ES2222257T3 - Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.

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ES2222257T3
ES2222257T3 ES00982716T ES00982716T ES2222257T3 ES 2222257 T3 ES2222257 T3 ES 2222257T3 ES 00982716 T ES00982716 T ES 00982716T ES 00982716 T ES00982716 T ES 00982716T ES 2222257 T3 ES2222257 T3 ES 2222257T3
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Irina C. Jacobson
Mimi L. Quan
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula A o B: o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; G es un grupo de fórmula I o II: el anillo D se selecciona de -(CH2)3-, -(CH2)4-, - CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, y un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S; el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 R, con la condición de que cuando D no está sustituido, contiene al menos un heteroátomo; E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, sustituido con 0-1 R; R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1-3), CH2N(alquilo C1-3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1-3), y CH2CH2N(alquilo C1-3)2; alternativamente, el anillo D está ausente; cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con Ra y Rb; Ra se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, alquilo C1-4, OCF3, CF3, C(O)NR7R8, y (CR8R9)tNR7R8; Rb se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1-3, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, (alquilo C1-3)-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a, OCF3, y un sistema heteroaromático de 5-6 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S y sustituido con Rc; alternativamente, Ra y Rb se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi; Rc se selecciona de OH, SH, alcoxi C1-3, tioalcoxi C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1-3), CH2N(alquilo C1-3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1-3), y CH2CH2N(alquilo C1-3)2; Z es N o CR1a.

Description

Heterobiciclos que contienen nitrógeno como inhibidores del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a heterobiciclos que contienen nitrógeno, que son inhibidores de enzimas serina-proteasa de tipo tripsina, especialmente el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para usarlos como agentes anticoagulantes para tratar y prevenir los trastornos tromboembólicos.
Antecedentes de la invención
El documento WO98/28269 describe inhibidores del factor Xa de fórmula:
1
en la que el anillo M contiene, además de J, 0-3 átomos de N, J es N o NH, y D está sustituido meta o para respecto a G en E. Sin embargo, el documento WO98/28269 no describe compuestos que contengan heterobiciclos como los de la presente invención.
El documento WO98/57951 describe inhibidores del factor Xa de fórmula:
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en la que el anillo D se selecciona de -CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-, un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, el anillo E contiene 0-2 átomos de N y M es una variedad de anillos incluyendo pirazol y triazol. Sin embargo, el documento WO 98/57951 no describe compuestos que contengan heterociclos como los de la presente invención.
El documento WO98/57937 describe inhibidores del factor Xa de fórmula:
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en la que el anillo D es fenilo o piridilo y M es una variedad de anillos incluyendo pirazol y triazol. Sin embargo, el documento WO98/57937 no describe compuestos que contengan heterobiciclos como los de la presente invención.
El documento PCT/US98/26427 describe inhibidores del factor Xa de fórmula
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en la que el anillo M contiene, además de J, 0-3 átomos de N y J es N o NH y D está sustituido orto respecto a G en E. Sin embargo, el documento PCT/US98/26427 no describe compuestos que contengan heterobiciclos como los de la presente invención.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico principal es la generación de trombina por la proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que une los mecanismos de activación intrínseca y extrínseca en la ruta final común de la coagulación sanguínea. La generación de trombina, la serina-proteasa final en la ruta para generar un coágulo de fibrina a partir de su precursor, es amplificada por la formación del complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípido). Puesto que se calcula que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de la trombina para interrumpir el sistema de coagulación de la sangre.
Por lo tanto, se necesitan inhibidores eficaces y específicos del factor Xa como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para tratar los trastornos tromboembólicos. Por lo tanto es conveniente descubrir nuevos inhibidores del factor Xa.
Resumen de la invención
De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos heterobiciclos que contienen nitrógeno que son útiles como inhibidores del factor Xa o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para tratar trastornos tromboembólicos, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos bicíclicos para usar en terapia.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de nuevos compuestos bicíclicos para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico.
Estos y otros objetivos, que se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado con el descubrimiento de los autores de la invención, en el que compuestos de Fórmulas A y B
5
o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, son inhibidores eficaces del factor Xa.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Por lo tanto, en una realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula A o B:
6
o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptable;
G es un grupo de fórmula I o II:
7
el anillo D se selecciona de -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-, y un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S;
el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 R, con la condición de que cuando D no está sustituido, contiene al menos un heteroátomo;
E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, sustituido con 0-1 R;
R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};
alternativamente, el anillo D está ausente;
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R^{a} y R^{b};
R^{a} se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR^{3}, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8}, y (CR^{8}R^{9})_{t}
NR^{7}R^{8};
R^{b} se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, (alquilo C_{1-3})-S, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, OCF_{3}, y un sistema heteroaromático de 5-6 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S y sustituido con R^{c};
alternativamente, R^{a} y R^{b} se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi;
R^{c} se selecciona de OH, SH, alcoxi C_{1-3}, tioalcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};
Z es N o CR^{1a};
R^{1a} está ausente o se selecciona de -(CH_{2})_{r}-R^{1c}, -CH=CH-R^{1c}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1c}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
R^{1b} está ausente o se selecciona de -(CH_{2})_{r}-R^{1c}, -CH=CH-R^{1c}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1c}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando están ambos presentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-8 miembros, sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{1c} se selecciona de H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1d} se selecciona de H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, un resto carbociclo(C_{3-6})-CH_{2}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan par formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{3}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3c}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
A es un conector de 2-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, alquenileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}
O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O) (CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 2-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, alquenileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}
O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O) (CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH, C=CH-O, y C=CH-S;
B se selecciona de:
X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, resto carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
X se selecciona de alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1d})-, -CR^{2}(NR^{1d}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}
CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}
R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona de:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N, O-N o S-N,
resto carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
R^{4a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, Cl, Br, F, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), C(O)NHSO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo(C_{1-4}), S(O)_{p}-fenilo, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que está presente se selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, en cada caso, se selecciona de H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4});
R^{7}, cada vez que está presente, se selecciona de H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxi(C_{6-10})-carbonilo, aril(C_{6-10})-metilcarbonilo, alquil(C_{1-4})carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, aril(C_{6-10})-carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, y fenil-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo;
R^{8}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
alternativamente, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{9}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
n, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
m, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, y 2;
p, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2;
r, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
s, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2;
t, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
u, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
[2] En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto, en el que el compuesto se selecciona del grupo:
G se selecciona del grupo:
8
800
9
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O;
B se selecciona de: H, Y, X-Y;
X se selecciona de alquileno C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-,
-NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N, u O-N;
Alternativamente, Y se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, e isoindazolilo;
alternativamente, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillo heteroarilo bicíclico:
10
K se selecciona de O, S, NH, y N; y,
s es 0.
[3] En una realización más preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo, en el que el compuesto se selecciona del grupo:
G se selecciona del grupo:
11
12
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S; y
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
[4] En una realización incluso más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto, en el que:
G se selecciona de:
13
130
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u},(CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
[5] En una realización todavía más preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo, en el que:
B se selecciona de X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo, e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclopentilo;
R^{2a}, cada vez que está presente, es H o CH_{3};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 R^{4b};
R^{4}, cada vez que está presente, se selecciona de OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halógeno, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, y (CF_{2})_{r}
CF_{3};
R^{4a} se selecciona de alquilo C_{1-4},CF_{3}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y 1-CF_{3}-tetrazolil-2-ilo;
R^{4b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CH_{3} y OH;
R^{5}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NH(CH_{2})_{u} y (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
X es CH_{2} o C(O);
Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y
r, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2.
[6] En una realización más preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo, en el que:
B se selecciona del grupo: 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo, 2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-metil-1-imidazolilo, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo, y 2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo.
[7] En una realización incluso más preferida, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
1-[[1-[3-(Aminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-[3-(Aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-[3-Ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifIuorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenilo]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1-il]-indolina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-benzazepina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolin-4-ona;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolina
4-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-7-[2-(metilsulfonil)fenil]-2H-1,4-benzoxazina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-3-indol;
5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1-[[1-(4-metoxifenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-1H-indol;
5-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-1H-indol;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-carbonil]-6-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-4(1H)-quinolinona;
1-[[1-[3-(aminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-indol;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-6-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-8-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1-metil-1H-indol-3-il]metanona;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-8-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepina;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]metanona;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ona;
1-[[1-(3-aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol-3-il]metanona;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepina;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(1-amino-7-isoquinolinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-[(dimetilamino)metil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil)fenil]-1H-indol-3-il)metanona;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-1-metil-1H-indol-3-il]metanona; y
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-3-benzofuranil]metanona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
[8] En otra realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
[9] En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
[10] En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos bicíclicos como se ha descrito antes, para usar en terapia.
[11] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos bicíclicos como se ha descrito antes, para fabricar un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico.
Definiciones
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en forma ópticamente activa o racémica. Se sabe en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de las formas racémicas, o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. También puede haber muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también en los compuestos, y todos dichos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se incluyen todas las formas quirales, diastereoisómeras, racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isómera específica. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y productos intermedios preparados en ella, se considera que son parte de la presente invención.
El término "sustituido", tal como se usa en la presente memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo indicado se sustituye por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos.
La presente invención se pretende que incluya todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes masas atómicas. A modo de ejemplo general, y sin limitación, entres los isótopos del hidrógeno se incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6}) se encuentra más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{6}, y R^{6} en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R^{6}. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo están permitidas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo por el cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyentes puede estar unido por cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo están permitidas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo C_{1-6}, se pretende que incluya grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluye, pero no se limita, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo. "Halógenoalquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarbonados saturados tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número de átomo de carbono especificado, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo, -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Entre los ejemplos de halógenoalquilo se incluye, pero no se limita, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido antes con el número de átomos de carbono indicado, unido por un puente de oxígeno. Alcoxi C_{1-6}, se pretende que incluya grupos alcoxi C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. Entre los ejemplos de alcoxi se incluyen, pero no se limita, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. "Cicloalquilo" se pretende que incluya grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo C_{3-7}, se pretende que incluya grupos cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}. "Alquenilo" se pretende que incluya cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que se pueden encontrar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Alquenilo C_{2-10}, se pretende que incluya grupo alquenilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}. "Alquinilo" se pretende que incluya cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono, que se pueden encontrar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo o propinilo. Alquinilo C_{2-6}, se pretende que incluya grupos alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} y C_{6}.
"Halógeno" se usa en la presente memoria para referirse a flúor, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se usa para representar especies pequeñas cargadas negativamente tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Tal como se usa en la presente invención, "carbociclo" o "resto carbocíclico" se pretende que signifique cualquier monociclo o biciclo estable de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o biciclo o triciclo de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Entre los ejemplos de dichos carbociclos se incluyen, pero no se limita, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "heterociclo" o "sistema heterocíclico" se pretende que signifique un monociclo o biciclo estable de 5, 6 ó 7 miembros, o anillo heterocíclico o bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definido está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros, o aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O y S. Hay que indicar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1.
Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen, pero no se limita, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También están incluidos anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo los heterociclos anteriores.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente memoria para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio / riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto padre se modifica preparando sus sales ácidas o básicas. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no se limita, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto padre que contiene un resto básico o ácido, por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o un disolvente orgánico, o en una mezcla de dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como antecedente.
Puesto que se sabe que los profármacos potencian muchas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de profármaco. Por lo tanto, la presente invención se pretende que cubra profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, procedimientos para suministrarlos y composiciones que los contienen. Los "profármacos" se pretende que incluya cualesquiera vehículos unidos covalentemente que liberan un fármaco padre activo de la presente invención in vivo, cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan por modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de modo que las modificaciones se rompen, en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto padre. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, pero no se limita, derivados de acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. Los profármacos preferidos son profármacos amidina, en los que D es C(=NR^{7})NH_{2} o su tautómero C(=NH)NHR^{7} y R^{7} se selecciona de OH, alcoxi C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, ariloxi(C_{6-10})-carbonilo, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquil(C_{1-4})-carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, y aril(C_{6-10})carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo. Los profármacos más preferidos son cuando R^{7} es OH, metoxi, etoxi, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, y metilcarboniloximetoxicarbonilo.
"Compuesto estable" y "estructura estable" se pretende que indiquen un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Sustituido" se pretende que indique que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido", se sustituye por una selección del(los) grupo(s) indicado(s), con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen dos hidrógenos en el átomo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que son eficaces para inhibir el factor Xa. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. Sinergia, como describen Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, se produce cuando el efecto (en este caso, la inhibición del factor Xa) de los compuestos cuando se administran combinados es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente con concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto antivírico, o algún otro efecto beneficioso de la combinación comparada con los componentes individuales.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una serie de formas conocidas por los expertos en la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o por variaciones de éstos como observarán los expertos en la técnica. Entre los procedimientos preferidos, se incluyen, pero no se limita, los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado para los reactivos y materiales usados y adecuado para las transformaciones que se van a llevar a cabo. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que los grupos funcionales presentes en la molécula deben estar de acuerdo con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o seleccionar un esquema de procedimiento particular frente a otro con el fin de obtener un compuesto de la invención deseado. También se reconocerá que otra consideración principal para planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa de los grupos protectores usados para proteger los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe importante que describe muchas alternativas a los profesionales entrenados es Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesys, Wiley and Sons, 1991). Todos los antecedentes citados en la presente memoria se incorporan aquí en su totalidad como antecedente.
Esquema 1
14
En el esquema 1 se describe procedimiento general para preparar compuestos de tipo A. Un procedimiento preferido para hacer un enlace amida es el tratamiento del cloruro de ácido de los compuestos de fórmula I con la sal de sodio o potasio de la subunidad A en un disolvente tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, seguido de manipulaciones adicionales como se resume en los documentos WO97/23212, WO98/28282, WO98/28269, WO98/57937, WO98/57951, y PCT/US98/26427, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como antecedente, para conducir a los compuestos de la presente invención.
Esquema 2
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15
La preparación de la subunidad B se puede hacer mediante la reacción de Suzuki y se muestra genéricamente en el Esquema 2. La generación de ácido borónico a partir del correspondiente bromuro procede por el intercambio halógeno-metal del bromo con n-BuLi seguido de inactivación de la mezcla de reacción con triisopropilborato e hidrólisis ácida. La reacción de Suzuki procede de acuerdo con protocolos patrón, seguido, cuando es necesario, de reducción del doble enlace del anillo heterocíclico. La subunidad B puede estar ya unida al resto de la molécula, antes de la reacción de Suzuki.
Los Esquema generales y específicos que describen la síntesis de la subunidad B de esta invención se resumen en los Esquemas 3-12.
Esquema 3
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16
X = OZ, NZ
Z = grupo protector, H, R^{4'}
La preparación de los compuestos en este Esquema empieza por el tratamiento de la anilina adecuadamente sustituida con cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base suave en cloroformo (véase Huang et al., Synthesis 1984, 851). La regioselectividad de la adición depende de la elección de los grupos protectores. La reducción con LAH de cualquiera de los regioisómeros produce los productos deseados.
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Esquema 3a
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17
X = OZ, NZ
Z = grupo protector, H, R^{4'}
La síntesis de diferentes heterociclos de anillos de 5 condensados se puede llevar a cabo como se resume en el Esquema 3a. Una anilina adecuadamente sustituida se puede hacer reaccionar con los reactivos adecuados resumidos en el esquema de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los productos deseados.
Esquema 4
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18
Las síntesis de los diferentes heterociclos de anillos de 6 condensados mostradas en el Esquema 4, siguen los protocolos resumidos en el Esquema 3a.
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Esquema 5
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19
Las síntesis de los heterociclos de anillos de 6 condensados mostrada en el Esquema 5, son similares a los procedimientos descritos en el Esquema 3a.
Esquema 6
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20
La síntesis de los compuestos descritos en el Esquema 6 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar una anilina adecuadamente sustituida con ácido acrílico, seguido de reacción de Friedel-Crafts en presencia de HF y BF_{3}, con presión, de acuerdo con el protocolo del documento WO94/412.075, seguido de reducción con LAH para dar los compuestos deseados.
Esquema 7
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21
En el Esquema 7, un p-nitrofluorobenceno adecuadamente sustituido se puede reducir con hidrógeno sobre Pd/C en presencia de ácido acético derivatizado para realizar el cierre a una benzolactama deseada.
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Esquema 8
22
En el Esquema 8, un p-carbetoxi-fluorobenceno adecuadamente sustituido puede reaccionar con hidrazina en etanol para realizar la ciclación de una benzolactama deseada.
Esquema 9
23
La síntesis de los compuestos mostrados en el Esquema 9 se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento de Wojciechowski y col., Synthesis 1992, 6, 571. Al tratamiento de una anilina adecuadamente sustituida con cloruro de clorometilsulfonilo, le puede seguir el cierre del anillo de sulfonamida en condiciones básicas en DMF en presencia de bromuro de terc-butil-amonio para dar los compuestos deseados.
Esquema 10
24
La preparación de compuestos en el Esquema 10 puede proceder por aminación reductora del cloruro de o-amino-benzosulfonilo en presencia de formaldehído para dar el compuesto deseado.
Esquema 11
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25
Los compuestos en el Esquema 11 se pueden obtener siguiendo el protocolo de Lombardino y col., J. Heterocycl. Chem. 1979, 9. El tratamiento de la sulfonamida intermedia, obtenida por procedimientos convencionales, con hidruro sódico en DMF realiza el cierre de anillo. La posterior reducción con LAH produce el compuesto deseado.
Esquema 12
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26
Los compuestos en el Esquema 12 se pueden obtener por la metodología de Rai y col., (Chem. Ind., London 1979, 26), por tratamiento de una imina sustituida intermedia, obtenida por procedimientos convencionales, con cloruro de metilsulfonilo en THF.
Esquema 13
Para la estructura B
27
Y = Br, I, ZnCl, Sn(Bu)_{3}
En el Esquema 13 se presentan procedimientos generales para hacer los compuestos unidos por carbono de tipo B. Las reacciones de acoplamiento cruzado de este tipo son conocidas por los expertos en la técnica (véase Negishi, Tetr. Lett. 1980, 24, 5181 o Sakamoto y col., Heterocycles 1992, 2, 813 para el acoplamiento mediado por paladio, y Baxter y col. J. Med. Chem. 1993, 36, 2739, o Pavlik y col., J. Heterocycl. Chem. 1992, 1357 para reacciones con n-BuLi). La ruta A o B se puede seleccionar dependiendo de la facilidad de síntesis de la subunidad de la derecha. Después de completar la reacción de acoplamiento, las manipulaciones adicionales para obtener los compuestos finales de interés, se hacen de acuerdo con los documentos WO97/23212, WO98/28282, WO98/28269, WO98/57937, WO98/57951, y PCT/US98/26427, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como antecedentes. Las preparaciones generales de los productos intermedios para las reacciones de acoplamiento cruzadas se resumen en los siguientes Esquemas.
Esquema 14
28
Los productos intermedios útiles para preparar compuestos de la presente invención, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 14. Un cloruro de fenilsulfonilo adecuadamente sustituido se puede tratar con amoniaco en metanol para proporcionar un producto intermedio, que se puede convertir en el derivado de bromo después de hacerlo reaccionar con POBr_{3}. Este compuesto experimenta una reacción de acoplamiento cruzada como se resume en el Esquema 13, ruta B.
Esquema 15
29
Los compuestos descritos en el Esquema 15 se pueden preparar por reducción y posterior ciclación de un benzonitrilo adecuadamente sustituido, seguido de tratamiento con cloroformiato de etilo en presencia de una base fuerte tal como LDA. El éster intermedio se puede hidrolizar al ácido con NaOH en THF y agua, y convertir en el cloruro de ácido por calentamiento a reflujo con cloruro de tionilo en un disolvente tal como cloruro de metileno en tetrahidrofurano. Después los compuestos objetivo se pueden obtener por la ruta A, Esquema 13.
Esquema 16
30
Los compuestos descritos en el Esquema 16 se pueden obtener por la metodología de Yamaguchi y col., J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 999. Una anilina adecuadamente sustituida se puede hacer reaccionar con malonato de dietilo en éter difenílico, seguido de tratamiento con POBr_{3} para proporcionar el bromuro. Después, los compuestos deseados se pueden preparar de acuerdo con la ruta B, Esquema 13.
Esquema 17
31 
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Y = NZ, O
Los compuestos de esta invención se pueden obtener por la reacción de Friedel-Crafts entre un indol o benzofurano adecuadamente sustituido y un cloruro de ácido de los compuestos de fórmula I en presencia de AlCl_{3} como han descrito Murakami y col., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2023 y Kwiecien y col., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 1587.
Esquema 18
32 
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Y = NZ, O
Como se muestra en el Esquema 18, el tratamiento de una benzolactama o lactona adecuadamente sustituida, obtenida por los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, con una base fuerte tal como LDA, seguido de adición de un cloruro de ácido de fórmula I, puede proporcionar los compuestos deseados.
Esquema 19
33
La preparación de compuestos del Esquema 19, puede proceder por intercambio de halógeno-metal de una benzourea sustituida e inactivación del anión con glioxilato de etilo para producir el producto de ciclación. La conversión del éster en el cloruro de ácido en condiciones patrón (Esquema 15) y manipulación adicional por la ruta A, Esquema 13, conduce a los productos deseados.
Esquema 20
34
Como se muestra en el Esquema 20, las benzolactonas intermedias se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, por tratamiento con monóxido de carbono en THF, en presencia de una cantidad catalítica de Pd(0). La elaboración adicional del cloruro de ácido correspondiente sigue el procedimiento resumido en el Esquema 15.
Esquema 21
35 
\hskip0.8cm
Y = OH, NH_{2}
La síntesis de los compuestos mostrados en el Esquema 21, se puede llevar a cabo de acuerdo con los protocolos descritos en los Esquemas 3 y 15.
Esquema 22
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36 
\hskip0.9cm
Y = OH, NH_{2}
En el caso de los compuestos mostrados en el Esquema 22, las benzolactamas y lactonas deseadas se pueden generar a partir de materiales de partida disponibles en un medio básico con formaldehído y un disolvente adecuado. La conversión del correspondiente cloruro de ácido se puede lograr como se describe en el Esquema 15.
Esquema 23
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37
La preparación de las benzosulfonil-ureas cíclicas mostrada en el Esquema 23, puede seguir la metodología descrita por Lee y col., J. Org. Chem. 1990, 25, 6098. La generación del cloruro de ácido a partir del correspondiente éster puede ser similar al procedimiento del Esquema 15.
Esquema 24
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38
La preparación de los compuestos indicados en el Esquema 24, puede proceder a partir de nitrilos bencílicos fácilmente disponibles. La reducción con hidrógeno sobre Pd/C y posterior cierre de anillo por tratamiento con glioxilato de etilo puede proporcionar un éster intermedio, que se puede convertir en un cloruro de ácido siguiendo el Esquema 15.
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Esquema 25
39
Los compuestos de fórmula A, donde A es -(CH_{2})_{2}- y -CO(CH_{2})_{3}- se pueden preparar por transposición de Schmidt de la 6-hidroxi-tetralona (Esquema 1). El tratamiento de la 6-hidroxi-tetralona con azida sódica-ácido tricloroacético puede proporcionar la hidroxibenzazepina 1, que se puede reducir con LiAlH_{4} a la benzazepina 2 (véase Valderrama y col., Syn. Comm. 1992, 22(4), 629-639). Después, el grupo hidroxi de 1 y 2 se puede convertir en el triflato 3 y 4, el cual puede sufrir reacción de acoplamiento cruzado con compuestos de organoboro u organoestaño (véase la revisión de Ritter, Synthesis, "Synthetic Transformations of vinyl and aryl Triflates" 1993, 735-762) para dar los compuestos 5 y 6.
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH=CH)_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH=CH(CH_{2})_{2}-, y -(CH_{2})_{2}CH=CH-, se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía (véase Tetr. Lett. 1985, 26(24), 2827-2830; Bull. Soc. Chim. Fr. 1992, 130(2), 143-145; Tetr. Lett. 1985, 26(5), 685-688 Synthesis 1985, 6-7, 612-619; y Aust. J. Chem. 1986, 39(3), 529-539).
Esquema 26
40
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{3}O- se pueden preparar como se muestra en el Esquema 26, a partir de 2-amino-5-bromofenol, el cual se puede preparar a partir de los procedimientos de Makosza (J. Org. Chem. 1998, 63(13), 4199-4208) o Hanzlik (J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2763-2742).
Esquema 27
41
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{2}OCH_{2}- y -(CH_{2})_{2}NCH_{2}- se pueden preparar a partir del ácido 2-amino-5-bromobenzoico como se muestra en el Esquema 27.
Esquema 28
42
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{3}CO- se pueden preparar a partir de 4-bromoanilina como se muestra en el Esquema 28.
Esquema 29
43
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{2}CO- se pueden preparar a partir de 4-bromoanilina como se muestra en el Esquema 29.
Esquema 30
44
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{2}OCO se pueden preparar a partir de 4-bromoanilina como se muestra en el Esquema 30.
Esquema 31
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45
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{3}N- y -(CH_{2})_{2}CON- se pueden preparar a partir de 4-bromo-2-nitroanilina, como se muestra en el Esquema 31.
Esquema 32
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46
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{2}SO_{2}N- y -(CH_{2})_{2}NSO_{2}- se pueden preparar como se muestra en el Esquema 32 y 33 respectivamente.
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Esquema 33
47
Los compuestos de fórmula A donde A es -(CH_{2})_{3}SO_{2}- y -(CH_{2})_{2}SO_{2}CH_{2}- se pueden preparar como se muestra en el Esquema 34 y 35.
Esquema 34
48 
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Esquema 35
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49 
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Esquema 36
50
Los compuestos de fórmula B donde A^{1} es -CH=CH(CH_{2})_{3}- se pueden preparar como se muestra en el Esquema 36. El grupo hidroxi de la benzosuberona (véase India. Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24(1), 27-32) se puede proteger con el grupo MOM y después el grupo cetona se puede convertir en el trifluorometilsulfonato del enol, el cual después se puede convertir en el ácido carboxílico (véase Tetra. Lett. 1992, 33(27), 3939-3942).
Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de las fórmulas A1-A2 y B1-B4 mostrados a continuación:
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o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidad
Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos tromboembólicos" tal como se usa en la presente memoria incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, angina inestable, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ataque de apoplejía, ateroesclerosis, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolias renales, y embolias pulmonares. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se cree que se debe a la inhibición del factor Xa o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa se determinó usando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. La velocidad de hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio como resultado la liberación de pNA, que se siguió espectrofotométricamente midiendo el aumento de absorbancia a 405 nm. Una disminución de la velocidad de cambio de absorbancia a 405 nm en presencia del inhibidor, indica la inhibición de la enzima. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante de inhibición, K_{i}.
Las determinaciones con el factor Xa se hicieron en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y PEG 8000 al 0,5%. La constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el procedimiento de Lineweaver and Burk. Los valores de K_{i} se determinaron dejando que el factor Xa humano 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reaccionara con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia del inhibidor. Las reacciones se dejaron avanzar durante 30 minutos y las velocidades (velocidad de cambio de absorbancia frente a tiempo) se midieron en el marco de tiempo de 25-30 minutos. Se usó la siguiente relación para calcular los valores de K_{i}:
(v_{o}-v_{s})/v_{s} = I/(K_{i} (1 + S/K_{m}))
donde:
v_{o} es la velocidad del testigo en ausencia de inhibidor;
v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;
I es la concentración de inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación del complejo de enzima:inhibidor;
S es la concentración de sustrato;
K_{m} es la constante de Michaelis.
Usando la metodología descrita antes, se encontró que una serie de compuestos de la presente invención presentaban una K_{i} \leq 10 \muM, confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de Xa.
Se considera que los compuestos ensayados en el ensayo anterior son eficaces si presentan una K_{i} \leq 1 \muM. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen una K_{i} \leq 1 \muM. Los compuestos de la presente invención tienen K_{i} \leq 0,1 \muM. Los compuestos incluso más preferidos de la presente invención tienen K_{i} \leq 0,01 \muM. Los compuestos todavía más preferidos de la presente invención tienen K_{i} \leq 0,001 \muM.
El efecto antitrombótico de los compuestos de la presente invención se puede demostrar en un modelo de trombosis de derivación arterio-venosa (AV) en conejo. En este modelo, se usan conejos que pesan 2-3 kg, anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y ketamina (50 mg/kg i.m.). Un dispositivo de derivación AV cargado con solución salina se conecta entre la arteria femoral y la cánula venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en una trozo de tubo Tygon de 6 cm que contiene un trozo de hilo de seda. La sangre fluirá desde la arteria femoral por la derivación AV a la vena femoral. La exposición de la sangre que fluye a un hilo de seda inducirá la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, la derivación se desconecta y se pesa el hilo de seda cubierto con un trombo. Se darán agentes de ensayo o vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes de la apertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI_{50} (dosis que produce 50% de inhibición de la formación del trombo) se calculan por regresión lineal.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de serina-proteasasa, concretamente trombina humana, calicreína en el plasma y plasmina. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para usar en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación, catalizados por la clase de enzimas antes mencionadas. Específicamente, los compuestos son útiles como fármacos para el tratamiento de enfermedades que proceden de la actividad elevada de la trombina, tal como el infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesado de sangre a plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales.
Se mostró que algunos compuestos de la presente invención eran inhibidores de actuación directa de la serina-proteasa trombina por su capacidad para inhibir la escisión de sustratos de moléculas pequeñas por la trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición in vitro se determinaron por el procedimiento descrito por Kettner y col. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), incorporado en la presente memoria como antecedente. En estos ensayos, la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) se siguió espectrofotométricamente. La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo da como resultado una disminución de la absorbancia y es indicativo de la inhibición de trombina. La trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) con una concentración 0,2 nM en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M, y PEG 6000 al 0,5%, se incubó don diferentes concentraciones de sustrato en el intervalo de 0,20 a 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de la trombina siguiendo la velocidad de aumento de absorbancia a 405 nm que se alcanza debido a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se obtuvieron de gráficas de los recíprocos de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato, usando el procedimiento estándar de Lineweaver and Burk. Usando la metodología antes descrita, se evaluaron algunos compuestos de esta invención y se encontró que presentaban una K_{i} menor que 10 \mum, confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de trombina eficaces.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Esto incluye otros agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetas o agentes inhibidores de las plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o combinado con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar el estado patológico tromboembólico o progreso de la enfermedad.
Por "administrado combinado" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero que se va a tratar. Cuando se administra combinado, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos de tiempo. Así, cada componente se puede administrar por separado pero suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Entre otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar combinados con los compuestos de esta invención se incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas antes en los Antecedentes de la invención.
La expresión agentes antiplaquetas (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se usa en la presente memoria, indica agentes que inhiben la función plaquetaria, tal como inhibiendo la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan, diferentes fármacos antiinflamatorios no esteroideos conocidos (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, y piroxicam, incluyendo sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. De los NSAID, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA), y el piroxicam. Entre otros agentes antiplaquetas adecuados se incluyen ticlopidina, incluyendo sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. La ticlopidina también es un compuesto preferido puesto que se sabe que es suave en el tracto gastrointestinal cuando se usa. Entre otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados todavía se incluyen antagonistas de IIb/IIIa, antagonistas del receptor de tromboxano A2 e inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, así como sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombina) tal como se usa en la presente memoria, indica inhibidores de la serina-proteasa trombina. Mediante la inhibición de la trombina, se alteran diferentes procesos mediados por trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor del activador de plasminógeno 1 y/o serotonina) y/o formación de fibrina. El experto en la técnica conoce una serie de inhibidores de trombina, y se contempla el uso de estos inhibidores combinados con los presentes compuestos. Entre dichos inhibidores se incluyen, pero no se limitan, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. Entre los derivados del boroarginina y boropéptidos se incluyen derivados N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como derivados del ácido a-aminoborónico C-terminales de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus correspondientes análogos de isotiouronio correspondientes. El término hirudina, tal como se usa en la presente memoria, incluye derivados adecuados o análogos de hirudina, denominados en la presente invención hirulogos, tales como disulfatohirudina. Entre los inhibidores de trombina boropeptídicos se incluyen compuestos descritos por Kettner y col., documentos de EE.UU. 5.187.157 y EP 293881A2, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria como antecedente. Otros derivados de boroarginina adecuados e inhibidores de trombina boropeptídicos, incluyen los descritos en los documentos WO92/07869 y EP 471.651A2, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria como antecedente.
La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se usan en la presente memoria, indican agentes que lisan coágulos de sangre (trombos). Entre dichos agentes se incluyen el activador tisular de plasminógeno, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa, incluyendo sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término anistreplasa, tal como se usa en la presente memoria, se refiere al complejo de estreptoquinasa-activador de plasminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo en el documento EP 028.489, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. El término uroquinasa, tal como se usa en la presente memoria, se pretende que indique la uroquinasa tanto de doble cadena como de una cadena, denominándose también a la última en la presente memoria como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de la presente invención combinados con dicho agente terapéutico adicional, puede proporcionar una ventaja eficaz frente a los compuestos y agentes solos, y puede hacerlo permitiendo el uso de dosis menores de cada uno. Una dosificación menor minimiza los potenciales efectos secundarios, proporcionando así un mayor margen de seguridad.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o testigo de calidad, en pruebas o ensayos que implican la inhibición del factor Xa. Dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en la investigación farmacéutica que implica el factor Xa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se está llevando a cabo adecuadamente y proporciona una base de comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para probar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que implican el factor Xa. Por ejemplo, la presencia del factor Xa en una muestra desconocida se podría determinar por adición del sustrato cromógeno S2222 a una serie de soluciones que contienen la muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluiría que hay presente factor Xa.
Dosificación y formulación
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, usando todas formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solas, pero en general se administrarán con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado basándose en la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica patrón.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración, la especie, edad, sexo, salud, estado médico, y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; la clase de tratamiento actual; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o parar el avance del trastorno tromboembólico.
A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal diario, y más preferiblemente entre 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas estarán en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total, se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal, por uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando parches para la piel transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto, será continua más bien que intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (colectivamente denominados en la presente memoria vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral, en la forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico y oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil-celulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol, y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, y oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en las mezclas aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto, o alginato sódico, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los lubricantes usados en estas formas de dosificación se incluyen oleato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estarilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Entre dichos polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetilacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina, sustituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados y anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo normalmente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso, basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporciona liberación continua de la medicación en un periodo de horas. Los comprimidos se pueden revestir con azúcar o revestir con película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o con revestimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener colorantes y aromas para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol, o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral, preferiblemente contienen una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabén, y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Las formas de dosificación farmacéutica útiles representativas, para administrar los compuestos de esta invención, se pueden ilustrar como sigue:
Cápsulas
Se puede preparar un gran número de cápsulas unitarias cargando cápsulas de gelatina dura de dos piezas patrón, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato magnésico.
Cápsulas de gelatina blanda
Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, e inyectarla mediante una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se deben lavar y secar.
Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar por procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación son 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón, y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos adecuados para aumentar la palatabilidad o retardar la absorción.
Inyectable
Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administrar por inyección agitando 1,5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución se debe hacer isotónica con cloruro sódico y esterilizar.
Suspensión
Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 5 ml contienen 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil-celulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 ml de vainillina.
Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación de comprimido, los compuestos de esta invención en general pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran combinados con un agente antiplaquetario, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención, y aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, y aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran combinados con agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente, y en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación habitual del agente trombolítico cuando se administra solo se puede reducir en aproximadamente 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención.
Cuando se administran dos o más de los agentes terapéuticos segundos con el compuesto de la presente invención, en general la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y forma de dosificación típica se puede reducir con respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran combinados.
Particularmente, cuando se proporciona como una sola unidad de dosificación, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola unidad de dosificación, se formulan de modo que aunque los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (es decir, se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo puede tener revestimiento entérico. Mediante el revestimiento entérico de uno de los ingredientes activos, se puede no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, si no que también se puede controlar la liberación de uno de esos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de esos componentes no se libere en el estómago si no más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede revestir con un material que afecte a una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos. Además, el componente de liberación sostenida adicionalmente puede tener revestimiento entérico de modo que la liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Todavía otra aproximación implicaría la formulación de un producto de combinación, en el que un componente está revestido con un polímero de liberación sostenida y/o entérico, y el otro componente está también revestido con un polímero tal como un tipo de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados como se conocen en la técnica, con el fin de separar más los componentes activos. El revestimiento polímero sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente.
Estos, y otros modos de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, cuando se administran en una sola forma de dosificación o se administran en formas separadas, pero al mismo tiempo y de la misma forma, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistos de la presente descripción.
Otras características de la invención se harán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones de ejemplo, que se dan como ilustración de la invención, y no se pretende que la limiten.
Ejemplos Ejemplo 1 2-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-N-(1,1-dimetiletil)bencenosulfonamida
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Una solución de ácido 5-indolborónico (2,9 g, 18 mmoles) preparada de acuerdo con el procedimiento de Yang (Heterocycles, 1992, 34, 1169) y 2-bromobencil-terc-butilsulfonilamida (2,5 g, 18 mmoles) en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (20 ml) y carbonato sódico acuoso (10 ml), se desoxigenó mediante una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante 20 min, y después se trató con Pd(0) de una vez. La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite®, y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para dar 2-(1H-indol-5-il)-N-(1,1-dimetiletil)bencenosulfonamida (0,7 g, 12%).
El producto (0,29 g, 0,9 mmoles) se disolvió en ácido acético y se trató con cianoborohidruro sódico (54 mg, 0,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se concentró y purificó por un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para dar el producto del título (232 mg, 77%). LRMS (ES+): 331,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 2,3-Dihidro-5-[2-(metiltio)fenil]-1H-indol
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Una solución de ácido 5-indolborónico (2,0 g, 12 mmoles) y 2-bromotioanisol (1,6 ml, 12 mmoles) en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (20 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (10 ml), se desoxigenó por una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante 20 min, y después se trató con Pd(0) en una vez. La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite® y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para dar 5-[2-(metiltio)fenil]-1H-indol (1,5 g, 52%).
El producto (0,35 g, 1,5 mmoles) se disolvió en ácido acético y se trató con cianoborohidruro sódico (94 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se concentró y se purificó por un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el producto deseado (170 mg, 46%). LRMS (ES+): 331,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 2,3-Dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol
55
Una mezcla de N-BOC-indol (2,0 g, 6,7 mmoles) y ácido 2-formilbencenoborónico (1 g, 6,7 mmoles), se diluyó con THF (20 ml) y carbonato sódico 2 M (10 ml), y después se desoxigenó por una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante 20 min, seguido de tratamiento don Pd(0). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite® y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en agua, y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto (1 g, 1,5 mmoles) se trató con borohidruro sódico (0,14 g, 1,5 mmoles) y pirrolidina (0,3 ml, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para proporcionar un indol intermedio (0,27 g), que se trató con TFA (10 ml) y cianoborohidruro sódico (43 mg, 0,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se concentró y purificó a través de un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el producto deseado (0,25 g, 29% en las 2 últimas etapas). LRMS (ES+): 279,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 1-[[1-[3-Cianofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol
56
A una solución de ácido 3-(trifluorometil)-1-(3-cianofenil)-1H-pirazolcarboxílico (0,2 g, 0,6 mmoles) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,37 g, 1,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 1 h. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron a presión reducida y se secaron en una bomba de vacío en 18 h. Este residuo se disolvió en THF y se trató con una mezcla de 2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(1,1-dimetiletil)bencenosulfonamida del Ejemplo 1 (0,3 g, 0,8 mmoles) en THF (5 ml) y NaH (72 mg, 1,6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se hidrolizó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para dar el producto del título (0,38 g, 92%). LRMS (ES+): 593,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 1-[[1-[3-(Aminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol
57
El 1-[[1-[3-cianofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol (0,2 g, 0,34 mmoles), preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, se redujo en una atmósfera de hidrógeno gaseoso (3,85 kg/cm^{2}) en metanol (5 ml) y ácido trifluoroacético en presencia de catalizador de paladio sobre carbón al 10% durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol (3x). Este producto se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) a 80ºC en 1 h, y después se purificó por HPLC usando elución por gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%, en una columna de fase inversa C18 (60 Angstroms) para dar el producto del título (28 mg, 15%). LRMS (ES+): 598,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo 6 1-[[1-[3-(Aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol 
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58
El 1-[[1-[3-cianofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol (0,2 g, 0,34 mmoles), preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, se puso en una mezcla de cloroformo y metanol (1:1, 10 ml), se enfrió a 0ºC, y se pasó una corriente de HCl gaseoso a través de la solución durante 15 min. La mezcla resultante se cerró herméticamente y se dejó reposar durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró, se diluyó con metanol (5 ml) y se trató con carbonato amónico (1 g, exceso). La mezcla resultante se cerró herméticamente y se dejó reposar alrededor de 18 h a temperatura ambiente, y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC usando elución con gradiente, con una mezcla de agua:acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en una columna de fase inversa C18 (60 Angstroms) para dar el producto del título (30 mg, 16%). LRMS (ES+): 555,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 1-[[1-[3-Ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol 
\vskip1.000000\baselineskip
59
El 1-[[1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, LRMS (ES+): 610,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol
60
A una solución de la oxima de la acetona (0,13 g, 1,8 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió 1-[[1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol (0,35 g, 0,57 mmoles), preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, en DMF (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y después se repartió entre HCl (5%) y EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para proporcionar un producto intermedio (0,34 g, 89%). Este producto se disolvió en etanol (5 ml) y HCl (20%, 5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 h, se enfrió y se filtró. El precipitado se purificó por HPLC usando elución con gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en una columna de fase inversa C18 (60 Angstroms) para dar (42 mg, 13%). LRMS (ES+): 568,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol
61
El 1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metil-
sulfonil)fenil]-1H-indol se preparó de acuerdo con el Ejemplo 8, seguido de oxidación con MCPBA (MCPBA (2 eq.), cloruro de metileno, temperatura ambiente, 20 h), LRMS (ES+): 567,6 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol
62
El 1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol se preparó de acuerdo con el Ejemplo 8, LRMS (ES+): 568,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol
63
El 1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol se preparó de acuerdo con los Ejemplos 3 y 8, LRMS (ES+): 568,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1-il]-indolina 
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64
Se añadieron 5-bromoindolina (3,90 g, 19,7 mmoles), (2'-dimetilaminometil)imidazol (2,95 g, 23,6 mmoles), carbonato potásico (2,99 g, 21,7 mmoles), 1,10-fenantrolina (177 mg, 5% en moles), y yoduro de cobre (I) (187 mg, 5% en moles) a 20 ml de DMSO. La mezcla se desgasificó y después se calentó a 128ºC en atmósfera de N_{2} durante 16 h. La mezcla se enfrió y después se vertió en agua. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía (eluida con EtOAc y después MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 10%) para dar 0,90 g de 5-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1-il]indolina (45%). EM (ES+): 243,2 M+H.
Después, el producto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 1, 4 y 8, LRMS (ES+): 537,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-benzacepina
65
Se disolvió ácido 2-amino-5-bromobenzoico (24,7 g, 11,4 moles) en 350 ml de etanol, y se añadieron 2 y 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 12 h. El disolvente se separó y se añadió al residuo EtOAc. La mezcla se extrajo con NaOH 1 N. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró y cromatografió con CH_{2}Cl_{2} para dar 3,19 g del éster etílico del ácido 2-amino-5-bromobenzoico. EM (AP+): 243,9, 246, M+H.
66
El sólido anterior (3,18 g, 13,0 mmoles) se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió trietilamina (1,91 ml, 13,7 mmoles) seguido de 4-cloro-4-oxobutirato de etilo (1,86 ml, 13,1 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. en atmósfera de N_{2} durante 12 h. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, NaOH 1 N, y salmuera. La mezcla orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió con CH_{2}Cl_{2} para dar 3,20 g del éster etílico del ácido 5-bromo-2-[(4-dioxo-4-propoxibutil)amino]-benzoico. EM (AP+): 372, 379, M+H.
A una suspensión de KH (4,00 g, 34,9 mmoles) en 20 ml de tolueno a 0ºC se añadió una solución de la amida anterior (2,17 g, 5,83 mmoles) en 20 ml de tolueno y 20 ml de DMF. Después de parar la evolución de H_{2}, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadieron 5 ml de ácido acético glacial seguido de 20 ml de H_{2}O. El precipitado formado se filtró y se secó al aire para dar 0,93 g del producto deseado.
El sólido anterior (0,93 g, 2,85 mmoles) se combinó con H_{2}O (0,16 ml, 8,89 mmoles) y DMSO (8 ml). La mezcla se calentó a 150ºC durante 3 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió con EtOAc en hexano al 0-50% para dar 0,44 g de 7-bromo-3,4-dihidro-1H-1-benzacepin-2,5-diona. EM (AP+): 295, 297, M+H.
67
A una suspensión de LAH (0,14 g, 3,69 mmoles) en 10 ml de THF, se añadió AlCl_{3} (0,46 g, 3,45 mmoles) en dos porciones. La mezcla se agitó a t.a. durante 15 min y se añadió gota a gota una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-1H-1-benzacepin-2,5-diona (0,22 g, 0,87 mmoles) en 10 ml de THF. Después, la mezcla se calentó a 60ºC durante 12 h. La reacción se enfrió y se inactivó. Se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se cromatografió con EtOAc en hexano al 20-100% para dar 0,07 g de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepina. EM (AP+): 267, 269, M+H.
Después, el producto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 2 y 8. LRMS (ES+): 595,6 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolin-4-ona 
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68 
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69
La 1-[[1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-6-bromo-[2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona] se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, LRMS (ES+): 494,1 (M+H)^{+}. Después se preparó la 1-[[1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metiltio)fenil]-1H-quinolin-4-ona de acuerdo con el Ejemplo 2, LRMS (ES+): 537,1 (M+H)^{+}. Después se preparó el producto del título de acuerdo con el Ejemplo 9, LRMS (ES+): 582,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolina 
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70
Una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-quinolin-3-ona (0,05 g, 0,219 mmoles) en THF (20 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (5 ml) se trató con tricloruro de aluminio (0,116 g, 0,9 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (33 mg, 0,9 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, y se enfrió. El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 1:3) para dar la 6-bromo-2,3-dihidro-1H-quinolina (0,40 g, 87%). LRMS (ES+): 211,3 (M+H)^{+}.
Después el producto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 14, LRMS (ES+): 568,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-7-[2-(metilsulfonil)fenil]-2H-1,4-benzoxazina 
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71 
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72 
\newpage
Una solución de 7-bromo-1,4-benzoxazin-3-ona (0,5 g, 2,2 mmoles) y ácido tioanisol-2-borónico (0,74 g, 2,2 mmoles) en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (20 ml) y carbonato sódico acuoso (10 ml) se desoxigenó con una corriente rápida de nitrógeno aplicada al sistema durante 20 min, y después se trató con Pd(0) en una vez. La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió, se filtró a través de Celite® y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se evaporó a sequedad, se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para proporcionar la 2,3-dihidro-7-[2-(metiltio)fenil]-1,4-benzoxazin-3-ona (0,43 g, 72%). El producto (0,2 g, 0,37 mmoles) se disolvió en THF y se trató con hidruro de litio y aluminio (56 mg, 0,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se concentró y se purificó por un tapón de gel de sílice (hexano/EtOAc, 1:1), para dar la 2,3-dihidro-7-[2-(metiltio)fenil]-1,4-benzoxazina (135 g, 71%). LRMS (ES+): 258,4 (M+H)^{+}.
Después, el compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 14, LRMS (ES+): 570,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17 1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-4-[2-(metilsulfonil)fenil]indol
73 
\vskip1.000000\baselineskip
74
A una solución de ácido 3-(trifluorometil)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-1H-pirazolcarboxílico (0,3 g, 0,9 mmoles) en acetonitrilo seco (10 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,74 g, 3,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 1 h. El disolvente y exceso de cloruro de tionilo se separaron a presión reducida. El material resultante se secó en una bomba de vacío durante 18 h. El residuo se disolvió en THF y se trató con una mezcla de 4-[2-(metiltio)fenil]indol (preparado de acuerdo con el Ejemplo 2) (0,3 g, 0,8 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y tricloruro de aluminio (135 mg, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 h, y después se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:3) para dar el 1-[[1-[3-ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-4-[2-(metiltio)fenil]-3-indol (0,17 g, 34%). LRMS (ES+): 521,2 (M+H)^{+}.
El producto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 9, LRMS (ES+): 501,4 (M+H)^{+}.
75
Las siguientes tablas contienen ejemplos representativos de la presente invención. Cada entrada en cada tabla se pretende que esté emparejada con cada fórmula al principio de la tabla. Por ejemplo, en las Tablas 1 y 2, el ejemplo 1 se pretende que esté emparejado con cada una de las fórmulas.
La siguiente nomenclatura se usa para el grupo A en las siguientes tablas.
76
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
77
G se selecciona de:
4-(metoxi)fenilo;
2-(aminometil)fenilo;
3-(aminometil)fenilo;
2-(aminometil)-3-fluorofenilo;
2-(aminometil)-4-fluorofenilo;
2-(aminometil)-5-fluorofenilo;
2-(aminometil)-6-fluorofenilo;
3-amino-ftalazin-5-ilo;
3-amino-ftalazin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
3-aminobencisoxazol-5-ilo; y
3-aminoisobenzazol-5-ilo;
78
79
80
81
82
83
84
85
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
86
G se selecciona de:
4-(metoxi)fenilo;
2-(aminometil)fenilo;
3-(aminometil)fenilo;
2-(aminometil)-3-fluorofenilo;
2-(aminometil)-4-fluorofenilo;
2-(aminometil)-5-fluorofenilo;
2-(aminometil)-6-fluorofenilo;
3-amino-ftalazin-5-ilo;
3-amino-ftalazin-6-ilo;
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
3-aminobencisoxazol-5-ilo; y
3-aminoisobenzazol-5-ilo;
87
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, hay que entender que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otra forma que la específicamente descrita en el presente documento.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula A o B:
88
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
G es un grupo de fórmula I o II:
89
el anillo D se selecciona de -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}N=CH-, -CH_{2}CH_{2}N=CH-, y un sistema aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S;
el anillo D, cuando está presente, está sustituido con 0-2 R, con la condición de que cuando D no está sustituido, contiene al menos un heteroátomo;
E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, sustituido con 0-1 R;
R se selecciona de Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};
alternativamente, el anillo D está ausente;
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E está sustituido con R^{a} y R^{b};
R^{a} se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SR^{3}, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8}, y (CR^{8}R^{9})_{t}
NR^{7}R^{8};
R^{b} se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NHC(=NR^{8})NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH, (alquilo C_{1-3})-S, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, OCF_{3}, y un sistema heteroaromático de 5-6 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S y sustituido con R^{c};
alternativamente, R^{a} y R^{b} se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi;
R^{c} se selecciona de OH, SH, alcoxi C_{1-3}, tioalcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2};
Z es N o CR^{1a};
R^{1a} está ausente o se selecciona de -(CH_{2})_{r}-R^{1c}, -CH=CH-R^{1c}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1c}, (CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
R^{1b} está ausente o se selecciona de -(CH_{2})_{r}-R^{1c}, -CH=CH-R^{1c}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1c}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando están ambos presentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-8 miembros, sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{1c} se selecciona de H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, C(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1d} se selecciona de H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, un resto carbociclo(C_{3-6})-CH_{2}- sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, resto carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan par formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{3}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3c}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y fenilo;
A es un conector de 2-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, alquenileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}
O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O) (CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 2-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, alquenileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}
O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O) (CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH, C=CH-O, y C=CH-
S;
B se selecciona de:
X-Y, NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, resto carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
X se selecciona de alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1d})-, -CR^{2}(NR^{1d}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-,
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-,
-NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona de:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N, O-N o S-N,
resto carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NHCH_{2}R^{1d}, OCH_{2}R^{1d}, SCH_{2}R^{1d}, NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1c};
R^{4a}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, (CH_{2})_{r}-Br, (CH_{2})_{r}-Cl, Cl, Br, F, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), C(O)NHSO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S sustituido con 0-1 R^{5};
R^{4b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3c}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo(C_{1-4}), S(O)_{p}-fenilo, y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, cada vez que está presente se selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, cada vez que está presente, se selecciona de H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, C(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y NR^{2}SO_{2}-alquilo(C_{1-4});
R^{7}, cada vez que está presente, se selecciona de H, OH, alquilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, ariloxi C_{6-10}, ariloxi(C_{6-10})-carbonilo, aril(C_{6-10})-metilcarbonilo, alquil(C_{1-4})carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, aril(C_{6-10})-carboniloxi-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-6})-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, y fenil-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo;
R^{8}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
alternativamente, R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R^{9}, cada vez que está presente, se selecciona de H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
n, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
m, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, y 2;
p, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2;
r, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
s, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2;
t, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
u, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
G se selecciona del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
90
900
91
910
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}S(O)_{p}(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O;
B se selecciona de: H, Y, X-Y;
X se selecciona de alquileno C_{1-4}, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR^{2}(NR^{2}R^{2a})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-,
-NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y es NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forme un enlace N-N, u O-N;
Alternativamente, Y se selecciona de uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, e isoindazolilo;
alternativamente, Y se selecciona de los siguientes sistemas de anillo heteroarilo bicíclico:
92
K se selecciona de O, S, NH, y N; y,
s es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
G se selecciona del grupo:
93
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u},
(CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S; y
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:
G se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
94
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)O(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}OC(O)(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S;
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
B se selecciona de X-Y, fenilo, pirrolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo, e imidazolilo, y está sustituido con 0-1 R^{4a};
R^{2}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclopentilo;
R^{2a}, cada vez que está presente, es H o CH_{3};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar pirrolidina sustituida con 0-2 R^{4b};
R^{4}, cada vez que está presente, se selecciona de OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, halógeno, alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, y (CF_{2})_{r}
CF_{3};
R^{4a} se selecciona de alquilo C_{1-4},CF_{3}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{p}R^{5}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y 1-CF_{3}-tetrazolil-2-ilo;
R^{4b}, cada vez que está presente, se selecciona de H, CH_{3} y OH;
R^{5}, cada vez que está presente, se selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo y bencilo;
A es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}
NH(CH_{2})_{u} y (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, con la condición de que A forme un enlace distinto de N-O o N-S;
A^{1} es un conector de 3-5 miembros sustituido con 0-2 R^{4} y seleccionado de alquileno C_{2-4}, (CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}C(O)NH(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}NHC(O)(CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{u}SO_{2}NH(CH_{2})_{u}, y (CH_{2})_{u}
NHSO_{2}(CH_{2})_{u}, con la condición de que A^{1} forme un enlace distinto de N-O o N-S; y
alternativamente, el grupo CH_{2}-A^{1} se sustituye por un grupo seleccionado de C=CH-NH y C=CH-O.
X es CH_{2} o C(O);
Y se selecciona de pirrolidino y morfolino; y
r, cada vez que está presente, se selecciona de 0, 1 y 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
B se selecciona del grupo: 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilo, 2-(N-pirrolidinilmetil)fenilo, 1-metil-2-imidazolilo, 2-metil-1-imidazolilo, 2-(dimetilaminometil)-1-imidazolilo, 2-(N-(ciclopropilmetil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclobutil)aminometil)fenilo, 2-(N-(ciclopentil)aminometil)fenilo, y 2-(N-(3-hidroxipirrolidinil)metil)fenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
1-[[1-[3-(Aminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-[3-(Aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-[3-Ciano-4-fluorofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifIuorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenilo]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1-il]-indolina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-benzazepina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolin-4-ona;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-quinolina
4-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-7-[2-(metilsulfonil)fenil]-2H-1,4-benzoxazina;
1-[[1-(3-Amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-3-indol;
5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1-[[1-(4-metoxifenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-1H-indol;
5-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-1H-indol;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-carbonil]-6-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-4(1H)-quinolinona;
1-[[1-[3-(aminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-indol;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-6-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-8-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-5-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1-metil-1H-indol-3-il]metanona;
5-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-8-[2-(aminosulfonil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepina;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]metanona;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1,4-benzodiazepin-5-ona;
1-[[1-(3-aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-[2-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][2,3-dihidro-6-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol-3-il]metanona;
1-[[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]-7-[2-(aminosulfonil)fenil]-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepina;
1-[[1-[3-(aminoiminometil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)carbonil]-5-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
1-[[1-(1-amino-7-isoquinolinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il] carbonil]-5-[2-[(dimetilamino)metil)fenil]-2,3-dihidro-1H-indol;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil)fenil]-1H-indol-3-il)metanona;
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-1-metil-1H-indol-3-il]metanona; y
[1-(3-amino-1,2-bencisoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il][6-[2-[(dimetilamino)metil]fenil]-3-benzofuranil]metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica, que comprende; un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, para su uso en terapia.
10. Uso del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, para fabricar un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DE60022508T2 (de) 1999-06-14 2006-06-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Inhibitoren von serin proteasen
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
WO2001057003A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1296982B1 (en) 2000-06-23 2007-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CA2461202C (en) 2001-09-21 2011-07-12 Donald Pinto Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
KR101011837B1 (ko) * 2002-01-22 2011-01-31 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제를 위한 퀴나졸린(디)온
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479678A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
JP4585448B2 (ja) * 2002-12-23 2010-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第Ｘａ因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US20050124664A1 (en) * 2003-10-30 2005-06-09 Eric Sartori Urea thiadiazole inhibitors of plasminogen activator inhibior-1
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7446210B2 (en) * 2004-10-26 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Factor Xa compounds
PE20060776A1 (es) 2004-12-27 2006-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP2102170A2 (en) 2006-12-06 2009-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US9096546B2 (en) * 2007-05-10 2015-08-04 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2726449A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2865671B1 (en) * 2012-06-22 2017-11-01 Sumitomo Chemical Company, Ltd Fused heterocyclic compound
AU2017269256B2 (en) * 2016-05-23 2021-02-25 The Rockefeller University Aminoacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69632548T2 (de) 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
CN1246847A (zh) * 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
CA2276034A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
KR20010013977A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
IL136637A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors

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