ES2222227T3

ES2222227T3 - Piridomorfinanos y su utilizacion.

Info

Publication number: ES2222227T3
Application number: ES00957402T
Authority: ES
Inventors: Subramaniam Ananthan
Original assignee: Southern Research Institute
Current assignee: Southern Research Institute
Priority date: 1999-08-13
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2020-08-14
Also published as: AU6902800A; EP1200089A1; US6465479B1; ATE267014T1; JP2003507332A; DE60010891T2; CA2380810C; US20030083499A1; DE60010891D1; CA2380810A1; EP1200089A4; EP1200089B1; WO2001012196A1; JP4763194B2

Abstract

Compuesto representado por la fórmula: en la que Y, X y R se seleccionan individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF3 y NO2, con la condición de que al menos uno de entre Y, X y R sea distinto de hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Piridomorfinanos y su utilización.

Investigación o desarrollo de patrocinio federal

La presente invención ha sido realizada con la subvención DA 08883, otorgada por el National Institute on Drug Abuse.

Campo técnico

La presente invención se refiere a ciertos compuestos piridomorfinanos y, más particularmente, a compuestos piridomorfinanos derivados de la naltrexona. Los compuestos de la presente invención muestran una alta potencia antagonista \delta. Además, los compuestos de la presente invención poseen características antagonistas \mu. Estos compuestos son especialmente útiles como analgésicos para el tratamiento de los pacientes con síndromes dolorosos. También son apropiados para el tratamiento de las drogadicciones, por ejemplo, a la cocaína, metanfetamina y opiáceos tales como la morfina y la heroína. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como agentes inmunomoduladores.

Antecedentes de la invención

Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que median la analgesia y otras acciones farmacodinámicas de la morfina y otros opiáceos relacionados. En el pasado, se pensaba que sólo existía un único sitio de unión opioide. Actualmente está bien establecida la existencia de, al menos, tres tipos de receptores opioides en el sistema nervioso central y periferia, designados receptores \mu, \delta y \kappa. Los receptores humanos \mu, \delta y \kappa han sido clonados y se ha demostrado que pertenecen a la superfamilia de receptores acopados a proteínas G (GPCR).

La existencia de tres tipos distintos de receptores opioides, \mu, \delta y \kappa, ha sido confirmada por la reciente clonación de los mismos de ADNc de ratón, rata y humano. Los tres tipos de receptores opioides están localizados en el tejido nervioso cerebral o de la médula espinal y cada uno de ellos tiene un papel en la mediación del dolor. Los opiáceos son ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor y son los agentes analgésicos más efectivos. La morfina y sus análogos, actualmente prescritos como analgésicos potentes, son ligandos selectivos de los receptores \mu. La administración general de esta medicación está limitada por los efectos colaterales como depresión respiratoria y de la motilidad gastrointestinal y desarrollo de tolerancia y dependencia física.

El desarrollo de ligandos antagonistas y agonistas selectivos de cada uno de estos subtipos de receptores opioides ha sido el objetivo de los químicos de los medicamentos durante muchos años, debido a su potencial utilidad como herramientas farmacológicas y como agentes terapéuticos. Entre los receptores \mu, \delta y \kappa, el desarrollo de ligandos antagonistas y agonistas que actúen sobre el receptor \delta ha sido el foco de atención de la investigación en los años recientes, debido al potencial terapéutico de los ligandos de opioides \delta. Diversos estudios sugieren que los agonistas selectivos \delta pueden ser potencialmente útiles como analgésicos desprovistos de efectos colaterales como la depresión respiratoria y la dependencia física. Los agonistas selectivos de los receptores \delta han mostrado efectos inmunomoduladores así como efectos moduladores de las acciones de drogas de abuso como cocaína y metanfetamina. Además, estudios recientes en roedores han demostrado que los antagonistas opioides \delta pueden prevenir el desarrollo de tolerancia y dependencia de los agonistas \mu como la morfina, sin interferir con el efecto anticonceptivo opioide \mu.

Se ha constatado que cierto número de ligandos derivados sintéticamente de la naltrexona presentan una significativa selectividad para los receptores \delta. Entre estos, el indolmorfinano naltrindol es ampliamente utilizado en la actualidad como ligando antagonista selectivo \delta y otros ligandos, como su derivado 5'-isotiocianato, el análogo benzofurano y (E)-7-bencilidenonaltrexona han sido útiles para la caracterización farmacológica de los subtipos de receptores opioides \delta.

Continúa en curso el estudio para el desarrollo de ligandos opioides no peptídicos selectivos de los distintos subtipos de receptores.

El documento WO-A1-96/02545 describe derivados morfinoides heterociclos condensados. En particular, el documento especifica compuestos en forma de pirrolomorfinanos, que comprenden un anillo pirrol unido a una unidad morfinano. El documento describe los compuestos como útiles analgésicos y para el tratamiento de trastornos neurológicos generales.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general:

1

en la que Y, X y R se seleccionan individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF_{3} y NO_{2}, con la condición de que al menos uno de Y, X y R sea distinto de hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere asimismo a la utilización del compuesto como medicamento para el tratamiento de los pacientes con dolor, mediante la administración de una cantidad efectiva de tal compuesto.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere la utilización del compuesto como medicamento para el tratamiento de los pacientes que requieren un agente inmunomodulador, mediante la administración de una cantidad efectiva de tal compuesto.

Un aspecto adicional de la presente invención es también el referido al tratamiento de los pacientes con drogadicciones, mediante la administración de una cantidad efectiva de tal compuesto.

Otros objetivos y ventajas adicionales de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción detallada en la que se mostrarán y describirán las realizaciones preferidas de la invención, únicamente a título de ilustración del mejor modo contemplado para realizar la invención. Como se observará, la invención prevé otras realizaciones diferentes y sus diversos detalles son susceptibles de modificaciones en varios aspectos obvios, sin apartarse por ello de la misma. En consecuencia, la descripción debe considerarse de carácter ilustrativo y no limitativo.

Sumario de las figuras

La Fig. 1A ilustra las curvas de dosis-respuesta anticonceptiva de la morfina.

La Fig. 1B ilustra las curvas de dosis-respuesta de los compuestos de la presente invención.

La Fig. 2A ilustra los efectos de tolerancia de la morfina.

La Fig. 2B ilustra los efectos de tolerancia de los compuestos de la presente invención.

La Fig. 3A ilustra las curvas de dosis-respuesta anticonceptiva de la morfina.

La Fig. 3B ilustra las curvas de dosis-respuesta anticonceptiva de los compuestos de la presente invención.

La Fig. 4 ilustra la respuesta anticonceptiva de los compuestos de la presente invención con o sin compuestos excluidos del alcance de la presente invención.

La Fig. 5 ilustra las curvas de dosis-respuesta de los compuestos de la presente invención en presencia de compuestos que no están comprendidos en el alcance de la presente invención.

La Fig. 6 ilustra la abstinencia de opiáceos con los compuestos de la presente invención, en comparación con compuestos que no están comprendidos en el alcance de la presente invención.

Mejor modo y otros modos de realizar la presente invención

Los compuestos de la presente invención están representados por la siguiente fórmula:

2

Los grupos alquilo típicamente contienen de 1 a 6 átomos de carbono y más típicamente de 1 a 3 átomos de carbono y pueden ser cadenas lineales, ramificadas o grupos hidrocarburos alifáticos saturados cíclicos.

Son ejemplos de grupos alquilo adecuados los grupos metilo, etilo y propilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo ramificados, se incluyen los grupos isopropilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos alifáticos cíclicos adecuados contienen típicamente 3-6 átomos de carbono y comprenden los grupos ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alcoxi adecuados contienen 1-6 átomos de carbono y comprenden los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. Son ejemplos de grupos arilo los grupos fenilo y naftilo. Son ejemplos de grupos halo F, Cl, Br e I.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención comprenden las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de ácidos adecuados los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, para-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, trifluoroacético y bencenosulfónico. Las sales derivadas de bases apropiadas comprenden los álcalis de sodio y amonio.

Algunos compuestos específicos según la presente invención están representados por las siguientes combinaciones de grupos R, X e Y:

R	X	Y
F	H	H
Br	H	H
I	H	H
CH_{3}	H	H
CH_{3}O	H	H
CF_{3}	H	H
NO_{2}	H	H
OH	H	H
C_{6}H_{5}	H	H
H	Cl	H
H	H	Cl
Cl	Cl	H
Cl	H	Cl
Cl	H	H
Cl	Cl	Cl

El compuesto preferido según la presente invención es el que resulta cuando R es Cl, X es H e Y es H, y es un 5'-(4-clorofenil)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-3,14-dihidroxi-4,5\alpha-epoxipirido [2',3':6,7] morfinano (también denominado compuesto "6d").

Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados a partir de la naltrexona por condensación, por ejemplo, con un fenilmalondialdehído sustituido y acetato de amonio en ácido acético a reflujo. A título de ejemplo, se puede obtener un compuesto preferido de la presente invención según el siguiente esquema:

3

Para ilustrar de forma más completa la presente invención, se presentan los siguientes ejemplos, no limitativos.

Ejemplo 1 Preparación de 5'-(4-clorofenil)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-didehidro-3,14-dihidroxi-4,5\alpha-epoxipiridol-[2'3':6,7]morfinano (6d)

Se calienta a reflujo una mezcla agitada de clorhidrato de naltrexona (4,72 g, 12,5 mmoles), 2-(4-clorofenil) malondialdehído (2,5 g, 13,7 mmoles) y acetato de amonio (1,93 g, 25 mmoles) en AcOH (75 ml), en un baño de aceite a 130-135ºC, en atmósfera de argón hasta que el análisis mediante TLC (cromatografía en capa fina) de la mezcla de reacción, usando EtOAC: ciclohexano:Et_{3}N (1:1:0,02) como sistema disolvente indicaba la completa desaparición de la naltrexona (aproximadamente 20 horas). Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se separó el disolvente en condiciones de presión reducida. El residuo se trató con agua y se ajustó el pH de la mezcla a 8, con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El sólido separado se recolectó por filtración y se secó. El producto bruto se cromatografió en columna de sílice, usando CHCl_{3}-MeOH (98:2) como diluyente (fase móvil) y se recristalizó del EtOAc/ciclohexano para obtener 6d (2,12 g, 35%): pf>175ºC desc; TLC R_{f} 0,45 (CHCl_{3}-MeOH, 97:3); RNM ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,15-0,19 y 0,56-0,61 (2m, 4H, ciclopropil CH_{2}CH_{2}), 0,83-0,93 (m, 1H, ciclopropil CH), 1,81-1,88 (m, 1H, C-15 H), 2,33-2,53 (m, 4H, C-15 H, C-16 H y ciclopropil- NCH_{2}), 2,61-2,84 (m, 4H, C-8 H_{2}, C-10 H y C-16 H), 3,17 (ap. d, 1H, J = 18 Hz, C-10 H), 3,31 (ap. d, 1H, J = 6,3 Hz, C-9 H), 4,5-5,5 (pico ancho, 2H, C-3 OH y C-14 OH), 5,59 (s, 1H, C-5H), 6,59 y 6,68 (Sistema AB, 2H, J = 8,1 Hz, C-1 H y C-2 H), 7,38-7,44 (m, 4H, C-2'' H, C-3'' H,
C-5'' y C-6'' H), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz, C-4' H), 8,69 (d, 1H, J = 1,9 Hz, C-6' H) MS (espectrometría de masas) m/z 487 (MH^{+}) Anal. (C_{29}H_{27}CIN_{2}O_{3}), C, H, N, Cl.

Ejemplo 2 Unión a receptores opioides y bioensayo en preparaciones de músculo liso

Se determinaron las afinidades de unión del compuesto 6d a los receptores \mu y \delta por inhibición de la unión de [^{3}H] DAMGO y [^{3}H] DADLE a membranas de cerebro de rata. La afinidad del compuesto 6d por los receptores \kappa se determinó por la inhibición de la unión de [^{3}H] U69,593 a membranas de cerebro de cobaya. En la tabla 1 se indican las afinidades de unión a los receptores y la selectividad proporcional de la unión. La potencia de los agonistas y antagonistas opioides se determinó en preparaciones de músculo liso del conducto deferente (MVD) de ratón y del íleon de cobaya (GPI) estimulados eléctricamente. En la Tabla 2 se listan las potencias antagonistas y agonistas opioides en las preparaciones de MVD y GPI.

TABLA 1 Afinidades de unión a los receptores opioides en homogeneizados de membranas de cerebro de rata y cobaya

4

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{a}  \+  \begin{minipage}[t]{145mm} Desplazamiento de
[ ^{3} H] DADLE (1,3-2,0 nM) en las membranas de
cerebro de rata usado DAMGO 100 nM para bloquear la unión a los
sitios  \mu . \end{minipage} \cr   ^{b}  \+ Desplazamiento de
[ ^{3} H] DAMGO (1,4  -  3,0 nM) en membranas de cerebro
de rata.\cr   ^{c}  \+ Desplazamiento de [ ^{3} H] U69,593
(1,2  -  2,2 nM) en membranas de cerebro de
cobaya.\cr}

TABLA 2 Potencias antagonistas y agonistas opioides en preparaciones de conducto deferente de ratón e íleon de cobaya

5

^{a}	DPDPE en la preparación de conducto deferente de ratón.
^{b}	PL-017 en la preparación de íleon de ratón.
^{c}	\begin{minipage}[t]{145mm} K_{e} (nM)-relación [antagonista]/(IC_{50})-1, donde la relación del agonista en presencia del antagonista dividido por la IC_{50} del control en la misma preparación (n 2 3). \end{minipage}
^{d}	\begin{minipage}[t]{145mm} La actividad agonista parcial se expresa como el porcentaje de inhibición de la contracción con una concentración de 1\muM. \end{minipage}
^{e}	El efecto agonista impide la determinación de efectos antagonistas.
^{f}	Datos procedentes de publicaciones.

Los resultados expuestos más arriba muestran que el compuesto clorofenilo 6d presenta una actividad antagonista \delta relativamente potente con una K_{e} de 0,66 nM. Sorprendentemente, el compuesto 6d funcionó como un antagonista pleno en la preparación de íleon de cobaya GPI con una IC_{50} de 163 nM (0,64 x morfina).

En presencia de CTAP, 1 \muM, un antagonista opioide selectivo, la curva de dosis-respuesta del compuesto 6d en la preparación de íleon de cobaya, se desplaza a la derecha 5,1 veces. Cuando se realiza la prueba en presencia de nor-BNI, un antagonista opioide selectivo \kappa, la curva de dosis-respuesta se desplaza a la derecha 1,6 veces. Con concentraciones de 1 \muM, el antagonista no selectivo de los receptores opioides naloxona, desplaza a la derecha la curva de dosis-respuesta 5,2 veces. Estos datos muestran que la actividad agonista de 6d en la preparación de íleon de cobaya está mediada por los receptores opioides \mu.

Ejemplo 3 Evaluaciones farmacológicas en animales

En los siguientes ejemplos se utilizaron ratones ICR machos (20-30 gramos). Las soluciones del compuesto 6d y U69,593 [(5\alpha, 7\alpha, 8\beta)-(+)-N-metil-N-(71-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)dec-8-il)bencenoacetamida) se prepararon disolviendo inicialmente el compuesto 6d y el U69,593 en 100 \mul de acético glacial y 900 \mul de agua destilada. Se llevó la solución a un pH aproximado de 5,5 con NaOH, 1,74M, y luego se ajustó el volumen final con agua destilada. El vehículo se preparó de una forma similar, sin el fármaco. Los compuestos adicionales usados en estos estudios se disolvieron en agua destilada (inyecciones icv) o en salino fisiológico (inyecciones i.p.).

La anticoncepción se evaluó usando las pruebas del golpe de la cola con agua a 55ºC o la del retorcimiento con ácido acético. Para la prueba del golpe de la cola, el criterio de valoración del comportamiento fue la latencia hasta el primer signo de un rápido coletazo (Jannsen et al., The inhibitor effects if fentanyl and other morphine-like analgesics on the warm water-induced tail-withdrawal reflex in rats. Arzneimittel-Forschung 13:502-505, 1963). Primero se probó en cada ratón la latencia basal mediante la inmersión de su cola en el agua y registrando el tiempo hasta la respuesta. Se excluyeron de las pruebas adicionales los ratones que no respondieron en 5 segundos. A continuación, se les administró el compuesto a probar y se analizó la anticoncepción a los 10, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos de la inyección. Para evitar las lesiones titulares, se asignó la máxima puntuación (100%) a los animales que no respondieron en 15 segundos. La anticoncepción se calculó con la siguiente fórmula: % de anticoncepción = 100 x (latencia de la prueba-latencia control)/(15-latencia control). Para la prueba del retorcimiento mediante el ácido acético, se inyectó a los ratones (inyección i.p.) ácido acético al 0,9%. Luego se colocaron los animales en un recipiente de observación de plexiglás transparente y se registró el número de retorcimientos abdominales durante 15 minutos (Mogil et al., Heritability of nociception I: responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception. Pain 80:67-82, 1999). El porcentaje de anticoncepción se calculó usando la siguiente fórmula:

% MEP (máximo efecto posible) = 100-((# retorcimientos de los ratones individuales/media del # de retorcimientos del grupo control) x 100.

Para determinar adicionalmente el perfil de receptores opioides del compuesto 6d in vivo, se pretrató a los ratones con un antagonista selectivo mu (\beta-FNA, 19 nmoles, icv, -24 horas), delta (naltrindol, 20 mg/kg, i.p., -20 minutos) o kappa (nor-BNI, 1 nmol, icv, -24 horas). Los ratones control fueron inyectados con un vehículo (5 \mul de agua destilada, icv, -24 horas). Previamente se había demostrado que estos tiempos y dosis producen un bloqueo selectivo de los receptores mu, delta y kappa, respectivamente (Portoghese et al., Naltrindole, a highly selective and potent non-peptide delta opioid receptor antagonist. Eur J Pharmacol 146:185-186, 1988; Jiang et al., Eur J Pharmacol 146:185-186, 1991; Horan et al., Extremely long-lasting antagonistic actions of nor-binaltorphimine (nor-BNI) in the mouse tail-flick test. J Pharmacol Exp Ther 260:1237-1243, 1992). A continuación, se inyectó a los ratones una dosis A_{90} del compuesto 6d (30 nmoles, icv), seguida de una inyección i.p. de ácido acético al 0,9% 10 minutos más tarde.

Para determinar las acciones antagonistas, se pretrató a los animales con vehículo o con varias dosis de 6d (i.p.,-20 minutos), seguido, al minuto 0, de la inyección icv. de dosis A_{90} de agonistas selectivos mu [D-ala^{2}, NMFe^{4}, Gli-ol]encefalina (DAMGO, 0,1 nmoles), delta-1 [D-Pen^{2}, D-Pen^{5}]-encefalina cíclica, donde Pen es penicilamina (DPDPE, 30 nmoles), delta-2 ([D-ala^{2}, Glu^{4}]deltorfina (20 nmoles) o kappa (U69,593, 60 nmoles). La anticoncepción se valoró a los 10 minutos de la inyección, que correspondía al tiempo del pico del efecto agonista (Horan et al., 1992).

Para probar la dependencia física de la morfina se utilizó un ensayo agudo en ratón (Bilsky et al., Effects of neutral and negative antagonists and protein kinase inhibitors on acute morphine dependence and antinociceptive tolerance in mice. J Pharmacol Exp Ther 277:484-490, 1996; Yano et al., Inhibition by naloxone of tolerance and dependence in mice treated acutely and chronically with morphine. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 16:721-734, 1977). Los ratones fueron pretratados con morfina (100 mg/kg, sc.) seguido, cuatro horas más tarde, de la inyección del antagonista opioide naloxona (10 mg/kg, i.p.), del compuesto 6d (10 mg/kg, i.p.), o de una combinación de ambos. Los ratones fueron colocados inmediatamente en una caja de plexiglás transparente y sometidos a observación durante 15 minutos. Durante este tiempo se registró el número de saltos verticales.

Se evaluó la actividad anticonceptiva del compuesto 6 en los ratones. En la prueba del golpe de la cola con agua a 55ºC (estímulo de alta intensidad) el compuesto 6d, administrado mediante inyección intracerebroventricular (icv) era un agonista parcial con un valor A_{50}. superior a 100 nmoles (Fig. 1b). En la prueba del retorcimiento con ácido acético, el compuesto 6d mostró una actividad agonista completa con un valor calculado A_{50} de 7,5 nmoles. La morfina, un agonista \mu prototípico, produjo un efecto agonista completo tras la inyección icv tanto en la prueba del golpe de la cola a 55ºC como en la de retorcimiento con ácido acético (Fig. 1a) Los valores calculados de A_{50} de la morfina fueron 2,94 nmoles en la prueba del golpe de la cola y 0,004 nmoles en la de retorcimiento con ácido acético. Usando un régimen de tolerancia estándar, las inyecciones icv repetidas de una dosis A_{90} de morfina (2 veces al día durante 3 días) producían un significativo desplazamiento hacia la derecha de la curva de dosis-respuesta anticonceptiva (12,5 veces), indicando el desarrollo de tolerancia (Fig. 2a). Por otra parte, las inyecciones repetidas de una dosis A_{90} del compuesto 6d no producían ningún desplazamiento significativo hacia la derecha (<1,5 veces) de la curva de dosis-respuesta anticonceptiva (Fig. 2b). Esto indica que el compuesto 6d produce una nula o limitada tolerancia anticonceptiva. La ausencia de desarrollo de tolerancia de los efectos anticonceptivos del compuesto 6d puede estar relacionada con el perfil mixto, agonista \mu/antagonista \delta de este compuesto. En la Tabla 3 de más abajo se resumen los valores calculados A_{90}, los intervalos de confianza del 95% de cada compuesto y la vía de administración.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Resumen de la actividad anticonceptiva de la morfina y del compuesto 6d en los ratones control y en los ratones inyectados repetidamente (2 veces al día durante 3 días) con dosis A_{90} de morfina y de compuesto 6d

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Los valores calculados de A_{50} de la morfina en la prueba del golpe de la cola mediante la inyección icv e i.p. (y los intervalos de confianza del 95%) fueron 1,7 nmoles (0,8-3,7 nmoles) y 8,0 mg/kg (6,3-10,0 mg/kg, respectivamente). Por el contrario, el compuesto 6d producía sólo efectos agonistas parciales tras la administración icv (40,3% MPE @ 100 nmoles) y no mostraba efecto anticonceptivo mensurable tras la administración i.p. de dosis de hasta 60 mg/kg en la prueba del golpe de la cola. En la prueba del retorcimiento con ácido acético ambos compuestos produjeron efectos agonistas completos tras la administración icv o i.p.

La administración repetida por vía i.p. de dosis aproximadamente A_{90} de morfina (6 mg/kg i.p., dos veces al día durante 3 días) desplazaba hacia la derecha la curva de dosis-respuesta aproximadamente 2,2 veces (Fig. 3a, Tabla 3). Por el contrario, las inyecciones i.p. repetidas de dosis A_{90} del compuesto 6d (30 mg/kg, i.p., 2 veces al día durante 3 días) no desplazaban de forma significativa la curva de dosis-respuesta del compuesto 6d (Fig. 3b, Tabla 3).

Para determinar el receptor opioide a través del cual el compuesto 6d produce las acciones anticonceptivas, se pretrató a los ratones con vehículo o con un antagonista selectivo mu, delta o kappa. A continuación se les inyectó con una dosis A_{90} icv del compuesto 6d y se valoró la anticoncepción mediante la prueba del retorcimiento con ácido acético. Un ANOVA mostrado en la Figura 4 proporcionó una F (4,65) = 11,2, p<0,001. El análisis post-hoc usando una prueba de Scheffé indicó que la dosis de 30 nmoles del compuesto 6d disminuía significativamente el número de retorcimientos (p<0,001). Este efecto era bloqueado por el tratamiento previo con \beta-FNA (p<0,002) pero no por el tratamiento previo con naltrindol (p>0,99) o con nor-BNI (p>0,13). Tampoco había diferencias significativas entre el vehículo control y el nor-BNI (p>0,23).

Las acciones antagonistas del compuesto 6d fueron evaluadas mediante el tratamiento previo de los ratones con dosis i.p. del compuesto 6d. Los ratones fueron inyectados con dosis A_{90} de agonistas mu, delta y kappa y se evaluó la anticoncepción con la prueba del golpe de la cola a 55ºC. En la Figura 5 se muestran las curvas de dosis-respuesta del antagonista con los correspondientes valores ID_{50} y los límites de confianza del 95% mostrados en la Tabla 4 de más abajo. El compuesto 6d antagonizaba potentemente las acciones de los agonistas selectivos delta-2 [D-Ala^{2}, Glu^{4}]deltorfina. El compuesto era mucho menos potente como antagonista de las acciones del agonista delta-1
DPDPE o del agonista mu DAMGO. Además, las dosis de hasta 60 mg/kg del compuesto 6d no afectaban las acciones anticonceptivas del agonista kappa U69,593.

TABLA 4 Resumen de los valores de la administración i.p. de ID_{50} del compuesto 6d frente a las acciones anticonceptivas de dosis A_{90} de agonistas opioides selectivos

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Se determinó la capacidad del compuesto 6d para provocar síndrome de abstinencia en los ratones previamente tratados con morfina (100 mg/kg, ip., -4 horas) y para atenuar la abstinencia precipitada por la naltrexona (Fig. 6). Un análisis ANOVA proporcionó una F (2,56) = 11,9, p<0,0001). El análisis post hoc (prueba de Scheffé) indicaba que una inyección i.p. del compuesto 6d (10 mg/kg) precipitaba significativamente menos saltos verticales que la inyección de naloxona (10 mg/kg, i.p.) (p<0,001). La coadministración del compuesto 6d y naloxona también producía significativamente menos saltos verticales que la naloxona aislada (p<0,05).

Las pruebas anteriores demuestran que el compuesto 6d posee una alta potencia de unión al receptor \delta, alta potencia antagonista \delta en el bioensayo de conducto deferente MVD y moderada potencia antagonista \mu en el bioensayo en íleon de cobaya GPI. En los estudios de anticoncepción, el compuesto 6d mostró actividad agonista parcial en la prueba del golpe de la cola y actividad agonista completa en la prueba del retorcimiento con ácido acético. Este compuesto posee propiedades mixtas agonistas \mu/antagonistas \delta, no induce tolerancia de los efectos anticonceptivos y no presenta ningún signo claro de toxicidad en los ratones, en el rango de las dosis analizadas.

Además, el compuesto 6d atenuó la abstinencia de los opioides en el ratón con dependencia aguda de la morfina.

La dosis efectiva, farmacéuticamente aceptable, del compuesto activo de la presente invención depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero) del peso corporal, la edad y de las circunstancias individuales así como de la forma de administración.

La composición farmacéutica puede ser oral, parenteral, en supositorios u otras formas de administración que transporten el compuesto de la presente invención al torrente circulatorio del mamífero a tratar. El método preferido de administración es la vía i.p. (intraperitoneal) ya que la mayor parte de los resultados se logran por dicha vía.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por cualquiera de los métodos convencionales de utilización, en conjunción con productos farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o en combinaciones de agentes. Se pueden administrar aisladamente pero, en general, se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración y de la práctica farmacéutica estándar.

La dosis administrada dependerá, naturalmente, de factores conocidos, como las características farmacodinámicas del agente en particular, y su modo y vía de administración, la edad y el peso del receptor, la naturaleza y grado de los síntomas, el tipo de tratamiento concomitante, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. La dosis diaria de ingrediente activo debe estar en el rango de 0,001 a 1.000 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal, y la dosis preferida es 0,1 a 30 mg/kg, aproximadamente.

Las formas de dosificación (composiciones adecuadas para la administración) contienen, típicamente, de 1 a 100 mg, aproximadamente, de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo suele estar presente en una cuantía de 0,5-95% del peso, basado en el peso total de la composición.

El ingrediente activo puede ser administrado por vía oral, en formulaciones sólidas, como cápsulas, comprimidos y polvos, o líquidas, como elixires, jarabes y suspensiones. También puede ser administrado por vía parenteral, en formulaciones líquidas estériles. El ingrediente activo también puede ser administrado por vía intranasal (gotas nasales) o por inhalación. Existen otras formas de dosificación potencialmente posibles, como la administración transdérmica, vía un mecanismo de parche o pomada.

Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y excipientes en polvo como lactosa, almidón, ácido esteárico y otros. Para fabricar comprimidos pueden usarse diluyentes similares.

Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden ser fabricados como productos de liberación prolongada para proporcionar la liberación continua de la medicación durante periodos de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o de una película para enmascarar cualquier tipo de sabor desagradable y protegerlos de la atmósfera, o con un recubrimiento entérico para su desintegración selectiva en el tubo digestivo.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener sustancias que proporcionen color o sabor para aumentar la aceptación del paciente.

En general, son vehículos apropiados para las soluciones parenterales el agua, un aceite apropiado, la solución salina, la solución de dextrosa (glucosa) y las soluciones de azúcares relacionadas o los polietilenglicoles (macrogoles). Las soluciones para la administración parenteral preferiblemente deben contener una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes estabilizadores adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Son agentes estabilizadores adecuados los agentes antioxidantes, como el bisulfito sódico o el ácido ascórbico, aisladamente o en combinación. También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio (edetato de sodio). Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorambutol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en esta área.

Las formas de dosificación terapéutica para la administración de los compuestos según la presente invención se pueden ilustrar como sigue:

Cápsulas

Se prepara un gran número de unidades rellenando cápsulas estándar de dos piezas de gelatina dura, con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda

Se prepara una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible, como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva, y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina banda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan.

Comprimidos

Se prepara un gran número de comprimidos mediante los procedimientos convencionales de tal forma que la dosificación por unidad sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Para mejorar el sabor o retrasar la absorción puede aplicarse un recubrimiento apropiado.

Existen diversas modificaciones de la descripción precedente de la invención, además de la mostrada, que resultan evidentes para los expertos en la materia. Se pretende que tales modificaciones entren en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

La exposición precedente incluye toda la información considerada esencial para posibilitar a los expertos en este área la práctica de la invención reivindicada. Como las aplicaciones citadas pueden proporcionar información útil adicional, los materiales citados son incorporados por referencia en su totalidad.

La descripción anterior de la invención ilustra y describe la presente invención. Además, la exposición muestra y describe las realizaciones preferidas de la invención pero, como se ha mencionado previamente, se sobreentiende que la invención puede ser utilizada en otras diversas combinaciones, modificaciones y contextos y es susceptible de cambios o modificaciones dentro del alcance del concepto inventivo tal como se expresa en la presente memoria, en congruencia con las enseñanzas expuestas anteriormente y/o la capacidad o conocimiento de la técnica relevante. Las realizaciones descritas anteriormente pretenden también explicar el mejor modo conocido de poner en práctica la invención y para permitir que los expertos en la materia puedan utilizar la invención según esa u otras realizaciones y con las distintas modificaciones requeridas para las utilizaciones o aplicaciones particulares de la invención. En consecuencia, la descripción no pretende limitar la invención en la forma expuesta en la presente memoria.

Claims

1. Compuesto representado por la fórmula:

8

en la que Y, X y R se seleccionan individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF_{3} y NO_{2}, con la condición de que al menos uno de entre Y, X y R sea distinto de hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es Cl.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es F.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es Br.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es I.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es CH_{3}.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es OCH_{3}.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es CF_{3}.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es NO_{2}.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es OH.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es H y R es fenilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es Cl, Y es H y R es H.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es Cl y R es H.

14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es Cl, Y es H y R es Cl.

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es H, Y es Cl y R es Cl.

16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es Cl, Y es Cl y R es Cl.

17. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización como medicamento para el tratamiento del dolor mediante la administración a los pacientes de una cantidad efectiva de al menos uno de tales compuestos.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que la administración es por vía i.p.

19. Compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de los pacientes que requieren un agente inmunomodulador mediante la administración de una cantidad efectiva inmunomoduladora de al menos uno de tales compuestos.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que la administración es por vía i.p.

21. Compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de la drogadicción mediante la administración a los pacientes de una cantidad efectiva de al menos uno de tales compuestos.

22. Compuesto según la reivindicación 21, para el tratamiento de la adicción a la cocaína o metanfetamina.

23. Compuesto según la reivindicación 21, para el tratamiento de la adicción a los opiáceos.

24. Compuesto según la reivindicación 21, para el tratamiento de la adicción a la heroína o morfina.

25. Compuesto según la reivindicación 21, en el que la administración es por vía i.p.