RS50290B - Novi derivati 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona i njihova upotreba kao liganada za v1b i v1a receptore arginin-vazopresina - Google Patents

Novi derivati 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona i njihova upotreba kao liganada za v1b i v1a receptore arginin-vazopresina

Info

Publication number
RS50290B
RS50290B YUP-523/02A YUP52302A RS50290B RS 50290 B RS50290 B RS 50290B YU P52302 A YUP52302 A YU P52302A RS 50290 B RS50290 B RS 50290B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
indol
dihydro
oxo
dimethoxyphenyl
radical
Prior art date
Application number
YUP-523/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Roux
Claudine Serradeil - Le Gal
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Priority to MEP-173/08A priority Critical patent/MEP17308A/xx
Publication of YU52302A publication Critical patent/YU52302A/sh
Publication of RS50290B publication Critical patent/RS50290B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (Ia) u obliku levorotirajućeg izomera: gde:R1 predstavlja atom hlora, metil radikal ili trifluorometoksi radikal;R2 predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 6 indol-2-ona, i predstavlja atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal;R3 predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal ili etoksi radikal;R4 predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 3 ili 4 fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal, ili je R4 u položaju 3 fenila i zajedno sa R3 predstavlja metilendioksi radikal;R5 predstavlja dimetilamino radikal ili metoksi radikal; R6 predstavlja atom halogena, metil radikal, etil radikal, terc-butiloksikarbonilmetil radikal, arboksimetil radikal, [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)1metiletil]amino]karbonilmetil radikal, (1-piperazinil)karbonilmetil radikal, (4-morfolinil)karbonilmetil radikal, ili 3-(4morfolinil)propanoil radikal; R7 je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;R8 predstavlja metoksi radikal; i njegove soli sa mineralnim i organskim kiselinama i njegovi solvati i/ili hidrati. Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 1,3-dihidro-2W-indol-2-ona, na postupak za njihovo dobijanje i na farmaceutske preparate koji ih koriste.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom imaju afinitet i selektivnost prema V1breceptorima ili prema Vibi Viareceptorima arginin-vazopresina (AVP).
AVP je hormon koji je poznat zbog njegovog antidiuretičkog dejstva i njegovog efekta u regulisanju arterijskog pritiska. On stimuliše nekoliko tipova receptora: Vi(Via, Vib), V2. Ovi receptori su smešeteni naročito u jetri, krvnim sudovima (koronarnim, renalnim i cerebralnim), trombocitima, bubrezima, uterusu, nadbubrežnim žlezdama, pankreasu, centralnom nervnom sistemu i hipofizi. Prema tome, AVP izaziva kardiovaskularne, hepatičke, pankreatičke, antidiuretske efekte i efekte na agregaciju trombocita, efekte na centralni i periferni nervni sitem i u uterino sferi.
Lokacija raznih receptora je opisana u: S. Jard et al., "Vasopressin and oxytocin receptors: an overvievv", uProgress in Endocrinology,urednici H. Imura i K.Shizurne, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; kao i u sledećim člancima:J. Lab. Ciin. Med.1989, 114(6), 617-632 iPharmacol. Rev.1991, 43(1), 73-108.
Određenije, receptori V1aAVP su lociranu i monogim perifernim organima i mozgu. Oni su klonirani kod pacova i ljudi i regulišu većinu poznatih efekata AVP: agregaciju trombocita; kontrakcije materice; kontrakciju krvnih sudova; lučenje aldosterona, kortizola, CRF (faktor za oslobađanje kortikotropina) i adrenokortikotrofnog hormona (ACTH); hepatičku glikogenolizu, proliferaciju ćelija i glavne centralne efekte AVP (hipotermija, memorija itd.).
Receptori Vibsu prvo indentifikovani u adenohipofizisu kod raznih životinjskih vrsta (pacovi, svinje, goveda, ovce itd.) uključujući čoveka (S. Jard et al.,Mol. Pharmacol.1986, 30, 171-177; Y. Arsenievic et al.,J. Endocrinol.1994, 141. 383-391; J. Schvvartz et al.,Endocrinology1991, 129(2). 1107-1109; Y. De Keyser et al.,FEBS Letters1994, 356, 215-220), gde oni stimulišu oslobađanje adrenokortikotrofnog hormona preko AVP i pojačavaju efekte CRF na oslobađanje ACTH (G.E. Gillies et al.,Nature1982, 299, 355). U hipotalamusu receptori V^ indukuju takođe direktno oslobađanje CRF( Neuroendocrinology1994,60, 503-508), pa su u ovim raznim aspektima uključeni u stresne situacije.
Ovi V^ receptori su klonirani kod pacova, ljudi i miševa (Y. De Kevser,FEBS Letters1994, 356, 215-220; T. Sugimoto et al.,J. Biol. Chem.1994, 269(43). 27088-27092; M. Saito et al.,Biochem. Biphys. Res. Commun.1995, 212(3). 751-757; S.J. Lolait et al.Neurobiology,1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura et al.,Journal of Molecular Endocrinology1999, 22, 251-260), a razna ispitivanja (hibridizacijain situ,PCR [lančana reakcija poiimeraze], itd.) su otkrila nezaobilazno prisustvo ovih receptora u raznim centralnim tkivima (mozak, hipotalamus i naročito adenohipofiza) i u perifernim tkivima (bubreg, pankreas, nadrbubrežne žlezde, srce, pluća, utroba, stomak, jetra, mezenterijum, bešika, timus, slezina, materica, retina, tiroida itd.) i u nekim tumorima (hipofize, pluća itd.) ukazujući na sveobuhvatnu biološku i/ili patološku ulogu ovih receptora i moguće učešće u mnogim bolestima.
U svrhu primera, ispitivanja na pacovima su pokazala da AVP reguliše endokrino pankreas preko V1breceptora, stimulisanjem lučenja insulina i glukagona (B. Lee et al.,Am. J. Physiol.269( Endocrinol. Metab. 32)E1095-E1100, 1995) ili stvaranje kateholamina u medulo-nadbubrežnoj žlezdi, gde je mesto lokalne sinteze AVP (E. Grazzini et al.,Endocrinology1996,137(a), 3905-3914). Dakle u ovom poslednjem tkivu smatra se da AVP ima ključnu ulogu, preko ovih receptora, u nekim vrstama ferohromocitoma nadbubrega, kao što je lučenje AVP, a tim i indukovanje uzdržanog stvaranja kateholamina, što je uzrok hipertenzije i otpornostii na antagoniste ll-receptora angiotenzina i na konverziju inhibitora enzima. Korteks nadbubrega je takođe bogat receptorima Vu, koji učestvuju u stvaranju glukokortikoida i mineralokortikoida (aldosteron i kortizol). Preko ovih receptora AVP (pri cirkulaciji ili lokalno sintetizovan) može da indukuje stvaranje aldosterona sa efikasnošću koja je uporediva sa onom angiotenzina II (G. Guillon et al.,Endocrinology1995, 136(3), 1285-1295). Kortizol je snažan regulator stvaranja ACTH, hormona stresa.
Nedavna ispitivanja su pokazala takođe da su nadbubrežne žlezde u stanju da direktno oslobađaju CRF i/ili ACTH, preko aktiviranja receptora V^ i/ili Vianastalih u medularnim ćelijama (G. Mazzocchi et al.,Peptides1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84(6), 2195-2203).
Smatra se takođe, da su receptori Vibmarkeri za ACTH koji luče tumori, kao što su neki tumori hipofize, neki bronhijalni karcinomi (SCLC [kanceri malih ćelija pluća]), karcinomi pankreasa, nadbubrega i tiroide, uključujući u nekim slučajevima Cushing-ov sindrom (J. Bertherat et al.,J. Endocrinol.1996, 135. 173; G.A. VVittert et al.Lancet1990, 335, 991-994; G. Dickstein et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab.1996, 81(8), 2934-2941). U pogledu receptora Via, oni su specifičniji marker za kancere malih ćelija pluća (SCLC) (P.J. Woll et al.,Biochem. Biphys. Res. Commun.1989, 164(1). 66-73). Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su očigledna diagnostička sredstva i nude novi terapeutski pristup proliferaciji i detekciji ovih tumora, čak i u ranoj fazi (radiomarkeri; SPECT [kompjuterska tomografija emisije pojedinačnog fotona]; PET skenovanje pornografski skener emisije pozitrona]).
Bogato prisustvo glasnika receptroa V1bu stomaku i utrobi ukazuje na učešće AVP, preko ovog receptora, u oslobađanju gastrointestinalnih hormona, kao što su holecistokinin, gastrin ili sekretin (T. Sugimoto et al., "Molecular cloning and functional expression of Vibreceptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progres of Vasopressin and Oxytocin Research", urednici T. Saito, K. Kurokavva i S. Yoshida, Elsevier Science, 1995, 409-413).
Derivati 1,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona su opisani u nekim patentnim prijavama kao ligandi receptora arginin-vazopresina i/ili ligandi receptora oksitocina: mogu se pomenuti patentne prijave WO 93/15051, EP-A-0 636 608, EP-A-0 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 i WO 98/25901.
Danas je poznato ne-peptidno jedinjenje sa afinitetom selektivno prema receptorima Vibili istovremeno prema oba receptora V1bi Viaarginin-vazopresina.
Sada su pronađeni novi derivati 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona koji imaju afinitet selektivnosti prema receptorima Vibi prema oba receptora V1bi Viaarginin-vazopresina.
Ova jedinjenja se mogu koristiti za dobijanje medikamenata koji su korisni u tretmanu ili prevenciji bilo koje patologije u kojoj učestvuje arginin-vazopresin i/ili receptori Vibili oba receptora Vibi Via, a naročito pri tretmanu ili prevenciji oboljenja kardiovaskularnog sistema, na primer hipertenzije; centralnog nervnog sistema, na primer stresa, anksioznosti, depresije, kompulsivnog opsesivnog poremećaja i napada straha; renalnog sistema; probavnog sistema, kao i pri tretmanu kancera malih ćelija pluća; tipa II dijabetesa; rezistentnosti prema insulinu; Cushing-ovog sindroma; bilo koje patologije koja sledi posle stresa i hroničnih stresnih stanja.
Dakle, u skladu sa jednim aspektom, jedan predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule (la), levorotirajući izomer:
gde:
Ripredstavlja atom hlora, metil radikal ili trifluorometoksi radikal;
R2predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 6 indol-2-ona, a predstavlja
atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal;
R3predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal ili etoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 3 ili 4 fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal; ili je R4u položaju 3 fenila i zajedno sa R3
predstavlja metilendioksi radikal;
R5predstavlja dimetilamino radikal ili metoksi radikal;
R6predstavlja atom halogena, metil radikal, etil radikal,terc-
butiloksikarbonilmetil radikal, karboksimetil radikal, [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-l -metiletil]amino]karbonilmetil radikal, (l-piperazinil)karbonilmetii radikal, (4-morfolinil)karbonilmetil radikal, ili 3-(4-morfolinil)propanoil radikal;
R7je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;
Rspredstavlja metoksi radikal;
njegovi solvati i/ili hidrati i njegove moguće soli sa mineralnim ili organskim kiselinama.
Jedinjenja formule (la), levorotitajući izomeri, sadrže najmanje 3 asimetrična atoma ugljenika, atom ugljenika koji nosi supstituent COR5ima (S) konfiguraciju, a atom ugljenika koji nosi supstituent OR6ima ili (R) konfiguraciju
Soli se obično pripremaju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina, koje su korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (la), takođe čine deo ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (la) su, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, hidrogenfosfat, metansulfonat, benzensulfonat, naftalinsulfonat, para-toluensulfonat, maleat, fumarat, sukcinat, citrat, acetat, glukonat ili oksalat.
Naročito su poželjna sledeća jedinjenja: (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1rV-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2l4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1f/-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkart)oksamid, levorotirajući izomer;
metil (2S,4R)-1 -[5-hloro-3-(2-metoksifenil)-1 -[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksilat, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-metil-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenH dihidro-1H-indol-3-n]-4-hidroksi-N,N^ levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2>3-dihidro-1 H-indol-3-il j-2-(azetidin-1-ifc^ levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-trifluorometoksi-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonill-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-ill-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroksi-N, N-dimetii-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-{2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[6-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1ry-indol-3-il]-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonilj-3-(213-dimetoksifenil )-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-{5,6-dihlorc^3-(2-h to^ dihidro-1W-]ndol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
metil (2S,4R)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, levorotirajući izomer; metil (2S,4R)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[{2,4Klimetoksifenil)sulfonil]-3-{2,3-difluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S>4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2I4-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5,6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
terc-butil 2-[[(3R,5S)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat, levorotirajući izomer;
2-[[(3R,5S)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]sirćetna kiselina, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]-2-
oksoetoksi]-N,N-dlmetil-2-piroNdinkarboksamid, levorotirajući izomen (2S,4R^1-t5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonilj-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N<limetil-4-[2-okso-2-(1-piperazinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(2S,4R)-1-l[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-{2-metoksifenil)-2K)kso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,NHdimetil-4-[2-okso-2-(4-morfolinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer;
(3R,5S)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil-3-(4-morfolinil)propanoat, levorotirajući izomer;
kao i njihove moguće soli sa mineralnim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Posebno je preferentno jedinjenje
(2S ,4R)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol- 3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer.
U skladu sa sledećim aspektom, predmet ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (la), levorotirajući izomer, njegovih soli sa mineralnim i organskim kiselinama i njegovih solvata i/ili hidrata, naznačen time što: jedinjenje formule: gde gde atom ugljenika za koji je vezan supstituent OR6ima konfiguraciju (R) i Ri. R2, R3. R4. R5i R6su definisani ujedinjenju formule (la), levorotirajući izomer, reaguje, u prisustvu baze, sa halidom formule:
gde su R7i Radefinisani u jedinjenju formule (la) levorotirajućem izomeru, a Hal predstavlja atom halogena.
Jedinjenje formule (la) levorotirajući izomer, se opciono konvertuje u njegovu so sa mineralnim ili organskim kiselinama.
Reakcija se obavija u prisustvu jake baze, na primer hidrida metala, kao što je natrijum-hidrid, ili alkoksid aikalnog metala, kao što je kalijum-ferc-butoksid, u bezvodnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, i na temperaturi između -70°C i +60°C. Poželjno je da se ova reakcija obavlja koristeći jedinjenje formule (III) u kome je Hal = Cl.
Jedinjenje formule (la) u kome Repredstavlja metil ili eti grupu, a može se takođe dobiti reagovanjem jedinjenja formule (la) u kome R6predstavlja vodonik sa metil ili etil halidom, u prisustvu baze kao što je hidrid metala , u inertnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, u skladu sa konvencionalnim postupcima.
Jedinjenje formule (la) u kome R6predstavlja grupu -CH2COOH, a poželjno je da se dobija hidrolizom jedinjenja formule (la) u kome R6predstavlja grupu -
(CH2COOC(CH3)3, u kiseloj sredini, koristeći jaku kiselinu, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dioksan i na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Jedinjenje formule (la) u kome R6predstavlja p-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]karbonilmetil grupu, (l-piperazinil)karbonilmetil ili (4-morfolinil)karbonilmetilen grupu.a poželjno je da se dobija reagovanjem jedinjenja formule (la) u kome Repredstavlja -CH2COOH sa 2-amino-2-metil-1,3-propandiolom, piperazinom ili morfolinom u skladu sa konvencionalnim postupcima kuplovanja peptida.
Ovako dobijena jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, mogu se naknadno izdvojiti iz reakcione sredine i prečistiti u skladu sa konvencionalnim postupcima, na primer kristalizacijom ili hromatografijom.
Ovako dobijena jedinjenja formule, (la), levorotirajući izomer se izoluju u obliku slobodne baze ili soli, u skladu sa konvencionalnim tehnikama.
Kada se jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer dobiju u obliku slobodne baze, pretvaranje u so se obavlja tretmanom sa odabranom kiselinom, u organskom rastvaraču. Na primer, tretmanom slobodne baze, rastvorene u etru, kao što je dietiletar, ili u alkoholu, kao što je 2-propanol, ili u acetonu, ili u dihlorometanu, ili u etilacetatu, ili u acetonitrilu, sa rastvorom odabrane kiseline u jednom od gore pomenutih rastvarača, dobije se odgovarajuća so, koja se izoluje u skladu sa konvencionalnim tehnikama.
Tako se dobijaju na primer, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, trifluoroacetat, hidrogensulfat, hidrogenfosfat, metansulfonat, oksalat, maleat, sukcinat, fumarat, 2-naftalinsulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat, glukonat, citrat ili acetat.
Na kraju reakcije, jedinjenja formule (la), levorotirajući izomer se mogu izolovati u obliku njihovih soli, na primer hidrohlorida ili oksalata; u tom slučaju, ako je potrebno, slobodna baza se može dobiti neutralizacijom pomenute soli sa mineralnom ili organskom bazom, kao što su natrijum-hidroksid ili trietilamin, ili sa karbonatom ili bikarbonatom alkalnog metala, kao što je natrijum- ili kalijum-karbonat ili -bikarbonat.
Jedinjenja formule (II) se dobijaju reagovanjem jedinjenja 3-halort,3-dihidro-3H-indol-2-ona formule: gde su Ri, R2, R3i R4definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, a Hal predstavlja atom halogena, poželjno hlor ili brom, sa jedinjenjem formule:
gde atom ugljenika za koji je vezan supstituent OR6ima (R) konfiguraciju, a R5i R6definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer. Reakcija se obavlja u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin ili trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenja formule (III) su poznata, ili se dobijaju poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u EP-B-0 469 984 i u WO 95/18105. Na primer, jedinjenja formule (III) se mogu dobiti halogenovanjem odgovarajućih benzensulfonskih kiselina i njihovih soli. Ta reakcija se obavlja u prisustvu sredstva za halogenovanje, kao što je fosfor-oksihlorid, tionilhlorid, fosfor-trihlorid, fosfor-tribromid ili fosfor-pentahlorid, bez rastvarača ili u inertnom rastvaraču, kao što je halogenovani ugljovodonik ili B.B-dimetilformamid, i na temperaturi između -10°C i 200°C.
Jedinjenje 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorid se dobija u skladu saJ. Am. Chem. Soc.1952, 74, 2008, dok je 3,4-dimetoksibenzensulfonilhlorid komercijalno dostupan, ili se dobija u skladu saJ. Med. Chem.1977, 20(10), 1235-1239.
Jedinjenja formule (IV) su poznata i dobijaju se u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u WO 95/18105.
Na primer, jedinjenje formule:
gde su Ri, R2, R3i R4definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, se konvertuje u jedinjenje formule (IV) u kome je Hal = Cl delovanjem tionilhlorida, u prisustvu baze, kao što je piridin, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
U skladu sa sledećim primerom, za dobijanja jedinjenja formule (IV), jedinjenje formule:
gde su R2, R2, R3 i R*definisani za jedinjenje formule (la) levorotirajući izomer, se konvertuje u jedinjenje formule (IV) pomoću sredstva za halogenovanje, kao što je brom, a u skladu sa postupkom koji je opisan uPharm. Zh. ( Kiev)1976, 5, 30-33. ;Jedinjenja formule (VI) su poznata i dobijaju se poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u WO 95/18105. ;Na primer, jedinjenje formule (VI) se dobija reagovanjem derivata 1H-indol-2,3-diona, formule: gde su Rii R2definisani za jedinjenje formule (la) levorotirajući izomer, sa derivatom organo-magnezijuma, formule: ;gde su R3i R4definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, a Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom ili jod, u inertnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dietiletar. ;Moguće je takođe da se dobije jedinjenje formule (VI) ukome je R3kao što je definisano za jedinjenje formule (la) levorotirajući izomer, a R4, koje se razlikuje od vodonika, je u položaju 3 ili 6 fenila, reagovanjem jedinjenja formule: ;gde je R3definisano za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, a R4je u položaju 2 ili 5 fenila, sa derivatom litijuma, kao što je n-butil-liitijum, a tako dobijeni litijumovani derivat zatim reaguje sa jedinjenjem formule (VIII). Ova reakcija se obavlja u rastvaraču kao što je dietiletar, tetrahidrofuran ili heksan, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između -70°C i sobne temperature. ;Derivati 1H-indol-2,3-diona (VIII) su komercijalno dostupni ili se dobijaju u skladu sa postupcima koji su opisani uTetrahedron Letters1998, 39, 7679-7682;Tetrahedron Letters1994, 35, 7303-7306;J. Org. Chem.1977, 42(8), 1344.1348;J. Org. Chem.1952, 17, 149-156;J. Am. Chem. Soc.1946, 68, 2697-2703;Organic Syntheses,1925, V, 71-74 i uAdvances in Heterocyclic Chemistry,A.R. Katrizkv i A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58. ;Derivati organo-magnezijuma (IX) se dobijaju u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike. ;Jedinjenja formule (XVII) su poznata i dobijaju se poznatim postupcima. ;Jedinjenje formule (VI) se može takođe dobiti oksidacijom u vazduhu jedinjenja formule (VII), u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidrid i u prisustvu dimetildisulfida. ;Posebno, jedinjenja formule (VI), u kojima je R3= (Ci-C2)alkoksi, a R4= H, ili su r3= r4= (CrC2)alkoksi, sa R4u položaju 3 ili 6 fenila, R2je različito od atoma halogena, a R1je definisano za jedinjenje formule (la) levorotirajući izomer, mogu se dobiti sledeći proceduru koja je opisana u Shemi 1. ;U koraku a1 Sheme 1, jedinjenje (X) prvo reaguje sa derivatom litijuma, kao što je n-butil-litijum, u odsustvu ili u prisustvu baze, kao što je N,N,N',N'-tetrametilendiamin, a tako dobijeni litijumovani intermedijar zatim reaguje sa dietiioksalatom, dajući jedinjenje formule (XI). Ova reakcija se obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je dietiletar, tetrahidrofuran ili heksan, ili u smeši tih rastvarača, na temperaturi između -70°C i sobne temperature. ;U koraku b1, jedinjenje formule (XII) prvo reaguje sa dva ekvivalenta derivata litijuma, kao što je ferc-butil-litijum, pa zatim tako dobijeni litijumovani intermedijar reaguje sa jedinjenjem formule (XI), dajući očekivano jedinjenje formule (VI). Ova reakcija se obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je dietiletar, tetrahidrofuran ili pentan, ili u smeši tih rastvarača, a na temperaturi između -70°C i sobne temperature. ;Jedinjenja formule (X) su komercijalno dostupna ili se sintetitizuju na konvencionalan način. ;Jedinjenja formule (XII) se dobijaju reagovanjem odgovarajućih derivata anilina sa di-ferc-butil-dikarbonatom, u skladu sa konvencionalnim postupcima. ;Jedinjenja formule (VII) su poznata i dobijaju se poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u WO 95/18105 ili uJ. Org. Chem.1968, 33,1640-1643. ;Jedinjenja formule (V), u kojima R5predstavlja metoksi, i R6= H, su komercijalno dostupna. ;Jedinjenja formule (V) u kojima R5predstavlja metoksi, i R6= (CrC^alkil, su poznata i dobijaju se u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani uJ. Med. Chem.1988, 31, 875-885, polazeći od (2S.4R)- 4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline, zaštićene na atomu azota pirolidina. ;Jedinjenja formule (V) u kojima je R5dimetilamino grupa, i Re= H ili (Ci-C4)alkil, dobijaju se u skladu sa Shemom 2 niže, gde Pr predstavlja N-zaštićenu grupu, a naročito benziloksikarbonil ili terc-butoksikarbonil. ;U koraku a2 Sheme 2, atom azota 4(R)- ili 4(S)-hidroksi-(S)-prolina se zaštiti u skladu sa konvencionalnim postupcima, tako da se dobije jedinjenje formule ;(XIII). ;Kiselina (XIII) reaguje u koraku b2 sa etilaminom, dimetilaminom ili azetidinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima kuplovanja peptida, dajući jedinjenje (XIV), sa kojeg se ukloni zaštita prema poznatim postupcima, dajući jedinjenje formule (V), u kome je R6= H. ;U koraku d2, jedinjenje (XIV) može da reaguje sa (Ci-C4)alkilhalidom, u prisustvu baze, kao što je hidrid metala ili karbonat alkalnog metala ili karbonat zemnoalkalnog metala, kao što su K2C03ili CS2CO3, u inertnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili N.N-dimetilformamid, i na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača, dajući jedinjenje (XV). ;Takođe je moguće da se reakcija jedinjenja (XIV) sa (Ci-C4)alkilhalidom vodi pod uslovima katalize prenosa faza, u prisustvu baze, kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer natrijum-hidroksid, i katalizatora prenosa faza, kao što je supstituisana kvaternema amonijumova so, na primer tetrabutilamonijum-hidrogensulfat, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili benzen u smeši sa vodom. ;Uklanjanje zaštite (deprotekcija) N-zaštićene grupe jedinjenja (XV) daje u koraku e2 jedinjenja formule (V), u kojima je Re= (CrC^alkil. ;Alternativno, u koraku f2, hidroksil iz jedinjenja (XIII) se alkiluje reakcijom sa (d-C4)alkilhalidom, pod uslovima koraka d2, a tako dobijena kiselina (XVI) reaguje u koraku g2 sa etilaminom, dietilaminom ili azetidinom, u skladu sa konvencinalnim postupcima kuplovanja peptida, dajući jedinjenje (XV). ;(2S.4R)- i (2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina je komercijalno dostupna. ;Jedinjenja formule (V), u kojima R5predstavlja etilamino grupu, dimetilamino grupu ili azetidin-1-il radikal, ili (CrC2)alkoksi, a R6= -(CH2)n-CO-R9, gde je n jednako 1 ili 2, a R9predstavlja (Ci-C4)alkoksi, dobijaju se u skladu sa Shemom 3 niže, gde Pr predstavlja N-zaštićenu grupu, a naročito benziloksikarbonil iliterobutoksikarbonil. ;U koraku a3 Sheme 3, jedinjenje formule (XVIII), dobijeno kao što je opisano gore, reaguje sa jedinjenjem formule HaKCH2)n-COR9, gde Hal predstavlja atom halogena, poželjno hlor ili brom, n je 1 ili 2, a R9predstavlja (Ci-GOalkoksi. Reakcija se obavlja pod uslovima koji su opisani gore u koraku d2 Sheme 2, dajući jedinjenje (XIX). ;Deprotekcija (Uklanjanjae zaštiite sa) N-zaštićene grupe jedinjenja (XIX), u koraku b3, daje očkivana jedinjenja (V). ;Jedinjenja formule (V), u kojima je R5definisano za jedinjenje formule (la), a Re= -CH2-CO-OH, dobijen kiselom hidrolizom jedinjenja formule (XIX) sa PR koji je benziloksikarbonil. Reakcija se obavlja korišćenjem jake kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili dioksan, i na temperaturi između 0°C i sobne temperature. Deprotekcija N-zaštićene grupe, u skladu sa konvencionalnim postupcima, daje očekivano jedinjenje (V). ;Jedinjenja formule (V) u kojima je R5definisano za jedinjenje formule (la), a R6je [[2-hidroksi-1 -(hidroksimetil)-l -metiletiljaminojkarbonilmetil grupa, (1 - piperazinil)karbonilmetil grupa ili (4-morfolinil)karbonilmetil grupa, dobijaju se reagovanjem odgovarajućeg jedinjenja u kome R6predstavlja -CH2COOH, a zaštićeno je na atomu azota pirolidina, sa 2-amino-2-metil-1,3-propaniolom, piperazinom ili morfolinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima kuplovanja peptida. ;Deprotekcija N-zaštićene grupe, konvencionalnim postupcima, daje očekivano jedinjenje (V). ;Jedinjenja formule (V), u kojima R5predstavlja etilamino grupu, dimetilamino grupu, azetidin-1-il radikal ili (CrC2)alkoksi, a R6je 3-(4-morfolinil)propanoil, dobijaju se u skladu sa Shemom 4 niže, gde Pr predstavlja N-zaštićenu grupu, naročito benziloksikarbonil ili ferc-butoksikarbonil. ;U koraku a4 Sheme 4, jedinjenje formule (XVIII) reaguje sa jedinjenjem formule Hal-CO-(CH2)n-Har, gde su Hal i Hal', svaki nezavisno, atom halogena, poželjno hlor ili brom, a n je 1 ili 2. Ova reakcija se obavljau prisustvu baze, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, i na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača. ;U koraku b4, reakcija jedinjenja formule (XX), dobijenog sa jedinjenjem formule HNR10R11, daje jedinjenje formule (XXI). Ova reakcija se obavlja u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, ili koristeći višak jedinjenja HNR10R11, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, i na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača. ;Deprotekcija N-zaštićene grupe jedinjenja (XX) daje, u koraku c4, očekivano jedinjenje formule (V). ;Posebno, jedinjenje formule (V), ukome je Re= 3-(4-morfolinil)propanoil grupu, može se takođe dobiti u skladu sa Shemom 5 niže, gde Pr predstavlja N-zaštićenu grupu, naročito benziloksikarbonil ili ferc-butoksikarbonil. ;U koraku a5 Sheme 5, reaguje jedinjenje formule (XVIII) sa akriloilhloridom pod uslovima koji su opisani gore u koraku a4 Sheme 4, dajući jedinjenje formule ;(XXII). ;U koraku b5, reakcija jedinjenja (XXII) sa jedinjenjem formule HNR10R11daje jedinjenje formule (XXIII). Reakcija se obavlja u prisustvu feri-hlorida, u rastvaraču kao što je dihlorometan i na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača. ;Deprotekcija N-zaštićene grupe jedinjenja (XXIII) daje, u koraku c5, očekivano jedinjenje formule (V). ;Ukoliko je poželjno dobijanje optički čistog jedinjenja formule (la), poželjno je da optički čisto jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (III), u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska. ;Optički čista jedinjenja formule (II) se dobijaju reagovanjem racemskog jedinjenja formule (IV) sa optički čistim jedinjenjem formule (V), nakog čega sledi razdvajanje smeše dijastereomera, u skladu sa konvencionalnim postupcima, na primer kristalizacijom ili hromatografijom. ;Alternativno, smeša dijastereomera jedinjenja formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem formule (III), a tako dobijena smeša dijastereomera jedinjenja formule (I) se može razdvojiti. ;Tokom bilo kog od koraka dobijanja jedinjenja fomrule (I), ili intermedijarnih jedinjenja formule (II), (IV), (V) ili (VI), može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite reaktivne ili osetljive funkcionalne grupe, kao što su amino, hidroksilna ili karboksilna grupa, koje su prisutne u bilo kom od pomenutih molekula. Ova zaštita se može obaviti korišćenjem konvencionalnih zaštitinih grupa, kao što su one koje su opisane u knjizi "Protective Groups in Organic Chemmistrv", autora J.F.VV. McOmie, koju je publikovao Plenum Press, 1973, ili u knjizi "Protective Groups in Organic Svnthesis", autora W.T. Greene i P.G.M. Wuts, koju je publikovao John Wiley & Sons, 1991, ili u knjizi "Protecting Groups", autora Kocienski P.J., 1994, koju je publikovao Georg Thieme Verlag. Uklanjanje zaštitinih grupa se može obaviti naknadno u podesnom koraku, koristeći postupke koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, a koji ne utiče na ostatak posmatranog molekula. ;N-zaštićene grupe, koje se opciono koriste, su konvencionalne grupe za zaštitu N, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što su na primer, ferc-butoksikarbonil, fluorenilmetoksikarbonil, benzil, benzilhidriliden ili benziloksikarbonil grupa. ;Jedinjenja formule (II) su nova i čine deo ovog pronalaska. ;Dakle, u skladu sa još jednim od njegovih aspekata, predmet ovog pronalaska je jedinjenje formule: ;gde ;- atom ugljenika za koji je vezan supstituent OR6ima (R) konfiguraciju, ;- Ri, R2, R3, R4, R5i Resu definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer; ;i njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistih izomera, ili u obliku smeše dijastereoizomera. ;Soli jedinjenja formule (II) čine one soli sa mineralnim ili organskim kiselinama koje dozvoljavaju pogodno razdvajanje ili kristalizaciju jedinjenja formule (II), kao što su hidrohlorid, hidrobromid, oksalat, maleat, sukcinat, fumarat, citrat ili acetat. Jedinjenja gornje formule (la) levorotirajući izomer, sadrže takođe i takva u kojima je jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika zamenjen sa njihovim radioaktivnim izotopom, na primer tricijumom ili ugljenikom-14. Tako obeležena jedinjenja su korisna u ispitivanjima metaboličkih i farmakokinetičkih istraživanja, i u biohemijskim testovima kao ligandi receptora. ;Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su podvrgnuta biohemijskim ispitivanjima. ;Afinitet jedinjenja formule (Ia), levorotirajući izomer, u skladu sa ovim pronalaskom, prema receptorima Vibarginin-vazopresina određen jein vitro,korišćenjem postupka koji su opisali Y. De Kevser et al. uFebs Letters1994, 356. 215-220. Ovaj postupak se sastoji uin vitroispitivanjima izmeštanja tricijumovanog arginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) iz receptora V1bprisutnih u pacovima, humanim adenohipofizalnim preparatima ili preparatima ćelijske membrane koja nosi receptore Vib. Koncentracije jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koje inhibiraju 50% (IC50) vezivanja tricijumovanog argini-vazopresina su niske i kreću se u opsegu od 10"6 do 10 ~9 M, naročito od 10"<7>do 10"<9>M. ;Afinitet jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, u skladu sa ovim pronalaskom prema receptorima Viaarginin-vazopresina je određenin vitro,koristeći postupak koji su opisali M. Thibonnier et al., uJ. Biol. Chem.1994, 269, 3304-3310. Ovaj postupak se sastoji u izučavanju,in vitro,izmeštanja tricijumovanog arginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) sa receptora Viaprisutnih u preparatima ćelije ili membrane pacova ili humanih bića, koji nose receptore Via. Između jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, neka imaju takođe afinitet prema receptorima Viaarginin-vazopresina, sa vrednostim IC5okoje se kreću od10"<6>do 10"<9>M, naročito od 10"<7>do 10"<8>M.;Afinitet jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, u skladu sa ovim pronalaskom prema V2receptorima vazopresina je takođe ispitivan (postupak su opisali M. Bimbauer et al.,Nature ( London)1992, 357, 333-335). Ispitivana jedinjenja imaju mali ili nikakav afinitet prema receptorima V2. ;Jedinjenja iz ovog pronalaska su naročito aktivni sastojak farmaceutskih preparata, čija toksičnost je kompatibilna sa njihovom upotrebom kao medikamenata. ;U skladu sa sledećim od aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili hidrate, za dobijanje medikamenata namenjenih tretiranju bilo koje patologije u kojoj učestvuju arginin-vazopresin i/ili njegovi V1breceptori, ili i Vibreceptori i V1areceptori. ;U skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili hidrata, za dobijanje medikamenata namenjenih tretiranju patologija kardiovaskularnog sistema, centralnog nervnog sistema ili gastričkog sistema, kao i kancera malih ćelija pluća, gojaznosti, tipa II dijabetesa, rezistentnosti prema insulinu, hipertrigliceridemije, ateroskleroze, Cushing-ovog sindroma, svih patologija povezanih sa stresom i hroničnih stresnih stanja. ;Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu koristiti za tretman ili prevenciju različitih oboljenja zavisnih od vazopresina kod ljudi i životinja, kao što su kardiovaskularne tegobe, na primer hipertenzija, pulmonama hipertenzija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili koronarni avazispazam, naročito kod pušača, Raynaud-ova bolest, nestabilna angina pektoris i PTCA (perkutana transluminalna koronarna angioplastija), srčana ishemija, poremećaji hemostaza, tegobe centralnog nervnog sistema, kao što su na primer migrena, cerebralni vazospazam, cerebralna hemoragija, cerebralni edem, depresija, anksioznost, stres, opsesivno-kompulzivni poremećaj, napadi straha, psihotička stanja i poremećaji u pamćenju; tegobe renalnog sistema, kao što je renalni vazospazam, nekroza renalnog korteksa, nefrogeni dijabetes insipidus; tegobe gastričkog sistema, kao što su gastrički vazospazam, ciroza jetre, čirevi, patološko povraćanje, na primer mučnina, uključujući mučninu izazvanu hemoterapijom i tegobe usled putovanja; dijabetska nefropatija. Jedinjenja iz ovog proonalaska se mogu takođe koristiti u tretmanu poremećaja u seksualnom ponašanju; kod žena jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu koristiti za tretiranje dismenoreje ili prevremenog porođaja. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe koristiti za tretman kancera malih ćelija pluća; hiponatremičke encefalopatije, pulmonamog sindroma, Meniere-ove bolesti; glaukoma, katarakta; gojaznosti; tipa II dijabetesa; ateroskleroze, Cushing-ovog sindroma; rezistencije prema insulinu, hipertrigliceridemije, u post-operativnom tretmanu, naročito posle hirurgije abdomena. ;Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe koristiti u tretmanu ili prevenciji svih patologija povezanih sa stresom, kao što su zamor i njegovi sundromi, poremećaji zavisni do ACTH, srčani poremećaji, bol, promene u pražnjenju utrobe, izbacivanje izmeta (kolitis, sindrom iritabilne utrobe, Crohn-ova bolest), lučenje kiseline, hiperglikemija, imunosupresija, inflamatorni procesi (reumatoidni artritis i osteoartritis), višestruke infekcije, kanceri, astma, psorijaza, alergije i razni neuropsihijatrijski poremećaji, kao što su depresija, anksioznost, poremaćaj sna, napadi straha, fobije, opsesije, poremećaji u percepciji bola (fibromialgija), neurodegenerativne bolesti (Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest), zavisnost od supstanci, hemoragični stres, muskularni spazmi i hipoglikemija. Jedinjenje u skladu sa ovim pronalskom se može takođe koristiti za tretman ili prevenciju hroničnih stresnih stanja, kao što su imunodepresija, poremećaji u plodnosti i disfunkcije hipotalamo-hipofizo-adrenalinske ose. ;Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu korisititi takođe kao psihostimulanti, koji dovode do porasta svesnosti i emotivnog reagovanja prema sredini i olakšavanje priolagođavanja na nju. ;Jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer, kao što je gore pomenuto ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i(ili hidrat se mogu korisiti u dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg na kilogram telesne mase sisara koji treba da se tretira, poželjno sa dnevnim dozama od 0,1 do 50 mg/kg. Kod ljudi, poželjno je a se doza kreće od 0,1 do 4000 mg na dan, naročito od 0,5 do 1000 mg na dan, zavisno od starosti osobe koja treba da se tretira ili vrste tretmana: profilaksa ili kurativa. ;Za upotrebu kao medikamenata, jedinjenja formule (la) levorotirajući izomer se obično ordiniraju u jediničnim dozama. Pomenute jedinične doze poželjno je da se formulišu u farmaceutske preparate u kojima je aktivni sastojak pomešan sa jednim ili više farmaceutskih dodataka. ;Dakle, u skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivnu supstancu jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili hidrat. ;U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalska za oralno, sublingvalno, inhalaciono, subkutano, intramuskularno, intravenozno, transdermalno, lokalno ili rektalno ordiniranje, aktivni sastojak se može ordinirati životinjama i humanim bićima u obliku za ordiniranje, pomešan sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Odgovarajući jedinični oblici za ordiniranje su oralni oblici kao što su tablete, kapsule gela, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, sublingvalni ili bukalni oblici za ordiniranje, aerosoli, oblici za površinsko ordiniranje, implantati, potkožni, intramuskularni, intravenozni, intranazalni ili intraokularni oblici za ordiniranje i rektalni oblici za ordiniranje. ;Kada se čvrst preparat dobija u obliku tableta ili kapsula gela, smeša faramaceutskih dodataka može biti sačinjena od razblaživača, kao što su na primer laktoza, mikrokristalna celuloza, veziva, kao što su na primer, polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza, agenasa za dezintegraciju kao što su umreženi polivinilpirolidon ili umrežena karboksimetilceluloza, agenasa za tečljivost, kao što su silicijum-dioksid, talk, od lubrikanata, kao što su magnezijum-stearat, stearinska kiselina, gliceriltirbehenat ili natrijum-stearilfumarat, koji se dodaju aktivnom sastojku, a koji se mogu ili ne moraju mikronizovati. ;Sredstva za vlaženje ili surfaktanti, kao što su natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80 i poloxamer 188, mogu se dodavati u formulaciju. Tablete se mogu dobiti raznim tehnikama, direktnim tabletiranjem, suvom granulacijom, vlažnom granulacijom ili topljenjem na vruće. Tablete mogu biti obične ili prevučene šećernom oblogom (na primer obložene saharozom) ili obložene sa raznim polimerima ili drugim pogodnim materijalima. Tablete mogu imati trenutno, odloženo ili uzdržano oslobađanje, proizvodnjom polimemih matrica ili korišćenjem specifičnih polimera u filmu za oblaganje. ;Kapsule gela mogu biti tvrde i meke, prekrivene filmom ili na drugi način, tako da imaju trenutno, uzdržano ili odloženo delovanje (na primer preko enteričkog oblika). ;One mogu da sadrže ne samo čvrstu formulaciju, koja je formulisana kao gore za ;tablete, već takođe tečne ili polu-čvrste formulacije. ;Preparat u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, poželjno zaslađivačem bez kalorija, metilparaben i propilparaben kao antiseptikum, kao i aromu i podesan agens za bojenje. ;Prahovi ili granule, koji se mogu dispergovati u vodi, mogu da sadrže aktivni sastojak kao smešu sa disperzantima, sredstvima za kvašenje ili sredstvima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, kao i zaslađivačima i pojačavačima arome. ;Za rektalno ordiniranje koriste se supozitorije koje se pripremaju sa vezivima koji se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakaobuterom ili polietilenglikolima. ;Vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni injektibilni rastvori, koji sadrže farmakološki prihvatljive disperzante i/ili agense za solubilizaciju, na primer propilenglikol, koriste se za parenteralno, intranazalno ili intraokularno ordiniranje. ;Tako, da bi se pripremio vodeni rastvor za intravenozne injekcije, može se upotrebiti ko-rastvarač, na primer alkohol, kao što je etanol ili glikol, kao što je polietilenglikol ili propilenglikol, i hidrofilni surfaktant, kao što je polisorbat 80 ili poloxamer 188. Da bi se pripremio uljani rastvor za intramuskularne injekcije, aktivni sastojak se može rastvoriti sa trigliceridom ili glicerilestrom. ;Za lokalno ordiniranje mogu da se koriste kremovi, masti, gelovi, kapi za oči i sprejovi. ;Za ordiniranje inhalacijom koristi se aerosol, koji sadrži na primer, sorbitantrioleat ili oleinsku kiselinu, kao i trihlorofluorometan, dihlorofluorometan, dihlorotetra-fluoroetan, zamene za freon, ili bilo koji drugi biološki kompatibilan gas-propelant; može se takođe koristiti sistem koji sadrži aktivni sastojak sam ili u kombinaciji sa dodatkom, u obliku praha ili kombinovano sa dodatkom u praškastom obliku. Aktivni sastojak može takođe da bude u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom, na primer, c^B.r-ciklodekstrinom ili 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrinom. ;Aktivni sastojak se može takođe formulisati u obliku mikrokapsula ili mikrosfera, opciono sa jednim ili više nosača ili aditiva. ;Među oblicima sa uzdržanim oslobađanjem, koji su korisni u slučaju hroničnih tretmana, moguća je upotreba implantata. Ovi se mogu pripremiti u obliku uljanih suspenzija ili u obliku suspenzije mikrosfera u izotoničnoj sredini. ;U svakoj jediničnoj dozi prisutan je aktivni sastojak formule (la) levorotirajući izomer, u količini primerenoj predviđenim dnevnim dozama. Obično, svaka jedinična doza je odgovarajuje odmerena, u skladu sa dozom i vrstom planiranog ordiniranja, na primer tablete, kapsule sa gelom i slično, sakete, ampule, sirupa i slično, i kapi, tako da jedinična doza sadrži 0,1 do 1000 mg aktivog sastojka, poželjno od 0,5 do 250 mg, koji se može ordinirati jedan do četiri puta na dan. Mada su ove doze primeri prosečnih situacija, mogu postojati posebni slučajevi u kojima su odgovarajuće više ili niže doze, a i takve doze su takođe deo ovog pronalaska. U skladu sa uobičajenom praksom, dozu koja odgovara svakom pacijentu određuje lekar, u skladu sa načinom ordiniranja, starošću, masom i odgovorom pomenutog pacijenta. ;Preparati iz ovog pronalaska mogu da sadrže, zajedno sa jedinjenjima formule (la) levorotirajući izomer, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom i/ili hidratom, i druge aktivne sastojke koji mogu biti od koristi pri tretmanu gore pomenutih poremećaja ili bolesti. ;Dakle, predmet ovog pronalaska je takođe farmaceutski preparat koji sadrži nekoliko aktivnih sastojaka u kombinaciji, a jedan od njih je jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom. ;Dakle, u skladu sa ovim pronalaskom može se pripremiti farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom kombinovano sa jedinjenjem koje deluje na receptore CRF. ;Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe koristiti za dobijanje preparata za veterinarsku upotrebu. ;Preparati i Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak, ali ne i da ga ograničavaju. ;U Preparatima i Primerima koji slede, koriste se sledeće skraćenice: ;Etar dietiletar ;Izo-etar diizopropiletar ;DMF N,N-dimetilfromamid ;THF tetrahidrofuran ;DCM dihlorometan ;EtOAc etilacetat ;DIPEA diizopropiletilamin ;TFA trifluorosirćetna kiselina ;Boe ferc-butoksikarbonil ;Cbz benziloksikarbonil ;BOP benzotriazol-1 -iloksitris(dimetilamino) ;fosfonijum heksafluorofosfat ;DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ;HOBT 1-hidroksibenzotriazo hidrat ;PS-trisamin tris-(2-aminoetil)amin, polistiren 1% ;umrežen sa divinilbenzenom, koji sadrži 3,62 mmol aminske funkcije po gramu smole, prodaje firma Argonaut Technologie ;T. toplj. temperatura topljenja ;ST sobna temperatura ;T. klj. temperatura ključanja ;HPLC tečna hromatografija visoke performanse ;Spektri protonske magnetne rezonance (<1>H NMR) su registrovani na 200 MHz u DMSO-d6, koristeći referentni pik za DMSO-d6. Hemijska pomeranja 8 su iskazana u delovima na milion (ppm). Opaženi su sledeći signali: s: singlet; bs: široki singlet; d: dublet; dd: duplirani dublet; t: triplet; q: kvartet; m: nerazdvojeni pik; mt: multiplet. ;Maseni spektri pokazuju vrednost MH<+.>;PREPARATI ;Preparat? jedinjenja formule ( IV). ;Preparat 1. 1 ;3. 5- dihloro- 3-/ 2- metoksifenil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; Hal = Cl. ;A) 5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3<jihidro;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u WO 95/18105. Rastvor 2-metoksifenilmagnezijum-bromida se dobija iz 16 g magnezijuma u 35 ml_ etra i iz rastvora 124 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 175 mL etra. Ovaj rastvor se u kapima i u atmosferi argona, dodaje smeši 30 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 250 mL THF, prethodno ohlađenog u kupatilu sa ledom, pa se ova smeša ostavi da se uz mešanje vrati na ST. Posle pola sata mešanja na ST, reakciona smeša se lagano prespe u zasićeni rastvor NH4CI, pa se THF otpan' pod vakuumom. Nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju, i opere izo-etrom. Dobijeno je 42 g očekivanog proizvoda, koji se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ;B) 3, 5- diN(^ o- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3<lihidro- 1H- indol- 2- on;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u WO 95/18105. Smeša 12,71 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 105 mL DCM ohladi se na 0°C, pa se doda 5,3 mL piridina, a zatim 4,9 mL tionilhlorida. Posle 30 min mešanja reakcionoj smeši se doda voda, pa se DCM otpari pod vakuumom. Nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju, tri puta opere vodom, a zatim tri puta izo-etrom, pa se osuši. Dobijeno je 13,66 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. ;Preparat 1. 2 ;3- bromo- 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): Ri= Cl; R2= H; R3= Cl; R4= H; Hal = Br. ;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurama koje su opisane u WO 95/18105, u koracima A), B) i C) Preparata 2. ;Preparat 1. 3 ;3- hloro- 5- metil- 3-( 2- metoksifenih- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): R1 = CH3; R2 = H; R3=OCH3; R4=H; Hal = Cl. ;A) 5- metil- 3- hidroksi- 3-( 2- n^ toksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2<) n;Rastvor 2-metoksfenilmagnezijum-bromida, pripremljen je od 6,8 g magnezij uma u 15 mL THF i rastvora 52,5 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 75 mL THF. Ovaj rastvor se u atmosferi argona u kapima dodaje smeši 8,9 g 5-metil-1tf-indol-2,3-diona u 80 mL THF, pa se zatim 3 h refluksuje. Posle hlađenja na ST, reakcionoj smeši se doda zasićeni rastvor NH4CI, pa se dobijena smeša tri puta ekstrahuje sa EtOAc, a sjedinjene organske faze se operu dva puta vodom i sa zasićenim rastvorom NaCI, osuše iznad Na2S04, pa se rastvarač deiimično koncentriše. Formirani talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju, dajući 9 g očekivanog proizvoda. ;B) 3- hloro- 5- metil- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3<lihidro- 2H- indo;Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 15 mL DCM se ohladi na 0°C, pa se doda 0,82 mL piridina, a zatim 0,76 mL tionilhlorida. Posle 20 min mešanja doda se voda u reakcionu sredinu, pa se DCM ispari pod vakuumom. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, a organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izo-etar. ;Preparat 1. 4 ;3- hloro- 3-( 2- metoksifenilV- 5- trifluorometoksi- 1. 3- dihidro- 2fV- indol- 2- on ;(IV): Ri= OCF3; R2= H; R3= OCH3; R4- H; Hal = Cl. ;A) 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 5- trifluorom;Rastvor 2-metoksifenilmagnezijum-bromida se priprema od 1,9 g magnezijuma u 4 mL etra i rastvora 14,54 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 21 mL etra. U atmosferi argona ovaj rastvor se u kapima dodaje smeši 5 g 5-trifluorometoksi-1H-indol-2,3-diona u 26 mL THF, prethodno ohlađenog u kupatilu sa ledom, pa se zatim 1,5 h zagreva na temperaturi refluksa etra i ostavi da se ohladi na ST. Reakciona smeša se lagano prespe u zasićeni rastvor NH4CI, pa ekstrahuje sa EtOAc, a organska faza opere sa 5% rastvorom K2C03, etrom i zasićenim rastvorom NaCI, zatim osuši iznad Na2S04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,8 g očekivanog proizvoda. ;B) 3- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 5- trifluorometoksi- 1, 3- dihidrc~ 2H- indol- 2- on;Smeša 2 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u 20 mL DMC se ohladi na 0°C, pa se doda 0,7 g piridina, a zatim 1,05 g tionilhlorida i smeša se 15 min meša. Reakciona smeša se koncentriše na zapreminu od 10 mL, a ovaj rastvor se koristi u takvom obliku u Preparatima 3.9 i 3.10. ;Preparat 1. 5 ;3. 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenilV6- metil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): R, = Cl; R2= 6-CH3; R3= OCH3; R4= H; Hal = Cl. ;A) etil 2-( 2- metoksifenil)- 2- oksoacetat;Rastvor 27 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 270 mL etra ohladi se na -70°C, u atmosferi argona, pa se u kapima dodaje 90 mL 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u pentanu, a ta smeša se zatim 45 min meša. Brzo se doda 78 mL dietiloksalata, pa se smeša meša dozvoljavajući da se vrati na ST. Posle 1 h mešanja na ST, reakcionoj smeši se doda zasićeni rastvor NH4CI, faze se razdvoje mirovanjem, vodena faza ekstrahuje etrom, a sjedinjene organske faze se operu vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuše iznad Na2S04, pa se rastvarači ispare pod vakuumom. Višak dietiloksalata se ukloni destilacijom pod vakuumom (temp. klj. = 87°C na 2000 Pa). Dobijeni proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/heksan (60/50, V/V), a zatim sa DCM. Dobijeni proizvod se prečisti destilacijom pod vakuumom. Dobije se 13 g očekivanog proizvoda; temp. klj. = 110°C na 3 Pa. ;B)5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)^- metil- 1, 3^;a)ferc-butil 4-hloro-3-metilfenil-karbamat ;Smeša 10 g 4-hloro-3-metilanilina i 15,26 g di-ferc-butildikarbonata u 50 mL ;dioksana meša se 24 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/heksan, od 50/50 (VA/) do 70/30 (VA/). Dobije se 5,6 g očekivanog proizvoda koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. ;b) Rastvor 5 g ferc-butil 4-hloro-3-metilfenilkarbamata u 45 mL etra ohladi se u atmosferi argona na -70°C, pa se u kapima dodaje 30 mL 1,5 M rastvora ;terc-butil-litijuma u pentanu, a smeša se 1 h meša dozvoljavajući da temperatura poraste do -10°C, pa se onda 1 h i 45 min meša na -10°C. Reakciona smeša se ohladi na -70°C, pa se u kapima dodaje rastvor 5 g jedinjenja dobijenog u koraku A) u 25 mL THF, a smeša se 1 h meša dozvoljavajući da temperatura poraste na -30°C, pa se zatim preko noći meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakcionoj smeši se doda zasićeni rastvor NH4CI, THF ispari, preostala vodena faza se tri puta ekstrahuje sa EtOAc, a organska faza opere vodom, zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, rastvarač delimično ispari, a kristalni proizvod odvoji filtriranjem uz rotaciju. Dobije se 2,6 g očekivanog proizvoda; temp. klj. = 254-256°C. ;C) 3, 5- dihloro- 3-( 2- metok$ ifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Smeša 1,25 g jedinjenja dobijenog u koraku B) u 20 mL DCM se ohladi na 0°C, pa se doda 0,51 mL piridina, a zatim 0,47 mL tionilhlorida, pa se posle vraćanja temperature na ST, smeša 1 h meša. Reakcionoj smeši se dodaju voda i DCM, pa se posle mirovanja razdvoje faze, a organska faza četri puta opere vodom, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom do zapremine od 20 mL, pa se taj rastvor koristi u takvom obliku u Preparatima 3.11 i 3.12 ili 3.31. ;Pre<p>arat 1. 6 ;3- hloro- 3-(' 2- hlorofenilV- 5. 6- dimetil- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): Ri = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl. ;A) N-( 3, 4- dimetilfenil)- D, L- 2- hloromandel- amid;Smeša 50 g 3,4-dimetilanilina i 76,5 g D,L-2-hlorobademove kiseline u 250 mL 1,2-dihlorobenzena, zagreva se 7 h na 227°C, uz otklanjanje nastale vode pomoću Dean-Stark-ovog aparata. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom na polovinu njene zapremine, pa se ostavi da kristališe na ST. Nastali kristalni proizvod se odvoji filtriranjem uz rotaciju i opere izo-etrom. Dobije se 89,42 g očekivanog proizvoda, čiji uzorak se rekristališe iz smeše DCM/izo-etar; temp.toplj. 172-173°C. ;B) 3-( 2- hlorofenil)- 5, 6- dimetil- 1, 3- dihidroindot- 2- on;Ohladi se na -10°C 100 mL 95% sumporne kiseline, pa se tokom 30 min u kapima dodaje 12 mL pušeće sumporne kiseline (65% oleum), a smeša se meša dozvoljavajući da temperatura poraste na +10°C. Ova smeša se ponovo ohladi na 0°C, pa se tokom 10 min u porcijama dodaje 23,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, reakciona smeša se meša, dozvoljavajući da temperatura raste, tako da se stabilizuje na temperaturi 29°C. Posle 2 h mešanja na ST, reakciona smeša se prespe u led, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Talog se rastvori u 1000 mL DCM i 200 mL THF, pH se dovede na 2 dodavanjem ovoj smeši čvrstog K2C03, pa se filtrira, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/EtOAc/THF, od (90/10/5, V/VA/), pa do (80/20/5, V/VA/). Dobije se 7,72 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 231 °C. ;C) 3-( 2- hlorofenU)- 3- hidroksi- 5, 6- dimetil- 1, 3- dihidroindol- 2- on;Na ST i u atmosferi argona, doda se 0,65 g 60% natrijum-hidrida u ulju, rastvoru 4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 70 mL THF. Po prestanku izdvajanja gasa, doda se 1,7 mL dimetildisulfida, pa se struja vazduha 4 h propušta kroz reakcionu smešu, na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, THF koncentriše pod vakuumom, a organska faza opere vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2SC>4, rastvarač delimično ispari pod vakuumom, a nastali kristalni proizvod odvoji filtriranjem uz rotaciju. Dobije se 3,3 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 251-253°C. ;D) 3- hloro- 2-( 2- hlorofenil)- 5, 6- dimetil- 1, 3- dihidro;Suspenziji 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 7 mL DCM, ohlađenoj na 0°C, doda se 0,4 mL piridina, a zatim 0,37 mL tionilhlorida, pa se ova smeša 30 min meša. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem 30 mL DCM, organska faza opere sa 20 mL vode i osuši iznad Na2S04, a rastvarač delimično koncentriše pod vakuumom, na temperaturi ispod 40°C. Ovaj rastvor se koristi u takvom obliku u Preparatima 3.13 i 3.14. ;Preparat 1. 7 ;3. 5- dihloro- 3-( 2. 3- dimetoksifenil)- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= 3-OCH3; Hal = Cl. ;A) etil 2-( 2, 3- dimetoksifenil)- 2- oksoacetat;Smeša 27,6 g 1,2-dimetoksibenzena u 160 mL etra se ohladi na -40°C, pa se u kapima dodaje 250 mL 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, a smeša se zatim 24 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se ohladi na -20°C, brzo se doda 136 mL dietiloksalata, a smeša se meša dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Posle 30 min mešanja na ST, reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, faze se posle mirovanja razdvoje, vodena faza ekstrahuje etrom, a sjedinjene organske faze se dvaput operu vodom i osuše iznad Na2S04, pa se rastvarači ispare pod vakuumom. Višak dietiloksalata se ukloni destilacijom pod vakuumom (temp. toplj. = 90°C, 2400 Pa). Dobijeni sirovi proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom heptan/izo-etar (90/10, V/V). Dobije se 25 g očekivanog proizvoda, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ;B)5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2, 34imetoksi- feri^;a)ferc-butil 4-hlorofenilkarbamat ;Smeša 12,7 g 4-hloroanilina i 22 g di-ferobutildikarbonata u 60 mL dioksana ;meša se 24 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u pentanu, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju i osuši. Dobije se 22,5 g očekivanog proizvoda. ;b);Smeša 11,4 g tero-butil 4-hlorofenilkarbamata u 100 mL etra se ohladi na -40°C ;u atmosferi suvog azota, pa se u kapima dodaje 80 mL 1,5 M rastvora ferc-butil-litijuma u pentanu, a smeša se 3 h meša na -20°C. Reakciona smeša se ohladi na -40°C, pa se rastvor 14 g jedinjenja, dobijenog u koraku A, u 50 mL THF dodaje tokom 1 h, a smeša se zatim 4 dana meša na ST. Reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju i osuši. Dobije se 10,2 g očekivanog proizvoda, koji se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. ;C) 3, 5- dihloro- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Dodaju se 0,8 mL piridina, a zatim 1,2 mL tionilhlorida, na ST, u smešu 2 g jedinjenja dobijenog u koraku B u 50 mL DCM, pa se smeša meša dok se ne završi rastvaranje. Reakciona smeša se opere sa 1M rastvorom HCI, a zatim dva puta vodom i osuši iznad Na2S04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (95/5; VA/). Dobije se 1,2 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. ;Preparat 1. 8 ;3. 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- t^ ;(IV): Ri = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl. ;A) 5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluoro^;on;a)ferc-butil 4-hloro-3-trifluorometil-fenilkarbamat ;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B a) ;Peparata 1.5, iz 4-hloro-3-trifluorometilanilina i di-ferc-butildikarbonata u dioksanu. Očekivani proizvod se dobija u obliku ulja koje očvršćava; temp. toplj. = 90°C. ;b);Rastvor 4 g ferc-butil 4-hloro-3-trifluorometilfenilkarbamata u 30 mL etra se ohladi ;u atmosferi argona na -70°C, pa se u kapima dodaje 1,5 M rastvor ferc-butil-litijuma u pentanu, a smeša se 1 h meša dozvoljavajući da temperatura poraste na -10°C, pa se 2 h i 30 min meša na -10°C. Reakciona smeša se ohladi na - 70°C, pa se u kapima dodaje rastvor 3,05 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.5 u 15 mL THF, a smeša se 1 h meša dozvoljavajući da temperatura poraste na -30°C, pa se zatim 16 h meša dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakcionoj smeši se doda zasićeni rastvor NH4CI, ispare etar i THF, a preostala vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, pa organska faza opere vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10, VA/). Dobije se 1,48 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etar/heksana; temp. toplj. = 230-231 °C. ;B) 3, 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Suspenzija 1,3 g jedinjenja dobijenog u koraku A u 8 mL DCM ohladi se na 0°C, pa se doda 0,43 mL piridina, a zatim 0,4 mL tionilhlorida, a smeša se 15 min meša. Reakciona smeša se tri puta opere vodom, organska faza se osuši iznad NazSCU, a rastvarač delimično isparava pod vakuumom sve do zapremine 10 mL. Ovaj rastvor se koristi u tom obliku u Preparatima 3,17 i 3,18. ;Preparat 1. 9 ;3. 5- dihloro- 3- f2- hlorofenih- 6- metoksi- 1. 3- džhidro- 2ry- indol- 2- on ;(IV): Ri = Cl; R2= 6-OCH3; Ra= Cl; R4= H; Hal - Cl. ;A) 4- hloro- 3- metoksianilin;Smeša 36 g 2-hloro-5-nitroanizola i Raney<®->nikla u 150 mL MeOH i 200 mL THF se hidrogenuje 4 h u Parr-ovom aparatu, na 35°C i na pritisku od 1,4 bar. Katalizator se odvoji filtriranjem kroz Celite<®>, pa se filtrat koncentriše pod vakuumom. Dobije se 28 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. ;B) N-( 4- hloro- 3- metoksifenil)- D, L- 2^ loromandelamid;Smeša 28 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 33,13 g D.L-2-hlorobademove kiseline u 128 mL 1,2-dihlorobenzena, zagreva se 4 h na 230°C, uz uklanjanje nastale vode uz pomoć Dean-Stark-ovog aparata. Reakciona smeša se delimično koncentriše pod vakuumom i ostavi da kristališe. Kristalni proizvod se odvoji filtriranjem uz rotaciju i opere izo-etrom. Dobije se 40 g očekivanog proizvoda. ;C) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 6- metoksi- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Brzo se doda 40 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 550 mg polifosforne kiseline, pa se smeša zatim 8 h zagreva na 60°C, a zatim ostavi da stoji preko noći dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Doda se smeša leda i vode reakcionoj smeši, a talog koji nastane odvoji se filtriranjem uz rotaciju i opere vodom. Talog se razmuti u EtOAc, pa se posle suspendovanja, dobijeni beli proizvod odvoji filtriranjem uz rotaciju i opere izo-terom. Dobije se 17,2 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 243-247°C. ;D) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 3- hidroksi- 6- metoksi- 1, 3^^;Doda se, na ST i pod argonom, 2,56 g 60% natrijum-hidrida u ulju rastvoru 17,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 220 mL THF. Posle prestanka izdvajanja gasa, doda se 6,85 g dimetildisulfida, kroz reakcionu smešu barbotira vazduh, a smeša se 72 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda voda, ispari THF pod vakuumom, a preostala vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, pa se organska faza opere vodom, sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeni proizvod se rastvori u DCM, rastvarač delimično koncentriše, pa se dozvoli da proizvod kristališe, a nastali kristalni proizvod se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Dobije se 6 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 237-240°C. ;E)3, 5^ ihloro- 3-( 2- hlorofenil)- 6- metoksi- 1, 3<lihidro- 2H- in^;Suspenzija 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL DCM se ohladi u kupatilu sa ledom. Zatim se doda 0,375 mL piridina, pa 0,33 mL tionilhlorida, a smeša se 30 min meša. Na kraju reakcije dobije se suspenzija očekivanog proizvoda koji se istaložio u DCM, a koja se koristi direktno u Preparatima 3.19 i 3.20. ;Preparat 1. 10 ;3. 6- dihloro- 3-( 2- metoksifenin- 5- metil- 1. 3- dihidro- 2ry- indol- 2- on ;(IV): R:= CH3; R2= 6-CI; R3= OCH3; R4= H; Hal = Cl. ;A) 6- hloro- 5- meti- 3- metiltio1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on i;4- hloro- 5- metil- 3- metiltio- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Uvodi se 8,5 mL hlora u 320 mL DCM ohlađenog na 0°C, a zatim, tokom 20 min, na -70<C>C, sledi dodavanje 24 mL etilmetiltioacetata u 60 mL DCM, pa se smeša 15 min meša na -70°C. Zatim se tokom 30 min, na -70°C, dodaje rastvor 62,64 g 3-hloro-4-metilanilina u 100 mL DCM, pa se meša 1 h i 45 min na -70°C. Konačno, doda se na -70°C 41,3 mL trietilamina, pa se smeša 1 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se dva puta opere sa 250 mL vode, organska faza se osuši iznad MgS04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se razmuti u smeši 600 mL etra i 130 mL 2M HCI, pa se 72 h meša na ST. Nerastvorni proizvod se odvoji filtriranjem, faze filtrata se posle mirovanja razdvoje, organska faza dva puta opere vodom i osuši iznad MgS04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (85/15; V/V). Dobijena smeša se re-hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (95/5; VA/). Razdvojena su dva izomera: 1,6 g manje polarnog izomera, koji je 6-hloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; i ;0,72 g polarnijeg izomera, koji je 4-hloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on. ;B) 6- hloro- 5- metil- 1H- indol- 2, 3- dion;Smeša 1,16 g 6-hloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2W-indol-2-ona, dobijenog u prethodnom koraku, i 0,681 g N-hlorosukcinimida u 100 mL ugljentetrahlorida refluksuje se 1 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u smeši 80 mL THF i 20 mL vode, pa se 16 h refluksuje. THF se ispari pod vakuumom, a preostala vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, dok se organska faza iopere vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom sa gradijentom DCM/EtOAc, sve do (85/15; V/V). Dobije se 0,793 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 264°C. ;C) 6- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 5- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Rastvor 2-metoksifenilmagnezijum-bromida se priprema sa 0,687 g magnezij uma u 1,5 mL etra i rastvorom 5,35 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 7,55 mL etra. Ovaj rastvor se u kapima dodaje, u atmosferi argona, smeši 1,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 14 mL THF, prethodno ohlađenog u kupatilu sa ledom, pa se smeša zatim meša dopuštajući da se temperatura vrati na ST. Posle 1 h mešanja na ST, reakciona smeša se lagano prespe u zasićeni rastvor NH4CI, THF ispari pod vakuumom, vodena faza ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, pa se EtOAc ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/MeOH (98/2; VA/). Dobije se 1,6 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše THF/MeOH; temp. toplj. = 266°C. ;D) 3, b^ ihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 5- metM';Suspenzija 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 15 mL DCM se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se doda 1 mL piridina, a zatim 1,09 mL tionilhlorida, a smeša se 2 h meša. Reakciona smeša se parcijalno koncentriše pod vakuumom, do zapemine od 10 mL, a taj rastvor se koristi u takvom obliku u Preparatima 3.21 i 3.22. ;Preparat 1. 11 ;3- bromo- 5. 6- dihloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1. 3- dihidro- 2ry- indol- 2- on ;(IV): Rt= Cl; R2= 6-CI; R3= Cl; R4= H; Hal = Br. ;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurama koje su opisane u WO 95/18105, u koracima A), B) i C) Preparata 72. ;Preparat 1. 12 ;3. 5- dihloro- 3-( 2- etoksifenin- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): ^ = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; Hal = Cl. ;A) 1- bromo- 2- etoksibenzen;Smeša 17,5 g 2-bromofenola, 6 mL dietilsulfata i 170 mL 10% rastvora NaOH se refluksuje 2 h. Posle hlađenja na ST reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc, a organska faza se opere sa 2M rastvorom NaOH, osuši iznad Na2S04i rastarač ispari pod vakuumom. Dobije se 19,6 g očekivanog proizvoda. ;B) 5- hloro- 3-( 2^ toksifenil)- 3- hidroksi- 1, 3- dihidro- 2H- in^;Rastvor 2-etoksifenilmagnezijum-bromida se priprema od 2,2 g magnezijuma u 10 mL etra i rastvora 16,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 40 mL etra. Ovaj rastvor se dodaje u kapima, u atmosferi azota, smeši 5 g5-hloro-1/-/-insol-2,3-diona u 20 mL THF, uz održavanje temperature reakcione sredine ispod 35°C. Posle 2 h mešanja na ST, reakciona smeša se prespe u 200 mL 2M HCI, smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatak se razmuti u vrućem izo-etru i ostavi da kristališe. Kristalni proizvod se odvoji filtriranjem uz rotaciju, opere izo-etrom i osuši. Dobije se 5,7 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 251 °C. ;C) 3, 5^ ihloro- 3-( 2- etoksifenil)- 1, 3^ ihidro- 2H- indol- 2- on;Doda se na ST 1 mL tionilhlorida u smešu 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2 mL piridina u 50 mL DCM, pa se smeša 1 h meša na ST. Reakciona smeša se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 2,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 198°C. ;Preparat 1. 13 ;3. 5- dihloro- 3-( 2. 3- difluorofenih- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): ^ = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; Hal = Cl. ;A) 5- hloro- 3-( 2, 3- difluorofenil)- 3- hidroksi- 1, 3- dihM^;Ohladi se na -10°C rastvor 5,6 g 1,2-difluorobenzena u 50 mL etra, pa se u kapima dodaje 31 mL 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, i smeša se 2 h meša na -10°C. Reakciona smeša se ohladi na -50°C, doda rastvor 4 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 40 mL THF, a dobijena smeša se 12 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se prespe u smešu koncentrovana HCI/led/voda, pa se dobijena smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 1M rastvorom NaOH, vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 248°C. ;B) 3, 5- dihloro- 2-( 2, 3- difluorofenH)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Doda se 0,9 mL tionilhlorida u smešu 2,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1 mL piridina u 30 mL DCM, pa se smeša 1 h meša na ST. Reakciona smeša se dva puta opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač se ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 0,9 g očekivanog proizvoda. ;Preparat 1. 14 ;3. 5- dihloro- 3-( 2. 4- dimetoksifenil>- 1. 3- dihidro- 2A/- indol- 2- on ;(IV): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl. ;A) 5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2, 4- dimetoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Rastvor 2,4-dimetoksifenilmagnezijum-bromida se dobija od 2,2 g magnezijuma u 10 mL THF i rastvora 18 g 1-bromo-2,4-dimetoksibenzena u 40 mL THF. Ovaj rastvor se u kapima dodaje smeši 5 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 50 mL THF, na temperaturi 30° C, pa se smeša zatim refluksuje 3 h. Reakciona smeša se ohladi na ST i prespe u zasićeni rastvor NH4CI, ova smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakumom. Dobije se 7,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz vrućeg izo-etra. ;B) 3, 5- dihloro- 3-( 2, 4- dimetoksifenH)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Smeša 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,6 mL piridina u 20 mL DCM se ohladi na temperaturu ispod 10°C, pa se u kapima dodaje 0,6 mL tionilhlorida, i smeša se 15 min meša. Reakciona smeša se opere dva puta vodom i osuši iznad Na2S04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se očekivani proizvod, koji se koristi u tom obliku u Preparatima 3.38 i 3.39. ;Preparat 1. 15 ;3. 5- dihloro- 3-( 1. 3- benzodioksol- 4- il)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on ;(IV): R, = Cl; R2= H; R3+ R4= 2,3-0-CH2-0-; Hal = Cl. ;A) 4- bromo- 1, 3- benzodioksol;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom opisanim uTetrahedron Lett.1995, 36, 6413-6414. ;B) 5- hloro- 3-( 1, 3- benzodioksoM- il)- 3- hidroksM;Pripremi se rastvor 1,3-benzodioksol-4-ilmagenzIjum-bromida iz 0,85 g magnezijuma u 10 mL THF i rastvora 6,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 40 mL THF. Ovaj rastvor se dodaje u kapima i na temperaturi nižoj od 40°C u smešu 3 g 5-hloro-1rV-indol-2,3-diona u 50 mL THF, pa se nastala smeša zatim 1 h meša. Reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, a dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,12 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz DCM; temp. toplj. = 271 °C. ;C) 3, 5<lihloro- 3^ 1, 3- benzodioksol^ il)- 1, 3<lihidro- 2H- ind;Na temperaturi ispod 35°C dodaje se 0,3 mL tionilhlorida u smešu 1,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,4 mL piridina u 20 mL DCM, pa se smeša 30 min meša. Reakciona smeša se dva puta opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,62 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz DCM; temp. toplj. = 241 °C. ;Peoarat 1. 16 ;3. 5. 6- trihloro- 3-( 2- metoksifenilV- 1. 3- dihidro- 2ry- indol- 2- on ;(IV): Ri = CI; R2 = 6-CI; R3=OCH3; R4 = H; Hal = Cl. ;A) 5, 6- dihloro- 1H- indol- 2, 3- dion;Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom uJ. Am. Chem. Soc.1946, 68, 2697-2703, ili u skladu sa procedurom opisanom uJ. Org. Chem.1952, 17, 149-156. ;B) 5, 6- dihloro~ 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3<fihidro- 2H- indol- 2-^^;U kapima se dodaje 5,57 g 1-bromo-2-metoksibenzena u suspenziju 0,72 g magnezijuma u 15 mL etra, koja sadrži nekoliko kristala joda, pa se refluksovanje kada započne, održava. Na kraju dodavanja, smeša se 2 h refluksuje. Zatim se ovoj smeši doda suspenzija 2,7 g 5,6-dihloro-1H-indol-2,3-diona u 30 mL THF, pa se 30 min refluksuje. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu voda/led/koncentrovana HCI, a dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se gusto suspenduje u vrućem izo-etru, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju i opere etrom. Dobije se 3 g očekivanog proizvoda. ;C) 3, 5, 6- trihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on;Suspenzija 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 30 mL DCM se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se doda 0,56 mL piridina, a zatim 0,5 mL tionilhlorida. Posle 1 h mešanja na ST, reakciona smeša se razblaži dodavanjem DCM, organska faza pere vodom dok pH ne bude neutralno i organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,5 g očekivanog proizvoda u obliku pene koja se koristi u takvom obliku. ;Pobijanje jedinjenja formule ( V) ;Preparat 2. 1 a) ;( 2S, 4R)- 4- hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidin- karboksamid hidrohlorid ;(V), HCI: R5 = N(CH3)2; Re = H. ;A) ( 2S, 4R)- 1-( terc- butoksikarbonil)- 4- hidroksi- N, N- dimetil- 2-;pirolidinkarboksamid;Smeša 11,2 g (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline u 50 mL DCM se ohladi na 0°C, doda se 8,45 mL DIPEA i zatim 21,2 g BOP, pa se dobijena smeša 10 min meša. Zatim se uvodi u mehurićima gasoviti dimetilamin, pa se smeša 3 h meša na ST. Reakciona smeša se delimično koncentriše pod vakuumom, do zapremine od 20 mL, pa se nerastvorni materijal odvoji filtriranjem. Filtrat se hromatografia na silika gelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (94/6; V/V), a dobijeni proizvod se re-hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). Dobije se 11,1 g očekivanog proizvoda. ;B) ( 2S, 4R)- 4- hidroksi- N, N- dimetil- 2- pirolidinakarboksamid hidrohlorid;Smeša od 6,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 69 mL 4M rastvora HCI u etru, meša se 2 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u etru i rastvarač otpari pod vakuumom, pa se ova operacija ponovi nekoliko puta. Dobije se 4 g očekivanog proizvoda. ;Preparat 2. 1 b) ;( 2S. 4R)- 44iidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamidtrifluoroacetat ;(V),CF3COOH: R5 = N(CH3)2; Re = H. ;Rastvor 2,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku A Preparata 2.1. a) u 5 mL DCM se ohladi na 0°C, doda se 10 mL trifluorosirćetne kiseline, pa se smeša 2 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u DCM i rastvarač ispari pod vakuumom, pa se ova operacija ponovi nekoliko puta. Dobije se očekivani proizvod, koji se direktno koristi u Preparatima 3.1 i 3.2. ;Preparat 2. 2 ;( 2S. 4R)- 4- metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid hidrohlorid ;(V), HCI: R5 = N(CH3)2; Re = CH3. ;( A)( 2S, 4R)- 1-( terc- butoksikarbonil)^- metoksi- N, N- dimetil- 2-;pirolidinkarboksamid;Rastvor 6,5 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku A Preparata 2.1. a), u 70 mL THF se ohladi na 0°C, pa se u porcijama dodaje 1,3 g 60% natrijum-hidrida u ulju i ova smeša se 30 min meša na 0°C. Zatim se u kapima dodaje rastvor 2,35 mL metil-jodida u 10 mL THF, pa se smeša 2 h meša, uz dopuštanje da se temperatura vrati na ST. Doda se 5 kapi vode, a reakciona smeša se neutrališe dodavanjem koncentrovane HCI, pa se koncentriše pod vakuumom. Zaostala voda se ukloni azeotropski, dodavanjem benzena, pa se nastala smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). Dobije se 6,1 g očekivanog proizvoda. ;( B) ( 2S, 4R)- 4- metoksi- N, N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid hidrohlorid;Smeša 6,1 g jedinjenja dobinenog u prethodnom koraku i 65 mL 4M rastvora HCI u etru, meša se 2 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u DCM, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom; ova operacija se ponovi nekoliko puta. Dobije se 4,45 g očekivanog proizvoda. ;Preparat 2. 3 ;( 2S. 4RV4- etoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid trifluoroacetat ;(V), CF3COOH: R5= N(CH3)2; R6=-CH2CH3. ;( A) ( 2S, 4R)- 1-( terc- butoksikarbonil)- 4- etoksi- 2- pirolidinkarboksilna kiselina;U atmosferi azota dodaje se 1,72 g 60% natrijum-hidrida u ulju u rastvor 5 g (2S,4R)-1-(ferc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline u 100 mL THF, pa se smeša 45 min meša na ST. Zatim se doda 3,27 g etil-jodida, pa se smeša refluksuje 3 h i meša 18 h, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 5% rastvoru KHS04i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 4,5 g očekivanog proizvoda u obliku ulja. ;( B) ( 2SAR)- 1-( terc- butoksikarbonil)^ toksi- N, N<iimetil- 2-;pirolidinakarboksamid;Dodaju se 3,5 g trietilamina, a zatim 7,6 g BOP u rastvor 4,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 mL DCM, pa se smeša 15 min meša na ST. Zatim se u mehurićima uvodi gasoviti dimetilamin, a smeša se 3 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom Na2C03, sa 5% rastvorom KHSO4i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5, VA/). Dobije se 2 g očekivanog proizvoda u obliku ulja. ;( C) ( 2S, 4R)- 4- etoksi- N, N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid trifluoroacetat;Rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL DCM ohladi se na 0°C, pa mu se doda 10 mL trifluorosirćetne kiseline i smeša se 2 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u DCM i rastvarač ispari pod vakuumom, pa se ova operacija ponovi nekoliko puta. Dobije se 2 g očekivanog proizvoda. ;Preparat 2. 4 ;terc- butil 2- rr( 3R. 5S)- 5- f(, dimetilamino)- karbonin- 3- pirolidininoksilacetat ;(V): R5=N(CH3)2; Re= -CH2COO-C(CH3)3. ;A) ( 2SAR)- 1-( benziloksikarbonil)- 4- hidroksi- N, N- dimetil- 2-;pirolidinkarboksamid;Smeša 15 g (2S,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline, 7,64 g HOBT i 11,65 g DCC u 250 mL DCM meša se 1 h na ST. Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom, u mehurićima se 10 min uvodi gasoviti dimetilamin, pa se ova smeša 3 h meša na ST. Nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razmuti u zasićenom rastvoru Na2C03, pa ekstrahuje sa DCM, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 13 g očekivanog proizvoda, u obliku ulja. ;B) terc- butil 2-[[( 3R, 5S)- 1-[( benziioksikarbonil)- 5-[( dimetilamino) karbonil]- 3-;pirolidinil] oksi] acetat;Smeša 5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3 g tetrabutilamonijum-hidrogensuifata u 100 mL benzena se ohladi na 0°C, pa se doda 50 mL 50% rastvora NaOH u vodi, a zatim u kapima se dodaje 5 g ferc-butilbromoacetata, a nastala smeša se 30 min snažno meša. Reakciona smeša se razblaži smešom benzen/DCM, posle mirovanja razdvoje se faze, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa EtOAc. Dobije se 6,3 g očekivanog proizvoda. U obliku ulja. ;C) terc- butil 2-[[( 3R, 5S)- 5-[( dimetilamino)- karbonil- 3- pirolidinii] oksi] acetat;Smeša 6,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,7 g 10% paladijuma na uglju u 200 mL EtOAc se hidrogenuje 3 h na ST i pod atmosferskim pritiskom. Katalizator se odvoji filtriranjem na Celite<®->u, a filtrat koncentriše pod vakuumom na polovinu njegove zapremine. Dobije se rastvor očekivanog proizvoda, koji se koristi u Peparatima 3.43 i 3.44. ;Preparat 2. 5 ;( 3R. 5SV5- rfdimetilamino) karbonin- 3- pirolidin 3-( 4- morfolinil) propionat ; (V): R5= -N(CH3)2; ;A) benzil ( 2SAR)- 4-( akirloiloksi)- 2-[( dimetilamino) karbonil]- 1-;pirolidinkarboksilat;Smeša 5 g jedinjenja dobijenog ukoraku A Preparata 2.6 i 2,31 g trietilamina u 100 mL DCM se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje 1,6 mL akriloilhlorida, a smeša se 2 h meša na 0°C. Reakciona smeša se opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 5,5 g očekivanog proizvoda, u obliku ulja. ;B) benzil ( 2S, 4R)- 2-[( dimetilamino) karbonil]- 4-[[ 3-( 4- morfolinil) pro;1- pirolidinakarboksilat;Dodaju se 0,265 g feri-hlorida, a zatim 2,13 g morfolina u rastvor 5,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 mL DCM, pa se smeša 18 h meša na ST. Reakcioa smeša se opere zasićenim rastvorom Na2C03, faze se posle mirovanja razdvoje, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/MeOH (94/6; VA/). Dobije se 4,5 g očekivanog proizvoda, u obliku ulja. ;C) ( 3R, 5S)- 5-[( dimetilamino) karbonil]- 3- pirolidin 3-( 4- morfolinil) propionat;Smeša 4,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,45 g 10% paladijuma na uglju u 200 mL EtOAc se hidrogenuje 3 h na ST i na atmosferskom pritisku. Katalizator se odvoji filtriranjem na Celite<®->u, a filtrat koncentriše pod vakuumom na polovinu njegove zapremine. Dobije se rastvor očekivanog proizvoda, koji se koristi u tom obliku u Preparatu 3.45. ;Pobijanje jedinjenja formule ( II) ;Preparati 3. 1 i 3. 2 ;( 2S. 4R)- 1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 2K) kso- 2. 3<lihidro- 1H- indol- 3- in- 4- hidroksi-N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri = Cl; R2=H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)23; R6= H. ;Rastvori se jedinjenje dobijeno u Preparatu 2.1 b) u 5 mL DCM, doda se 1,62 g trietilamina, a zatim suspenzija 2,2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u 2 mL THF, pa se ova smeša 6 h mešana ST. Zatim se tokom perioda od 24 h, uz mešanje, dodaje 3x0,8 g trietilamina. Na kraju reakcije opazi se nastali obilan talog. Ovaj talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju, pa se razmuti u smeši koju čine 5% rastvor K2C03i 100 mL EtOAc, koji sadrži 10 mL MeOH, pa se organska faza opere sa 5% rastvorom K2C03, sa zasićenim rastvorom NaCI i organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarači delimično ispare pod vakuumom. Nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotiranje, dajući 0,875 g izomera A. Matični rastvori posle filtriranja sa rotiranjem se kombinuju i hromatografiraju na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/MeOH, od (96/4, VA/) do (95/5; VA/). Razdvoje se dva izomera: -manje polarni izomer A: jedinjenje iz Preparata 3.1, dajući još 0,359 g; temp. toplj. = 265-268°C. [a]D<25>= +180° (c=0,16; hloroform); -polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.2, koje se rekristališe iz smeše DCM/izo-etar, dajući 0,72 g, gde se sadrži 0,15 mol izo-etra. [a]D<25>= -193,7° ;(c=0,16; hloroform). ;Preparati 3. 3 i 3. 4 ;( 2S. 4RM- T5- hloro- 3-( 2- hlorofenill2- okso- 2. 3- difr ;N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt= Cl; R2= H; R3= Cl; R4= H; R5= N(CH3)2; R6= H. ;Doda se na ST, 0,8 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1. a), a zatim 3,5 mL DIPEA u smešu 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2 u 50 mL DCM, pa se ova smeša 12 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2C03, zatim tri puta vodom, pa sa zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Razdvoje se dva izomera: -manje polarni izomer A: jedinjenje Preparata 3.3, koje se re-hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/), dajući 0,182 g. [<x]D<25>= +235,3° (c=0,15; hloroform); -polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.4, koje se re-hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/), dajući 0,68 g posle kristalizacije iz smeše DCM/izo-etar; temp. toplj. = 266-267°C; ;[a]D2<5>= -225,6° (c=0,117; hloroform). ;Preparati 3. 5 i 3. 6 ;( 2S. 4RV1- r5- metil- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1fy- indol- 3- ill- 4- hidroksi-N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): R1= CH3; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2; Re = H. ;Dodaju se 3,5 mL DIPEA, a zatim 1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) u smešu 1,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.3 u 15 mL DCM i 3 mL THF, pa se ta smeša 5 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 5% rastvorom K2C03, tri puta vodom, sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). Razdvoje se dva izomera: ;- manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.5, koje kristališe iz smeše DCM/metanol. Dobije se 0,183 g; temp. toplj. = 257-258°C. [<xjD<25>= +151,6° (c=0,122; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.6, koje se re-hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; VA/). Dobije se 0,498 g, a koristi se bez daljeg prečišćavanja. ;Pre<p>arati 3. 7 i 3. 8 ;( 2S. 4RV- 1- f3-( 2- metoksifenilV5- ififluorometoksi- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1f/- indol- 3- ill-4- hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri= OCF;R=H; R3=OCH3; R4<=>H; R5<=>N(CH3)2; R6=H. ;Doda se 4 mL DIPEA, a zatim 1,26 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) u rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.4 u DCM, pa se ova smeša 4 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2C03, dva puta vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa gradijentom smeše DCM/MeOH sve do (95,5/4,5; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.7, koje kristališe iz izo-etra, dajući 0,09 g; temp. toplj. = 231-233°C. [a]D<25>= +152° (c=0,123; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.8, koje daje 0,323 g, temp. toplj. = 219-220°C. [<x]D<25>= -220° (c=0,11; hloroform). ;Preparati 3. 9 i 3. 10 ;( 2S. 4RV- 1- r5- hloro- 3- f2- metoksifenih- 6- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): R1= Cl; R2= 6-CH3; R3=OCH3; R4<=>H; R5=N(CH3)2; R6=H. ;Rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.5 u DCM se ohladi na 0°C, pa se doda 2,25 mL DIPEA, a zatim 0,83 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a), pa se ova smeša 12 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2CO3, vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.9, koje kristališe iz izo-etra, dajući 0,139 g; temp. toplj. = 260-261°C. [a]D<25>= +162,5° (c=0,144; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.10, dajući 0,606 g, i koristi se bez daljeg prečišćavanja. ;Preparati 3. 11 i 3. 12 ;( 2S. 4RV1- r3-( 2- hlorofenilV- 5. 6- dimetil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1- 4- hidroksi-N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt= CH3; R2<=>6-CH3; R3= Cl; R4= H; R5= N(CH3)2; R6<=>H. ;Rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.6 u DCM se ohladi na 0°C, pa se doda 0,6 mL DIPEA, a zatim 0,7 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a), a ova smeša se meša preko noći, dopuštajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak se razmuti u 5% rastvoru K2C03, pa ekstrahuje sa EtOAc, a organska faza se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Razdvoje se dva izomera: ;- manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.11, ;- polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.12, djući 0,363 g u obliku ulja, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. ;Preparat 3. 13 i 3. 14 ;( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3-( 2. 3- dimetoksifenin- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- ;metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3. ;Doda se na ST, 1,71 mL DIPEA, a zatim 0,75 g jedinjenja dobijenog u Primeru 2.3 u rastvor 1,7 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.7 u 20 mL DCM, pa se ova smeša 3 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2CO3, dva puta vodom, pa sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/MeOH od (98,5/1,5; VA/) do (98/2; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.13, koje daje 0,32 g; - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.14, koje se rekristališe iz izo-etra, dajući 0,49 g; temp. toplj. = 235-237°C. [aJD<25>= -160,7° (c=0,102; hloroform). ;Preparati 3. 15 i 3. 16 ;( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol-3- ill- 4- metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri = CI; R2 = 6-CF3; R3=OCH3; R4 = H; R5=N(CH3)2; Re=CH3. ;Doda se 2,5 mL DIPEA, a zatim 0,870 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.3, u rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.8 u 10 mL DCM, pa se ova smeša 10 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2C03, dva puta vodom, pa sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/MeOH (98,5/1,5; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.15, koje kristališe iz DCM, dajući 0,23 g; temp. toplj. = 291-293°C. [a]D<25>= +131,6° (c=0,12; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.16, koje se taloži iz heksana, dajući 0,44 g; temp. toplj. = 138-140°C. [a]D<25>= -157,1° (c=0,098; hlorofrm). ;Preparati 3. 17 i 3. 18 ;r2S. 4RV145- hloro- 3-( 2- hlorofenil^ ;metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri = Cl; R2= 6-OCH3; R3=Cl; R4<=>H; R5=N(CH3)2; R6=CH3. ;U atmosferi argona se doda 1,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.3 u suspenziju jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.9 u DCM, posle čega se u kapima dodaje rastvor 1,8 g DIPEA u 2 mL DCM, pa se ova smeša 2 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, EtOAc se delimično koncentriše, a nastali talog se ostavi da kristališe, pa se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Izdvoji se izomer: izomer A: jedinjenje Preparata 3.17, koji daje 0,581 g; temp. toplj. = 249-250°C. [a]D<25>= +202,5° (c=0,12: hloroform). ;Tečnosti posle filtriranja uz rotaciju se hromatografiraju na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2; VA/). Izdvoji se drugi izomer: polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.18, koji daje 0,519 g, posle kristalizacije iz smeše DCM/EtOAc; temp. toplj. = 243-244°C. [a]D<25>= -221,8° ;(c=0,13; hlorofrom). ;Preparati 3. 19 i 3. 20 ;( 2S. 4R)- 1- r6- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 5- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1rV- indol- 3- iH- 4- ;metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri= CH3; R2= 6-CI;R3=OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2; Re = CH3. ;Doda se 5.5 mL DIPEA, a zatim 1,85 g jedinjenja dobijenog u Peparatu 2.3 u rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.10 u DCM, pa se ova smeša 12 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2C03, dva puta vodom, pa sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od (99/1; V/V), pa do (98/2; VA/). Razdvoje se izomeri: ;- manje polaran izomer A: jedinjenje Preparata 3.19, koji daje 0,7 g, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 264°C. [<x]D<25>= +183° (c=0,1: hloroform). polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.20, koji daje 1,275 g, posle kristalizacije iz izo-etra; temp-toplj. = 245°C. [a]D<25>= -195,1° (c=0,12; hlorofrom). Preparati 3. 21 i 3. 22 ( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenilV- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- etoksi-N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B (II): Ri=CI; R2= H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 =-CH2CH3. ;Smeša 2,15 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1, 2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.4 i 1,4 g trietilamina u 50 mL THF meša se 48 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u vodi i ekstrahuje sa DCM, organska faza se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se razmuti u smeši DCM/EtOAc (50/50; VA/), zagreje do refluksa i ostavi da stoji. Nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju: - izomer A: Jedinjenje Preparata 3.21, koji daje 1,1 g; temp. toplj. = 236°C; [a]D<25>= + 109° (c=0,22; hloroform). ;Tečnosti od filtracije uz rotaciju se hromatografiraju na silikagelu, uz eluiranje sa smešom EtOAc/MeOH (97/3; VA/), pa se izdvoji drugi izomer: - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.22, koji daje 1 g; ;[a]D2<5>= - 164° (c<=>0,25; hloroform). ;Preparati 3. 23 i 3. 24 ;^ 2S. 4R)- 1- f5- hloro- 3-( 2. 3- dimetoksifenilV- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1ry- indol- 3- in- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H. ;Doda se na ST, 2,5 mL DIPEA, a zatim 1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 ;a), rastvoru 1,6 g jedinjenja dobijenog u preparatu 1.7 u 10 mL DCM, pa se smeša 48 h meša na ST. Nastali talog, koji odgovara izomeru A niže, odvoji se ;filtriranjem uz rotaciju. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere rastvorom 5% K2C03, vodom, ;zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom smeše DCM/MeOH od (99/1; VA/), pa do (93/7; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: Jedinjenje Preparata 3.23, koji se rekristališe u prvoj žetvi gore, iz smeše DCM/izo-etar; temp. toplj. = 261-263°C; ;[oc]D<25>= + 119,3° (c=0,135; hloroform); ;polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.24, koji se rekristališe iz smeše DCM/izo-etar, dajući 0,94 g; temp. toplj. = 167-169°C. ;[a]D<25>= . 168,6° (c=0,172; hloroform). ;Preparati 3. 25 i 3. 26 ;( 2S. 4RV1- r5. 6- dihloro- 3-( 2- hlorofenilV- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1ry- indol- 3- in- 4- hidroksi-N. N- dimetil- 2- Pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Ri = CI; R2 = 6.CI; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Re = H. ;Doda se na ST, 1,6 g jedinjenja dobijenog u preparatu 1.11, a zatim 2,13 mL DIPEA, u smešu 0,8 g jedinjenja dobijenog u preparatu 2.1 a) u 15 mL DCM, pa se smeša 15 min meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2C03, vodom, pa sa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polarni izomer A: Jedinjenje Preparata 3.25, koji se kristališe iz izo-etra, dajući 0,08 g; temp. toplj. = > 260°C; [a]02<5>= + 219,4° (c=0,103; hloroform); - polarniji izomer A: Jedinjenje Preparata 3.26, koji daje 0,661 g i koristi se bez daljeg prečišćavanja. ;Preparati 3. 27 i 3. 28 ;metil ( 2S. 4RV- 1 - r5- hloro- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 3- in- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksilat, izomer A i izomer B ;(II): ^ = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5= OCH3; R6= H. ;Doda se na ST, 4 mL DIPEA, a zatim 1,64 g metil (2S,4R)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilat hidrohlorida, u smešu 1,4 g jedinjenja dobijenog u Peparatu 1.1 u 20 mL DCM, pa se smeša 12 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2CO3, vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polarni izomer A: Jedinjenje Preparata 3.27, koji daje 0,3 g; temp. toplj. = 234-235°C; [a]D<25>= + 143,2° (c=0,136; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.28, koj se rekristališe iz smeše DCM/izo-etar/heksan dajući 1,1 g; [<x]D<25>= - 199,1° (c=0,112; hloroform). ;Preparat 3. 29 ;metil ( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1fy- indol- 3- ;in- 4- hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksilat. smeša dva dijastereomera ;(II): R, = Cl; R2= 6-CH3; R3= OCH3; R4<=>H; R5=OCH3; R6= H. ;Rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.5 u DCM se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u smeši 20 mL THF i 10 mL DCM, pa se doda 0,715 g metil (2S,4R)-4-hidroksi-2-pirilidinkarboksilat hidrohlorida, na ST, posle koga se doda 0,8 g trietilamina, pa se smeša 48 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa DCM, organska faza se opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (50/50; VA/). Dobije se 1,8 g smeše dva dijastereomera. ;Preparat 3. 30 ;( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3-( 2- etoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1- 4- hidroksi-N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. levorotirajući izomer ;(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH2CH3; R4<=>H; R5=N(CH3)2; R6=H. ;Doda se 1,38 g jedinjenja dobijenog u preparatu 2.1 a), a zatim 1,46 g DIPEA u rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u Peparatu 1.12 u 20 mL DCM, pa se ta smeša 12 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom K2CO3, i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Razdvoje se dva dijastereomera, a polarnije jedinjenje se sakupi i re-hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (60/40; VA/), a zatim sa DCM/MeOH (94/6; VA/). Dobije se 0,726 g očekivanog proizvoda. ;Preparati 3. 31 i 3. 32 ;( 2S. 4R)- 1- r5- hloro- 3-( 2. 3- difluorofenih- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1Wndol- 3- in- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt= Cl; R2= H; R3= F; R4= 3-F, R5= N(CH3)2; Re = H. ;Smeša 0,4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.14, 0,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) i 0,45 g DIPEA u 20 mL DCM meša se 2 h na ST. Talog koji nastane odgovara izomeru A, koji je manje polarno jedinjenje na aluminijum-oksidu, DCM/MeOH (98/2; VA/) (jedmjerije Preparata 3.36), a odvoji se filtriranjem uz rotaciju. Tečnosti od filtriranja uz rotaciju se koncentrišu pod vakuumom, ostatak razmuti u smeši EtOAc/aceton, a dobijena smeša se ostavi da 12 h stoji na hladnom; talog ponovo odgovara izomeru A, pa se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Tečnosti od filtriranja uz rotaciju se operu vodom, organska faza se osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2; VA/). Izdvoji se drugi izomer: - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.32, koji daje 0,1 g; ;[ct]D<25>= - 231° (c=0,16; hloroform). ;Preparati 3. 33 i 3. 34 ;( 2S. 4RV1- f5- hloro- 3-( 2. 4- dimetoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4<=>4-OCH3; R5<=>N(CH3)2; Re<=>H. ;Doda se 1,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) u rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.15 i 1 mL trietilamina u 20 mL DCM, pa se ta smeša 1 h meša na ST. Reakciona smeša se opere dva puta vodom, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/MeOH (98/2; VA/). Razdvoje se dva izomera: ;- manje polaran izomer A: Jedinjenje Preparata 3.33, ;- polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.34, koji daje 0,26 g; ;[a]D<25>= - 157° (c=0,15; hloroform). ;Preparat 3. 35 ;( 2S. 4RV- 1 - r5- hloro- 3-( 1. 3- benzodioksol- 4- il V2- okso- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il1- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. levorotirajući izomer ;(II): Rt= Cl; R2=H; R3<+>R4= 2,3-0-CH2-0-; R5= N(CH3)2; R6<=>H. ;Smeša 1,7 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) i 1 mL DIPEA u 20 mL DCM meša se 2 h na ST. Reakciona smeša se opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; VA/). Razdvoje se dva dijastereomera, a sakupi se polarnije jedinjenje. Dobije se 0,42 g očekivanog proizvoda. ;[a]D2<5>= - 108° (c=0,12; hloroform). ;Preparati 3. 36 i 3. 37 ;( 2S. 4R)- 1- r5. 6- dihioro- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1ry- indol- 3- ill- 4- ;hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. izomer A i izomer B ;(II): Rt= Cl; R2=6-CI; R3= OCH3; R4<=>H; R5=N(CH3)2; R6=H. ;Smeša 1,57 g jedinjenja dobijenog u preparatu 1.17, 1,45 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1 a) i 0,8 mL DIPEA u 15 mL DCM meša se 1 h i 30 min na ST. Talog koji nastane odgovara izomeru A, koji je manje polarno jedinjenje na silikagelu, DCM/MeOH (94/6; VA/), i odvoji se filtriranjem uz rotaciju. Tečnosti od filtriranja uz rotaciju se koncentrišu pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtAOc, organska faza opere sa 5% rastvorom K2CO3, vodom, zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2SC*4, a rastvarač se ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (94/6; VA/). Razdvoje se izomeri: - manje polaran izomer A: Jedinjenje Preparata 3.36, koji kristališe iz smeše izo-etar/MeOH, dajući 0,295 g; temp. toplj. = 261-262°C; [a]D<25>= +113,8° (c=0,12; hloroform); - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.37, koji daje 0,74 g.
Preparat 3. 38 i 3. 39
tez- c- butil 2- fr( 3R, 5S)- 1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil>- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3-
in- 5- r( dimetilamino) karbonin- 3- pirolidinilloksilacetat. izomer A i izomer B
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2; Re =
-CH2COOC(CH3)3.
Dodaju se 200 mL THF, 1,87 g trietilamina i zatim 4,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u rastvor jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.6, pa se ta smeša 48 h refluksuje. Proizvod se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). Razdvoje se dva izomera: - manje polaran izomer A: Jedinjenje Preparata 3.38, koji daje 1 g; - polarniji izomer B: jedinjenje Preparata 3.39, koji daje 3 g u obliku ulja; [oc]D<25>= - 154° (c<=>0,37; hloroform).
Preparat 3. 40
( 3R. 5SV1- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- ill- 5-f( dimetilamino) karbonin- 3- pirolidinil 3-( 4- morfolinil) propanoat. smeša dva
dijastereomera
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; FU = H; R5= -N(CH3)2;
?-<X?CH,CH,-M 0
Rastvor 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u 100 mL THF se dodaje rastvoru jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.7 u EtOAc, pa se ta smeša 4 dana meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere vodom, osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (92/8; VA/). Dobije se 4.2 g očekivanog proizvoda u obliku pene.
Primer 1
( 2S. 4RV1- r5- hloro- 3- r( 2. 4- dimetoksifeninsurfonin- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. levorotirajući
izomer. 0. 25 izo- etar
(I): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5=N(CH3);R6=H; R7=2-OCH3;
R8= OCH3.
Smeša 0,67 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 (izomer B) u 10 mL DMF se ohladi na 0°C u atmosferi argona, pa se doda 0,069 g 60% natrijum-hidrida u ulju, a smeša se meša dok ne prestane izdvajanje dasa. Zatim se doda 0,404 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 3 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u 5% rastvor K2C03, pa ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere vodom, zasićenim rastvorom NaCI, i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99/1; VA/). Dobije se 0,565 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izo-etar.
[a]D<25>= - 200° (c=0,26; hloroform);
<1>H-NMR: DMSO-d6+ TFA, 360 K: 6 (ppm): 1,6 (mt, 2H), 2,1-3,1 (m, 8H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (mt, 1H), 4,6 (mt, 1H), 6,6-8,1 (m, 10H).
Primer 2
f2S. 4RH45- hloro- 3- r( 2. 4- dimeto^
4- metoksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. levorotirajući izomer
(I): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; FU = H; R5= N(CH3)2; Re= H; R7= 1-OCH3;
R8=OCH3.
Doda se 0,04 g 60% natrijum-hidrida u ulju, na ST i u atmosferi argona, u rastvor 0,559 g jedinjenja dobijenog u Primeru 1 u 6 mL DMF, pa se sa mešanjem nastavi dok ne prestane izdvajanje gasa. Zatim se doda 0,11 mL metil-jodida, a smeša se 24 h meša na ST. Doda se još 0,04 g 60% natrijum-hidrida u ulju, a zatim 0,33 mL metil-jodida, uz 3 dana mešanja na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2; VA/). Dobije se 0,082 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izo-etar; temp. toplj. = 189-191 °C.
Primer 3
( 2S. 4RV- 1- f5- hloro- 3-( 2- hlorofenin- 1- r( 2. 4- dimetoksifenihsutfonin- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1/ V- indol- 3- il]- 4- hidroksi- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. ( evorotirajući
izomer
(I): ^ = Cl; R2= H; R3= Cl; R4=H; R5= N(CH3)2; R6= H; R7= 2-OCH3;
R8= OCH3.
Smeša 0,567 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.4 (izomer B) u 5,5 mL DMF se ohladi na 0°C u atmosferi argona, pa se doda 0,062 g 60% natrijum-hidrida u ulju, a smeša se 10 min meša. Zatim se doda 0,338 g 2,4-dimetoksibenzensulfonihlorida, a smeša se 3 h meša na ST. Reakcionoj smeši se doda voda, a dobijena reakciona smeša se tri puta ekstrahuje sa EtOAc, kombinovane organske faze se operu sa zasićenim rastvorom NaCI i osuše iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH {98/2; VA/). Dobije se 0,647 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 254-256°C.
[<x]D25 = - 250° (c=0,142; hloroform).
Primer 4
r2S. 4m- 1- r5- hloro- 3-( 2- hlorofenin- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 6- metoksi- 2-
okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- ill- 4- metoksi- N. N- dimetil- 2H3irolidinkarboksamid.
levorotirajući izomer
(I): Ri= Cl; R2= 6-OCH3; R3= Cl; R4- H; R5= N(CH3)2; Re= H;
R7 = 2-OCH3; R8<=>OCH3.
Na ST i u atmosferi argona, doda se 0,072 g 60% natrijum-hidrida u ulju u - suspenziju 0,719 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.20 (izomer B) u 7 mL DMF, pa se smeša meša dok ne prestane izdvajanje gasa. Zatim se doda 0,390 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, a smeša se 3 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u 5% rastvor K2C03, ekstrahuje sa EtOAc, a zatim sa DCM, organske faze se operu odvojeno sa vodom, osuše iznad Na2S04, a rastvarači isparavaju pod vakuumom dok ne počne kristalizacija. Nastali talog se odvoji filtriranjen uz rotaciju, dajuG 0,735 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 283-288°C.
[a]D<25>= - 266,3° (c=0,11; hloroform).
Radeći u skladu sa procedurama koje su opisane u gornjim primerima, a polazeći od jedinjenja formule (I) opisanih u Preparatima 3 i 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, dobijaju se jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, svrstana u Tabelu I u nastavku.
(a) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.6, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; V/V). (b) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.8, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). (c) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.10, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/). (d) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.12, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98,5/1,5;
VA/).
(e) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.14, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98,5/1,5;
VA/).
(f) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.16, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2; V/V). (g) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.20, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98,5/1,5;
VA/).
(h) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.22, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (80/20; VA/), (j) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.24, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (91/9; VA/).<1>H NMR: DMSO-d6: 8 (ppm): 1,4-3,3 (m, 10H), 3,4-3,95 (3s, 9H), 4,2-5,0 (m, 3H), 6,6-8,0 (m, 9H). (j) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.26, izomer B. (k) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.28, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; VA/). (I) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.29, (smeša dijastereomera). Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (50/50; VA/), pa se izdvoji (-) izomer. (m) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.30. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95,5/4,5; V/V).
(n) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.32, izomer B. Proizvod se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (97/3;
VA/).
(0) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.34, izomer B. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM.
(p) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.35. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/MeOH (99/1; VA/).
(q) Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u preparatu 3.37. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4; VA/).
Primer 22
ferc- butil 2- rf( 3R. 5S)- 1- f5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenilV-2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 5- f( dimetilamino) karbonil1- 3- pirolidininoksilacetat
levorotirajući izomer
(1) : Rt= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2; Re = -CH2COOC(CH3)2;
R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od 2,9 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.39 (izomer B), 0,233 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 15 mL DMF i 1,25 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (80/20; VA/). Dobije se 3 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heksana.
[a]D2<0>= -159° (c<=>0,23; hloroform).
Primer 23
2- rr( 3R. 5S)- 1- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 5- f( dimetilamino) karbonin- 3- pirolidininoksilsirćetna
kiselina 0. 55 trifluoroacetat. levorotirajući izomer
(I): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2; Re= -CH2COOH;
R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u Primeru 22 i 15 mL TFA u 15 mL DCM se meša 3 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u izo-etru, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda.
[cc]D20 = -179° (c=0,31; hloroform).
Primer 24
( 2S. 4RV1- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsurfonill- 3-( 2- metoksifenilV2- okso- 2. 3-
dihidro- 1H- indol- 3- in- 4- ff2- hidroksi- 1-( hidroksimetin- 1- metiletinamino1- 2-
oksoetoksil- N. N- dimetil- 2- pirolidinkarboksamid. levorotirajući izomer
(I): Rt= Cl; R2<=>H; R3= OCH3; R4= H; R5= N(CH3)2;
R6 =-CH2CONHC(CH2OH)2; R7=2-OCH3; R8 = OCH3.
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u Primeru 23, 0,085 g 2-amino-2-metil-1,3-propandiola, 0,290 g BOP i 0,187 g trietilamina u 20 mL DCM, meša se 3 h na ST. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem DCM, organska faza opere vodom, zasićenim rastvorom Na2C03i ošuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (94/6; V/V). Dobije se 0,31 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 154°C.
[a]D2<0>= -142° (c=0,19; hloroform).
Primer 25
( 2S. 4R)- 1- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksrfeninsurfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1H- indol- 3- il]- 4- ff2- hidroksi- 1-( hidroksimetil)- 1- metiletillamino1- 2-
oksoetoksn- N. N- dimetil- 4- r2- okso- 2-( 1- piperazinil) etoksi1- 2pirolidinkarboksamid
bis( trifluoroacetat). levorotirajući izomer
(I): Rt<=>Cl; R2<=>H; R3<=>OCH3; R4= H; R5<=>-N(CH3)2;
R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
A)
Smeša 0,7 g jedinjenja dobijenog u Primeru 23, 0,2 g l-(ferc-butoksikarbonil)-piperazina, 0,404 g BOP i 0,263 g trietilamina u 20 mL DCM, meša se 2 h na ST. Reakcionoj smeši se doda voda, a dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM, organska faza opere zasićenim rastvorom Na2C03i ošuši iznad Na2S04, a rastvarač se ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (97/3; VA/). Ovako dobijeni proizvod se razmuti u heksanu, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju, dajući 0,7 g.
B)
Smeša 0,7 g jedinjenja dobijenog u koraku A i 10 mL TFA u 10 mL DCM se meša 3 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u etru, a nastali talog se odvoji filtriranjem uz rotaciju. Dobije se 0,6 g očekivanog proizvoda; temp. toplj. = 166°C.
Md20 = -133° (c<=>0,27; hloroform).
Primer 26
( 2S. 4RV- 1- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1H- indol- 3- il1- N. N- dimetil- 4- f2- okso- 2-( 4- mofrolininetoksi1- 2-
<p>irolidinkarboksamid. levorotirajući izomer
(I): Ri = Cl; R2=H; R3<=>OCH3; R4<=>H; R5<=>-N(CH3)2; R6<=>
R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Smeša 0,6 g jedinjenja dobijenog u Primeru 23, 0,085 g morfolina, 0,347 g BOP i 0,227 g trietilamina u 20 mL DCM meša se 2 h na ST. Reakciona smeša se ekstrahuje sa DCM, organska faza opere vodom i ošuši iznad Na2S04, a rastvarač se ispari od vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5; VA/). Dobije se 0,53 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izo-etra; temp. toplj. = 210°C.
[ o] d° = -153° (c=0,28; hloroform).
Primeri27 i 28
( 3R. 5SV1- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenihsulfonin- 3-( 2- metoksifenilV- 2- okso- 2. 3-
džhidro- 1H- indol- 3- in- 5- r( dimetilamino) karbonill- 3- oirolidinil- 3-( 4-
morfolinihpropanoat. levorotirajući izomer i desnorotacioni izomer
(I): Rt = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 =
R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Ova jedinjenja se dobijaju u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 3, polazeći od 3,1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.40, 20 mL DMF, 0,238 g 60% natrijum-hidrida u ulju i 1,27 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (90/10; VA/). Razdvoje se dva dijastereomera: - manje polaran: jedinjenje Primera 27, koje posle očvršćavanja u heksanu daje 2,8 g. [a]D<20>= -154° (c=0,3; hloroform). - više polaran: jedinjenje Primera 28, koje posle očvršćavanja u heksanu daje 1,3 g. [aJD<20>= + 127° (c=0,29; hloroform).

Claims (8)

1. Jedinjenje formule (la) u obliku levorotirajućeg izomera:: gde: Ripredstavlja atom hlora, metil radikal ili trifluorometoksi radikal; R2predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 6 indol-2-ona, i predstavlja atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal; R3predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal ili etoksi radikal; R4predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 3 ili 4 fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal; ili je R4u položaju 3 fenila i zajedno sa R3predstavlja metilendioksi radikal; R5predstavlja dimetilamino radikal ili metoksi radikal; R6predstavlja atom halogena, metil radikal, etil radikal,terc- butiloksikarbonilmetil radikal, karboksimetil radikal, [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]karbonilmetil radikal, (l-piperazinil)karbonilmetil radikal, (4-morfolinil)karbonilmetil radikal, ili 3-(4-morfolinil)propanoil radikal; R7je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal; Rg predstavlja metoksi radikal; i njegove soli sa mineralnim i organskim kiselinama i njegovi solvati i/ili hidrati.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1ry-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetii-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-metil-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-trifluorometoksi-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5I6-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1r<y->indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hioro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifen trifluorometil-2K)kso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[6-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1f/-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5,6-dihloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; metil (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 /-/-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, levorotirajući izomer; metil (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-difluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilj-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2l4-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N)N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroks^ levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5I6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; ferc-butil 2-[[(3R,5S)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidiniljoksijacetat, levorotirajući izomer; 2-[[(3R,5S)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]sirćetna kiselina, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hidroksi-1 -(hidroksimetil)-l -metiletil]amino]-2-oksoetoksi]-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)surfonil]-3-{2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(1-piperazinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (2S,4R)-1-[[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1ry-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(4-morfolinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer; (3R,5S)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1W-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil-3-(4-morfolinil)propanoat, levorotirajući izomer; kao i njihove moguće soli sa mineralnim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-{2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol- 3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levorotirajući izomer.
4. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (la) levorotirajućeg izomera, prema Zahtevu 1, njihovih mogućih soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njihovih solvata ili hidrata, naznačen time, što: jedinjenje formule: gde atom ugljenika za koji je vezan supstituent OR6ima (R) konfiguraciju i Ri, R2, R3, R4, R5i R6su definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, u Zahtevu 1, reaguje, u prisustvu baze, sa halidom formule: gde su R7 i Radefinisani za jedinjenje formule (la), levogiri izomer, u Zahtevu 1, a Hal predstavlja atom halogena.
5. Jedinjenje formule: naznačeno time, što : - atom ugljenika za koji je vezan supstituent OReima (R) konfiguraciju, - Ri, R2, R3, R4, R5i Resu definisani za jedinjenje formule (la), levorotirajući izomer, u Zahtevu 1 i njegove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistih izomera, ili u obliku smeše dijastereoizomera.
6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što kao aktivni sastojak ima jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, njegove farmaceutski prihvatljive soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njegove farmaceutski prihvatljive solvate i/ili hidrate.
7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata i/ili hidrata, za dobijanje medikamenata namenjenih tretiranju bilo koje patologije u kojoj učestvuju arginin-vazopresin i/ili njegovi Vibreceptori ili njegovi i Vibreceptori i njegovi Viareceptori.
8. Medikament, naznačen time, što se sastoji od jedinjenja u prema bilo kom od Zahteva 1 do 3. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YUP-523/02A 2000-01-25 2001-01-24 Novi derivati 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona i njihova upotreba kao liganada za v1b i v1a receptore arginin-vazopresina RS50290B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-173/08A MEP17308A (en) 2000-01-25 2001-01-24 Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v 1b and v 1a arginine-vasopressin receptors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU52302A YU52302A (sh) 2006-05-25
RS50290B true RS50290B (sr) 2009-09-08

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-523/02A RS50290B (sr) 2000-01-25 2001-01-24 Novi derivati 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona i njihova upotreba kao liganada za v1b i v1a receptore arginin-vazopresina

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6730695B2 (sr)
EP (1) EP1255751B1 (sr)
JP (1) JP3992498B2 (sr)
KR (1) KR100689922B1 (sr)
CN (1) CN1193025C (sr)
AR (1) AR027263A1 (sr)
AT (1) ATE269326T1 (sr)
AU (1) AU778196B2 (sr)
BG (1) BG65796B1 (sr)
BR (1) BR0107807B1 (sr)
CA (1) CA2396814C (sr)
CZ (1) CZ300917B6 (sr)
DE (1) DE60103853T2 (sr)
DK (1) DK1255751T3 (sr)
EA (1) EA004628B1 (sr)
EE (1) EE04779B1 (sr)
ES (1) ES2222342T3 (sr)
FR (1) FR2804114B1 (sr)
HR (1) HRP20020626B1 (sr)
HU (1) HU229081B1 (sr)
IL (2) IL150539A0 (sr)
IS (1) IS2313B (sr)
ME (1) MEP17308A (sr)
MX (1) MXPA02007259A (sr)
NO (1) NO323607B1 (sr)
PL (1) PL204160B1 (sr)
PT (1) PT1255751E (sr)
RS (1) RS50290B (sr)
SI (1) SI1255751T1 (sr)
SK (1) SK286976B6 (sr)
TR (1) TR200402344T4 (sr)
TW (1) TWI283672B (sr)
UA (1) UA74354C2 (sr)
WO (1) WO2001055130A2 (sr)
ZA (1) ZA200205224B (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) * 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1659121A4 (en) * 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
EP1842555A4 (en) * 2004-12-27 2009-08-19 Univ Kyoto MEANS OF SUPPRESSING THE TOLERANCE DEVELOPMENT FOR NARCOTIC ANALGETICS
EP1831197A2 (de) * 2004-12-31 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8030499B2 (en) * 2005-01-28 2011-10-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle
TW200643015A (en) * 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2610400A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
CA2615813C (en) * 2005-07-19 2015-12-15 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
JP2009517444A (ja) 2005-12-02 2009-04-30 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8119676B2 (en) 2006-08-26 2012-02-21 Abbott GmbH & Co. HG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
NZ575426A (en) 2006-09-11 2010-09-30 Organon Nv Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives useful for the treatment of disorders which are influenced by modulation of the activity of the hpa axis
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20100179176A1 (en) * 2006-12-13 2010-07-15 N.V. Organon V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
ES2398676T3 (es) 2007-12-07 2013-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivados de oxindol sustituidos con amidometilo y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina
NZ586651A (en) 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
EP2231644B1 (de) 2007-12-07 2014-01-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG 5,6-Disubstitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
BRPI0821431A8 (pt) 2007-12-27 2015-09-22 Abbott Gmbh & Co Kg derivados de oxindol substituídos e o seu uso para o tratamento de doenças dependentes de vasopressina.
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
HRP20150462T1 (hr) 2010-10-01 2015-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivat 1,2,4-triazolona
SI2772482T1 (sl) 2011-10-27 2016-06-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat azola
WO2013147117A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 大正製薬株式会社 縮環アゾール誘導体
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
WO2025012460A1 (en) 2023-07-12 2025-01-16 HMNC Holding GmbH Deuterated 1,3 dihydro -2h-indole-2-one derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
AR027263A1 (es) 2003-03-19
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
IL150539A0 (en) 2003-02-12
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
PL357553A1 (en) 2004-07-26
BR0107807A (pt) 2002-10-22
ZA200205224B (en) 2004-03-09
CN1193025C (zh) 2005-03-16
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
EE04779B1 (et) 2007-02-15
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
NO20023510L (no) 2002-09-25
NO323607B1 (no) 2007-06-18
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
MEP17308A (en) 2010-06-10
TWI283672B (en) 2007-07-11
CA2396814C (en) 2007-07-10
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
US6730695B2 (en) 2004-05-04
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
US7297692B2 (en) 2007-11-20
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25
US7129240B2 (en) 2006-10-31
IS6451A (is) 2002-06-28
SK286976B6 (sk) 2009-08-06
PT1255751E (pt) 2004-10-29
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
BG106947A (en) 2003-04-30
CN1404479A (zh) 2003-03-19
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
HU229081B1 (en) 2013-07-29
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
CA2396814A1 (en) 2001-08-02
PL204160B1 (pl) 2009-12-31
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
YU52302A (sh) 2006-05-25
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
AU3559401A (en) 2001-08-07
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
IL150539A (en) 2007-09-20
CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
EE200200409A (et) 2003-12-15
IS2313B (is) 2007-11-15
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
AU778196B2 (en) 2004-11-18
DK1255751T3 (da) 2004-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2396814C (en) Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
RS204A (sr) Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HK1050900B (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b or v1b and v1a arginine-vasopressin receptors