PL204160B1 - Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu - Google Patents

Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Info

Publication number
PL204160B1
PL204160B1 PL357553A PL35755301A PL204160B1 PL 204160 B1 PL204160 B1 PL 204160B1 PL 357553 A PL357553 A PL 357553A PL 35755301 A PL35755301 A PL 35755301A PL 204160 B1 PL204160 B1 PL 204160B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
chloro
oxo
dimethoxyphenyl
indol
Prior art date
Application number
PL357553A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357553A1 (pl
Inventor
Richard Roux
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL357553A1 publication Critical patent/PL357553A1/pl
Publication of PL204160B1 publication Critical patent/PL204160B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Związki według wynalazku wykazują powinowactwo i selektywność względem receptorów V1b wazopresyny argininowej (AVP) albo względem obu receptorów, V1b i V1a, wazopresyny argininowej (AVP).
AVP jest hormonem znanym z działania antydiuretycznego i działania regulującego ciśnienie tętnicze. Hormon ten pobudza kilka typów receptora: V1 (V1a, V1b), V2. Receptory te są umiejscowione zwłaszcza w wątrobie, naczyniach (wieńcowych, nerkowych i mózgowych), płytkach krwi, nerkach, macicy, nadnerczach, trzustce, ośrodkowym układzie nerwowym i przysadce mózgowej. Tak więc AVP wpływa na działanie układu sercowo-naczyniowego, wątroby i trzustki, wywiera działanie antydiuretyczne i na agregację płytek krwi oraz wpływa na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz na obszar macicy.
Umiejscowienie różnych receptorów opisano w: S. Jard i inni, Vasopressin and oxytocin receptors: an overview w Progress in Endocrinology pod red. H. Imura i K. Shizurne, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, jak również w następujących artykułach: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114, (6), 617-632 i Pharmacol. Rev.( 1991, 43(1), 73-108.
W szczególności receptory V1a AVP są umiejscowione przede wszystkim w licznych narzą dach obwodowych i w mózgu. Sklonowano je u szczurów i człowieka i regulują większość znanych działań AVP: agregację płytek krwi; skurcze macicy; skurcz naczyń krwionośnych; wydzielanie aldosteronu, kortyzolu, CRF (czynnik uwalniający kortykotropinę) i hormonu adrenokortykotropowego (ACTH); glikogenolizę w wątrobie, proliferację komórek i główne działanie ośrodkowe AVP (hipotermia, pamięć itp.).
Receptory V1b zidentyfikowano początkowo w gruczołowej części przysadki u różnych gatunków zwierząt (szczury, świnie, bydło, owce itd.), jak również u człowieka (S. Jard i inni, Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic i inni, J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. Schwartz i inni, Endocrinology, 1991, 129(2), 1107-1109; Y. De Keyser i inni, FEES Letters, 1994, 356, 215-220), gdzie stymulują one uwalnianie hormonu adenokortykotropowego przez AVP i wzmacniają oddziaływanie CRF na wydzielanie ACTH (G.E. Gillies i inni, Nature, 1982, 299, 355). W podwzgórzu receptory V1b pobudzają także bezpośrednie uwalnianie CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) i z tych różnych względów odgrywają rolę w sytuacjach stresowych.
Receptory V1b sklonowano u szczurów, człowieka i myszy (Y. De Keyser, FEES Letters, 1994, 356, 215-220; T. Sugimoto i inni, J. Biol. Chem. 1994, 209(43), 27088-27092; M. Saito i inni, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. Lolait i inni., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura i inni., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260), a różne badania (hybrydyzacja in situ, PCR [reakcja łańcuchowa polimerazy] itd.) ujawniają powszechne występowanie tych receptorów w różnych tkankach ośrodkowych (zwłaszcza w mózgu, podwzgórzu i gruczołowej części przysadki) oraz a tkankach obwodowych (nerki, trzustka, nadnercza, serce, płuca, jelita, żołądek, wątroba, krezka, pęcherz, grasica, śledziona, macica, siatkówka, tarczyca itd.) i w niektórych nowotworach (przysadki, płuc itd.), co sugeruje istotną biologiczną i/lub patologiczną rolę tych receptorów i ich potencjalne powiązanie z różnymi chorobami.
Przykładowo badania na szczurach wykazały, że AVP reguluje wewnętrzne wydzielanie trzustki poprzez receptory V1b przez stymulację wydzielania insuliny i glukagonu (B. Lee i inni, Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) lub wytwarzanie katecholoamin w rdzeniu nadnerczy będącym miejscem lokalnej syntezy AVP (E. Grazzini i inni, Endocrinology, 1996, 137(a), 3906-3914). Tak więc uważa się, że w tej ostatniej tkance AVP odgrywa, za pośrednictwem tych receptorów, kluczową rolę w niektórych typach guzów chromochłonnych (pheochromocytoma) nadnerczy, które wydzielają AVP i tym samym indukują wytwarzanie katecholoamin, które stanowią przyczynę nadciśnienia i są oporne na antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitory konwersji enzymowów. Kora nadnerczy jest również bogata w receptory V1a biorące udział w wytwarzaniu glukokortykoidów i mineralokortykoidów (aldosteronu i kortyzolu). Poprzez te receptory AVP (krążąca lub syntetyzowana miejscowo) może indukować wytwarzanie aldosteronu ze skutecznością porównywalną do angiotensyny II (G. Guillon i inni, Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295). Kortyzol jest silnym czynnikiem regulującym wytwarzanie ACTH, hormonu stresu.
PL 204 160 B1
Ostatnie badania wykazały także, że nadnercza są zdolne do bezpośredniego uwalniania CRF i/lub ACTH przez aktywację receptorów V1b i/lub V1a na komórkach rdzeniowych (G. Mazzocchi i inni, Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini i inni, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 2195-2203).
Receptory V1b uważa się również za marker nowotworów wydzielających ACTH, takich jak niektóre nowotwory przysadki, niektóre raki oskrzeli (SCLC [drobnokomórkowe raki płuc]), raki trzustki, nadnerczy i tarczycy, w tym w niektórych przypadkach zespół Cushinga, (J. Bertherat i inni, Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. Wittert i inni, Lancet, 1990, 335, 991-994; G. Dickstein i inni, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). Receptory V1a są bardziej specyficznym markerem drobnokomórkowych raków płuc (SCLC) (P.J. Woll i inni, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Tak więc, związki według niniejszego wynalazku są oczywistymi narzędziami diagnostycznymi i oferują możliwość nowego podejścia terapeutycznego do proliferacji i wykrywania tych nowotworów, nawet w ich początkowym stadium (badanie radiologiczne; SPECT [emisyjna tomografia pojedynczych fotonów]; skan PET [emisyjna tomografia pozytronowa]).
Powszechna obecność przekaźnika receptora V1b w żołądku i jelitach sugeruje udział AVP, poprzez ten receptor, w uwalnianiu hormonów żołądkowo-jelitowych, takich jak cholecystokinina, gastryna lub sekretyna (T. Sugimoto i inni, Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa i S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995, 409-413.
Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu opisano w pewnych zgłoszeniach patentowych jako ligandy receptora wazopresyny argininowej i/lub ligandy receptora oksytocyny, wspomnieć tu można o publikacjach zgł oszeń patentowych WO 93/15051, EP-A-0636608, EP-A-0636609, WO 95/18105, WO 97/15556 i WO 98/25901.
Dotychczas nie znano żadnego niepeptydowego związku wykazującego powinowactwo i selektywność względem receptorów V1b wazopresyny argininowej albo równocześnie względem obu receptorów, V1b i V1a wazopresyny argininowej.
Obecnie odkryto nowe pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu wykazujące powinowactwo i selektywność względem receptorów V1b wazopresyny argininowej albo równocześnie względem obu receptorów V1b i V1a wazopresyny argininowej.
Związki te można stosować do wytwarzania produktów medycznych użytecznych w leczeniu lub profilaktyce wielu stanów patologicznych, w których biorą udział wazopresyna argininowa i/lub receptory V1b wazopresyny argininowej albo oba receptory V1b i V1a wazopresyny argininowej, zwłaszcza w leczeniu i profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, np. nadciśnienia; ośrodkowego układu nerwowego, np. stresu, lęku, depresji, zaburzeń kompulsywno-obsesyjnych i ataków paniki; układu nerkowego i układu pokarmowego, jak również w leczeniu drobnokomórkowych raków płuc, otyłości, cukrzycy typu II, oporności na insulinę, hipertriglicerydemii, miażdżycy tętnic, zespołu Cushinga, wszelkich patologii będących następstwem stresu i przewlekłych stanów stresowych.
Tak więc wynalazek dotyczy pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrę tnych:
w którym
R1 oznacza atom chloru, metyl lub trifluorometoksyl;
PL 204 160 B1
R2 oznacza atom wodoru lub znajduje się w pozycji 6 indol-2-onu i oznacza atom chloru, metyl, metoksyl lub trifluorometyl;
R3 oznacza atom chloru, atom fluoru, metoksyl lub etoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub znajduje się w pozycji 3 lub 4 fenylu i oznacza atom fluoru lub metoksyl; albo
R4 znajduje się w pozycji 3 fenylu i razem z R3 oznacza metylenodioksyl;
R5 oznacza grupę dimetyloaminową lub metoksyl;
R6 oznacza atom wodoru; metyl; etyl; tert-butyloksykarbonylometyl; karboksymetyl; [[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]karbonylometyl; (1-piperazynylo)karbonylometyl; (4-morfolinylo)karbonylometyl lub 3-(4-morfolinylo)propanoil;
R7 znajduje się w pozycji 2 fenylu i oznacza metoksyl;
R8 oznacza metoksyl;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i/lub hydratów.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny, w postaci solwatu z eterem diizopropylowym;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-metylo-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny, w postaci hydratu;
(2S,4R)-1-[5-trifluorometoksy-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
2S,4R)-1-[3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-5,6-dimetylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny, w postaci hydratu;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[6-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[[2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-etoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5,6-dichloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-etoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-difluorofenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
PL 204 160 B1 (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5,6-dichloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
2-[[(3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu, izomer lewoskrętny;
trifluorooctan kwasu 2-[((3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octowego, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-[2-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]-2-oksoetoksy]-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
bis(trifluorooctan) (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(1-piperazynylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamidu, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(4-morfolinylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny i
3-(4-morfolinylo)propanian (3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu, izomer lewoskrętny.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny.
Związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych zawierają co najmniej trzy asymetryczne atomy węgla, przy czym atom węgla podstawiony podstawnikiem -COR5 ma konfigurację (S), zaś atom węgla podstawiony podstawnikiem -OR6 ma konfigurację (R).
Sole wytwarza się na ogół z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym sole innych kwasów, użyteczne dla potrzeb oczyszczania lub wyodrębniania związków o ogólnym wzorze (la), stanowią także część wynalazku. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze (la) są, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, benzenosulfonian, naftalenosulfonian, p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran, bursztynian, cytrynian, octan, glukonian lub szczawian.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, ich możliwych farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi, oraz ich solwatów i/lub hydratów, który charakteryzuje się tym, że:
związek o wzorze (II):
w którym atom węgla podstawiony podstawnikiem OR6 ma konfigurację (R), a R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maj ą takie znaczenie jak podano odnoś nie zwią zku o wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego, poddaje się w obecności zasady typu wodorek metalu lub alkoholan metalu alkalicznego, reakcji z halogenkiem o wzorze (III):
PL 204 160 B1 w którym R7 i R8 maj ą takie znaczenie jak podano odnoś nie zwią zku o wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku i w temperaturze od -70°C do 60°C.
Związek o ogólnym wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego ewentualnie przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi.
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o ogólnym wzorze (II):
w którym atom węgla podstawiony podstawnikiem OR6 ma konfigurację (R); a R1, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenie takie jak podano powyż ej odnoś nie zwią zku o ogólnym wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego; a także ich soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi, w postaci optycznie czystych izomerów lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej określony związek o ogólnym wzorze (la), lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i/lub hydraty.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (la), jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i/lub hydratów do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób ośrodkowego układu nerwowego, chorób układu nerkowego lub chorób układu pokarmowego, zaburzeń seksualnych, w leczeniu bolesnego miesiączkowania lub przedwczesnego porodu, jak również drobnokomórkowych raków płuc, encefalopatii spowodowanych niedoborem sodu, zespołu płucnego, choroby Maniera, jaskry, zaćmy, otyłości, cukrzycy typu II, oporności na insulinę, hipertriglicerydemii; miażdżycy tętnic, zespołu Cushinga; w leczeniu pooperacyjnym, patologii będących następstwem stresu i przewlekłych stanów stresowych.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (la), jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i/lub hydratów, do zastosowania jako lek.
Jak podano powyżej, reakcję związku o wzorze II z halogenkiem o wzorze (III) prowadzi się w obecności mocnej zasady, np. wodorku metalu, takiego jak wodorek sodu, alkoholan metalu alkalicznego, taki jak tert-butanolan potasu, w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze od -70°C do 60°C. Reakcję tę prowadzi się korzystnie z użyciem związku o wzorze (III), w którym Hal oznacza atom chloru.
Związek o ogólnym wzorze (la), w którym R6 oznacza metyl lub etyl, można również wytworzyć znanymi sposobami drogą reakcji związku o ogólnym wzorze (la), w którym R6 oznacza atom wodoru, z halogenkiem metylu lub etylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran.
Związek o ogólnym wzorze (la), w którym R6 oznacza grupę -CH2COOH, korzystnie wytwarza się drogą hydrolizy związku o ogólnym wzorze (la), w którym R6 oznacza grupę -CH2-COOC(CH3)3, w środowisku kwaśnym, z użyciem mocnego kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dioksan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Związek o ogólnym wzorze (la), w którym R6 oznacza [[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]karbonylometyl, (1-piperazynylo)karbonylometyl lub (4-morfolinylo)karbonylometyl,
PL 204 160 B1 korzystnie wytwarza się znanymi sposobami sprzęgania peptydów, drogą reakcji związku o wzorze (la), w którym R6 oznacza -CH2COOH, z 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolem, piperazyną lub morfoliną.
Tak otrzymane związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych można następnie wyodrębnić ze środowiska reakcji i oczyścić znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji lub chromatografii.
Tak otrzymane związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych wyodrębnia się znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub soli.
Gdy związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych otrzymuje się w postaci wolnej zasady, reakcję wytwarzania soli prowadzi się drogą podziałania odpowiednim kwasem w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku podziałania na wolną zasadę rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietyIowy, w alkoholu, takim jak 2-propanol, albo w acetonie, dichlorometanie, octanie etylu lub acetonitrylu, roztworem odpowiedniego kwasu w jednym z wymienionych powyżej rozpuszczalników otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się znanymi sposobami.
W taki sposób wytwarza się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, trifluorooctan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, glukonian, cytrynian lub octan.
Po zakończeniu reakcji związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych można wyodrębnić w postaci ich soli, np. chlorowodorku lub szczawianu; w takim przypadku, gdy jest to potrzebne, wolną zasadę można wytworzyć drogą zobojętnienia wymienionej soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina, albo węglanem albo wodorowęglanem metalu alkalicznego, takim jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu.
Związki o wzorze (II) można wytworzyć drogą reakcji związku 3-chlorowco-1,3-dihydro-2H-indol-2-onowego o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3 i R4 mają takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrę tnych, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub atom bromu, ze związkiem o wzorze (V):
w którym atom węgla podstawiony podstawnikiem OR6 ma konfigurację (R), a R5 i R6 mają takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych. Reakcję tę prowadzi się w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze (III) są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak ujawnione w EP-B-0469984 i WO 95/18105. Związki o wzorze (III) można wytworzyć np. drogą chlorowcowania odpowiednich kwasów benzenosulfonowych lub ich soli, np. ich soli sodowych lub potasowych. Reakcję prowadzi się w obecności środka chlorowcującego, takiego jak tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu, trichlorek fosforu, tribromek fosforu lub pentachlorek fosforu, bez rozpuszczalnika lub w obo8
PL 204 160 B1 jętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od -10°C do 200°C.
Chlorek 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu wytwarza się zgodnie z J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. Związki o wzorze (IV) są znane i wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w WO 95/18105.
Przykładowo związek o wzorze (VI):
w którym R1, R2, R3 i R4 mają takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, przeprowadza się w związek o wzorze (IV), w którym Hal oznacza atom chloru, drogą podziałania chlorkiem tionylu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Zgodnie z innym przykładem wytwarzania związków o wzorze (IV), związek o wzorze (VII):
w którym R1, R2, R3 i R4 mają takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrę tnych, przeprowadza się w zwią zek o wzorze (IV) drogą podział ania środkiem chlorowcującym, takim jak brom, zgodnie ze sposobem ujawnionym w Farm. Zh. (Kijów), 1976, 5, 30-33.
Związki o wzorze (VI) są znane i wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w WO 95/18105.
Przykładowo związek o wzorze (VI) wytwarza się drogą reakcji pochodnej 1H-indolo-2,3-dionu o wzorze (VIII):
w którym R1 i R2 mają takie znaczenie jak podano odno ś nie zwią zków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, z pochodną magnezoorganiczną o wzorze (IX):
PL 204 160 B1 w którym R3 i R4 mają takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub atom jodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy.
Można również wytworzyć związek o wzorze (VI), w którym R3 ma takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, a R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru przyłączony w pozycji 3 fenylu, drogą reakcji związku o wzorze (XVII):
w którym R3 ma takie znaczenie jak podano odnoś nie zwią zków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, a R4 znajduje się w pozycji 2 fenylu, z pochodną litu, taką jak n-butylolit, a następnie reakcji tak otrzymanego pośredniego lito-związku ze zwią zkiem o wzorze (VIII). Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub heksan, albo w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od -70°C do temperatury pokojowej.
Pochodne 1H-indolo-2,3-dionu (VIII) są dostępne w handlu lub wytwarza się je zgodnie ze sposobami ujawnionymi w Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 i Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky i A.J. Boulton, Academic Press, Nowy Jork, 1975, 18, 2-58.
Pochodne magnezoorganiczne (IX) wytwarza się znanymi sposobami.
Związki o wzorze (XVII) są znane lub wytwarza się je znanymi sposobami.
Związek o wzorze (VI) można także wytworzyć drogą utleniania związku o wzorze (VII) powietrzem w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w obecności disulfidu dimetylu.
W szczególności związki o wzorze (VI), w którym R3 oznacza metoksyl lub etoksyl, a R4 oznacza atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczają metoksyl, przy czym R4 znajduje się w pozycji 3 fenylu, R2 ma znaczenie inne niż atom chloru, a R1 ma takie znaczenie jak podano odnośnie związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, można wytworzyć następującym sposobem przedstawionym na schemacie 1.
Schemat 1
W etapie a1 schematu 1, związek o wzorze (X) najpierw poddaje się reakcji z pochodną litu, taką jak n-butylolit, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak N,N,N',N'-tetrametylenodiamina, po czym tak otrzymany litowany związek pośredni poddaje się reakcji ze szczawianem dietylu, z wytworzeniem związku o wzo10
PL 204 160 B1 rze (XI). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub heksan, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, w temperaturze od -70°C do temperatury pokojowej.
W etapie b1, związek o wzorze (XII) najpierw poddaje się reakcji z 2 równoważnikami pochodnej litu, takiej jak tert-butylolit, po czym tak otrzymany litowany związek pośredni poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI), z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (VI). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub pentan, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, w temperaturze od -70°C do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze (X) są dostępne w handlu lub można je syntetyzować znanymi sposobami.
Związki o wzorze (XII) wytwarza się drogą reakcji odpowiednich pochodnych aniliny z diwęglanem di-tert-butylu znanymi sposobami.
Związki o wzorze (VII) są znane i wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w WO 95/18105 lub J. Org. Chem., 1968, 33, 1640-1643.
Związki o wzorze (V), w którym R5 oznacza metoksyl, a R6 oznacza atom wodoru, są dostępne w handlu.
Związki o wzorze (V), w którym R5 oznacza metoksyl, a R6 oznacza metyl lub etyl, są znane lub wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885, z użyciem jako związku wyjściowego kwasu (2S,4R)-4-hydroksypirolidyno-2-karboksylowego zabezpieczonego przy atomie azotu pierścienia pirolidyny.
Związki o wzorze (V), w którym R5 oznacza grupę dimetyloaminową, a R6 oznacza atom wodoru albo metyl lub etyl, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 2, na którym Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, zwłaszcza benzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
PL 204 160 B1
W etapie a2 schematu 2 atom azotu 4(R)-hydroksy-(S)-proliny zabezpiecza się znanymi sposobami z wytworzeniem związku o wzorze (XIII).
W etapie b2 kwas (XIII) poddaje się reakcji z dimetyloaminą znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem związku (XIV), który odbezpiecza się znanymi sposobami z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym R6 oznacza atom wodoru.
W etapie d2 związek (XIV) można poddać reakcji z halogenkiem metylu lub etylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu, węglan metalu alkalicznego lub węglan metalu ziem alkalicznych, taki jak K2CO3 lub Cs2CO3, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, i w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związku (XV).
Możliwe jest także prowadzenie reakcji związku o wzorze (XIV) z halogenkiem metylu lub etylu, w warunkach katalizy przeniesienia fazowego, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu, i katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak podstawiona czwartorzędowa sól amoniowa, np. wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub benzen w postaci mieszaniny z wodą.
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu w związku (XV) otrzymuje się w etapie e2 związki o wzorze (V), w którym R6 oznacza metyl lub etyl.
Alternatywnie w etapie f2 grupę hydroksylową związku (XIII) alkiluje się drogą reakcji z halogenkiem metylu lub etylu, w warunkach etapu d2, po czym tak otrzymany kwas (XVI) poddaje się w etapie g2 reakcji z dimetyloaminą znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem związku (XV).
Kwasy (2S,4R)-4-hydroksypirolidyno-2-karboksylowe są dostępne w handlu.
Związki o wzorze (V), w którym R5 oznacza grupę dimetyloaminową lub metoksyl, a R6 oznacza grupę -CH2COOC(CH3)3, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 3, gdzie Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, zwłaszcza benzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
Schemat 3
W etapie a3 schematu 3 związek o wzorze (XVIII), wytworzony jak opisano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CH2-COOC(CH3)3, gdzie Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub atom bromu. Reakcję tę prowadzi się w warunkach opisanych powyżej dla etapu d2 schematu 2, z wytworzeniem związku (XIX).
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu w związku (XIX) otrzymuje się w etapie b3 żądane związki (V).
Związki o wzorze (V), w którym R5 ma takie znaczenie jak podano odnośnie związku o ogólnym wzorze (la), R6 oznacza grupę -CH2COOH, wytwarza się drogą hydrolizy kwasowej związku o wzorze (XIX), w którym Pr oznacza benzyloksykarbonyl. Reakcję tę prowadzi się z użyciem mocnego kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dioksan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu znanymi sposobami, otrzymuje się żądane związki (V).
Związki o wzorze (V), w którym R5 ma takie znaczenie jak podano odnośnie związku o wzorze (la), R6 oznacza [[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]karbonylometyl, (1-piperazynylo)karbonylometyl lub (4-morfolinylo)karbonylometyl, wytwarza się drogą reakcji odpowiedniego związku, w którym R6 oznacza -CH2COOH, zabezpieczonego przy atomie azotu pierścienia pirolidyny, z 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolem, piperazyną lub morfoliną, znanymi sposobami sprzęgania peptydów.
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu, znanymi sposobami, otrzymuje się żądane związki (V).
Związki o wzorze (V), w którym R5 oznacza grupę dimetyloaminową lub metoksyl, a R6 oznacza 3-(4-morfolinylo)propanoil, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 4, w którym Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, zwłaszcza benzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
PL 204 160 B1
Schemat 4
W etapie a4 schematu 4 związek o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CO-(CH2)2-Hal', w którym Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub atom bromu. Reakcję tę prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, i w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Otrzymany w etapie b4 związek o wzorze (XX) poddaje się reakcji z morfoliną, z wytworzeniem związku o wzorze (XXI). Reakcję tę prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, albo z użyciem nadmiaru morfoliny, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, i w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu w związku (XXI) otrzymuje się w etapie c4 żądany związek o wzorze (V).
W szczególności związek o wzorze (V), w którym R6 oznacza 3-(4-morfolinylo)propanoil, można również wytworzyć zgodnie z poniższym schematem 5, na którym Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, zwłaszcza benzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
Schemat 5
PL 204 160 B1
W etapie a5 schematu 5 związek o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji z chlorkiem akryloilu, w warunkach opisanych powyżej w etapie a4 ze schematu 4, z wytworzeniem związku o wzorze (XXII).
W etapie b5 związek (XXII) poddaje się reakcji z morfoliną i otrzymuje się związek o wzorze (XXIII). Reakcję tę prowadzi się w obecności chlorku żelaza(III), w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu w związku (XXIII) otrzymuje się w etapie c5 żądany związek o wzorze (V).
Gdy trzeba wytworzyć optycznie czysty związek o wzorze (la), optycznie czysty związek o wzorze (II) korzystnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Optycznie czyste związki o wzorze (II) wytwarza się drogą reakcji racemicznego związku o wzorze (IV) z optycznie czystym związkiem o wzorze (V), a następnie przez rozdzielenie mieszaniny diastereoizomerów znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji lub drogą chromatografii.
Alternatywnie mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze (II) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (III) i tak otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze (la) można rozdzielić.
Podczas niektórych etapów wytwarzania związków o wzorze (la) lub pośrednich związków o wzorze (II), (IV), (V) lub (VI), może być konieczne i/lub pożądane zabezpieczenie reaktywnych lub wrażliwych grup funkcyjnych, takich jak grupy aminowe, hydroksylowe lub karboksylowe, obecnych w niektórych cząsteczkach. Zabezpieczenie można prowadzić z użyciem znanych grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, opublikowanych przez Plenum Press, 1973, w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, opublikowanych przez John Wiley & Sons, 1991 lub w Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Usunięcie grup zabezpieczających można prowadzić w dalszym odpowiednim etapie z użyciem znanych fachowcowi sposobów, bez oddziaływania na pozostałą część danej cząsteczki.
Ewentualnie użytymi grupami zabezpieczającymi atom azotu są dobrze znane fachowcom grupy zabezpieczające atom azotu, takie jak np. tert-butoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl, benzyl, benzhydryliden lub benzyloksykarbonyl.
Związki o wzorze (II) są nowe i stanowią część niniejszego wynalazku.
Sole związków o wzorze (II) obejmują te sole z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi, które pozwalają na rozdzielenie lub krystalizację związków o wzorze (II), takie jak chlorowodorek, bromowodorek, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaran, cytrynian lub octan.
W powyższych związkach o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych jeden lub większą liczbę atomów wodoru lub atomów węgla można zastąpić ich radioaktywnym izotopem, np. trytem lub węglem-14. Tak znakowane związki są użyteczne w badaniach metabolizmu lub farmakokinetycznych, oraz w próbach biochemicznych jako ligandy receptora.
Związki według wynalazku przebadano w próbach biochemicznych.
Powinowactwo związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych według wynalazku do receptorów V1b wazopresyny argininowej określono in vitro z użyciem sposobu ujawnionego przez Y. De Keysera i innych, Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Sposób ten polega na badaniu in vitro wypierania trytowanej wazopresyny argininowej ([3H]-AVP) z receptorów V1b obecnych w preparatach gruczołowej części przysadki lub preparatach błon komórkowych zawierających receptory V1b, szczura lub człowieka. Stężenie związków według wynalazku hamujące w 50% wiązanie się trytowanej wazopresyny argininowej (IC50) jest niskie i wynosi od 10-6 do 10-9 M, a zwłaszcza od 10-7 do 10-9 M.
Powinowactwo związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych według wynalazku do receptorów V1a wazopresyny argininowej określono in vitro z użyciem sposobu ujawnionego przez M. Thibonniera i innych, J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Sposób ten polega na badaniu in vitro wypierania trytowanej wazopresyny argininowej ([3H]-AVP) z receptorów V1a obecnych w preparatach komórek lub błon zawierających receptory V1a, szczura lub człowieka. Wśród związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych niektóre wykazują także powinowactwo do receptorów V1a wazopresyny argininowej, przy czym wartości IC50 wynoszą od 10-6 do 10-9 M, a zwłaszcza od 10-7 do 10-8 M.
Badano również powinowactwo związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych według wynalazku do receptorów V2 wazopresyny (zgodnie ze sposobem ujawnionym przez
PL 204 160 B1
M. Birnbaumera i innych, Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335). Badane związki nie wykazywały powinowactwa lub wykazywały małe powinowactwo do receptorów V2.
Związki według wynalazku są w szczególności substancjami czynnymi środków farmaceutycznych, których toksyczność umożliwia ich stosowanie jako produktów medycznych.
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i/lub hydraty znajdują zastosowanie do wytwarzania produktów medycznych przeznaczonych do leczenia wszelkich chorób, w których mają udział wazopresyna argininowa i/lub receptory V1b wazopresyny argininowej albo oba receptory V1b i V1a wazopresyny argininowej.
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i/lub hydraty znajdują zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego, układu nerkowego i układu pokarmowego, jak również drobnokomórkowych raków płuc, otyłości, cukrzycy typu II, odporności na insulinę, hipertriglicerydemii; miażdżycy tętnic, zespołu Cushinga; wszelkich patologii będących następstwem stresu i przewlekłych stanów stresowych.
Tak więc związki według wynalazku można stosować u człowieka lub zwierzęcia w leczeniu lub profilaktyce różnych zależnych od wazopresyny dolegliwości, takich jak choroby układu sercowo-naczyniowego, np. nadciśnienie, nadciśnienie płucne, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub skurcz naczyń wieńcowych, zwłaszcza u palaczy papierosów, choroba Raynaud'a, niestabilna dusznica i PTCA (przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych), niedokrwienie serca, zaburzenia hemostazy; choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak, np. migrena, skurcz naczyń mózgowych, krwotok mózgowy, obrzęk mózgu, depresja, lęk, stres, zaburzenia kompulsywno-obsesyjne, ataki paniki, stany psychotyczne i zaburzenia pamięci; dolegliwości układu nerkowego, takie jak skurcz naczyń nerkowych, martwica kory nerek, moczówka prosta nerkowa; choroby układu pokarmowego, takie jak skurcz naczyń żołądka, marskość wątroby, wrzody, zjawiska patologiczne związane z wymiotami, np. mdł o ś ci, w tym mdł o ś ci spowodowane chemoterapią i chorobą lokomocyjną ; nefropatia cukrzycowa. Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu zaburzeń seksualnych; u kobiety związki według wynalazku można stosować w leczeniu bolesnego miesiączkowania lub przedwczesnego porodu. Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu drobnokomórkowych raków płuc; encefalopatii spowodowanych niedoborem sodu; zespołu płucnego, choroby Meniere'a; jaskry, zaćmy; otyłości; cukrzycy typu II; miażdżycy tętnic; zespołu Cushinga; oporności na insulinę; hipertriglicerydemii; i w leczeniu po operacyjnym, a zwłaszcza po operacjach brzusznych.
Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu lub profilaktyce wszelkich patologii będących następstwem stresu, takich jak zmęczenie i jego zespoły, zaburzeń zależnych od ACTH, zaburzeń pracy serca, bólu, zaburzeń opróżniania się żołądka, zaburzeń oddawania kału (zapalenie okrężnicy, zespół drażliwego jelita, choroba Crohna), zaburzeń wydzielania kwasów, hiperglikemii, immunosupersji, stanów zapalnych (reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów), infekcji wielokrotnych, raków, astmy, łuszczycy, alergii i różnych zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak jadłowstręt psychiczny, bulimia, zaburzenia nastroju, depresja, lęk, zaburzenia snu, napady paniki, fobie, obsesje, zaburzenia percepcji bólu (fibromialgia), choroby neurozwyrodnieniowe (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona), uzależnienia od substancji, stres po krwotoku, skurcz mięśni i hipoglikemia. Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu lub profilaktyce przewlekłych stanów stresowych, takich jak immunodepresja, zaburzenia płodności i dysfunkcje osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Związki według wynalazku można także stosować jako środki psychostymulujące, powodujące zwiększenie świadomości i reakcji emocjonalnej na otoczenie oraz ułatwiające przystosowywanie się.
Powyższe związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i/lub hydraty można stosować w dawkach dziennych 0,01 - 100 mg na kg wagi ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1 - 50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0,1 - 4000 mg na dzień, a korzystniej 0,5 - 1000 mg w zależności od wieku danego pacjenta i rodzaju leczenia: profilaktycznego lub terapeutycznego.
Gdy związki o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych stosuje się jako produkty medyczne, podaje się je na ogół w postaciach dawkowanych. Taką postać dawkowaną korzystnie formułuje się jako środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą zaróbek farmaceutycznych.
PL 204 160 B1
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, drogą inhalacji, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przez skórę, miejscowo lub doodbytniczo, substancje czynne można podawać zwierzętom i ludziom w postaciach dawkowanych, w których są one zmieszane ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami. Odpowiednie postacie dawkowane obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulki i doustne roztwory lub zawiesiny, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, postacie do stosowania miejscowego, implanty, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub śródocznego i postacie do podawania doodbytniczego.
Gdy stały środek farmaceutyczny wytwarza się w postaci tabletek lub kapsułek żelowych, do substancji czynnej można dodać mieszaninę zaróbek farmaceutycznych, która może się składać z rozcień czalników, takich jak np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, fosforan diwapnia, ś rodków wiążących, takich jak, np. poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza, środków dezintegrujących, takich jak usieciowany poliwinylopirolidon lub usieciowana karboksymetyloceluloza, środków poprawiających sypkość, takich jak krzemionka i talk, środków smarujących, takich jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian glicerolu lub stearylofumaran sodu, ewentualnie w postaci zmikronizowanej.
Do preparatu można dodawać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, polisorbat 80 i poloksamer 188.
Tabletki można wytwarzać różnymi sposobami, przez tabletkowanie bezpośrednie, granulację na sucho, granulację na mokro lub obróbkę gorącego stopu.
Tabletki mogą być zwykłe lub powleczone cukrem (np. powleczone sacharozą), względnie różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami.
Tabletki mogą zapewniać uwalnianie natychmiastowe, z opóźnieniem lub w przedłużonym okresie czasu, dzięki wytworzeniu matryc polimerycznych lub dzięki użyciu określonych polimerów w powł oczkach.
Kapsułki żelowe mogą być twarde lub miękkie i ewentualnie powlekane dla zapewnienia działania natychmiastowego, z opóźnieniem lub przedłużonego (np. dzięki postaci dojelitowej).
Mogą one zawierać nie tylko stały preparat sformułowany jak w przypadku wyżej opisanych tabletek, lecz także ciekłe lub półstałe preparaty.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie z bezkalorycznym środkiem słodzącym, ester metylowy i propylowy kwasu p-hydroksybenzoesowego jako środki przeciwseptyczne, a także odpowiedni środek smakowo-zapachowy i barwią cy.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo ze środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub polepszającymi smak i zapach.
Doodbytniczo podaje się czopki, które wytwarza się z użyciem środków wiążących, topiących się w temperaturze odbytnicy, takich jak np. masło kakaowe lub poliglikole etylenowe.
Do podawania pozajelitowego, donosowego i śródocznego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory zawierające sól lub jałowe roztwory do wstrzyknięć zawierające farmakologicznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub środki ułatwiające rozpuszczanie, np. glikol propylenowy.
W celu wytworzenia wodnego roztworu do wstrzyknięć doż ylnych moż na stosować współrozpuszczalnik, np. alkohol, taki jak etanol, lub glikol, taki jak poliglikol etylenowy lub glikol propylenowy i hydrofilowy ś rodek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 80 lub poloksamer 188. Dla wytworzenia roztworu olejowego do wstrzyknięć domięśniowych substancję czynną można rozpuścić w triglicerydzie lub w estrze glicerolu.
Miejscowo stosuje się kremy, maści, żele, krople do oczu i spreje.
Do podawania przez skórę stosuje się plastry wielowarstwowe lub z zasobnikiem, w którym substancja czynna może znajdować się w roztworze alkoholowym, albo spreje.
Do podawania drogą inhalacji stosuje się aerozol zawierający, np. trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak również trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, podstawione freony lub inny biologicznie dopuszczalny gazowy propelent, przy czym można także stosować układ w postaci proszku zawierającego samą substancję czynną lub w połączeniu z zaróbką.
Substancja czynna może także występować w postaci kompleksu z cyklodekstryną, np. z α,β,γ-cyklodekstryną lub 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryną.
PL 204 160 B1
Substancję czynną można również formułować w postaci mikrokapsułek lub mikrokulek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub środków pomocniczych.
Jako postacie o przedłużonym uwalnianiu, użyteczne w przypadku leczenia stanów przewlekłych, można stosować implanty. Można je wytwarzać w postaci zawiesiny olejowej lub w postaci zawiesiny mikrokulek w środowisku izotonicznym.
W każ dej postaci dawkowanej substancja czynna o ogólnym wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego jest obecna w ilościach dostosowanych do przewidzianych dawek dziennych. Na ogół każda postać dawkowana jest odpowiednio dostosowana do dawki i planowanej drogi podawania, np. tabletki, kapsułki żelowe i podobne, saszetki, ampułki, syropy i podobne, oraz krople zawierają 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, korzystnie 0,5 - 250 mg, do podawania 1 - 4 razy dziennie.
Te dawki są przykładowe dla przeciętnych sytuacji i w szczególnych przypadkach mogą być one odpowiednio wyższe lub niższe, przy czym takie dawkowanie również stanowi część wynalazku. Zgodnie ze zwykłą praktyką odpowiednia dawka dla każdego pacjenta jest ustalana przez lekarza stosownie do sposobu podawania, wieku, wagi i reakcji danego pacjenta.
Środki według wynalazku mogą zawierać obok związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i/lub hydratów także inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób.
Zatem zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć środki farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu ze związkiem działającym na receptory CRF.
Związki według niniejszego wynalazku można także stosować do wytwarzania preparatów użytecznych dla celów weterynaryjnych.
Następujące przepisy i przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
W przepisach i przykładach zastosowano następujące skróty:
eter: eter dietylowy eter DIP: eter diizopropylowy
DMF: N,N-dimetyloformamid
THF: tetrahydrofuran
DCM: dichlorometan
EtOAc: octan etylu
DIPEA: diizopropyloetyloamina
TFA: kwas trifluorooctowy
Boc: t-butoksykarbonyl
Cbz: benzyloksykarbonyl
BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy
DCC: 1,3-dicykloheksylokarbodiimid
HOBT: hydrat 1-hydroksybenzotriazolu
PS-Trisamina: tris(2-aminoetylo)amino-polistyren usieciowany (1%) diwinylobenzenem, zawierający 3,62 milimola funkcyjnej aminy na gram żywicy, sprzedawany przez Argonaut
Technologie
t.t.: temperatura topnienia
t.p.: temperatura pokojowa
t.wrz.: temperatura wrzenia
HPLC: wysokosprawna chromatografia cieczowa
Widma magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR) rejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6 z użyciem piku DMSO-d6 jako wzorca. Charakterystyczne przesunięcia chemiczne (δ) podano w częściach na milion (ppm). Obserwowane sygnały oznaczono następująco: s: singlet; bs: szeroki singlet; d: dublet; dd: podwójny dublet; t: triplet; q: kwadruplet; m: pik nierozdzielony; mt: multiplet;
Widma masowe wskazują wartość MH+.
Przepisy
Wytwarzanie związków o wzorze (IV)
Przepis 1.1
3,5-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 5-Chloro-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
PL 204 160 B1
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w WO 95/18105. Roztwór bromku 2-metoksyfenylomagnezu wytworzono z użyciem 16 g magnezu w 35 ml eteru i roztworu 124 g 1-bromo-2-metoksybenzenu w 175 ml eteru. Ten roztwór wkroplono w atmosferze argonu do mieszaniny 30 g 5-chloro-1H-indolo-2,3-dionu w 250 ml THF, ochłodzonej uprzednio na łaźni lodowej, a następnie całość mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI i THF odparowano pod próżnią. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania, przemyto eterem DIP i otrzymano 42 g żądanego produktu, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia.
B) 3,5-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w WO 95/18105. Mieszaninę 12,71 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 105 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 5,3 ml pirydyny, a następnie 4,9 ml chlorku tionylu. Po mieszaniu przez 30 minut do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i DCM odparowano pod próżnią. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania, przemyto trzykrotnie wodą, a następnie trzykrotnie eterem DIP i wysuszono. Otrzymano 13,66 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczenia.
Przepis 1.2
3-Bromo-5-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom bromu
Związek wytworzono zgodnie ze sposobami ujawnionymi WO 95/18105 w etapach A), B) i C) przepisu 2. 25
Przepis 1.3
3-Chloro-5-metylo-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza CH3; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 5-Metylo-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 2-metoksyfenylomagnezu wytworzono z użyciem 6,8 g magnezu w 15 ml THF i roztworu 52,5 g 1-bromo-2-metoksybenzenu w 75 ml THF. Roztwór ten wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, do mieszaniny 8,9 g 5-metylo-1H-indolo-2,3-dionu w 80 ml THF i cał ość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochł odzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu NH4CI a nastę pnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano trzykrotnie EtOAc i połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik częściowo zatężono. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i otrzymano 9 g żądanego produktu.
B) 3-Chloro-5-metylo-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Mieszaninę 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 0,82 ml pirydyny, a następnie 0,76 ml chlorku tionylu. Po mieszaniu przez 20 minut do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i DCM odparowano pod próżnią. Fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 1,5 g żądanego produktu.
Przepis 1.4
3-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-5-trifluorometoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza OCF3; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 3-Hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-5-trifluorometoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 2-metoksyfenylomagnezu wytworzono z użyciem 1,9 g magnezu w 4 ml eteru i roztworu 14,54 g 1-bromo-2-metoksybenzenu w 21 ml eteru. Roztwór ten wkroplono, w atmosferze argonu, do mieszaniny 5 g 5-trifluorometoksy-1H-indolo-2,3-dionu w 26 ml THF ochłodzonej uprzednio na łaźni lodowej i całość ogrzewano do temperatury wrzenia eteru w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano powoli do nasyconego roztworu NH4CI, wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,8 g żądanego produktu.
B) 3-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-5-trifluorometoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
PL 204 160 B1
Mieszaninę 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,7 g pirydyny, a następnie 1,05 g chlorku tionylu i całość mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości 10 ml i roztwór w takiej postaci zastosowano w przepisach 3.7 i 3.8.
Przepis 1.5
3,5-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-CH3; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 2-(2-Metoksyfenylo)-2-oksooctan etylu
Do roztworu 27 g 1-bromo-2-metoksybenzenu w 270 ml eteru ochłodzonego do temperatury -70°C , w atmosferze argonu, wkroplono 90 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w pentanie i całość mieszano 45 minut. Do mieszaniny dodano szybko 78 ml szczawianu dietylu i mieszaninę mieszano aż do uzyskania temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej dodano do mieszaniny reakcyjnej nasyconego roztworu NH4Cl, fazy rozdzielono drogą sedymentacji, fazę wodną wyekstrahowano eterem, połączone fazy organiczne przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Nadmiar szczawianu dietylu usunięto drogą destylacji pod próżnią (t.w. = 87°C przy 2000 Pa). Otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny DCM/heksanu (50/50; obj./obj.), a następnie DCM. Otrzymany produkt oczyszczono drogą destylacji pod próżnią i otrzymano 13 g żądanego produktu; temperatura wrzenia = 110°C przy 3 Pa.
B) 5-Chloro-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) 4-Chloro-3-metylofenylokarbaminian tert-butylu
Mieszaninę 10 g 4-chloro-3-metyloaniliny i 15,26 g diwęglanu di-tert-butylu w 50 ml dioksanu mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną DCM/heksanu od (50/50; obj./obj.) do (70/30; obj./obj.). Otrzymano 5,6 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczenia.
b) Roztwór 5 g 4-chloro-3-metylofenylokarbaminianu tert-butylu w 45 ml eteru w atmosferze argonu, ochłodzono do temperatury -70°C, wkroplono 30 ml 1,5M roztworu tert-butylolitu w pentanie i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, przy czym pozwolono by temperatura zwiększyła się do -10°C i w tej temperaturze całość mieszano przez 1 godzinę i 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -70°C, wkroplono roztwór 5 g związku otrzymanego w etapie A w 25 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę , po czym temperatura podwyższyła się do -30°C, a następnie mieszano przez noc, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu NH4CI, odparowano THF, powstałą fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik częściowo odparowano i krystaliczny produkt odsączono drogą odwirowania. Otrzymano 2,6 g żądanego produktu; t.t. = 254-256°C.
C) 3,5-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-1,3-dihydro -2H-indol-2 -on
Mieszaninę 1,25 g związku otrzymanego w etapie B w 20 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,51 ml pirydyny, a następnie 0,47 ml chlorku tionylu i po podniesieniu temperatury do temperatury pokojowej całość mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i DCM, a po rozdzieleniu faz drogą osadzania się , fazę organiczną przemyto czterokrotnie wod ą , wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią do objętości 20 ml i roztwór w tej postaci stosowano w przepisach 3.9 i 3.10 lub 3.29.
Przepis 1.6
3-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-5,6-dimetylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza CH3; R2 oznacza 6-CH3; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) N-(3,4-Dimetylofenylo)amid kwasu D,L-2-chloromigdałowego
Mieszaninę 50 g 3,4-dimetyloaniliny i 76,5 g kwasu D,L-2-chloromigdałowego w 250 ml 1,2-dichlorobenzenu ogrzewano w temperaturze 227°C przez 7 godzin, podczas gdy tworzącą się wodę usuwano z użyciem nasadki Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do połowy jej objętości i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Otrzymany krystaliczny produkt odsączono drogą odwirowania i przemyto eterem DIP. Otrzymano 89,42 g żądanego produktu, którego próbkę poddano rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP; t.t. = 172-173°C.
PL 204 160 B1
B) 3-(2-Chlorofenylo)-5,6-dimetylo-1,3-dihydroindol-2-on
Do 100 ml 95% kwasu siarkowego ochłodzonego do temperatury -10°C wkroplono w ciągu 30 minut 12 ml dymiącego kwasu siarkowego (65% oleum) i mieszaninę mieszano, przy czym pozwolono na podniesienie się temperatury do +10°C. Mieszaninę ponownie ochłodzono do temperatury 0°C, dodano porcjami w ciągu 10 minut 23,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i powstałą mieszaninę mieszano, przy czym pozwolono na podniesienie się temperatury i ustabilizowanie jej na poziomie 29°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano na lód i wytrącony osad odsączono drogą odwirowania. Ten osad rozpuszczono w 1000 ml DCM i 200 ml THF, odczyn pH ustalono na 2 z użyciem stałego K2CO3, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną DCM/EtOAc/THF od (90/10/5; obj./obj./obj.) do (80/20/5; obj./obj./obj.). Otrzymano 7,72 g żądanego produktu; t.t. = 231°C.
C) 3-(2-Chlorofenylo)-3-hydroksy-5,6-dimetylo-1,3-dihydroindol-2 -on
Do roztworu 4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 70 ml THF dodano w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej 0,65 g 60% wodorku sodu w oleju. Po zakończeniu wydzielania się gazu dodano 1,7 ml disiarczku dimetylu i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami powietrze w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, THF zatężono pod próżnią, fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik częściowo zatężono pod próżnią i otrzymany krystaliczny produkt odsączono drogą odwirowania. Otrzymano 3,3 g żądanego produktu; t.t. = 251-253°C.
D) 3-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-5,6-dimetylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 7 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano do niej 0,4 ml pirydyny, a następnie 0,37 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przez dodanie 30 ml DCM, fazę organiczną przemyto 20 ml wody, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik częściowo zatężono pod próżnią w temperaturze poniżej 40°C. Roztwór w takiej postaci zastosowano w przepisach 3.11 i 3.12.
Przepis 1.7
3,5-Dichloro-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza 3-OCH3; Hal oznacza atom chloru
A) 2-(2,3-Dimetoksyfenylo)-2-oksooctan etylu
Mieszaninę 27,6 g 1,2-dimetoksybenzenu w 160 ml eteru ochłodzono do temperatury -40°C, wkroplono 250 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, a następnie mieszaninę mieszano przez 24 godziny, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -20°C, dodano szybko 136 ml szczawianu dietylu i mieszaninę mieszano do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4Cl, fazy rozdzielono drogą sedymentacji, fazę wodną wyekstrahowano eterem, połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Nadmiar szczawianu dietylu usunięto drogą destylacji pod próżnią (temperatura wrzenia = 90°C przy 2400 Pa). Otrzymany surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną heptanu/eteru DIP (90/10; obj./obj.). Otrzymano 25 g żądanego produktu i zastosowano go w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia.
B) 5-Chloro-3-hydroksy-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) 4-Chlorofenylokarbaminian tert-butylu
Mieszaninę 12,7 g 4-chloroaniliny i 22 g diwęglanu di-tert-butylu w 60 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próż nią, pozostałość roztworzono w pentanie, wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i wysuszono i otrzymano 22,5 g żądanego produktu.
b) Mieszaninę 11,4 g 4-chlorofenylokarbaminianu tert-butylu w 100 ml eteru ochłodzono do temperatury -40°C, w atmosferze bezwodnego azotu, wkroplono 80 ml 1,5M roztworu tert-butylolitu w pentanie i całość mieszano w temperaturze -20°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -40°C, dodano w ciągu 1 godziny roztworu 14 g związku otrzymanego w etapie A w 50 ml THF i mieszaninę mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI, a potem wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i wy20
PL 204 160 B1 suszono. Otrzymano 10,2 g żądanego produktu, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
C) 3,5-Dichloro-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny 2 g związku otrzymanego w etapie B w 50 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 0,8 ml pirydyny, a następnie 1,2 ml chlorku tionylu i całość mieszano do całkowitego rozpuszczenia składników. Mieszaninę reakcyjną przemyto roztworem 1N HCl, a następnie dwukrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (95/5; obj./obj.) i otrzymano 1,2 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przepis 1.8
3.5- Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-CF3; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 5-Chloro-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) 4-Chloro-3-trifluorometylofenylokarbaminian tert-butylu
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w etapie Ba) przepisu 1.5, z 4-chloro-3-trifluorometyloaniliny i diwęglanu di-tert-butylu w dioksanie. Żądany produkt otrzymano w postaci zestalającego się oleju; t.t. = 90°C.
b) Do roztworu 4 g 4-chloro-3-trifluorometylofenylokarbaminianu tert-butylu w 30 ml eteru ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze argonu wkroplono 22 ml 1,5M roztworu tert-butylolitu w pentanie i całość mieszano przez 1 godzinę, przy czym pozwolono na podniesienie się temperatury do -10°C i w tej temperaturze mieszaninę mieszano przez 2 godziny i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do temperatury -70°C, wkroplono roztwór 3,05 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 1.5 w 15 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, przy czym pozwolono na podniesienie się temperatury do -30°C, a następnie przez 16 godzin pozwalając by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu NH4Cl, odparowano eter i THF, powstałą fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/EtOAc (90/10; obj./obj.). Po krystalizacji z mieszaniny eteru DIP/heksanu otrzymano 1,48 g żądanego produktu; t.t. = 230-231°C.
B) 3,5-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 1,3 g związku otrzymanego w etapie A w 8 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,43 ml pirydyny, a następnie 0,4 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano częściowo pod próżnią do objętości mieszaniny 10 ml. W takiej postaci roztwór zastosowano w przepisach 3.15 i 3.16.
Przepis 1.9
3.5- Dichloro-3-(2-chlorofenylo)-6-metoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-OCH3; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 4-Chloro-3-metoksyanilina
Mieszaninę 36 g 2-chloro-5-nitroanizolu i niklu Raneya® w 150 ml MeOH i 200 ml THF uwodorniano w aparacie Para przez 4 godziny, w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem 0,1 MPa (1,3 bara). Katalizator odsączono na warstwie Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 28 g żądanego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
B) N-(4-Chloro-3-metoksyfenylo)amid kwasu D,L-2-chloromigdałowego
Mieszaninę 28 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 33,13 g kwasu D,L-2-chloromigdałowego w 128 ml 1,2-dichlorobenzenu ogrzewano w temperaturze 230°C przez 4 godziny, przy czym usuwano tworzącą się wodę z użyciem nasadki Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono częściowo pod próżnią i pozostawiono do krystalizowania. Utworzony produkt krystaliczny odsączono drogą odwirowania i przemyto eterem DIP. Otrzymano 40 g żądanego produktu.
C) 5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-6-metoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do 550 g kwasu polifosforowego dodano szybko 40 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 8 godzin i mieszano przez noc, przy czym pozwolono na obniżenie się temperatury do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakPL 204 160 B1 cyjnej dodano wody z lodem i wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i przemyto wodą. Osad roztworzono w EtOAc, a następnie po mieszaniu zawiesiny otrzymany biały produkt odsączono drogą odwirowania i przemyto eterem DIP. Otrzymano 17,2 g żądanego produktu; t.t. = 243-247°C.
D) 5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-3-hydroksy-6-metoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do roztworu 17,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 220 ml THF dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 2,56 g 60% wodorku sodu w oleju. Po zakończeniu wydzielania się gazu dodano 6,85 g disiarczku dimetylu i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami powietrze, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, THF odparowano pod próżnią, pozostałą fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, rozpuszczalnik częściowo zatężono, produkt pozostawiono do wykrystalizowania i otrzymany produkt krystaliczny odsączono drogą odwirowania. Otrzymano 6 g żądanego produktu; t.t. = 237-240°C.
E) 3,5-Dichloro-3-(2-chlorofenylo)-6-metoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 0,375 ml pirydyny, a następnie 0,33 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 30 minut. Po zakończeniu reakcji otrzymano zawiesinę żądanego produktu, którą wytrącono w DCM i tę zawiesinę zastosowano bezpośrednio w przepisach 3.17 i 3.18.
Przepis 1.10
3,6-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza CH3; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 6-Chloro-5-metylo-3-metylotio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on i 4-chloro-5-metylo-3-metylotio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do 320 ml DCM ochłodzonego do temperatury -70°C wprowadzono 8,5 ml chloru, a następnie dodawano w ciągu 20 minut i w temperaturze -70°C roztworu 24 ml metylotiooctanu etylu w 60 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze -70°C. Dodano następnie w ciągu 30 minut roztworu 52,64 g 3-chloro-4-metyloaniliny w 100 ml DCM w temperaturze -70°C i w tej temperaturze mieszano przez 1 godzinę i 45 minut. W końcu dodano 41,3 ml trietyloaminy w temperaturze -70°C i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, pozwalając na podniesienie się temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie porcjami 250 ml wody, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w mieszaninie 600 ml eteru i 130 ml 2N HCl i mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalny produkt przesączono, fazy przesączu pozostawiono do rozdzielenia drogą sedymentacji, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/EtOAc (85/15; obj./obj.). Otrzymaną mieszaninę ponownie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/EtOAc (95/5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono.
Otrzymano 1,16 g mniej polarnego izomeru, który stanowi 6-chloro-5-metylo-3-metylotio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, otrzymano 0,72 g bardziej polarnego izomeru, który stanowi 4-chloro-5-metylo-3-metylotio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
B) 6-Chloro-5-metylo-1H-indolo-2,3-dion
Mieszaninę 1,16 g 6-chloro-5-metylo-3-metylotio-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu otrzymanego w poprzednim etapie i 0,681 g N-chlorosukcynoimidu w 100 ml tetrachlorku wę gla ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w mieszaninie 80 ml THF i 20 ml wody, a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. THF odparowano pod próżnią, pozostałą fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i EtOAc odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/EtOAc (85/15; obj./obj.). Otrzymano 0,793 g żądanego produktu; t.t. = 264°C.
C) 6-Chloro-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 2-metoksyfenylomagnezu wytworzono z użyciem 0,687 g magnezu w 1,5 ml eteru i roztworu 5,35 g 1-bromo-2-metoksybenzenu w 7,55 ml eteru. Ten roztwór wkroplono w atmosferze argonu do mieszaniny 1,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 14 ml THF ochłodzo22
PL 204 160 B1 nego uprzednio na łaźni lodowej, a następnie mieszaninę mieszano, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano powoli do nasyconego roztworu NH4CI, THF odparowano pod próżnią, po czym fazę wodną wyekstrahowano EtOAc, a fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4, po czym EtOAc odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Otrzymano 1,6 g żądanego produktu po krystalizacji z mieszaniny THF/MeOH; t.t. = 266°C.
D) 3,6-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 15 ml DCM ochłodzono na łaźni lodowej, dodano do niej 1 ml pirydyny, a następnie 1,09 ml chlorku tionylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono częściowo pod próżnią do objętości 10 ml i ten roztwór w takiej postaci zastosowano w przepisach 3.19 i 3.20.
Przepis 1.11
3-Bromo-5,6-dichloro-3-(2-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom bromu
Związek wytworzono zgodnie ze sposobami ujawnionymi w WO 95/18105 w etapach A), B) i C) przepisu 72.
Przepis 1.12
3.5- Dichloro-3-(2-etoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupę OCH2CH3; R4 oznacza atom wodoru, Hal oznacza atom chloru
A) 1-Bromo-2-etoksybenzen
Mieszaninę 17,5 g 2-bromofenolu, 66 ml siarczanu dietylu i 170 ml 10% roztworu NaOH ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto 2N roztworem NaOH i wysuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 19,6 g żądanego produktu.
B) 5-Chloro-3-(2-etoksyfenylo)-3-hydroksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 2-etoksyfenylomagnezu wytworzonego z użyciem 2,2 g magnezu w 10 ml eteru i roztworu 16,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml eteru, wkroplono w atmosferze azotu do mieszaniny 5 g 5-chloro-1H-indolo-2,3-dionu w 20 ml THF, przy czym utrzymywano temperaturę środowiska reakcyjnego poniżej 35°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml 2N HCl, po czym mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w gorącym eterze DIP i pozostawiono do wykrystalizowania. Otrzymany krystaliczny produkt odsączono drogą odwirowania, przemyto eterem DIP i wysuszono. Otrzymano 5,7 g żądanego produktu; t.t. = 251°C.
C) 3,5-Dichloro-3-(2-etoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 2 ml pirydyny w 50 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 1 ml chlorku tionylu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM. Po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 2,4 g żądanego produktu; t.t. = 198°C.
Przepis 1.13
3.5- Dichloro-3-(2,3-difluorofenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom fluoru; R4 oznacza 3-F; Hal oznacza atom chloru
A) 5-Chloro-3-(2,3-difluorofenylo)-3-hydroksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do roztworu 5,6 g 1,2-difluorobenzenu w 50 ml eteru ochłodzonego do temperatury -10°C wkroplono 31 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie i mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -50°C, dodano roztworu 4 g 5-chloro-1H-indolo-2,3-dionu w 40 ml THF i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 12 godzin, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny stężonego HCl/lodu/wody, a następnie otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH, a potem wodą, po czym wysuszono nad Na2SO4
PL 204 160 B1 i rozpuszczalnik odparowano pod próż nią . Po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 2,8 g żądanego produktu; t.t. = 248°C.
B) 3,5-Dichloro-3-(2,3-difluorofenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny 2,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1 ml pirydyny w 30 ml DCM dodano 0,9 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM. Otrzymano 0,9 g żądanego produktu.
Przepis 1.14
3.5- Dichloro-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza 4-OCH3; Hal oznacza atom chloru
A) 5-Chloro-3-hydroksy-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 2,4-dimetoksyfenylomagnezu wytworzony z użyciem 2,2 g magnezu w 10 ml THF i roztworu 18 g 1-bromo-2,4-dimetoksybenzenu w 40 ml THF wkroplono w temperaturze 30°C do mieszaniny 5 g 5-chloro-1H-indolo-2,3-dionu w 50 ml THF i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej, wlano do nasyconego roztworu NH4CI, po czym mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z gorącego eteru DIP otrzymano 7,2 g żądanego produktu.
B) 3,5-Dichloro-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,6 ml pirydyny w 20 ml DCM ochłodzonej do temperatury poniżej 10°C wkroplono 0,6 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano żądany produkt, który w takiej postaci zastosowano w przepisach 3.33 i 3.34.
Przepis 1.15
3.5- Dichloro-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 + R4 oznacza 2,3-O-CH2-O-; Hal oznacza atom chloru
A) 4-Bromo-1,3-benzodioksol
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414.
B) 5-Chloro-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-3-hydroksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztwór bromku 1,3-benzodioksol-4-ilomagnezu wytworzonego z użyciem 0,85 g magnezu w 10 ml THF i roztworu 6,7 g zwią zku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml THF, wkroplono w temperaturze poniż ej 40°C do mieszaniny 3 g 5-chloro-1H-indolo-2,3-dionu w 50 ml THF i cał o ść mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4Cl, powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z DCM otrzymano 1,12 g żądanego produktu; t.t. = 271°C.
C) 3,5-Dichloro-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,4 ml pirydyny w 20 ml DCM dodano w temperaturze poniżej 25°C 0,3 ml chlorku tionylu i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z DCM otrzymano 0,62 g żądanego produktu; t.t. = 241°C.
Przepis 1.16
3,5,6-Trichloro-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; Hal oznacza atom chloru
A) 5,6-Dichloro-1H-indolo-2,3-dion
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 lub zgodnie ze sposobem ujawnionym w J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dichloro-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2 H-indol-2-on
Do zawiesiny 0,72 g magnezu w 15 ml eteru zawierającej kilka kryształów jodu wkroplono 5,57 g
1-bromo-2-metoksybenzenu, przy czym od początku wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakoń czeniu wkraplania mieszaninę ogrzewano w temperaturze
PL 204 160 B1 wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano następnie zawiesiny 2,7 g 5,6-dichloro-1H-indolo-2,3-dionu w 30 ml THF i ponownie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody/lodu/stężonego HCl i powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w gorącym eterze DIP. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i przemyto eterem. Otrzymano 3 g żądanego produktu.
C) 3,5,6-Trichloro-3-(2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml DCM ochłodzono na łaźni lodowej i dodano 0,56 ml pirydyny, a następnie 0,5 ml chlorku tionylu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przez dodanie DCM, fazę organiczną przemyto wodą do odczynu obojętnego, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,5 g żądanego produktu w postaci piany i zastosowano go w takiej postaci.
Wytwarzanie związków o wzorze (V).
Przepis 2.1 a)
Chlorowodorek (2S,4R)-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu (V), HCl: R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
A) (2S,4R)-1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2 -pirolidynokarboksyamid
Mieszaninę 11,2 g kwasu (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego w 50 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, a potem dodano 8,45 ml DIPEA, a następnie 21,2 g BOP i całość mieszano przez 10 minut. Dodano następnie gazowej dimetyloaminy przez bełkotkę i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono częściowo pod próżnią do objętości 20 ml i nierozpuszczalną pozostałość odsączono. Przesącz poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (94/6; obj./obj.) i otrzymany produkt poddano ponownie chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.) i otrzymano 11,1 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek (2S,4R)-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu
Mieszaninę 6,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 69 ml 4N roztworu HCl w eterze mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, przy czym te operacje powtórzono kilkakrotnie. Otrzymano 4 g żądanego produktu.
Przepis 2.1 b)
Trifluorooctan (2S,4R)-4-hydroksy-N,N-dimetylo-1-2-pirolidynokarboksyamidu (V), CF3COOH: R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Roztwór 2,1 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 2.1 a) w 5 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 10 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w DCM i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, przy czym te operacje powtórzono kilkakrotnie. Otrzymano żądany produkt, który zastosowano bezpośrednio w przepisach 3.1 i 3.2.
Przepis 2.2
Chlorowodorek (2S,4R)-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu (V), HCl: R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3
A) (2S,4R)-1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid
Roztwór 6,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie A przepisu 2.1 a) w 70 ml THF ochłodzono do temperatury 0°C, a potem dodano porcjami 1,2 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie wkroplono 2,35 ml roztworu jodku metylu w 10 ml THF i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Dodano 5 kropli wody, mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie stężonego HCl i zatężono pod próżnią. Pozostałą wodę usunięto drogą destylacji azeotropowej przez dodanie benzenu i pozostałą mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.). Otrzymano 6,1 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek (2S,4R)-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu
Mieszaninę 6,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 65 ml 4N roztworu HCl w eterze mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono
PL 204 160 B1 w DCM i rozpuszczalnik odparowano pod próż nią , przy czym te procedury powtórzono kilkakrotnie. Otrzymano 4,45 g żądanego produktu.
Przepis 2.3
Trifluorooctan (2S,4R)-4-etoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu (V), CF3COOH: R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2CH3
A) Kwas (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-etoksy-2-pirolidynokarboksylowy
Do roztworu 5 g kwasu (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego w 100 ml THF dodano w atmosferze azotu 1,72 g 60% wodorku sodu w oleju i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodano następnie 3,27 g jodku etylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i mieszano przez 18 godzin, przy czym pozwolono na obniżenie się temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod próżnią, pozostałość roztworzono w 5% roztworze KHSO4 i wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,5 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) (2S,4R)-1-(tert-Butoksykarbonylo)-4-etoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid
Do roztworu 4,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml DCM dodano 3,5 g trietyloaminy, a następnie 7,6 g BOP i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodano następnie gazowej dimetyloaminy przez bełkotkę i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem Na2CO3, a następnie 5% roztworem KHSO4 i wysuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod próż nią . Pozostał o ść poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 2 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) Trifluorooctan (2S,4R)-4-etoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamidu
Roztwór 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 10 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w DCM i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, przy czym tę procedurę powtórzono kilkakrotnie. Otrzymano 2 g żądanego produktu.
Przepis 2.4
2-[[(3R,5S)-5-[(Dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu (V) : R5 oznacza N(CH3)2; Rc oznacza -CH2COO-C(CH3)3
A) (2S,4R)-1-(Benzyloksykarbonylo)-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid
Mieszaninę 15 g kwasu (2S,4R)-1-(benzyloksykarbonylo)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowego, 7,64 g HOBT i 11,65 g DCC w 250 ml DCM mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano gazowej dimetyloaminy przez bełkotkę w ciągu 10 minut i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczony produkt odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze Na2CO3 i wyekstrahowano DCM, a następnie fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 13 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) 2-[[(3R,5S)-1-[(Benzyloksykarbonylo)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu
Mieszaninę 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 3 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 100 ml benzenu ochłodzono do temperatury 0°C, a potem dodano 50 ml 50% wodnego roztworu NaOH, a następnie wkroplono 5 g bromooctanu tert-butylu i całość intensywnie mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w mieszaninie benzenu/DCM, fazy rozdzielono drogą sedymentacji, a następnie fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc. Otrzymano 6,3 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) 2-[[(3R,5S)-5-[(Dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu
Mieszaninę 6,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,7 g 10% palladu na wę glu w 200 ml EtOAc uwodorniano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciś nieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na warstwie Celite i przesącz zatężono do połowy jego objętości pod próżnią. Otrzymano roztwór żądanego produktu, który zastosowano w przepisach 3.38 i 3.39.
PL 204 160 B1
Przepis 2.5
3-(4-Morfolinylo)propanian (3R,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu (V)
R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza
A) (2S,4R)-4-(Akryloiloksy)-2-[(dimetyloamino)karbonylo]-1-pirolidynokarboksylan benzylu
Mieszaninę 5 g związku otrzymanego w etapie A przepisu 2.4 i 2,31 g trietyloaminy w 100 ml
DCM ochłodzono do temperatury 0°C i do niej wkroplono 1,6 ml chlorku akryloilu, a następnie całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 5,5 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) (2S,4R)-2-[(Dimetyloamino)karbonylo]-4-[[3-(4-morfolinylo)propanoil]oksy]-1-pirolidynokarboksylan benzylu
Do roztworu 5,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml DCM, dodano 0,265 g chlorku żelaza, a następnie 2,13 g morfoliny i całość mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem Na2SO4, po czym fazy rozdzielono drogą sedymentacji, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (94/6; obj./obj.). Otrzymano 4,5 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) 3-(4-Morfolinylo)propanian (3R,5S)-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu
Mieszaninę 4,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,45 g 10% palladu na węglu w 200 ml EtOAc uwodorniano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciś nieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na warstwie Celite i przesącz zatężono do połowy jego objętości pod próżnią. Otrzymano roztwór żądanego produktu, który zastosowano w przepisie 3.40.
Wytwarzanie związków o wzorze (II).
Przepisy 3.1 i 3.2 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Związek otrzymany w przepisie 2.1 b) rozpuszczono w 5 ml DCM dodano 1,62 g trietyloaminy, a nastę pnie zawiesiny 2,2 g zwią zku otrzymanego w przepisie 1.1 w 2 ml THF i cał o ść mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie w trakcie mieszania dodano 3 x 0,8 g trietyloaminy w ciągu 24 godzin. Pod koniec reakcji obserwowano obfite wytrącanie się osadu. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i roztworzono w mieszaninie składającej się z 5% roztworu K2CO3 i 100 ml EtOAc zawierającego 10 ml MeOH, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad K2SO4, a rozpuszczalniki odparowano częściowo pod późnią. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i otrzymano 0,875 g izomeru A. Odwirowane ługi macierzyste poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją gradientową mieszaniną DCM/MeOH od (96/4; obj./obj.) do (95/5; obj./obj. Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: otrzymano dodatkowe 0,359 g związku z przepisu 3.1; t.t. = 265-268°C.
aD25 = +180° (c = 0,16; chloroform);
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,72 g związku z przepisu 3.2, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP zawierającej 0,15 mola eteru DIP.
aD 25 = -193,7° (c = 0,16; chloroform);
Przepisy 3.3 i 3.4 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do mieszaniny 3 g związku otrzymanego w przepisie 1.2 w 50 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 0,8 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a), a następnie 3,5 ml DIPEA i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, trzykrotnie wodą
PL 204 160 B1 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po poddaniu ponownie chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.) otrzymano 0,182 g związku z przepisu 3.3.
aD25 = +235,3° (c = 0,15; chloroform);
bardziej polarny izomer B: związek z przepisu 3.4, poddano ponownie chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymano 0,68 g po krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP; t.t. = 266-267°C.
aD 25 = -225,6° (c = 0,117; chloroform);
Przepisy 3.5 i 3.6 (2S,4R)-1-[5-Metylo-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokaboksyamid, izomer A i izomer B (II): R1 oznacza CH3; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do mieszaniny 1,5 g związku otrzymanego w przepisie 1.3 w 15 ml DCM i 3 ml THF dodano 3,5 ml DIPEA, a następnie 1 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i całość mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po poddaniu krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 0,183 g związku z przepisu 3.5; t.t. = 257-258°C.
aD 25 = +151,6° (c = 0,122; chloroform);
bardziej polarny, izomer B: związek z przepisu 3.6, pod-dano ponownie chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.). Otrzymano 0,498 g produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przepisy 3.7 i 3.8 (2S,4R)-1-[3-(2-Metoksyfenylo)-5-trifluorometoksy-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza OCF3; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 1.4 w DCM dodano 4 ml DIPEA, a następnie 1,26 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją DCM, a następnie gradientem mieszaniny DCM/MeOH do (95,5/4,5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,09 g związku z przepisu 3.7; t.t. = 231-233°C.
aD 25 = +152° (c = 0,123; chloroform);
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,323 g związku z przepisu 3.8; t.t. = 219-220°C. aD 25 = -220° (c = 0,11; chloroform).
Przepisy 3.9 i 3.10 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-CH3; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Roztwór związku otrzymanego w przepisie 1.5 w DCM, ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 2,25 ml DIPEA, a następnie 0,83 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
PL 204 160 B1 mniej polarny izomer A: po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,139 g związku z przepisu 3.9; t.t. = 260-261°C.
aD25 = +162,5° (c = 0,144; chloroform).
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,606 g związku z przepisu 3.10, który zastosowano bez dodatkowego oczyszczania.
Przepisy 3.11 i 3.12 (2S,4R)-1-[3-(2-Chlorofenylo)-5,6-dimetylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza CH3; R2 oznacza 6-CH3; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Roztwór związku otrzymanego w przepisie 1.6 w DCM, ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,6 ml DIPEA, a następnie 0,7 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i mieszaninę mieszano przez noc, przy czym pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 5% roztworze K2CO3, wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH do (95/5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: związek z przepisu 3.11.
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,363 g związku w postaci oleju z przepisu 3.12, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przepisy 3.13 i 3.14 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza 3-OCH3; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3
Do 1,1 g roztworu związku otrzymanego w przepisie 1.7 w 20 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 1,71 ml DIPEA, a następnie 0,75 g związku otrzymanego w przepisie 2.2 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją gradientową mieszaniną DCM/MeOH od (98,5/1,5; obj./obj.) do (98/2; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: otrzymano 0,32 g związku z przepisu 3.13, bardziej polarny izomer B: po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,49 g związku z przepisu
3.14; t.t. = 235-237°C.
aD 25 = -160,7° (c = 0,102; chloroform).
Przepisy 3.15 i 3.16 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-CF3; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 1.8 w 10 ml DCM dodano 2,5 ml DIPEA i 0,870 g związku otrzymanego w przepisie 2.2 i całość mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją gradientową mieszaniną DCM/MeOH (98,5/1,5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po krystalizacji z DCM otrzymano 0,23 g związku z przepisu 3.15; t.t. = 291-293°C.
aD 25 = +131,6° (c = 0,12; chloroform).
bardziej polarny izomer B: po wytrąceniu z heksanu otrzymano 0,44 g związku z przepisu 3.16; t.t. = 138-140°C.
aD 25 = -157,1° (c = 0,098; chloroform).
Przepisy 3.17 i 3.18 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B
PL 204 160 B1 (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-OCH3; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3
Do zawiesiny związku otrzymanego w przepisie 1.9 w DCM, dodano w atmosferze argonu 1,5 g związku otrzymanego w przepisie 2.2, a następnie wkroplono dodatkowo roztwór 1,8 g DIPEA w 2 ml DCM i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 5% roztworze K2CO3, wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono nad Na2SO4. EtOAc częściowo zatężono, Wytrącony osad pozostawiono do wykrystalizowania, a następnie odsączono drogą odwirowania. Izomer wyodrębniono:
izomer A: otrzymano 0,581 g związku z przepisu 3.17; t.t. - 249-250°C. aD25 = +202,5° (c = 0,12; chloroform).
Ługi z odwirowania poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Wyodrębniono inny izomer:
bardziej polarny, izomer B: po krystalizacji z mieszaniny DCM/EtOAc otrzymano 0,519 g związku z przepisu 3.18; t.t. = 243-244°C aD 25 = -221,8° (c = 0,13; chloroform).
Przepisy 3.19 i 3.20 (2S,4R)-1-[6-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza CH3; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 1.10 w DCM, dodano 5,5 ml DIPEA, a następnie 1,85 g związku otrzymanego w przepisie 2.2 i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH od (99/1; obj./obj.) do (98/2; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,7 g związku z przepisu 3.19; t.t. = 264°C.
aD 25 = +183° (c = 0,1; chloroform).
bardziej polarny izomer B: po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 1,275 g związku z przepisu 3.20; t.t. = 245°C.
aD 25 = -195,1° (c = 0,12; chloroform).
Przepisy 3.21 i 3.22 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-etoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2CH3
Mieszaninę 2,15 g związku otrzymanego w przepisie 1.1, 2 g związku otrzymanego w przepisie 2.3 i 1,4 g trietyloaminy w 50 ml THF mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano DCM, a następnie fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w mieszaninie DCM/EtOAc (50/50; obj./obj.), całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pozostawiono do odstania. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i wyodrębniono:
izomer A: otrzymano 1,1 g związku z przepisu 3.21; t.t. = 236°C. aD 25 = +109° (c = 0,22; chloroform).
Ługi z odwirowania poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną EtOAc/MeOH (97/3; obj./obj.) i wyodrębniono inny izomer:
bardziej polarny izomer B: otrzymano 1 g związku z przepisu 3.22. aD 25 = -164° (c = 0,25; chloroform).
Przepisy 3.23 i 3.24 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B
PL 204 160 B1 (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza 3-OCH3;
R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do roztworu 1,6 g związku otrzymanego w przepisie 1.7 w 10 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 2,5 ml DIPEA, a następnie 1 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i całość mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odpowiadający izomerowi A jak poniżej odsączono drogą odwirowania. Przesącz zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną DCM/MeOH od (99/1; obj./obj.) do (93/7; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: związek z przepisu 3.23, którego pierwszy rzut poddano rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP; t.t. = 261-263°C aD25 = +119,3° (c = 0,135; chloroform).
bardziej polarny izomer B: po rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 0,94 g związku z przepisu 3.24; t.t. = 167-169°C.
aD 25 = -168,6° (c = 0,172; chloroform).
Przepisy 3.25 i 3.26 (2S,4R)-1-[5,6-Dichloro-3-(2-chlorofenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do mieszaniny 0,8 g związku otrzymanego w przepisie 2.1
a) w 15 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 1,6 g związku otrzymanego w przepisie
1.11, a następnie 2,13 ml DIPEA i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny, izomer A: otrzymano 0,08 g związku z przepisu 3.25, po krystalizacji z eteru DIP; t.t. > 260°C.
aD 25 = +219,4° (c = 0,103; chloroform).
bardziej polarny, izomer B: otrzymano 0,661 g związku z przepisu 3.26, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przepisy 3.27 i 3.28 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza OCH3; R6 oznacza atom wodoru
Do mieszaniny 1,4 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 w 20 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 4 ml DIPEA, a następnie 1,64 g chlorowodorku (2S,4R)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylanu metylu i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: otrzymano 0,3 g związku z przepisu 3.27; t.t. = 234-235°C aD 25 = +143,3° (c = 0,136; chloroform).
bardziej polarny izomer B: po rekrystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 1,1 g związku z przepisu 3.28;
aD 25 = -199,1° (c = 0,112; chloroform).
Przepis 3.29 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, mieszania dwóch diastereoizomerów (II): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-CH3; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza OCH3; R6 oznacza atom wodoru.
PL 204 160 B1
Roztwór związku otrzymanego w przepisie 1.5 w DCM zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w mieszaninie 20 ml THF i 10 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 0,715 g chlorowodorku (2S,4R)-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylanu metylu, a następnie 0,8 g trietyloaminy i całość mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (50/50; obj./obj.). Otrzymano 1,8 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów.
Przepis 3.30 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-etoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH2CH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do roztworu 2 g związku otrzymanego w przepisie 1.12 w 20 ml DCM dodano 1,38 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a), a następnie 1,46 g DIPEA i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Dwa diastereoizomery rozdzielono i bardziej polarny związek zebrano i poddano ponownie chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (60/40; obj./obj.), a następnie DCM/MeOH (94/6; obj./obj.). Otrzymano 0,726 g żądanego produktu.
Przepisy 3.31 i 3.32 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2,3-difluorofenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom fluoru; R4 oznacza 3-F; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Mieszaninę 0,4 g związku otrzymanego w przepisie 1.13, 0,3 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i 0,45 g DIPEA w 20 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odpowiadający izomerowi A, który jest mniej polarnym związkiem (na tlenku glinu, DCM/MeOH (98/2; obj./obj., związek z przepisu 3.31), odsączono drogą odwirowania. Ługi po odwirowaniu zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w mieszaninie EtOAc/acetonu, wytworzoną mieszaninę pozostawiono przez 12 godzin w niskiej temperaturze, po czym osad również odpowiadający izomerowi A, odsączono drogą odwirowania. Ługi po odwirowaniu przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Wyodrębniono izomer:
bardziej polarny, izomer B: otrzymano 0,1 g związku z przepisu 3.32. aD25 = -231° (c = 0,16; chloroform)
Przepisy 3.33 i 3.34 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza 4-OCH3; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 1.14 i 1 ml trietyloaminy w 20 ml DCM dodano 1,5 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: związek z przepisu 3.33.
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,26 g związku z przepisu 3.34.
aD 25 = -157° (c = 0,15; chloroform).
Przepis 3.35 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny
PL 204 160 B1 (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 + R4 oznacza 2,3-O-CH2-O-;
R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Mieszaninę 1,7 g związku otrzymanego w przepisie 1.15, 0,9 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i 1 ml DIPEA w 20 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.). Dwa diastereoizomery rozdzielono i zebrano bardziej polarny związek. Otrzymano 0,42 g żądanego produktu.
aD25 = -108° (c = 0,12; chloroform).
Przepisy 3.36 i 3.37 (2S,4R)-1-[5,6-Dichloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-Cl; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru
Mieszaninę 1,57 g związku otrzymanego w przepisie 1.16, 1,45 g związku otrzymanego w przepisie 2.1 a) i 0,8 ml DIPEA w 15 ml DCM mieszano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odpowiadający izomerowi A, który jest mniej polarnym związkiem (na żelu krzemionkowym, DCM/MeOH (94/6; obj./obj.), odsączono drogą odwirowania. Ługi po odwirowaniu zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto 5% roztworem K2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (94/6; obj./obj.). Te dwa izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: po krystalizacji z mieszaniny eteru DIP/MeOH otrzymano 0,295 g związku z przepisu 3.36; 15 t.t. - 261-262°C.
aD 25 = +113,8° (c = 0,12; chloroform).
bardziej polarny izomer B: otrzymano 0,74 g związku z przepisu 3.37.
Przepisy 3.38 i 3.39
2- [[(3R,5S)-1-[5-Chloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo)-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu, izomer A i izomer B (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2COOC(CH3)3
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 2.4 dodano 200 ml THF, 1,87 g trietyloaminy, a następnie 4,5 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Produkt zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (94/6; obj./obj.). Izomery rozdzielono:
mniej polarny izomer A: otrzymano 1 g związku z przepisu 3.38.
bardziej polarny izomer B: otrzymano 3 g związku z przepisu 3.39 w postaci oleju.
aD 25 = -154° (c = 0,37; chloroform).
Przepis 3.40
3- (4-Morfolinylo)propanian (3R,5S)-1-[5-chloro-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu, mieszanina dwóch diastereoizomerów (II) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2;
-CO-CHjCHj—O R6 oznacza .
Do roztworu związku otrzymanego w przepisie 2.5 w EtOAc, dodano roztworu 3 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 w 100 ml THF i całość mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (92/8; obj./obj.). Otrzymano 4,2 g żądanego produktu w postaci piany.
PL 204 160 B1
P r z y k ł a d 1 (2S,4R)-1-[5-Chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny, w postaci 0,25 solwatu z eterem diizopropylowym (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza atom wodoru; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Mieszaninę 0,67 g związku otrzymanego w przepisie 3.2 (izomer B) w 10 ml DMF ochłodzono, w atmosferze argonu, do temperatury 0°C, dodano 0,069 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano aż do ustania wydzielania się gazu. Następnie dodano 0,404 g chlorku 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 5% roztworu K2CO3, wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/MeOH (99/1; obj./obj.). Po krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 0,565 g żądanego produktu.
aD25 = -200°C (c = 0,26; chloroform).
1H NMR: DMSO-d6 + TFA, 360 K : δ (ppm) : 1,6 : mt : 2H; 2,1 do 3,1 : m : 8H; 3,35 : s : 3H : 3,7 : s : 3H : 3,9 : s : 3H : 4,4 : mt : 1H : 4,6 : mt : 1H : 6,6 do 8,1 : m : 10H.
P r z y k ł a d 2 (2S,4R)-1-[5-Chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N, N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny (la): R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Do roztworu 0,559 g związku otrzymanego w przykładzie 1 w 6 ml DMF, dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu 0,04 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano aż do ustania wydzielania się gazu. Następnie dodano 0,11 ml jodku metylu i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano dodatkowo 0,04 g 60% wodorku sodu w oleju, a następnie 0,33 ml jodku metylu i mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano EtOAc, po czym fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Po krystalizacji z mieszaniny DCM/eteru DIP otrzymano 0,082 g żądanego produktu; t.t. = 189-191°C.
P r z y k ł a d 3 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N (CH3)2; R6 oznacza atom wodoru; R7 oznacza 2-OCH3; R6 oznacza OCH3
W atmosferze argonu mieszaninę 0,567 g związku otrzymanego w przepisie 3.4 (izomer B) w 5,5 ml DMF ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 0,062 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano przez 10 minut. Dodano następnie 0,338 g chlorku 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie EtOAc, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,647 g żądanego produktu; t.t. = 254-256°C.
aD25 = -250° (c - 0,142; chloroform).
P r z y k ł a d 4 (2S,4R)-1-[5-Chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, lewoskrętny izomer (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza 6-OCH3; R3 oznacza atom chloru; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza CH3; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
W temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu do zawiesiny 0,719 g związku otrzymanego w przepisie 3.18 (izomer B) w 7 ml DMF dodano 0,072 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano aż do ustania wydzielania się gazu. Dodano następnie 0,390 g chlorku 2,4-dimetoksybenzeno34
PL 204 160 B1 sulfonylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 5% roztworu K2CO3, całość wyekstrahowano EtOAc, a następnie DCM, fazy organiczne przemyto oddzielnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i połączono, po czym rozpuszczalniki częściowo zatężono pod próżnią do punktu krystalizacji. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i otrzymano 0,735 g żądanego produktu; t.t. = 283-288°C.
aD 25 = -266,3° (c = 0,11; chloroform).
Przedstawione w poniższej tabeli I związki według wynalazku wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w powyższych przykładach, ze związków wyjściowych o wzorze (II) opisanych w przepisach 3 i chlorku 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu:
T a b e l a I
R4
(la)
Przykład nr R1 R2 R3 R4 R5 R6 Solwat, hydrat; t.t.°C; rozpuszczalnik do krystalizacji; aD 25 (chloroform)
1 2 3 4 5 6 7 8
5 (a) CH3 H OCH3 H -N(CH3)2 H 0,65 H2O 162 - 164 eter DIP -202,8 (c=0,139)
6 (b) OCF3 H OCH3 H -N(CH3)2 H 147 DCM/heksan -223° (c=0,13)
7 (c) Cl 6-CH3 OCH3 H -N(CH3)2 H eter DIP -162,1° (c=0,103)
8 (d) CH3 6-CH3 Cl H -N(CH3)2 H 1 H2O 232 DCM/eter DIP -239° (c=0,1)
9 (e) Cl H OCH3 3-OCH3 -N(CH3)2 -CH3 233 - 234 DCM/eter DIP -198° (c=0,11)
10 (f) Cl 6-CF3 OCH3 H -N(CH3)2 -CH3 230 - 231 DCM/eter DIP -170° (c=0,11)
11 (g) CH3 6-Cl OCH3 H -N(CH3)2 -CH3 238 - 240 DCM/eter DIP -163,2° (c=0,12)
PL 204 160 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4 5 6 7 8
12 (h) Cl H OCH3 H -N(CH3)2 -CH2 CH3 169 eter DIP/heksan -207° (c=0,2)
13 (i) Cl H OCH3 3-OCH3 -N(CH3)2 H 148 - 150 DCM/eter DIP -207,3° (c=0,11)
14 (j) Cl 6-Cl Cl H H-N(CH3)2 H 181 eter DIP -265,3° (c=0,17)
15 (k) Cl H OCH3 H OCH3 H 185 - 186 DCM/eter DIP -180,9° (c=0,15)
16 (l) Cl 6-CH3 OCH3 H OCH3 H 226 DCM/eter DIP -131° (c=0,17)
17 (m) Cl H OCH2 CH3 H -N(CH3)2 H 135 - 149 eter/eter DIP -188,3° (c=0,11)
18 (n) Cl H F 3-F -N(CH3)2 H -174° (c=0,15)
19 (o) Cl H OCH3 4-OCH3 -N(CH3)2 H 183 eter DIP -194° (c=0,16)
20 (p) Cl H 2,3-O-CH2-O- -N(CH3)2 H 192 eter DIP -200° (c=0,16)
21 (q) Cl 6-Cl OCH3 H -N(CH3)2 H 160-161 eter DIP/DCM -138,8° (c=0,11)
(a) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.6, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.).
(b) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.8, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.).
(c) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.10, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.).
(d) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.12, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98,5/1,5; obj./obj.).
PL 204 160 B1 (e) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.14, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98,5/1,5; obj./obj.).
(f) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.16, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.).
(g) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.20, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (98,5/1,5; obj./obj.).
(h) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.22, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (80/20; obj./obj.).
(i) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.24, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (91/9; obj./obj.) 1H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,4 do 3,3 : m : 10H; 3,4 do 3,95 : 3s : 9H : 4,2 do 5,0 : m : 3H : 6,6 do 8,0 : m : 9H.
(j) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.26, izomer B.
(k) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.28, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.).
(l) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.29 (mieszanina diastereoizomerów). Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (50/50; obj./obj.) i wyodrębniono izomer (-).
(m) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.30. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (95,5/4,5; obj./obj.).
(n) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.32. Produkt poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (97/3; obj./obj.).
(o) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.34, izomer B. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM.
(p) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.35. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (91/1; obj./obj.).
(q) Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ze związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.37. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (96/4; obj./obj.).
P r z y k ł a d 22
2-[[(3R,5S)-1-[5-Chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu, izomer lewoskrętny (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2COOC(CH3)3. R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, z 2,9 g związku wyjściowego otrzymanego w przepisie 3.39 (izomer B), 0,233 g 60% wodorku sodu w oleju, 15 ml DMF i 1,25 g chlorku 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/EtOAc (80/20; obj./obj.). Otrzymano 3 g żądanego związku po krystalizacji z heksanu.
aD20 = -159° (c = 0,23; chloroform).
P r z y k ł a d 23
0,55 Trifluorooctan kwasu 2-[[(3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octowego, izomer lewoskrętny
PL 204 160 B1 (la), TFA: R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2COOH; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Mieszaninę 3 g związku otrzymanego w przykładzie 22 i 15 ml TFA w 15 ml DCM mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze DIP i wytrącony osad odsączono drogą odwirowania. Otrzymano 2,2 g żądanego produktu.
aD20 = -179° (c = 0,31; chloroform).
P r z y k ł a d 24 (2S,4R)-1-[5-Chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-[2-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]-2-oksoetoksy]-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza N(CH3)2; R6 oznacza -CH2CONHC(CH3)(CH2OH)2; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w przykładzie 23, 0,085 g 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolu, 0,290 g BOP i 0,187 g trietyloaminy w 20 ml DCM mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono przez dodanie DCM, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem Na2CO3, wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (94/6; obj./obj.). Otrzymano 0,31 g żądanego związku po krystalizacji z eteru DIP; t.t. = 154°C.
aD20 = -142° (c = 0,19; chloroform).
P r z y k ł a d 25
Bis(trifluorooctan) (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(1-piperazynylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamidu, izomer lewoskrętny (la), 2TFA: R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza
-CH2-CO—n \iH
N(CH3)2; R6 oznacza ; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
A)
Mieszaninę 0,7 g związku otrzymanego w przykładzie 23, 0,2 g 1-(tert-butoksykarbonylo)piperazyny, 0,404 g BOP i 0,263 g trietyloaminy w 20 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano DCM, po czym fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem Na2CO3, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (97/3; obj./obj.). Otrzymany produkt roztworzono w heksanie. Wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i otrzymano 0,7 g produktu.
B)
Mieszaninę 0,7 g związku otrzymanego w etapie A i 10 ml TFA w 10 ml DCM mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze, a wytrącony osad odsączono drogą odwirowania i otrzymano 0,6 g żądanego produktu; t.t. = 166°C.
aD20 = -133° (c = 0,27; chloroform).
P r z y k ł a d 26 (2S,4R)-1-[(2,4-Dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(4-morfolinylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamid, lewoskrętny izomer (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza -N(CH3)2;
-CHj-CO—i/”0
R6 oznacza ; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Mieszaninę 0,6 g związku otrzymanego w przykładzie 23, 0,085 g morfoliny, 0,347 g BOP i 0,227 g trietyloaminy w 20 ml DCM mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elu38
PL 204 160 B1 cją mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Po krystalizacji z eteru DIP otrzymano 0,53 g żądanego produktu; t.t. = 210°C.
aD20 = -153° (c = 0,28; chloroform).
P r z y k ł a d y 27 i 28
3-(4-Morfolinylo)propanian (3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu, izomer lewoskrętny i izomer prawoskrętny (la) : R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza OCH3; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza -N(CH3)2;
-CO-CHjCHj—0
R6 oznacza ; R7 oznacza 2-OCH3; R8 oznacza OCH3
Związki wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, z 3,1 g związku otrzymanego w przepisie 3.40, 20 ml DMF, 0,238 g 60% wodorku sodu w oleju i 1,27 g chlorku 2,4-dimetoksybenzenosulfonylu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną DCM/MeOH (90/10; obj./obj.). Te dwa diastereoizomery rozdzielono:
mniej polarny: po zestaleniu się w heksanie otrzymano 2,8 g związku z przykładu 27. aD20 = -154° (c = 0,3; chloroform).
bardziej polarny: po zestaleniu w heksanie otrzymano 1,3 g związku z przykładu 28. aD20 = +127° (c = 0,29; chloroform).

Claims (9)

1. Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu o ogólnym wzorze (Ia) w postaci izomerów lewoskrętnych:
w którym
R1 oznacza atom chloru, metyl lub trifluorometoksyl;
R2 oznacza atom wodoru lub znajduje się w pozycji 6 indol-2-onu i oznacza atom chloru, metyl, metoksyl lub trifluorometyl;
R3 oznacza atom chloru, atom fluoru, metoksyl lub etoksyl;
R4 oznacza atom wodoru lub znajduje się w pozycji 3 lub 4 fenylu i oznacza atom fluoru lub metoksyl; albo
R4 znajduje się w pozycji 3 fenylu i razem z R3 oznacza metylenodioksyl;
R5 oznacza grupę dimetyloaminową lub metoksyl;
R6 oznacza atom wodoru; metyl; etyl; tert-butyloksykarbonylometyl; karboksymetyl; [[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]karbonylometyl; (1-piperazynylo)karbonylometyl; (4-morfolinylo)karbonylometyl lub 3-(4-morfolinylo)propanoil;
R7 znajduje się w pozycji 2 fenylu i oznacza metoksyl;
R8 oznacza metoksyl;
PL 204 160 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i ich farmaceutyczne dopuszczalne solwaty i/lub hydraty.
2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimeto-ksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny, w postaci solwatu z eterem diizopropylowym;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-metylo-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny w postaci hydratu;
(2S,4R)-1-[5-trifluorometoksy-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-5,6-dimetylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny w postaci hydratu;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[6-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-metoksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[[2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-etoksy-N, N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5,6-dichloro-3-(2-chlorofenylo)-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, izomer lewoskrętny i (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-6-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylan metylu, izomer lewoskrętny.
3. Związek według zastrz. 1, który stanowi (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny.
4. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-etoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,3-difluorofenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2,4-dimetoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[5,6-dichloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-hydroksy-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
2-[[(3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octan tert-butylu, izomer lewoskrętny;
trifluorooctan kwasu 2-[((3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynyl]oksy]octowego, izomer lewoskrętny;
PL 204 160 B1 (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-4-[2-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-1-metyloetylo]amino]-2-oksoetoksy]-N,N-dimetylo-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny;
bis(trifluorooctan) (2S,4R)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(1-piperazynylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamidu, izomer lewoskrętny;
(2S,4R)-1-[[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-N,N-dimetylo-4-[2-okso-2-(4-morfolinylo)etoksy]-2-pirolidynokarboksyamid, izomer lewoskrętny i
3-(4-morfolinylo)propanian (3R,5S)-1-[5-chloro-1-[(2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-3-(2-metoksyfenylo)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo]-5-[(dimetyloamino)karbonylo]-3-pirolidynylu, izomer lewoskrętny.
5. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (la) w postaci izomerów lewoskrętnych określonych w zastrz. 1, ich możliwych farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi oraz ich solwatów i/lub hydratów, znamienny tym, że:
związek o wzorze (II):
w którym atom węgla podstawiony podstawnikiem OR6 ma konfigurację (R), a R1, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenie takie jak podano odnośnie związku o wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego, w zastrz. 1, poddaje się w obecności zasady typu wodorek metalu lub alkoholan metalu alkalicznego, reakcji z halogenkiem o wzorze (III):
w którym R7 i R8 mają znaczenie takie jak podano odnośnie związku o wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku i w temperaturze od -70°C do 60°C.
6. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (II):
w którym atom węgla podstawiony podstawnikiem OR6 ma konfigurację (R); R1, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenie takie jak podano odnośnie związku o wzorze (la) w postaci izomeru lewoskrętnego w zastrz. 1; a także ich sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, w postaci optycznie czystych izomerów lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
PL 204 160 B1
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-4, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i/lub hydraty.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-4, jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i/lub hydratów do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób ośrodkowego układu nerwowego, chorób układu nerkowego lub chorób układu pokarmowego, zaburzeń seksualnych, w leczeniu bolesnego miesiączkowania lub przedwczesnego porodu, jak również drobnokomórkowych raków płuc, encefalopatii spowodowanych niedoborem sodu, zespołu płucnego, choroby Maniere'a, jaskry, zaćmy, otyłości, cukrzycy typu II, oporności na insulinę, hipertriglicerydemii, miażdżycy tętnic, zespołu Cushinga; w leczeniu pooperacyjnym, patologii będących następstwem stresu i przewlekłych stanów stresowych.
9. Związek określony w zastrz. 1-4, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mineralnymi lub kwasami organicznymi i jego/ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i/lub hydraty do zastosowania jako lek.
PL357553A 2000-01-25 2001-01-24 Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu PL204160B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000226 WO2001055130A2 (fr) 2000-01-25 2001-01-24 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357553A1 PL357553A1 (pl) 2004-07-26
PL204160B1 true PL204160B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357553A PL204160B1 (pl) 2000-01-25 2001-01-24 Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6730695B2 (pl)
EP (1) EP1255751B1 (pl)
JP (1) JP3992498B2 (pl)
KR (1) KR100689922B1 (pl)
CN (1) CN1193025C (pl)
AR (1) AR027263A1 (pl)
AT (1) ATE269326T1 (pl)
AU (1) AU778196B2 (pl)
BG (1) BG65796B1 (pl)
BR (1) BR0107807B1 (pl)
CA (1) CA2396814C (pl)
CZ (1) CZ300917B6 (pl)
DE (1) DE60103853T2 (pl)
DK (1) DK1255751T3 (pl)
EA (1) EA004628B1 (pl)
EE (1) EE04779B1 (pl)
ES (1) ES2222342T3 (pl)
FR (1) FR2804114B1 (pl)
HR (1) HRP20020626B1 (pl)
HU (1) HU229081B1 (pl)
IL (2) IL150539A0 (pl)
IS (1) IS2313B (pl)
ME (1) MEP17308A (pl)
MX (1) MXPA02007259A (pl)
NO (1) NO323607B1 (pl)
PL (1) PL204160B1 (pl)
PT (1) PT1255751E (pl)
RS (1) RS50290B (pl)
SI (1) SI1255751T1 (pl)
SK (1) SK286976B6 (pl)
TR (1) TR200402344T4 (pl)
TW (1) TWI283672B (pl)
UA (1) UA74354C2 (pl)
WO (1) WO2001055130A2 (pl)
ZA (1) ZA200205224B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) * 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4618127B2 (ja) * 2003-08-28 2011-01-26 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
US20080227802A1 (en) * 2004-12-27 2008-09-18 Kyoto University Agent For Suppressing Development of Tolerance to Narcotic Analgesics
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
WO2006080574A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
TW200643015A (en) * 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
WO2006100082A2 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8350043B2 (en) 2005-06-07 2013-01-08 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
KR101523776B1 (ko) * 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
CN101336239A (zh) 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
TWI403508B (zh) 2006-08-26 2013-08-01 Abbott Gmbh & Co Kg 經取代苯并咪唑酮衍生物、包含其之醫藥品及其用途
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2663161C (en) 2006-09-11 2014-10-28 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US20100179176A1 (en) * 2006-12-13 2010-07-15 N.V. Organon V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
EP2231644B1 (de) 2007-12-07 2014-01-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG 5,6-Disubstitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
KR20100097195A (ko) 2007-12-07 2010-09-02 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 ５－할로겐－치환된 옥스인돌 유도체 및 바소프레신－의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
MY157425A (en) 2007-12-27 2016-06-15 Abbvie Deutschland Substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
MX2013003633A (es) 2010-10-01 2013-04-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 1, 2, 4-triazolona.
PL2772482T3 (pl) 2011-10-27 2016-08-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna azolu
NZ629944A (en) 2012-03-30 2016-02-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fused azole derivative
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
WO2025012460A1 (en) 2023-07-12 2025-01-16 HMNC Holding GmbH Deuterated 1,3 dihydro -2h-indole-2-one derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
US6730695B2 (en) 2004-05-04
ZA200205224B (en) 2004-03-09
EE04779B1 (et) 2007-02-15
NO20023510L (no) 2002-09-25
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
AR027263A1 (es) 2003-03-19
HU229081B1 (en) 2013-07-29
NO323607B1 (no) 2007-06-18
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
PT1255751E (pt) 2004-10-29
BR0107807A (pt) 2002-10-22
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
TWI283672B (en) 2007-07-11
IL150539A (en) 2007-09-20
CA2396814A1 (en) 2001-08-02
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
EE200200409A (et) 2003-12-15
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
CA2396814C (en) 2007-07-10
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
PL357553A1 (pl) 2004-07-26
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
BG106947A (en) 2003-04-30
US7129240B2 (en) 2006-10-31
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
AU3559401A (en) 2001-08-07
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
DK1255751T3 (da) 2004-10-18
IS2313B (is) 2007-11-15
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25
SK286976B6 (sk) 2009-08-06
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
IL150539A0 (en) 2003-02-12
CN1404479A (zh) 2003-03-19
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
US7297692B2 (en) 2007-11-20
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
IS6451A (is) 2002-06-28
YU52302A (sh) 2006-05-25
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
CN1193025C (zh) 2005-03-16
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
RS50290B (sr) 2009-09-08
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
MEP17308A (en) 2010-06-10
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
AU778196B2 (en) 2004-11-18
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204160B1 (pl) Pochodne 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
ES2236260T3 (es) Derivados de 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b y v1a de la arginina-vasopresina.
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
KR20100126401A (ko) 신규한 ３-아미노알킬-１,３-디히드로-２ｈ-인돌-２-온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
HK1050900B (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v1b or v1b and v1a arginine-vasopressin receptors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130124