ES2222351T3 - Isolucion de isomeros de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina-1-metilester por medio de iones metalicos. - Google Patents
Isolucion de isomeros de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina-1-metilester por medio de iones metalicos.Info
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Abstract
Proceso para purificar éster de N ¿ [N- (3, 3 ¿ dimetilbutil)-L-á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metilo comprendiendo las etapas de: Proporcionar una mezcla de (i) los á ¿ y a ¿ isómeros de éster de N ¿ [N- (3, 3 ¿ dimetilbutil)-L- á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metilo y (ii) un disolvente orgánico; Poner en contacto la mezcla con ión metálico acuoso, con lo que el a-isómero de éster de N ¿ [N- (3, 3 ¿ dimetilbutil)-L- á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metilo realiza el quelado del ión metálico para formar un complejo metálico y Realizar la partición del complejo metálico a partir del á -isómero de éster de N ¿ [N- (3, 3 ¿ dimetilbutil)- L- á ¿ aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metilo.
Description
Isolución de isómeros de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil]
-L-fenilalanina-1-metilester
por medio de iones metálicos.
La presente invención se refiere a la
purificación de éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo(\alpha-neotamo)
por resolución de los isómeros de neotamo.
El éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo (\alpha-neotamo) es un
edulcorante de dipéptidos de alta potencia (aproximadamente 8000 X
veces más dulce que la sucrosa) que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Su \beta-isómero, éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\beta-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo(\beta-neotamo)
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis química de
\alpha-neotamo se revela en las patentes de los
Estados Unidos nº 5.480.668, 5.510.508 y 5,728,862, cuyo contenido
está aquí incorporado por referencia. Las patentes de los Estados
Unidos números 5.510.508 y 5.728.862 describen la síntesis
convencional de \alpha-neotamo por hidrogenación
de una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehido con un catalizador tal como
Pd (paladio) o carbono.
Se han explorado otras varias rutas sintéticas
para el neotamo. Algunas de estas rutas, por ejemplo, el
acoplamiento de éster de fenilalanina metilo anhídrido
neo-aspártico se revela en la patente de los Estados
Unidos nº 6.077.962 y métodos que emplean
Z-aspartamo (mezcla de \alpha- y
\beta-aspartamo) como materia prima, según se
revela en la patente de los Estados Unidos nº 5.302.743 y JP
60-07549, no proporciona
\alpha-neotamo puro. En realidad, se obtienen el
\alpha-isómero deseado y el
\beta-isómero indeseable de neotamo.
Puesto que el \alpha-neotamo es
principalmente utilizado en alimentos para consumo humano, es muy
importante que exista \alpha-neotamo en un estado
muy purificado. Por lo tanto, es evidente que existe una necesidad
de una estrategia de purificación que produzca selectivamente el
\alpha-isómero puro de neotamo.
La presente invención se refiere a un proceso de
purificación de éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo (\alpha-neotamo) que
comprende los pasos de proporcionar una mezcla de (i) los \alpha-
y \beta-isómeros de neotamo y (ii) un disolvente
orgánico; estando la mezcla en contacto con ión metálico acuoso, de
modo que el \beta-isómero realice el proceso de
quelado del ión metálico y forma un complejo metálico y con la
partición del complejo metálico a partir del
\alpha-isómero de neotamo.
La presente invención se refiere a un método de
purificación para éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo (\alpha-neotamo). El
método de purificación de la presente invención es especialmente
adecuado para su empleo cuando se obtiene neotamo por cualquier
método que resulte en la coexistencia de los \alpha- y
\beta-isómeros de neotamo.
Según la presente invención, una mezcla de los
\alpha- y \beta-isómeros de neotamo, en un
disolvente orgánico, entra en contacto con un ión metálico acuoso,
de modo que el \beta-isómero realice el quelado
del ión metálico y forma un complejo metálico; a continuación, el
complejo metálico es objeto de partición desde el
\alpha-isómero de neotamo. En efecto, la
separación está entre un complejo de un isómero y la forma
anfotérica del otro isómero.
Según a primera etapa de la presente invención,
se proporciona una mezcla de (i) los \alpha- y
\beta-isómeros de neotamo y (ii) un disolvente
orgánico.
La mezcla puede adoptar la forma de una mezcla de
reacción en la que el anhídrico neo-aspártico
estaba acoplado con un éster de fenilalanina metilo o una mezcla de
reacción en la que el Z-aspartamo (mezcla de
\alpha- y \beta-aspartamo) fue utiliza para
formar un neotamo. Como alternativa, la mezcla puede formarse
añadiendo un disolvente orgánico a dicha mezcla de reacción o a una
mezcla seca de los \alpha- y \beta-isómeros de
neotamo.
Cualquier disolvente orgánico que tenga un grado
diferente de poder de solvación para el complejo metálico del
\beta-isómero y del
\alpha-isómero del neotamo para su uso en la
presente invención. Disolventes orgánicos adecuados incluyen, sin
limitación, glicerol, tolueno, cloroformo, diclorometano, acetato de
butilo, acetato de etilo y sus mezclas. Un experto en esta técnica
apreciará fácilmente que cuanto mayor sea la diferencia entre las
solubilidades del complejo metálico del
\beta-isómero y \alpha-isómero
de neotamo en un disolvente dado, tanto más útil será el disolvente
para los fines de la presente invención.
Según la segunda etapa de la presente invención,
la mezcla entra en contacto con ión metálico acuoso de modo que el
\beta-isómero de neotamo efectúe el quelado del
ión metálico para formar un complejo metálico. Los iones metálicos
adecuados incluyen, sin limitación, Cu^{2+}, Zn^{2+},
Fe^{2+}, Fe^{3+}, Mn^{2+}, Ca^{2+} y Mg^{2+}. En una
realización preferible, el ión metálico es Cu^{2+}. Un experto en
esta técnica apreciará fácilmente que cualquier ión metálico capaz
de formar un complejo metálico con el
\beta-isómero de neotamo es adecuado para su uso
en la presente invención. En condiciones normales, una cantidad de
1-2 equivalentes y preferiblemente una cantidad
equimolar de ión metálico se utiliza en comparación con la cantidad
de \beta-isómero presente.
En una realización típica, la entrada en contacto
de la mezcla con ión metálico acuoso se realiza añadiendo a la
mezcla de los \alpha- y \beta-isómeros una
solución acuosa que contenga una sal metálica tal como sulfato,
cloruro o nitrato disuelto.
Después de la adición del ión metálico a la
solución, el pH es opcional, pero preferiblemente, manipulado para
estar en un margen desde 2 a 9 y más preferiblemente desde 3 a 8,
siendo un valor óptimo desde 4 a 7. La formación de un complejo
metálico del \beta-isómero de neotamo se maximiza
en estas condiciones del pH. En una realización típica, el pH se
manipula mediante la adición de un ácido, una base o ambos a la
vez.
Simultáneamente con la formación del complejo
metálico del \beta-isómero, se crea un sistema
bifásico que comprende una capa acuosa y una capa orgánica. La capa
orgánica contiene principalmente el complejo metálico del
\beta-isómero del neotamo, mientras que la capa
acuosa contiene principalmente el \alpha-isómero
de neotamo.
Según la tercera etapa de la presente invención,
el complejo metálico es objeto de partición a partir del
\alpha-isómero de neotamo.
La partición puede conseguirse por cualquier
medio conocido incluyendo, sin limitación, la extracción
líquido/líquido, la extracción sólido/líquido y la cromatografía.
Para un experto en esta técnica se apreciará fácilmente que el
complejo metálico puede existir como un sólido o en solución,
dependiendo del disolvente orgánico utilizado, las condiciones de
purificación, etc. Análogamente, un experto en esta técnica
apreciará fácilmente que, en este punto, el
\alpha-isómero existe en solución. Si se ha de
realizar la extracción de líquido/líquido, es decir, el complejo
metálico y el \alpha-isómero están en solución,
puede utilizarse un embudo separador simple, un extractor continuo
o un dispositivo de contracorriente. Si ha de utilizar la
cromatografía, cualquier combinación de disolvente/fase
estacionaria, que permita la resolución de
\alpha-isómero, es adecuada.
Después de la partición del complejo metálico a
partir del \alpha-isómero, la solución acuosa que
contiene el \alpha-isómero se puede acidular de
manera opcional. En una realización preferible, se consigue un pH
de aproximadamente 2-3 en dicha etapa. Esta etapa
de acidulación suele realizarse añadiendo un ácido a la solución
acuosa que contiene \alpha-neotamo y ayudas en la
purificación del \alpha-neotamo.
Después de la partición del complejo metálico a
partir del \alpha-isómero, la solución de
\alpha-isómero se puede tratar para obtener
cristales de neotamo. De manera opcional, la solución puede
concentrarse o seguir su proceso y luego tratarse de modo que se
formen cristales de \alpha-neotamo. Dichos
tratamientos incluyen, sin limitación, la adición de agua o la
adición de otro disolvente que cause la formación de cristales de
\alpha-neotamo. Asimismo, pueden añadirse otros
aditivos que facilitan la formación de
\alpha-neotamos. Un ejemplo de dicho aditivo es
cristales de semilla de \alpha-neotamo. Además,
los tratamientos pueden incluir la selección y mantenimiento de una
temperatura adecuada o un intervalo de temperatura en el que se
realicen los tratamientos. De manera opcional, los tratamientos
pueden incluir también la selección y mantenimiento de un pH
adecuado o de un margen de pH en el cual realizar los
tratamientos.
Los ejemplos que siguen están previstos a modo de
ilustración de algunas realizaciones preferidas de la invención y
no implican ninguna limitación de la invención.
El \alpha-isómero de neotamo
(2,7 mmol, 1,0 g) y el \beta-isómero de neotamo
(0,90 mmol, 0,33 g) se combinaron en seco. Se añadió glicerol
(solución acuosa al 20% en peso) a los péptidos para formar una
suspensión. Se añadieron a la suspensión hexano (12,5 ml) y acetato
de etilo (33 ml). La mezcla fue agitada cuando se añadió solución
acuosa 1M de sulfato de cobre (0,9 mmol, 0,9 ml). El pH fue
ajustado a 5 con solución acuosa 1M de hidróxido sódico. Se
desarrolló un sistema bifásico transparente. Mediante HPLC
(cromatografía líquida de alta eficacia), la relación
\alpha:\beta, para la capa acuosa, fue determinada como 14,3:1.
La relación \alpha:\beta para la capa orgánica fue de
2,27:1.
El \alpha-isómero de neotamo
(2,7 mmol, 1,0 g) y el \beta-isómero de neotamo
(2,7 mmol, 1,0 g) se disolvieron en metanol (10 ml). Se añadió agua
a la solución resultante. Se añadió acetato de butilo (25 ml) a la
mezcla, seguido por una solución acuosa 1M de sulfato de cobre (2,7
mmol, 2,7 ml). El pH fue ajustado a 6 con solución acuosa 1M de
hidróxido sódico. Se desarrolló un sistema bifásico transparente.
Mediante cromatografía líquida HPLC, la relación \alpha:\beta,
para la capa acuosa, fue determinada como 9,75:1. La relación
\alpha:\beta para la capa orgánica fue de 0,876:1. Para este
sistema se añadió más metanol (5 ml). Los sólidos fueron objeto de
una nueva partición y no se detectó ningún
\beta-isómero en la capa acuosa, mientras que la
relación \alpha:\beta de la capa orgánica fue de 0,9:1.
En un matraz Parr conteniendo una solución de
Z-aspartamo (\alpha:\beta 3:1, 4,0, 9,34 mmol),
se añadió 3,3-dimetilbutiraldehido (1,18 ml, 9,40
mmol), metanol (50 ml), agua (10 ml) y 0,25 g Pd/C (4% paladio en
carbono, 50% húmedo). Después de agitar durante 5 minutos, la
mezcla fue hidrogenada a 100 psi a la temperatura ambiente durante
4 horas. La mezcla fue filtrada a través de un lecho de Celita y el
lecho fue lavado con metanol (60 ml). El filtrado y los líquidos de
lavado fueron combinados y concentrados. La mezcla fue disuelta en
200 ml de solución 0,2 M de sulfato de cobre/acetato de
etilo/metanol (10:9:1). El pH fue ajustado a 5,0-6,0
mediante la adición de una solución acuosa 1,0 M de hidróxido
sódico. Después de la separación, la capa orgánica fue extraída con
agua (2 x 30 ml). La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo
(2 x 30 ml). La capa orgánica contenía
\beta-neotamo y la capa acuosa contenía
\alpha-neotamo.
Las capas acuosas que contenían
\alpha-neotamo fueron combinadas y aciduladas con
solución 1,0 M de ácido clorhídrico a un pH de 3,0 y fue de nuevo
extraída con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las capas orgánicas
extraídas fueron secadas sobre sulfato magnésico anhidro,
filtradas, concentradas y cristalizadas a partir de etanol/hexano.
Se obtuvo \alpha-neotamo (1,35 g, 51% de
rendimiento) puro (99% mediante cromatografía HPLC).
El \beta-neotamo quelado con
Cu^{++}, en capas orgánicas, fue combinado y concentrado. El
residuo fue disuelto en 10 ml de 1:1 metanol/fosfato sódico (1,0 M,
pH 8,0). El precipitado fue eliminado por centrifugación. Se
concentró el sobrenadante, acidulado hasta un pH 3,0 con solución
1,0 M de ácido clorhídrico y fue extraído con acetato de etilo (3 x
15 ml). Los extractos de acetato de etilo fueron secados sobre
sulfato magnésico anhidro, filtrados, concentrados y cristalizados
a partir de etanol/hexano. Se obtuvo
\beta-neotamo (0,52 g 58%), que contenía
\alpha-neotamo al 5% mediante cromatografía
HPLC.
A una mezcla de \alpha-neotamo
(3 g) y \beta-neotamo (1 g) en 45 ml de acetato
de etilo fue añadido 50 ml de una solución acuosa de 250 mM de
cloruro de zinc y 5 ml de metanol. A continuación, el pH de la
mezcla fue ajustado a aproximadamente 6,0-6,5, con
solución acuosa 100 mM de hidróxido sódico. Después de la
separación, la capa orgánica fue extraída con agua (2 x 30 ml). La
capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa
orgánica contenía \beta-neotamo y la capa acuosa
contenía \alpha-neotamo.
Las capas acuosas que contenían
\alpha-neotamo fueron combinadas y aciduladas con
una solución 1,0 M de ácido clorhídrico hasta un pH de 3,0 y fue de
nuevo extraída con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las capas
orgánicas extraídas fueron secadas sobre sulfato magnésico anhidro,
filtradas, concentradas y cristalizadas a partir de etanol/hexano.
Se obtuvo \alpha-neotamo (1,95 g, 65% de
rendimiento) puro (> 98% mediante NMR (Resonancia magnética
nuclear)).
El \beta-neotamo quelado con
Zn^{++}, en capas orgánicas, fue combinado y concentrado. El
residuo fue disuelto en 20 ml de 1:1 metanol/fosfato sódico (1,0 M,
pH 9,0). El precipitado fue extraído por centrifugación. El
sobrenadante fue concentrado, acidulado hasta pH 3,0 con una
solución 1,0 M de ácido clorhídrico y fue objeto de extracción con
acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo
fueron secados sobre sulfato magnésico anhidro, filtrados,
concentrados y cristalizados a partir de etanol/hexano. Se obtuvo
\beta-neotamo (0,54 g, 54%), que contenía
5-10% de \alpha-neotamo mediante
NMR (resonancia magnética nuclear).
Otras variantes y modificaciones de esta
invención serán evidentes para los expertos en esta técnica. Esta
invención no está limitada salvo que así se estipule en las
siguientes reivindicaciones.
Claims (9)
1. Proceso para purificar éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo comprendiendo las etapas de:
Proporcionar una mezcla de (i) los \alpha- y
\beta-isómeros de éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo y (ii) un disolvente orgánico;
Poner en contacto la mezcla con ión metálico
acuoso, con lo que el \beta-isómero de éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo realiza el quelado del ión metálico para
formar un complejo metálico y
Realizar la partición del complejo metálico a
partir del \alpha-isómero de éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metilo.
2. Proceso según la reivindicación 1 en el que el
disolvente orgánico se selecciona a partir del grupo constituido
por glicerol, tolueno, cloroformo, diclorometano, acetato de
butilo, acetato de etilo y sus mezclas.
3. Proceso según la reivindicación 1 en el que el
ión metálico se selecciona a partir del grupo constituido por
Cu^{2+}, Zn^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+}, Mn^{2+}, Ca^{2+} y
Mg^{2+}.
4. Proceso según la reivindicación 3 en el que el
ión metálico es Cu^{2+}.
5. Proceso según la reivindicación 1 en el que el
ión metálico acuoso se suministra en la forma de una solución
acuosa de sulfato metálico, cloruro metálico o nitrato
metálico.
6. Proceso según la reivindicación 1 en el que el
pH de la mezcla varía desde 2 a 9 después de la etapa de entrada en
contacto.
7. Proceso según la reivindicación 6 en el que el
pH de la mezcla varía desde 3 a 8 después de la etapa de entrada en
contacto.
8. Proceso según la reivindicación 7 en el que el
pH de la mezcla varía desde 4 a 7 después de la etapa de entrada en
contacto.
9. Proceso según la reivindicación 1 en el que la
etapa de partición comprende un método seleccionado entre
extracción de líquido/liquido, extracción de sólido/líquido y
cromatografía.
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