas.
La etapa 2 se refiere a la hidrólisis del grupo
R_{6} común a un compuesto de diamida de fórmula X para obtener
un compuesto de hidroxicaprolactama de fórmula XI. La hidrólisis se
realiza típicamente en presencia de un fluoruro, preferiblemente una
sal fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, y en un
disolvente orgánico inerte, preferiblemente un éter cíclico tal
como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y
25ºC durante un período de tiempo comprendido entre 5 minutos y 2
horas.
La etapa 3 se refiere a la acilación de un
compuesto de hidroxicaprolactama de fórmula XI haciendo reaccionar
a éste con un cloruro de ácido de fórmula
R_{3}(X)_{m}COCl en la que R_{3}, X y m son como
se han definido anteriormente, para obtener un compuesto de diamida
de fórmula VIII. La acilación se realiza en presencia de una base,
preferiblemente una base de alquilamina tal como trietilamina, y de
un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y
25ºC durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
Como alternativa, la acilación del compuesto de
hidroxicaprolactama de fórmula XI en la etapa 3 puede realizarse
con un ácido carboxílico de fórmula
R_{3}(X)_{m}CO_{2}H en la que R_{3}, X y m son
como se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de
acoplamiento de ácido carboxílico, preferiblemente una diimida tal
como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y de un agente activante adecuado común a las reacciones de
acoplamiento de diimidas, preferiblemente una piridina substituida
tal como 4-metil-aminopiridina, y de
un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y
25ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
Los compuestos de aminocaprolactama de fórmula VI
pueden prepararse como se representa a continuación:
donde cada uno de R_{6}, R_{2},
X, m y R_{3} es como se han definido anteriormente, y cada
R_{7} es un grupo que contiene carbonilo. Preferiblemente,
R_{7} es alcoxicarbonilo tal como
t-butoxicarbonilo.
En cuanto a las etapas individuales, la etapa 1
implica la ciclación de la hidroxilisina (o la preparación de
cualquier sal o hidrato de la misma) XII para obtener la
hidroxiciclolisina XIII. La ciclación típicamente se realiza en
presencia de un reactivo de acoplamiento, preferiblemente una
diimida tal como clorhidrato de
1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y de un agente activante adecuado común a las reacciones de
acoplamiento de diimidas, preferiblemente un compuesto de
N-hidroxi tal como 1-hidroxibenzotriazol
hidrato, y de una base, preferiblemente una base de alquilamina tal
como trietilamina, y de un disolvente orgánico polar,
preferiblemente una amida tal como N,N-dimetilformamida, a
una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC durante un período de
tiempo comprendido entre 12 y 72 horas.
La etapa 2a implica la N-acilación de la
hidroxiciclolisina XIII para obtener un compuesto de
N-acilhidroxiciclolisi-
na de fórmula XIV. El agente acilante es típicamente un cloruro de ácido o un anhídrido. Cuando R_{7} es t-butiloxicarbo-
nilo, el agente acilante es dicarbonato de di-terc-butilo. La reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente una base de alquilamina tal como trietilamina, y de un disolvente orgánico polar, preferiblemente una amida tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
na de fórmula XIV. El agente acilante es típicamente un cloruro de ácido o un anhídrido. Cuando R_{7} es t-butiloxicarbo-
nilo, el agente acilante es dicarbonato de di-terc-butilo. La reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente una base de alquilamina tal como trietilamina, y de un disolvente orgánico polar, preferiblemente una amida tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
La etapa 3a implica la O-sililación de un
compuesto de N-acilhidroxiciclolisina de fórmula XIV para
obtener un compuesto de éter silílico de fórmula XV. El agente de
sililación es típicamente un cloruro o trifluorometanosulfonato de
sililo. Cuando R_{6} es terc-butildimetilsililo, el agente
de sililación es cloruro de terc-butildimetilsililo. La
reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente de
una base suave tal como imidazol, y en un disolvente orgánico
polar, preferiblemente una amida tal como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre
0ºC y 40ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
La etapa 4a implica la N-alquilación de un
compuesto de éter silílico de fórmula XV con un haluro o sulfonato
de alquilo (definido como R_{2} anterior) o para obtener un
compuesto de N-alquil caprolactama de fórmula XVI. La
alquilación se realiza en presencia de una base fuerte,
preferiblemente una amida de metal alcalino tal como
bis(trimetilsilil)amida sódica, y en un disolvente
orgánico inerte, preferiblemente un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -100ºC y 25ºC
y durante un período de tiempo comprendido entre 5 minutos y 2
horas.
La etapa 5a se refiere a la hidrólisis de un
grupo R_{6} común a un compuesto de N-alquil caprolactama
de fórmula XVI, para obtener un compuesto de hidroxicaprolactama de
fórmula XVII. La hidrólisis se realiza típicamente en presencia de
un fluoruro, preferiblemente una sal fluoruro tal como fluoruro de
tetrabutilamonio, y en un disolvente orgánico inerte,
preferiblemente un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC y durante un período de
tiempo comprendido entre 5 minutos y 2 horas.
La etapa 6a se refiere a la acilación de un
compuesto de hidroxicaprolactama de fórmula XVII para obtener un
compuesto de éster de fórmula XVIII por reacción con un cloruro de
ácido de fórmula R_{3}(X)_{m}COCl en la que
R_{3}, X y m son como se han definido anteriormente, en presencia
de una base, preferiblemente una base de alquilamina tal como
trietilamina, y de un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un
alcano clorado tal como diclorometano, a una temperatura
comprendida entre -78ºC y 25ºC y durante un período de tiempo
comprendido entre 1 y 24 horas.
Como alternativa, la acilación de un compuesto de
hidroxicaprolactama de fórmula XVII en la etapa 6a puede realizarse
con un ácido carboxílico de fórmula
R_{3}(X)_{m}CO_{2}H en la que R_{3}, X y m son
como se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de
acoplamiento de ácido carboxílico, preferiblemente una diimida tal
como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y de un agente activante adecuado común a las reacciones de
acoplamiento de diimidas, preferiblemente una piridina substituida
tal como 4-dimetil-aminopiridina, y
de un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y
25ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
La etapa 7a se refiere a la hidrólisis del grupo
R_{7} sobre un compuesto de éster de fórmula XVIII para obtener
un compuesto de aminocaprolactama de fórmula VI. La hidrólisis se
realiza típicamente en presencia de un ácido prótico,
preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético,
hidrógeno o un haluro de sililo, preferiblemente un yoduro de
sililo tal como yoduro de trimetilsililo, y de un disolvente
orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado tal como
diclorometano, a una temperatura comprendida entre -100ºC y 25ºC y
durante un período de tiempo comprendido entre 1 minuto y 2
horas.
Los compuestos de aminocaprolactama de fórmula
VIa pueden prepararse como se representa a continuación:
donde cada uno de R_{7}, X, m y
R_{3} es como se han definido
anteriormente.
En cuanto a las etapas individuales, la etapa 1b
se refiere a la acilación de un compuesto de hidroxicaprolactama de
fórmula XIV para obtener un compuesto de éster de fórmula XVIIIa
por reacción con un cloruro de ácido de fórmula
R_{3}(X)_{m}COCl en la que R_{3}, X y m son como
se han definido anteriormente, en presencia de una base,
preferiblemente una base de alquilamina tal como trietilamina, y de
un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y
25ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
Como alternativa, la acilación de un compuesto de
hidroxicaprolactama de fórmula XIV en la etapa 1b puede realizarse
con un ácido carboxílico de fórmula
R_{3}(X)_{m}CO_{2}H en la que R_{2}, X y m son
como se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de
acoplamiento de ácido carboxílico, preferiblemente una diimida tal
como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y de un agente activante adecuado común a las reacciones de
acoplamiento de diimidas, preferiblemente una piridina substituida
tal como 4-dimetil-aminopiridina, y
de un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado
tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -78ºC y
25ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
La etapa 2b se refiere a la hidrólisis del grupo
R_{7} sobre un compuesto de éster de fórmula XVIIIa para obtener
un compuesto de aminocaprolactama de fórmula VIa. La hidrólisis se
realiza típicamente en presencia de un ácido prótico,
preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético,
hidrógeno o un haluro de sililo, preferiblemente un yoduro de
sililo tal como yoduro de trimetilsililo, y de un disolvente
orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado tal como
diclorometano, a una temperatura comprendida entre -100ºC y 25ºC y
durante un período de tiempo comprendido entre 1 minuto y 12
horas.
Los compuestos de aminocaprolactama de fórmula
IXa pueden prepararse como se representa a continuación:
donde R_{7} y cada R_{6} son
como se han definido anteriormente. La reacción se refiere a la
hidrólisis del grupo R_{7} sobre un compuesto de éster de fórmula
XV para obtener un compuesto de aminocaprolactama de fórmula IXa. La
hidrólisis se realiza típicamente en presencia de un ácido prótico,
preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético,
hidrógeno o un haluro de sililo, preferiblemente un yoduro de
sililo tal como yoduro de trimetilsililo, y de un disolvente
orgánico inerte, preferiblemente un alcano clorado tal como
diclorometano, a una temperatura comprendida entre -100ºC y 25ºC y
durante un período de tiempo comprendido entre 1 minuto y 2
horas.
Los compuestos de lactona de fórmula VII pueden
prepararse como se representa a continuación:
donde R_{1} es como se ha
definido
anteriormente.
En cuanto a las etapas individuales, la etapa 1c
implica la dicetalización de la lactona polihidroxilada de fórmula
XIX con acetona para obtener la bis(acetonida) XX. La
dicetalización se realiza en acetona como disolvente usando un
catalizador tal como yodo a una temperatura comprendida entre 0ºC y
la temperatura de reflujo durante un período de tiempo comprendido
entre 2 y 48 horas.
La etapa 2c implica la metilación de la
bis(acetonida) XX con un agente de metilación tal como
yoduro de metilo para obtener el éter metílico XXI. La metilación
se realiza en presencia de agua y de una base, preferiblemente un
óxido metálico tal como óxido de plata, y de un disolvente orgánico
inerte, preferiblemente un alcano clorado tal como diclorometano, a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo
durante un período de tiempo comprendido entre 12 horas y 7
días.
La etapa 3c implica la hidrólisis del éter
metílico XXI para obtener el compuesto de dihidroxi de fórmula
XXII. La hidrólisis se realiza en presencia de agua y de un ácido
prótico, preferiblemente un ácido carboxílico tal como ácido
acético, a una temperatura comprendida entre 5ºC y 35ºC y durante un
período de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
La etapa 4c implica la escisión oxidativa del
compuesto de dihidroxi XXII para obtener el aldehído XXIII. La
reacción se realiza en presencia de un agente oxidante,
preferiblemente una sal peryodato tal como peryodato sódico, en un
disolvente prótico, preferiblemente un alcanol tal como metanol, a
una temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC y durante un período
de tiempo comprendido entre 10 minutos y 4 horas.
La etapa 5c implica la olefinación del aldehído
XXIII para obtener un compuesto de lactona de fórmula VII. La
olefinación se realiza en presencia de un compuesto organometálico,
preferiblemente un compuesto de organocromo tal como las especies
de transición generadas a partir de cloruro de cromo (II) y de un
diyodoalcano (definido como R_{1}CHI_{2} donde R_{1} es como
se ha definido anteriormente), en presencia de una mezcla de
disolventes compuesta de 1) un disolvente orgánico polar,
preferiblemente una amida tal como N,N-dimetilformamida, y
2) un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un éter cíclico
tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -80ºC
y 25ºC y durante un período de tiempo comprendido entre 5 minutos y
4 horas.
Aunque el producto de cada reacción descrita
anteriormente puede, si se desea, purificarse mediante técnicas
convencionales tales como cromatografía o recristalización (si es
un sólido), el producto bruto de una reacción se emplea
ventajosamente en la siguiente reacción sin purificación.
Como es evidente para los especialistas en la
técnica, los compuestos de caprolactama substituidos de fórmula I
contienen átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, se entenderá
que los estereoisómeros individuales están incluidos dentro del
alcance de esta invención.
Como se ha indicado anteriormente, ciertos de los
compuestos de fórmula I forman sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la base libre de un
compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar con ácido
clorhídrico para formar la correspondiente forma de sal clorhidrato,
mientras que haciendo reaccionar la base libre del compuesto de
fórmula I con ácido metanosulfónico se forma la correspondiente
forma de sal mesilato. Se pretende que todas las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I estén
incluidas en el alcance de esta invención.
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de
caprolactama de fórmula I que comprende, en una primera etapa,
acilar un compuesto de aminocaprolactama de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de lactona de
fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un disolvente
orgánico polar para obtener un compuesto de diamida de fórmula
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, X, m y R_{3} es como se han definido anteriormente y, en
una segunda etapa, hidrolizar el compuesto de diamida obtenido en
la primera etapa por disolución en una mezcla de disolventes para
obtener el compuesto de caprolactama deseado de fórmula I.
Preferiblemente, la acilación en la primera etapa se realiza en
isopropanol a una temperatura ligeramente inferior a, o a la
temperatura de reflujo del isopropanol, mientras que la hidrólisis
de la segunda etapa se realiza en una mezcla compuesta por un ácido
orgánico prótico, un disolvente prótico y un disolvente orgánico
inerte, más preferiblemente una mezcla compuesta por ácido
trifluoroacético, agua y
tetrahidrofurano.
Como se ha indicado anteriormente, todos los
compuestos de fórmula I y sus correspondientes sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables son agentes
anti-tumorales y, por lo tanto, son útiles en la
inhibición del crecimiento de diversos linfomas, sarcomas,
carcinomas, mielomas y líneas celulares de leucemia. La actividad
anti-tumoral de los compuestos de fórmula I puede
demostrarse empleando el Ensayo de Monocapa de Crecimiento
Dependiente de Anclaje (ADGMA) que mide los efectos inhibidores del
crecimiento de los compuestos de ensayo sobre la proliferación de
monocapas de células adherentes. Este ensayo se adaptó a partir del
ensayo de la línea celular 60 usado por el Instituto Nacional del
Cáncer (NCI) con las siguientes modificaciones: 1) se utilizó una
sola línea celular representativa de un tipo de tumor importante, a
saber, la línea de carcinoma de mama
MDA-MB-435; y 2) se utilizó un
derivado de tetrazolio, a saber, MTS para determinar la densidad
celular.
El ADGMA compara el número de células viables
después de una exposición de 3 días a un compuesto de ensayo con
respecto al número de células presentes en el momento en el que se
añadió el compuesto de ensayo. La viabilidad celular se mide usando
un derivado de tetrazolio, a saber,
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio,
sal interna, (MTS), que se reduce metabólicamente en presencia de un
agente de acoplamiento de electrones (PMS; metosulfato de fenazina)
por las células viables a un derivado de formazan soluble en agua.
La absorbancia a 490 nm (A_{490}) del derivado de formazan es
proporcional al número de células viables. La IC_{50} para un
compuesto de ensayo es la concentración de compuesto requerida para
reducir el número final de células a un 50% del número final de
células de control. Si se inhibe la proliferación celular, el
ensayo además define a los compuestos como citostáticos (número de
células después de la incubación del compuesto durante 3 días >
número de células en el momento de la adición del compuesto) o
citotóxicos (número de células después de la incubación del
compuesto durante 3 días < número de células en el momento de la
adición del compuesto).
La línea de carcinoma de mama
MDA-MB-435 se obtuvo a partir de la
American Type Culture Collection (ATCC) y se usó entre los pasos
4-20 después de su descongelación. El carcinoma de
mama MDA-MB-435 se mantuvo y se puso
en medio DME/F12 que contenía suero bovino fetal al 10%, HEPES 15
mM (pH = 7,4), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina.
Las líneas celulares se tripsinizan y se cuentan
usando un contador Coulter para determinar las densidades en placa.
Después, las células se ponen en placas en sus respectivos medios
de mantenimiento (100 \mul/pocillo) en placas de 96 pocillos con
las siguientes densidades:
MDA-MB-435, 3.000 células/pocillo.
El número de placas de células, determinado en experimentos
preliminares, da como resultado densidades celulares del
75-90% de confluencia a los 4 días después del
cultivo en placas. Las densidades celulares iniciales, ensayadas un
día después del cultivo en placas, son aproximadamente
0,15-0,20 unidades de absorbancia mayores que el
blanco de medio. Se siembran noventa y seis placas en el día 0 y
los compuestos de ensayo se añaden el día 1. Se crea una placa de
control para cada línea celular que recibe únicamente medio en la
fila A y células en la fila B. Un día después del cultivo en placas,
se añaden los compuestos de ensayo (en un volumen final de 100
\mul) a las placas de ensayo. Las placas de control reciben una
mezcla de 10 \mul de MTS (recién preparada el día de la adición a
las placas celulares con una relación de 10 \mul de una solución
de 0,92 mg/ml de PMS a 190 \mul de una solución de 2 mg/ml de
MTS) y 100 \mul de medio. La A_{490} de las placas de control se
lee 4 h después de la adición de MTS para determinar los valores
iniciales de densidad celular para cada línea celular. Tres días
después de la adición del compuesto de ensayo, se añaden 10
\mul/pocillo de mezcla de MTS a las placas de ensayo y se lee la
A_{490} 4 h después. Los valores de A_{490} para los pocillos
que contienen células se corrigen con respecto a la absorbancia del
medio y después se normalizan con respecto a las lecturas de la
densidad inicial para determinar el porcentaje de crecimiento neto.
Los valores de IC_{50} se determinan a partir de los gráficos de
porcentaje de crecimiento neto como una función de la concentración
de compuesto. El porcentaje de crecimiento neto se calcula como
(Célula + A_{490} del Fármaco - A_{490} Inicial/Célula +
A_{490} del Vehículo de Fármaco - A_{490} Inicial).
Se obtuvieron los siguientes valores de IC_{50}
(media \pm S.D.) en \muM:
La actividad anti-tumoral de los
compuestos de fórmula I también puede demostrarse empleando el
modelo de ratón desnudo atímico (deficiente en células T) que ha
sido y sigue siendo el patrón para el descubrimiento y desarrollo de
fármacos en oncología preclínica. Utilizando este modelo, se puede
medir la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el
crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos que crecen
subcutáneamente (s.c.) en ratones desnudos atímicos. El tipo de
tumor histológico empleado fue el carcinoma de mama
MDA-MB-435.
En resumen, se implantaron 3 millones de células
s.c. en el flanco derecho de ratones atímicos (nu/nu) y se dejaron
crecer hasta que se estableció una masa de aproximadamente 30
mm^{3}. Los compuestos de ensayo se administraron tres veces por
semana por vía intravenosa (i.v.) durante tres semanas en dextrosa
al 5% y DMSO al 10% en agua. Los compuestos de ensayo se
administraron de modo de dosis-respuesta con el fin
de evaluar y documentar el intervalo potencial total de actividad
(eficacia y toxicidad) para un compuesto dado. Los controles
positivos se realizaron con doxorrubicina administrada 3 veces por
semana i.v.
La toxicidad se controló registrando los pesos
corporales medios del grupo dos veces por semana, y mediante la
observación diaria de la salud general. La eficacia se controló
tomando medidas de la longitud, anchura y profundidad del tumor
semanalmente usando calibres digitales acoplados a los recogedores
de datos automatizados. El volumen tumoral medio (MTV) al inicio de
la terapia se restó del MTV final para expresar el crecimiento
tumoral real durante el tratamiento (\Delta MTV). La actividad
anti-tumoral se expresó como %T/C (\Delta MTV de
grupo tratado \div \Delta MTV del grupo de control x 100). El
significado estadístico se evaluó usando un ensayo t de Student
bilateral (p < 0,05).
Se obtuvieron los siguientes resultados para los
compuestos del Ej. 1-Ej. 10 ensayados contra
xenoinjertos de tumor MDA-MB-435 3
veces/semana durante 3 semanas:
La dosis precisa de los compuestos de fórmula I a
emplear para inhibir tumores depende de varios factores incluyendo
el paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección a tratar,
el modo de administración y el compuesto particular empleado. Sin
embargo, en general, se consigue una inhibición satisfactoria de
los tumores cuando un compuesto de fórmula I se administra por vía
parenteral, por ejemplo, por vía intraperitoneal, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intratumoral, o rectal, o por vía
entérica, por ejemplo, por vía oral, preferiblemente por vía
intravenosa u oral, más preferiblemente por vía intravenosa a una
dosificación diaria de 1-300 mg/kg de peso corporal
o, para primates más grandes, una dosificación diaria de
50-5000, preferiblemente de
500-3000 mg. Una dosificación diaria intravenosa
preferida es 1-75 mg/kg de peso corporal o, para
los primates más grandes, una dosis diaria de
50-1500 mg. Una dosis intravenosa típica es 20
mg/kg, de tres a cinco veces por semana.
Normalmente, al principio se administra una dosis
pequeña y la dosis se aumenta gradualmente hasta que se determina
la dosis óptima para el hospedador bajo tratamiento. El límite
superior de la dosificación es el impuesto por los efectos
secundarios y puede determinarse por medio de ensayos para el
hospedador que se trate.
Los compuestos de fórmula I pueden combinarse con
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente,
con uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales y se pueden
administrar por vía entérica, por ejemplo por vía oral, en forma de
comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, etc. o por vía
parenteral, por ejemplo, por vía intraperitoneal o intravenosa, en
forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las
composiciones entéricas y parenterales pueden prepararse por medios
convencionales.
Las soluciones de infusión de acuerdo con la
presente invención son preferiblemente estériles. Esto puede
conseguirse fácilmente, por ejemplo, por filtración a través de
membranas de filtración estériles. La formación aséptica de
cualquier composición en forma líquida, el rellenado aséptico de
viales y/o la combinación de una composición farmacéutica de la
presente invención con un diluyente adecuado en condiciones
asépticas son bien conocidos por el destinatario especialista.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse en
composiciones farmacéuticas entéricas y parenterales que contienen
una cantidad de la substancia activa que es eficaz para inhibir
tumores, estando tales composiciones en forma de dosificación
unitaria y comprendiendo tales composiciones un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes ejemplos muestran compuestos
representativos incluidos por esta invención y su síntesis.
Se añade \gamma-lactona
\alpha-D-glucoheptónica (50 g, 2,4
mol) a 9 l de acetona en un bidón de plástico de 5 galones (22,70
litros). La mezcla se agita mecánicamente hasta que se disuelve la
mayor parte del sólido (15-20 min). A la solución
de lactona se le añade en porciones yodo (60 g, 0,236 mol) durante
5-10 min. La mezcla resultante se agita durante una
noche. A la solución de yodo se le añade una solución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} (1,3 l) para interrumpir la reacción. La
solución resultante se concentra hasta aproximadamente la mitad de
su volumen original al vacío y se añade una solución de salmuera (5
l). La mezcla resultante se extrae con 3 x 1,2 l de EtOAc. Todas
las capas orgánicas se combinan y se evaporan a sequedad. El sólido
se suspende con una mezcla de éter y hexano (3:7) y se filtra. La
torta de filtro se lava con Et_{2}O (50 ml) y se seca al aire,
dando 599 g del compuesto deseado en forma de un polvo blanco
(86,5%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,62 (m, 1H), 4,50 (m,
1H), 4,35 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,08
(d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,4, 109,4, 98,6, 72,8, 71,4,
69,3,68,4, 67,8, 66,7, 28,6, 26,7, 24,6, 19,3.
Se añade \gamma-lactona
3,5:6,7-bis-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucoheptónica
(719 g, 2,49 mol) a 4,5 l de CH_{2}Cl_{2} en un bidón de
plástico de 5 gal (22,70 litros). La mezcla se agita en una
atmósfera de N_{2}. Se añade inmediatamente yodometano (2500 g,
17,6 mol) seguido de la adición de óxido de plata (I) (1750 g, 7,58
mol). A la mezcla de reacción se le añade agua (30 ml). Se usa un
baño de hielo para mantener la temperatura de la reacción a
15-30ºC. La reacción se agita en ausencia de luz
durante 18 h. Después de diluir la mezcla de reacción con 1,5 l de
CH_{2}Cl_{2}, el sólido se filtra y se lava con 2,2 l más de
CH_{2}Cl_{2}. El sólido indeseado se desecha y el filtrado se
evapora a sequedad. El residuo se suspende en Et_{2}O (1,5 l), se
filtra y se seca para dar 618 g de producto (82%): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 4,75 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,29 (m, 1H),
4,15 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,65 (s,
3H), 1,57 (s, 3H), 1,42 (s, 6H),1,35 (s, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 172,5, 109,6, 98,5, 79,0, 73,1, 69,5, 68,6,
67,5, 66,9, 5,91, 28,9, 26,9,24,9, 19,4.
Se disuelve \gamma-lactona
2-O-metil-3,5:6,7-bis-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-gluocoheptónica
en 8 l de una mezcla de ácido acético y agua (1:1) durante 30 min.
La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. La
solución se evapora a sequedad al vacío. El sólido se suspende en
3-5 l de acetona caliente y se filtra. Después de
secar en un horno a 20-30ºC, se obtienen 363 g del
compuesto deseado (67,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,92
(d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,39 (m, 1H),
3,95 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 1,42 (s,
3H), 1,22 (s, 3H).
Se disuelve \gamma-lactona
2-O-metil-3,5-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucoheptónica
en una mezcla 1:1 de metanol y agua (3,6 l). La mezcla agitada se
enfría en un baño de hielo a aproximadamente 8ºC. Se añade en
porciones NaIO_{4} sólido (213 g, 0,98 mol). La reacción se
completa en 40 min como se indica por la TLC (gel de sílice,
metanol al 5%, EtOAc al 15% en CH_{2}Cl_{2}). A la mezcla de
reacción se le añade NaCl sólido para saturar la solución
metanólica. El sólido se filtra y se lava con 2 l de
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se extrae con 7 x 500 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran hasta un jarabe que
forma un precipitado después de la adición de hexano. El sólido se
filtra y se aclara con Et_{2}O. Una porción del producto bruto
(50 g) se disuelve en 3 l de CHCl_{3} y se calienta a reflujo.
Después de la evaporación rotatoria de 2,1 l de CHCl_{3} a
presión atmosférica (el metanol se retira del sistema por
coevaporación con CHCl_{3}), el residuo se evapora a sequedad. Se
obtienen 44 g del producto deseado en forma de un sólido después
del secado al vacío durante una noche. ^{1}H RMN (CDCl3):
\delta 9,60 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H),
3,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
198,8, 171,9,99,0, 78,4, 74,4, 72,9, 68,4, 67,4, 59,2, 28,7,
19,0.
En un matraz de fondo redondo de 2 l, se añaden
CrCl_{2} (50 g, 41 mmol), THF anhidro (750 ml) y DMF (32 ml). La
mezcla se agita en una atmósfera de N_{2} durante 1 h. A la
mezcla de reacción se le añade lentamente una solución de
\gamma-lactona
2,4-O-(1-metiletilideno)-5-O-metil-L-glucurónica
(12 g, 50 mmol),
1,1-diyodo-2,2-dimetilpropano
(15 ml) y 500 ml de THF anhidro. Después de la adición, la mezcla
de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h. La
reacción se interrumpe con NH_{4}Cl ac. sat. El residuo se reparte
entre EtOAc/agua y se cromatografía (EtOAc al 5%-CH_{2}Cl_{2})
para dar 9 g (63%) del compuesto deseado en forma de un sólido
cristalino blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,82 (d, 1H),
5,58 (c, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,0 (m,
1H), 3,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,07 (s, 9H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 172,5, 147,0, 120,2, 98,7, 79,1,
71,9, 70,3, 67,6, 59,2, 33,2, 29,3,
19,3.
19,3.
En un matraz de 1 l se añaden
(5R)-5-hidroxi-L-lisina
(10 g, 0,040 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(8,2 g, 0,060 mol) y
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida-HCl
(11,6 g, 0,060 mol) a 500 ml de DMF con agitación. Después de 0,5 h,
se añadió trietilamina (16,8 ml, 0,120 mol). La reacción se agita a
t.a. durante 48 h. Se añaden dicarbonato de di-terc-butilo
(17,6 g, 0,080 mol) y trietilamina (16,8 ml, 0,120 mol). Se continua
agitando durante 16 h. La mezcla de reacción se filtra para retirar
la trietilamina-HCl y el disolvente se retira por
evaporación rotatoria a alto vacío para dar un aceite pegajoso. El
aceite se disuelve en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se aplica a una
columna de el de sílice (150 g, 40 x 250 mm). La columna se eluye
con metanol al 30% en CH_{2}Cl_{2} para dar el producto bruto
en forma de un sólido. El sólido bruto se disuelve en 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -20ºC durante 1 h. El sólido
resultante se filtra y se lava con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los
filtrados combinados se evaporan a sequedad. A este residuo se le
añade CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y la suspensión resultante se agita
durante 0,5 h a t.a. La suspensión se filtra y el sólido se lava
con 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los sólidos se combinan para dar 5,57
g de
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-hidroxi-2H-azepin-2-ona.
300 MHz ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,42 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,38
(1H, d, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,07 (1H, m), 3,74
(1H, m), 3,32 (1H, m), 3,03 (1H, m), 1,8-1,5 (4H,
m), 1,39 (9H,s).
Se añade trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) a una
solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo (6,3 g, 43,0 mmol),
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-hidroxi-2H-azepin-2-ona
(7,0 g, 28,7 mmol) y 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 5ºC. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche.
Después, la mezcla de reacción se reparte con agua y la capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo resultante se cromatografía (EtOAc al
5%-CH_{2}Cl_{2}) para dar 10,1 g (99,5% de
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(ciclohexanocarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
5,89 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,90 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H),
4,30 (c, J = 4,14 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,31 (tt, J = 10,92 Hz y
3,39 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 14,32 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 13,56 Hz,
2H), 1,88 (d, J = 1 4,31 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 11,30 Hz, 2H), 1,66
(s, 2H), 1,45 (s, 9H),1,30 (m, 5H).
A una solución de
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(ciclohexanocarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona
(10 g, 28,2 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añade TFA (25
ml) a temperatura ambiente y la solución de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 1 h y después se concentra mediante
evaporación rotatoria (temperatura del baño <20ºC). El residuo
se diluye con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lava con NH_{4}OH
(10 ml) y después con agua (2 x 20 ml) y se seca (Na_{2}SO_{4}).
La mezcla de reacción se absorbe sobre sílice y se cromatografía
(metanol al 5%-CH_{2}Cl_{2}) para dar 6,0 (85,0%) de
(3S,6R)-3-aminohexahidro-6-(ciclohexanocarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,91 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,39
(s, 2H),3 ,87 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 3,43
(dd, J = 15,45 Hz y 4,90 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 10,92 Hz y 3,39 Hz,
1H), 2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40
(c, J = 11,68 Hz, 4H), 1,24 (m, 2H).
Una solución compuesta por lactona del ácido
(6E)-6,7,8,9-tetradesoxi-8,8-dimetil-2-O-metil-3,5-O-(1-metiletilideno)-gulo-non-6-enónico
(1,0 g, 3,5 mmol),
(3S,6R)-3-aminohexahidro-6-ciclohexanocarboxi-2H-azepin-2-ona
(2,5 g, 9,8 mmol) e i-PrOH (4 ml) se agita a la temperatura
de reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se absorbe sobre
sílice y se cromatografía (metanol al 2%-CH_{2}Cl_{2}) para dar
1,85 g (97%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, J = 6,341 Hz, 1H), 5,80
(t, J = 7,68 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 5,53 (dd, J =
15,83 Hz y 6,78 Hz, 1H), 4,92 (sd, J = 3,39 Hz, 1H), 4,60 (dd, J =
0,42 Hz y 7,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,79 Hz, 1H), 4,07 (dd, J =
7,54 Hz y 1,13 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 3,52 (dd, J =
12,05 Hz y 7,91 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H),2,82 (d, J = 9,04 Hz, 1H),
2,32 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (d, J = 13,06 Hz,
2H), 1,75 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,46 (d, J = 4,90 Hz, 6H), 1,38 (m,
2H), 1,26 (m, 3H), 1,03 (s, 9H).
Se añade en una porción
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-(ciclohexilcarbonil)oxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida
(3,8 g, 7,1 mmol) a una solución agitada de TFA (10 ml), THF (10
ml) y agua (5 ml) a 0ºC. La reacción se agita a esta temperatura
durante 30 min, se concentra por evaporación rotatoria (temperatura
del baño <20ºC), se mezcla con NH_{4}HCO_{3} saturado (5 ml)
y se agita durante 15 min. La mezcla se concentra al vacío y se
cromatografía (metanol al 2%-CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido
blanco con una solubilidad en H_{2}O de 3,7 mg/ml. Este material
se purifica de nuevo usando hplc preparativa (de fase inversa,
eluyendo con CH_{3}CN al 90%-agua) para dar 2,9 g (82,4%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
79-80ºC.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d,
J = 6,30 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 15,77 Hz,
1H), 5,42 (dd, J = 15,76 Hz y 7,25 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,56 (m,
1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,99 Hz, 1H), 3,55
(s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,77 y 5,36 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 7,25 Hz,
1H), 3,10 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,19 Hz, 1H), 2,00
(m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,65 (d, J = 0,87 Hz, 1H),
1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,02 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 175,19, 174,11, 172,12, 145,74, 123,20, 81,10, 74,50,
72,75, 72,45, 66,74, 59,93, 51,66, 43,31, 43,22, 33,03, 31,96,
29,43, 29,07, 29,00, 25,70, 25,65, 25,39, 25,36.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de cloruro de
ciclopentanocarbonilo, se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(ciclopentanocarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
Solubilidad en H_{2}O = 18 mg/ml; p.f. 76-76ºC;
^{1}H RMN (DMSO): \delta 7,81 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,76 (t, J
= 6,07 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 15,76 Hz y
2,84 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,57 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 4,48 (d, J =
6,94 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 3,98 (m,
1H), 3,71 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 3,57 (td, J = 6,78 Hz y 2,68 Hz,
1H), 3,52 (dd, J = 15,61 Hz y 4,57 Hz, 1H), 3,34 (td, 6,15 Hz y
2,84 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,53
(m, 2H), 0,98 (s, 9H); ^{13}C RMN (DMSO): \delta 174,75,
173,56, 169,73, 141,69, 125,32, 81,60, 72,82, 72,54, 70,80, 67,20,
57,31, 50,95, 43,21, 32,44, 31,31, 29,45, 29,38, 25,30, 25,23.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido cicloheptanocarboxílico, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(ciclopentanocarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g) y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título:
p.f. 84-86ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,00 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 5,83 (d, J =
15,77 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,55 (s,
3H), 3,49 (dd, J = 15,60 Hz y 5,20 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (m,
2H), 3,61 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,49
(dd, J = 15,60 Hz y 5,20 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 3,10
(s, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,70 (m, 1H),
1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,02 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}): \delta 176,17, 174,07, 172,14, 145,75, 123,20,
81,08, 74,51, 72,76, 72,44, 66,79, 59,95, 51,67, 45,07, 43,36,
33,03, 31,95, 30,91, 30,84, 29,43, 28,24, 28,21, 26,26, 25,73.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de cloruro de
3-fenilpropionilo, se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-3-fenilpropoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1 g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1 h), 1 i) y
la última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título:
solubilidad en H_{2}O = 0,8 mg/ml; p.f. 75-77ºC;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,31
(t, J = 7,25 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,41
Hz, 2H), 5,82 (d, J = 15,76 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,41 (dd, J =
15,76 Hz y 7,09 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 9,46 Hz y 6,31
Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,52 (s, 3H),
3,37 (m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,95 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 2,67 (t, J =
7,72 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 11,98 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 12,77 Hz,
1H), 1,88 (s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,02 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): \delta 173,96, 172,05, 172,00, 145,68, 140,08,
128,61, 128,42, 126,52, 123,21, 81,18, 74,46, 72,69, 72,50, 67,14,
59,83, 51,49, 43,22, 35,78, 33,02, 31,79, 31,07, 29,43, 25,58.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido 3-(piridil)propiónico, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-3-[3-piridil]propoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 2H), 7,97 (d, J = 6,2
Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,81
(d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,4 (dd, J = 15,6 y 7,3 Hz, 1H), 4,93 (m,
1H), 4,27 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,8 (m, 2H),
3,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,28 (s, 12H),
3,19 (s, 1H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3, 2H),
2,1-1,67 (m, 6H), 1,0 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 174,0, 172,0, 171,5, 149,7, 148,0, 145,7,
136,0, 135,5, 123,6, 123,2, 81,2, 74,5, 72,7, 72,5, 67,6, 59,8,
51,6, 43,3, 35,2, 33,0, 31,8, 29,4, 28,0, 25,5. HPLC: Novapac
C-18, 4,6 x 250 mm, 1,5 ml/min; sistema disolvente:
MeCN al 25%/H_{2}O al 75% [isocrático]; tiempo de retención =
13,7 min.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido ciclohexilacético, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(ciclohexilmetilcarbonil)oxi-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 6,2, 1H),
5,83-5,7 (m, 1H), 5,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,94
(m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,78 (m, 2H),
3,6-3,48 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,23 (d, J = 7,3 Hz,
1H), 3,06 (m, 1H), 2,80 (d, J = 7 Hz, 2H),
2,13-1,63 (m, 12H), 1,30-0,85 (m,
5H), 1,0 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,0, 172,3,
172,2, 145,7, 123,3, 81,1, 74,5, 72,8, 72,5, 67,0, 60,0, 51,7,
43,5, 42,1, 35,0, 33,0, 32,0, 29,5, 26,1, 26,0, 25,7. HPLC: Novapac
C-18; 4,6 x 250 mm, 1,5 ml/min; sistema disolvente:
MeCN al 40%/H_{2}O al 60% [isocrático]; tiempo de retención = 11,5
min.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido fenilacético, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-2-feniletoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento de Ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 6,2, 1H), 7,28 (m,
5H), 5,80 (d, J = 15,8, 1H), 5,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,39 (dd, J
= 15,8 y 7,3 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,53-4,47 (m,
1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,60-3,56
(m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27 (d,
J = 6,6 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,15-1,67 (m, 5H),
1,0 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,9, 172,1, 170,8,
145,8, 133,6, 129,2, 128,8, 127,4, 123,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4,
67,6, 59,9, 51,6, 43,2, 41,5, 33,0, 31,8, 29,4, 25,5. HPLC: Novapac
C-18, 4,6 x 250 mm, 1,5 ml/min; sistema disolvente:
MeCN al 10-100%/H_{2}O [gradiente >20 min];
tiempo de retención = 12,2 min.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido 3,4-diclorofenilacético, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-2-[3,4-diclorofenil]etoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1h), 1i) y la
última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título;
p.f. 132-136ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 3
Hz y 9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8 Hz y 16
Hz, 1H), 4,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 6 Hz, 1H), 4,19 (m,
1H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,48 (m, 6H), 3,39 (s,
1H), 2,13 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,77 (c, J = 12 Hz, 1H),
1,03 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 169,1, 144,2,
133,5, 131,5, 130,9, 130,8, 129,8, 128,5, 123,4, 81,3, 73,6, 72,2,
71,7, 67,6, 58,4, 50,8, 49,3, 42,0, 32,3, 31,1, 30,7, 28,8,
24,8.
Se combinan
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-hidroxi-2H-azepin-2-ona
(25 g, 102 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (23,16
g, 153 mmol) e imidazol (10,45 g, 153 mmol) con 60 ml de DMF. La
reacción se agita temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
se diluye con 1 l de agua. La mezcla resultante se extrae con una
mezcla 1:1 (2 x 200 ml) de acetato de etilo y hexano. Todas las
capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución de salmuera,
se secan con NaSO_{4} y se concentran. El residuo se purifica por
recristalización con acetato de etilo/hexano para dar 28,5 g (78%)
de
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-t-butildimetilsililoxi-2H-azepin-2-ona
en forma de un sólido blanco, p.f. 65-66ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 5,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 6
Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,35 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz,
1H), 3,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,004
(s, 6H).
Se disuelve
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-t-butildimetilsililoxi-2H-azepin-2-ona
(8,0 g, 22
mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente yoduro de trimetilsililo (3,5 ml, 24,5 mmol). La mezcla se deja reaccionar a -78ºC durante 30 min. La reacción se calienta a 0ºC y se agita durante 15 min. La solución se vuelve amarilla. La reacción se interrumpe con NH_{4}HCO_{3} (3,43 g, 44 mmol) disuelto en 30 ml de CH_{3}OH y 15 ml de agua. La mezcla se concentra y se cromatografía con una mezcla 95:5 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para producir 5,45 g (96%) de (3S,6R)-3-aminohexahidro-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-azepin-2-ona en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,61 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,001 (s, 6H).
mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente yoduro de trimetilsililo (3,5 ml, 24,5 mmol). La mezcla se deja reaccionar a -78ºC durante 30 min. La reacción se calienta a 0ºC y se agita durante 15 min. La solución se vuelve amarilla. La reacción se interrumpe con NH_{4}HCO_{3} (3,43 g, 44 mmol) disuelto en 30 ml de CH_{3}OH y 15 ml de agua. La mezcla se concentra y se cromatografía con una mezcla 95:5 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para producir 5,45 g (96%) de (3S,6R)-3-aminohexahidro-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-azepin-2-ona en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,61 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,001 (s, 6H).
Se combinan
(3S,6R)-3-aminohexahidro-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-azepin-2-ona
(5,45 g, 21 mmol), lactona del ácido
(6E)-6,7,8,9-tetradesoxi-8,8-dimetil-2-O-metil-3,5-O-(1-metiletilideno)-gulo-non-6-enónico
(3,0 g, 11
mmol) y diisopropiletilamina (4,6 ml, 26 mmol) con 30 ml de isopropanol a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se cromatografía con una mezcla 98:2 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para producir 2,53 g (42%) de (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-
azepin-6-enamida (42%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48(d, J = 9 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,005 (s, 6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 172,2, 169,6, 148,3, 145,3, 121,5, 108,8, 99,6, 81,4, 80,5, 79,2, 78,2, 74,4, 73,1, 69,1, 67,9, 65,8, 59,2, 56,4, 51,7, 36,8, 36,5, 33,1, 29,6, 29,4, 19,1.
mmol) y diisopropiletilamina (4,6 ml, 26 mmol) con 30 ml de isopropanol a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se cromatografía con una mezcla 98:2 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para producir 2,53 g (42%) de (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-
azepin-6-enamida (42%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48(d, J = 9 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,005 (s, 6H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 172,2, 169,6, 148,3, 145,3, 121,5, 108,8, 99,6, 81,4, 80,5, 79,2, 78,2, 74,4, 73,1, 69,1, 67,9, 65,8, 59,2, 56,4, 51,7, 36,8, 36,5, 33,1, 29,6, 29,4, 19,1.
Se disuelve
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-terc-butildimetilsililoxi-2H-azepin-6-enamida
(2,5 g, 4,6 mmol) en 30 ml de THF. Se añade una solución 1,0 M en
THF de fluoruro de tetrabutilamonio (13,8 ml, 14 mmol) a
temperatura ambiente y se agita durante 3 h. La mezcla se concentra
y se cromatografía con una mezcla 95:5 de CH_{2}Cl_{2} y metanol
para dar 1,8 g (91%) de
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-hidroxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6 Hz,
1H), 5,52 (dd, J = 6 Hz y 16 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6
Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (d, J = 8 Hz,
1H), 3,54 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (d, J = 8 Hz,
1H), 2,76 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,45 (s,
6H), 1,03 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,1, 169,7,
145,3, 121,5, 99,7, 83,1, 80,6, 74,5, 73,2, 65,8, 64,6, 59,1, 51,8,
45,9, 34,5, 33,1, 29,5, 29,3, 25,1, 19,1, 13,7.
Se combinan ácido
4-metoxifenilacético (0,35 g, 2,1 mmol), clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,42 g, 2,1 mmol) y DMAP (0,17 g, 1,4 mmol) con 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agitan a temperatura ambiente durante 30 min.
A la mezcla se le añade
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-hidroxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida
(0,6 g, 1,4 mmol) y se agita durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla se concentra. El residuo se cromatografía con
una mezcla 98:2 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para dar 0,644 g
(80%) de
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[4-metoxifenil]etoxi)-2H-azapan-3-il]non-6-enamida
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56
(d, J = 6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H),
5,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 6 Hz
y 16 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,28 (d, J = 12 Hz, 1H),
4,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,56
(s, 2H), 3,48 (s, 5H), 2,82 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,71
(s, 2H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 174,3, 171,1, 169,7, 158,9, 145,3, 130,2,
125,7, 121,6, 114,2, 99,7, 80,6, 74,5, 73,3, 67,7, 65,8, 59,3,
55,3, 51,7, 43,3, 40,6, 33,1, 31,8, 31,4, 29,4, 25,8, 19,1.
Se añaden 30 ml de una solución (3:3:2) de TFA,
THF y agua a 0ºC a un matraz que contiene
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[4-metoxi-fenil]etoxi)-2H-azapan-3-il]non-6-enamida
(0,64 g, 1,1 mmol). La mezcla se deja reaccionar a 0ºC durante 30
min. La mezcla se evapora a sequedad a alto vacío. El residuo se
neutraliza con una solución de NH_{4}HCO_{3} (1,2 g en 20 ml de
agua). La mezcla se evapora a sequedad a alto vacío. El residuo se
cromatografía con una mezcla 95:5 de CH_{2}Cl_{2} y metanol para
producir 0,35 g (60%) del compuesto del título en forma de un sólido
blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H),
7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 16 Hz,
1H), 5,72 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8 Hz y 16 Hz, 1H), 4,93
(d, J = 3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,81 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,54 (s,
3H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,16 (d, J
= 16 Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,04 (s,
9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 173,8, 172,2, 171,1, 158,9,
145,8, 130,2, 125,6, 123,2, 114,2, 81,0, 74,5, 72,8, 72,4, 67,5,
60,0, 55,3, 51,6, 43,2, 40,6, 33,0, 31,8, 31,3, 29,4, 25,6.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 9e) y usando en lugar de ácido
4-metoxifenilacético, una cantidad aproximadamente
equivalente de ácido 4-deciloxibenzoico, se obtiene
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-([4-n-deciloxifenil]carbonil)oxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 9e), y
siguiendo esencialmente el procedimiento de la última etapa del
ejemplo 9, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido
con un p.f. de 70-74ºC; ^{1}H RMN (CDCl) \delta
8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz,
2H), 6,05 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,44 (dd, J =
7 Hz y 15 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz,
1H), 4,02 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 7 Hz y 13 Hz, 2H), 3,69
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,33
(s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,32 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 12 Hz,
1H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (m, 12H), 1,05
(s, 9H), 0,94 (t, J = 6 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
174,1, 172,1, 165,2, 163,4, 145,7, 131,7, 123,2, 121,6, 114,2, 81,1,
74,5, 72,7, 72,4, 68,3, 67,2, 59,9, 51,7, 43,6, 33,0, 32,1, 31,9,
29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 29,0, 25,9, 25,9, 22,6, 14,1.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de cloruro de cinamoílo,
se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-3-fenil-2-propenoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1 h), 1 i) y
la última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título
en forma de un sólido, p.f. 83-85ºC; ^{1}H RMN
(DMSO) \delta 8,03 (m, 1H), 7,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,54 (m,
2H), 7,41 (m, 2H), 6,45 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,81 (d, J
= 16 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 16 y 8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,58 (m,
1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,30
(d, J = 8 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,02
(s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,10, 172,15, 166,01,
145,91, 145,75, 134,03, 130,70, 129,00, 128,22, 123,20, 117,34,
81,10, 74,50, 72,76, 72,46, 67,29, 59,93, 51,67, 43,51, 33,03,
32,00, 29,43, 25,75.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 9e) y usando en lugar de ácido
4-metoxifenilacético, una cantidad aproximadamente
equivalente de ácido 4-decilbenzoico, se obtiene
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(metiletilideno)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-([4-n-decilfenil]carbonil)oxi-2H-azepin-3-il]
non-6-enamida. Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 9e), y siguiendo esencialmente el procedimiento de la última etapa del ejemplo 9, se obtiene el compuesto del título: p.f. 60-64ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 8 Hz y 16 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 6 Hz y 8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 6 Hz y 11 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 18H), 1,82 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,1, 172,1, 165,5, 149,3, 145,7, 129,7, 128,6, 127,0, 123,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4, 67,4, 59,9, 51,7, 43,5, 36,0, 33,0, 32,1, 31,9, 31,1, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 25,9, 22,6, 14,1.
non-6-enamida. Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 9e), y siguiendo esencialmente el procedimiento de la última etapa del ejemplo 9, se obtiene el compuesto del título: p.f. 60-64ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 8 Hz y 16 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 6 Hz y 8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 6 Hz y 11 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 18H), 1,82 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,1, 172,1, 165,5, 149,3, 145,7, 129,7, 128,6, 127,0, 123,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4, 67,4, 59,9, 51,7, 43,5, 36,0, 33,0, 32,1, 31,9, 31,1, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 25,9, 22,6, 14,1.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1 g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido 3-tiofenoacético, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-3-[3-tiofenil]etoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1 g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1 h), 1 i) y
la última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título:
hplc (Novapac C-18, 4,6 x 250 mm, 1,5 ml/min),
sistema disolvente: MeCN al 35%/H_{2}O al 65% [isocrático];
tiempo de retención = 7,89 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,97 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H),
5,83 (m, 1H), 5,81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 7 Hz y 16 Hz,
1H), 4,90 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,66
(s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,12
(s, 1H), 1,7 (m, 4H), 1,01 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 174,0, 172,1, 170,3, 145,7, 133,1, 126,2, 123,3, 123,1,
81,2, 74,5, 72,8, 72,5, 67,8, 59,9, 51,6, 43,2, 36,0, 33,0, 31,8,
29,5, 25,6.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del
ejemplo 1 g) y usando en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo,
una cantidad aproximadamente equivalente de una mezcla compuesta
por: ácido 3-indoloacético, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-dimetilaminopiridina; se obtiene
(3S,6R)-3-(terc-butoxicarbonil)aminohexahidro-6-(1-oxo-3-[3-indol]etoxi)-2H-azepin-2-ona.
Empleando el compuesto anterior en lugar del compuesto 1 g), y
siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 1 h), 1 i) y
la última etapa del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título:
hplc (Novapac C-18, 4,6 x 250 mm, 1,5 ml/min),
sistema disolvente: MeCN al 35%/H_{2}O al 65% [isocrático];
tiempo de retención = 9,2 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,47 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 5,81 (d, J =
16 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 8 Hz y 16 Hz, 1H), 4,8 (m,
1H), 4,45-4,30 (m, 2H),4,25-4,15 (m,
1H), 3,9-3,7 (m, 4H), 3,65-3,55 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 3,45-3,30 (m, 1H),
3,25-3,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m,
1H), 2,00-1,60 (m, 4H), 0,99 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 173,9, 171,9, 145,7, 136,2, 127,1, 123,3,
123,3, 122,3, 119,8, 118,6, 111,5, 108,0, 81,6, 74,4, 72,7, 72,6,
67,5, 59,7, 51,5, 43,1, 33,0, 31,8, 31,6, 29,5, 25,6.
El compuesto del ejemplo 1 (15 mg) se disuelve en
propilenglicol al 98- 100% (1,0 ml). La solución se filtra de forma
estéril a través de un filtro con un tamaño de poros de 0,22
micrómetros y se introduce en ampollas de 1 ml. Las ampollas
rellenadas se usan para el almacenamiento y transporte. Las ampollas
rellenadas son estables durante un período de al menos 12 meses a
una temperatura de 2 a 8ºC. Antes de la administración intravenosa,
el contenido de una ampolla se añade a 250-1000 ml
de una solución de glucosa al 5% en agua para inyección. La
solución intravenosa formada de esta manera es estable durante un
período de 8 horas a temperatura ambiente.
A continuación se muestran las estructuras
correspondientes de los ejemplos 1-14.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmulas I:
en la
que
- R_{1}
- es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono);
- R_{2}
- es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
- X
- es alquileno (con 1 a 12 átomos de carbono); alquenileno (con 2 a 12 átomos de carbono); o alquinileno (con 2 a 12 átomos de carbono);
- m
- es 0 ó 1; y
- R_{3}
- es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II, III, IV y V:
donde
- R_{4}
- es hidrógeno, cloro o metoxi;
- R_{5}
- es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es oxígeno, azufre, -N-H o N-CH_{3};
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea
posible.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, donde
- R_{1}
- es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
- R_{2}
- es hidrógeno o alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono);
- X
- es alquileno (con 1 a 6 átomos de carbono) o alquenileno (con 2 a 6 átomos de carbono);
- m
- es 0 ó 1; y
- R_{3}
- es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II, III, IV y V, donde
- R_{4}
- es hidrógeno, cloro o metoxi;
- R_{5}
- es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es oxígeno, azufre, N-H o N-CH_{3};
- \quad
- o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea posible.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde
- R_{1}
- es i-propilo o t-butilo;
- R_{2}
- es hidrógeno o metilo;
- m
- es 0 ó 1;
- X
- es alquileno (con 1 a 6 átomos de carbono); y
- R_{3}
- es cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre IIa y V:
donde
- R_{4}'
- está en la posición meta y es hidrógeno o cloro; y
- R_{5}'
- está en la posición para y es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono);
- \quad
- o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea posible.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde
- R_{1}
- es i-propilo o t-butilo;
- R_{2}
- es hidrógeno o metilo;
- m
- es 0 ó 1;
- X
- es metileno o etileno; y
- R_{3}
- es cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de carbono), fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-n-decilfenilo, 4-n-deciloxifenilo o 3-piridilo;
con la condición de que cuando m es
0, R_{3} sea cicloalquilo (con 5 a 7 átomos de carbono),
4-n-decilfenilo o 4-n-deciloxifenilo; o una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea
posible.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(ciclohexilcarbonil)oxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida,
y
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-3-fenilpropoxi)-2H-azepin-3-il]non-6-enamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-(ciclohexilcarbonil)oxi-
2H-azepin-3-il]non-6-enamida, y
2H-azepin-3-il]non-6-enamida, y
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3S,6R)-hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-3-fenil-propoxi-
2H-azepin-3-il]non-6-enamida
2H-azepin-3-il]non-6-enamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cuando sea posible, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, que es
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(ciclohexilcarbonil)-oxi-2H-azepin-3-il]non-6-enamida.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, que es
3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[hexahidro-2-oxo-6-(1-oxo-3-fenil-propoxi)2H-azepin-3-il]non-6-enamida.
10. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de tumores en animales de sangre caliente, incluyendo
seres humanos, que comprende una dosis antitumoralmente eficaz de un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal compuesto, junto con un vehículo farmacéutico.
11. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para
uso en la quimioterapia de tumores.
12. Un proceso para preparar un compuesto de
caprolactama de fórmula I
en la
que
- R_{1}
- es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono);
- R_{2}
- es hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono);
- X
- es alquileno (con 1 a 12 átomos de carbono); alquenileno (con 2 a 12 átomos de carbono); o alquinileno (con 2 a 12 átomos de carbono);
- m
- es 0 ó 1; y
- R_{3}
- es cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono); o un sistema de anillos aromáticos seleccionado entre II, III, IV y V:
donde
- R_{4}
- es hidrógeno, cloro o metoxi;
- R_{5}
- es hidrógeno, cloro, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o alcoxi (con 1 a 18 átomos de carbono); y Z es oxígeno, azufre, -N-H o N-CH_{3};
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando sea posible,
comprendiendo dicho proceso, en una primera etapa, la acilación de
un compuesto de aminocaprolactama de fórmula
VI
\newpage
con un compuesto de lactona de fórmula VII
en presencia de un disolvente
orgánico polar, para obtener un compuesto de diamida de fórmula
VIII
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, X, m y R_{3} es como se ha definido en la reivindicación
1 y, en una segunda etapa, la hidrolización del compuesto de diamida
obtenido en la primera etapa por disolución en una mezcla de
disolventes para obtener el compuesto de caprolactama deseado de
fórmula
I.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que la etapa de acilación se realiza en presencia de
isopropanol a una temperatura ligeramente inferior a, o a la
temperatura de reflujo del isopropanol.
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