ES2222436T3

ES2222436T3 - Composicion carbidopa y levodopa de liberacion prolongada.

Info

Publication number: ES2222436T3
Application number: ES02291229T
Authority: ES
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass France SAS
Current assignee: Pharma Pass France SAS
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2005-02-01
Anticipated expiration: 2022-05-17
Also published as: DK1262198T3; EP1262198B1; PT1262198E; DE60200416D1; DE60200416T2; ATE265231T1; US20020192290A1; US6531153B2; TR200401848T4; EP1262198A1

Abstract

Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa, dispersadas en una matriz hidrófila que comprende una sustancia gelificante, representando dicha matriz hidrófila del 10% al 80% en peso relativo al peso de la composición, comprendiendo además dicha composición un ácido orgánico, y comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.

Description

Composición carbidopa y levodopa de liberación prolongada.

Objeto y resumen de la invención

La presente invención consiste en una formulación de liberación prolongada de una combinación de dos principios activos, a saber, levodopa y carbidopa.

Técnica anterior

En el caso de dos principios activos combinados, es deseable, para ciertas formas de dosificación, que tengan:

-: una liberación ampliada de los dos principios activos durante un periodo de varias horas y con un perfil de liberación idéntico para las dos sustancias;

-: una estabilidad de la formulación en el tiempo, por ejemplo, durante un periodo de al menos 6 meses en condiciones aceleradas, según se describe en las Farmacopeas Europea y Americana.

Esto es especialmente cierto para las combinaciones de levodopa y carbidopa. Específicamente, la carbidopa es una molécula relativamente frágil, y las formulaciones que contienen este producto muestran a menudo una relativamente mala conservación, particularmente a alta temperatura y a alta humedad.

En la bibliografía se describen varias formulaciones correspondientes a una combinación levodopa/carbidopa de liberación prolongada.

El documento US-A-5840756 describe una matriz basada en hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa y un polímero de carboxivinilo, que contiene distintas proporciones de levodopa y carbidopa. Esta formulación se obtiene mediante compresión directa de una mezcla de los constituyentes. El inconveniente de dicho procedimiento reside en la dificultad para obtener una distribución uniforme de los principios activos durante la compresión directa. Esta formulación no tiene una buena estabilidad.

El documento EP-A-0253490 describe una formulación de levodopa y carbidopa dispersadas uniformemente en una matriz polimérica consistente en una mezcla de dos polímeros, uno de los cuales es hidrosoluble, tal como hidroxipropil(metil) celulosa, y el otro es poco soluble, tal como un copolímero de acetato de polivinilo/ácido crotónico. Dicha formulación es, en primer lugar, compleja (requiere las etapas de mezclado de los compuestos activos con una disolución acuosa-alcohólica de los polímeros, de secado, de molienda, de mezclado con el lubricante y finalmente la compresión de los comprimidos), y en segundo lugar no hay ninguna indicación relativa a la estabilidad de la preparación.

Ninguna formulación de la técnica anterior hace posible obtener simultáneamente una liberación prolongada paralela de los dos principios activos con una alta estabilidad en el tiempo, mientras que al mismo tiempo sea de composición e implementación simples.

Resumen de la invención

La invención trata de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa, dispersadas en una matriz hidrófila, comprendiendo además dicha composición un ácido orgánico, y comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.

Según una forma de realización, el ácido orgánico se elige entre ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido malónico y ácido oxálico.

Según una forma de realización, el ácido orgánico representa del 0,2% al 5% en peso relativo al peso de la composición.

Según una forma de realización, la matriz hidrófila representa del 10% al 80% en peso relativo al peso de la composición.

Según una forma de realización, la matriz hidrófila comprende hidroxipropilmetil celulosa.

Según una forma de realización, la matriz hidrófila comprende, como porcentaje en peso relativo al peso de la composición, entre el 5% y el 40% de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de aproximadamente 50 cP y entre el 5% y el 40% en peso de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de aproximadamente 3 cP.

Según una forma de realización, la matriz hidrófila comprende además una sustancia insoluble.

Según una forma de realización, la sustancia insoluble es celulosa microcristalina.

Según una forma de realización, la levodopa está presente en una cantidad de entre 50 mg y 300 mg.

Según una forma de realización, la carbidopa está presente en una cantidad de entre 10 mg y 80 mg.

Según una forma de realización, la composición es en forma de gránulos comprimidos conjuntamente.

La composición según la invención es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

La invención también trata de un procedimiento para preparar una composición según la invención, que comprende la granulación de los diversos componentes y la compresión de los gránulos obtenidos.

Según una forma de realización, la granulación se lleva a cabo en lecho fluidizado.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa la disolución en función del tiempo de la composición del Ejemplo 1.

Descripción de la invención

La composición según la invención comprende, además de los principios activos, una matriz hidrófila y un ácido orgánico, comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.

El Solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que la estabilidad química de la carbidopa puede mejorarse en gran medida incorporando a la formulación un pequeña cantidad de un ácido orgánico. Este ácido orgánico es típicamente un ácido orgánico débil, tal como ácido furmárico. Pueden usarse otros muchos ácidos orgánicos débiles para evitar la degradación de la carbidopa, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico, o ácido glutámico.

La matriz hidrófila comprende generalmente una sustancia gelificante, que es la hidroxipropilmetil celulosa. Pueden añadirse otros componentes gelificantes, tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa o gelatina, o una mezcla de los mismos.

Son adecuadas las mezclas de hidroxipropilmetil celulosa de dos tipos diferentes, en particular de diferentes viscosidades (la viscosidad se mide al 2% y a 20ºC).

La matriz hidrófila también puede comprender una sustancia, generalmente una sustancia insoluble, tal como celulosa microcristalina. Pueden usarse otros compuestos insolubles.

La cantidad de esta sustancia insoluble presente está generalmente en una proporción ponderal de sustancia insoluble: sustancia gelificante de entre 15:100 y 50:100, y preferiblemente 1:3.

Pueden usarse otros excipientes convencionales.

La invención está generalmente en forma de comprimido. Este comprimido se obtiene en particular comprimiendo gránulos. Estos gránulos se obtienen ventajosamente granulando los principios constituyentes, por ejemplo, según un procedimiento en lecho fluidizado, seguido de una compresión.

Este procedimiento de granulación en lecho fluidizado es convencional y conocido por los expertos en la materia. Según la técnica convencional, se coloca un polvo o una mezcla de polvos (principios activos + excipientes) en suspensión en forma de un lecho fluidizado en un granulador, y sobre este lecho se pulveriza una disolución que contiene un aglutinante y, opcionalmente, un tensioactivo, para formar los gránulos. Está técnica de granulación en lecho fluidizado se describe en particular en, por ejemplo, "Die Tablette" de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas
211-212.

Entonces el granulado obtenido se mezcla con un lubricante presente en una proporción generalmente de entre el 0,1% y el 5% en peso, tal como, por ejemplo, estearato magnésico, estearilfumarato sódico, behenato de glicerilo o cualquier otro lubricante conocido por los expertos en la materia y descrito en, por ejemplo, Banker GS, Rhodes CT: Modern Pharmaceutics (1996), ISBN 0-8247-9371-4. Con objeto de mejorar la fluidez de la mezcla en la prensa también puede añadirse a la formulación un regulador de la fluidez, en una proporción generalmente de entre el 0,1% y el 4% en peso. Dicha sustancia puede ser, por ejemplo, talco, almidón modificado o no modificado, o preferiblemente, sílice coloidal, tal como Aerosil® 200, elaborado por Degussa.

También pueden usarse las técnicas convencionales de compresión directa usadas en la técnica anterior, aunque son menos preferibles.

Los comprimidos así obtenidos son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. También ofrecen la ventaja de evitar el fenómeno de "esfumación de la respuesta y oscilaciones al azar" asociados habitualmente con las formulaciones estándar de levodopa y carbidopa, tales como Sinemet® std.

El término "aproximadamente" según se usa en la solicitud significa \pm 10% del valor.

Ejemplos Ejemplo 1

Se preparan gránulos a partir de la siguiente composición:

Levodopa	200,0 mg
Carbidopa (hidrato)	53,5 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP	60,0 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP	90,0 mg
Celulosa microcristalina	50,0 mg
Polivinilpirrolidona K30	15,0 mg
Ácido fumárico	2,0 mg

La levodopa, la carbidopa, la celulosa microcristalina y los dos tipos de hidroxipropilmetil celulosa se mezclan y se colocan en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt®). Se prepara una disolución de polivinilpirrolidona en agua y se suspende el ácido fumárico en esta disolución. Para hacer esto es conveniente usar ácido fumárico micronizado. La suspensión resultante se pulveriza sobre la mezcla de polvos a una tasa de bombeo de 15 g/min, una temperatura del aire entrante de aproximadamente 55ºC y una tasa de flujo de aire del lecho fluidizado de 70 m^{3}/h. Así, se obtiene un granulado.

El granulado obtenido se mezcla con un 1% en peso de estearilfumarato sódico y un 0,5% en peso de sílice coloidal (Aerosil 200). La mezcla se comprime en una prensa rotatoria Fette P2100 equipada con punzones con un diámetro de 11 mm y un radio de curvatura de 11 mm, hasta un peso de 415 mg y una dureza de 90 N. Entonces se prepara una formulación rigurosamente idéntica, pero sin ácido fumárico, y se comprime hasta un peso de 413 mg.

Estudio de la degradación de la carbidopa Acción de la temperatura sobre la formulación

Se coloca un comprimido de cada una de las formulaciones en un matraz graduado que contiene 50 ml de agua purificada, y la mezcla se agita hasta que los principios activos se hayan disuelto completamente, y se coloca en un horno a 50ºC durante 72 horas. Se determina la concentración de carbidopa en cada una de las dos disoluciones mediante cromatografía líquida de alta resolución, según el siguiente procedimiento:

Condiciones operativas

Fase móvil: etanol al 5%

fosfato sódico monobásico monohidrato al 95% (5,2 g/l)

pH ajustado a 2,7 con ácido ortofosfórico

Columna: NUCLEOSIL C18 5\mu 250 x 4,6 mm

Detección: 280 nm

Tasa de flujo: 1,2 ml/min

Volumen inyectado: 20 \mul

Tiempo de retención: levodopa: 3,2 min

Ácido fumárico: 3,9 min

Carbidopa: 5,5 min

Diluyente: H_{3}PO_{4} 1M al 20% y un 80% de fase móvil

Preparación de la disolución estándar

Introducir cantidades pesadas con precisión de aproximadamente 200 mg de levodopa de referencia y 53,5 mg de carbidopa de referencia en un matraz graduado de 100 ml. Disolver con 20 ml de H_{3}PO_{4} en un baño ultrasónico durante 5 minutos. Enfriar la disolución hasta temperatura ambiente y rellenar hasta la marca de graduación con fase móvil. Tomar 10 ml de la disolución y rellenar hasta 25 ml con fase móvil. Filtrar unos pocos ml de la suspensión a través de un filtro (0,45 \mum).

Las concentraciones así obtenidas son aproximadamente:

Levodopa	0,8 mg/ml
Carbidopa	0,214 mg/ml

Preparación de la disolución de la muestra

Introducir una cantidad pesada con precisión del polvo obtenido a partir de los comprimidos molidos, correspondientes teóricamente a aproximadamente 200 mg de levodopa y a aproximadamente 53,5 mg de carbidopa, en un matraz graduado de 100 ml. Disolver con 20 ml de H_{3}PO_{4} en un baño ultrasónico durante 10 minutos. Enfriar la disolución hasta temperatura ambiente y rellenar hasta la marca de graduación con fase móvil (si es necesario, humedecer el cuello del matraz con etanol para eliminar la espuma). Tomar 10 ml de la disolución y rellenar hasta 25 ml con fase móvil. Filtrar unos pocos ml de la suspensión a través de un filtro (0,45 \mum).

Cálculo de los resultados

-: la cantidad QI, expresada como % de levodopa, viene dada por la siguiente fórmula:

Q1 = (Amuestra/Aref) x (Pref/Pmuestra) x (Vd muestra/Vd ref) x (Pt/C) x 100

donde

Amuestra = Área del pico de la disolución de la muestra

Aref = Área del pico de la disolución de referencia

Pref = Peso de la levodopa de referencia

Pmuestra = Peso de la muestra

Vd muestra = Factor de dilución para la muestra

Vd ref = Factor de dilución para la referencia

Pt = Peso teórico del comprimido

C = Contenido en levodopa del comprimido

-: La cantidad Qc, expresada como % de carbidopa, viene dada por la siguiente fórmula:

Qc = (Amuestra/Aref) x (Pref/Pmuestra) x (Vd muestra/Vd ref) x (Pt/C) x 100

donde

Amuestra = Área del pico de la disolución de la muestra

Aref = Área del pico de la disolución de referencia

Pref = Peso de la carbidopa de referencia

Pmuestra = Peso de la muestra

Vd muestra = Factor de dilución para la muestra

Vd ref = Factor de dilución para la referencia

Pt = Peso teórico del comprimido

C = Contenido en carbidopa del comprimido

Resultados

	Formulación con	Formulación de control
	ácido fumárico
Carbidopa (% del valor inicial)	69,2	29,5

Se aprecia un efecto protector muy marcado del ácido fumárico en la degradación de la carbidopa.

Acción de la luz sobre la formulación

Se coloca un comprimido de cada una de las formulaciones en un matraz graduado que contiene 50 ml de agua purificada, y la mezcla se agita hasta que los principios activos se hayan disuelto completamente, y se expone a la luz ambiente del laboratorio durante 72 horas. Se determina la concentración de carbidopa en cada una de las dos disoluciones mediante cromatografía líquida de alta resolución, según el siguiente procedimiento:

Resultados

	Formulación con	Formulación de control
	ácido fumárico
Carbidopa (% del valor inicial)	96,7	66,8

La estabilidad a la luz de la carbidopa también es considerablemente mejorada por la invención.

Se estudia la liberación de principio activo por parte de la formulación anterior según el procedimiento descrito en la edición de la Farmacopea de EE.UU. en vigor y con los siguientes parámetros:

Medio de disolución: tampón de citrato 0,1M, pH 2,0

Volumen: 1.000 ml

Longitud de onda: 280 nm

Dispositivo de disolución: cesto de malla de 40

Velocidad de agitación: 100 rpm

Ensayo por HPLC para separar los principios activos

La curva de disolución se da en la Figura 1.

El perfil de disolución obtenido muestra una libración sostenida del principio activo durante aproximadamente 5 horas.

Ejemplo 2

Se repite el ejemplo anterior pero sustituyendo el ácido fumárico por ácido ascórbico (estos ácidos se usan en las mismas cantidades). La formulación usada es como sigue:

Levodopa	200,0 mg
Carbidopa (hidrato)	53,5 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP	80,0 mg

(Continuación)

Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP	70,0 mg
Celulosa microcristalina	50,0 mg
Polivinilpirrolidona K30	15,0 mg
Ácido ascórbico	2,0 mg

La estabilidad de la carbidopa en las dos formulaciones anteriores se estudia según el protocolo descrito previamente, con exposición al calor o a la luz.

Resultados

Acción del calor (50ºC durante 72 horas)

	Formulación con	Formulación de control
	ácido ascórbico
Carbidopa (% del valor inicial)	58,6	29,5

Acción de la luz (luz ambiente del laboratorio durante 72 horas)

	Formulación con	Formulación de control
	ácido ascórbico
Carbidopa (% del valor inicial)	94,3	66,8

La estabilidad aún mejora con ácido ascórbico (aunque en una proporción ligeramente menor relativa a la formulación que contiene ácido fumárico).

La liberación de los principios activos muestra un perfil similar al de la formulación precedente (aunque ligeramente más lento, posiblemente debido a la presencia de una cantidad mayor de celulosa microcristalina).

Ejemplo 3

Se prepara un comprimido con la siguiente composición:

Levodopa	200,00 mg
Carbidopa (hidrato)	53,50 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP	50,00 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP	50,00 mg
Dióxido de silicio coloidal	2,40 mg
Ácido fumárico	10,00 mg
FD \textamp C amarillo 10	0,03 mg
FD \textamp C rojo 3	0,03 mg
Estearilfumarato sódico	7,30 mg

Se prepara una disolución de 300 mg de agua disolviendo la hidroxipropilmetil celulosa de tipo 3 cP. Los pigmentos se disuelven en 100 mg de agua y el ácido fumárico micronizado se suspende en la disolución. Entonces estas dos disoluciones se mezclan. La levodopa, la carbidopa, el dióxido de silicio coloidal y la hidroxipropilmetil celulosa de tipo 50 cP se mezclan y se colocan en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt®). La disolución preparada previamente se pulveriza sobre la mezcla de polvos a una tasa de bombeo de 15 g/min, una temperatura del aire entrante de aproximadamente 55ºC y una tasa de flujo de aire del lecho fluidizado de 70 m^{3}/h. Así, se obtiene un granulado.

El granulado obtenido se mezcla con el estearilfumarato sódico. La mezcla se comprime en una prensa rotatoria Fette P2100 según se describió previamente.

Ejemplo 4

Se repite el Ejemplo 3, pero con la siguiente composición:

Levodopa	200,00 mg
Carbidopa (hidrato)	53,50 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP	35,00 mg
Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP	50,00 mg
Dióxido de silicio coloidal	2,40 mg
Ácido fumárico	10,00 mg
FD \textamp C amarillo 10	0,03 mg
FD \textamp C rojo 3	0,03 mg
Estearilfumarato sódico	7,00 mg

Las composiciones del Ejemplo 3 y del Ejemplo 4 muestran una estabilidad mejorada y una liberación prolongada.

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa, dispersadas en una matriz hidrófila que comprende una sustancia gelificante, representando dicha matriz hidrófila del 10% al 80% en peso relativo al peso de la composición, comprendiendo además dicha composición un ácido orgánico, y comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el ácido orgánico se elige entre ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido malónico y ácido oxálico.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el ácido orgánico representa del 0,2% al 5% en peso relativo al peso de la composición.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la matriz hidrófila comprende adicionalmente polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa o gelatina, o una mezcla de los mismos.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la matriz hidrófila comprende, como porcentaje en peso relativo al peso de la composición, entre el 5% y el 40% de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de aproximadamente 50 cP y entre el 5% y el 40% en peso de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de aproximadamente 3 cP.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la matriz hidrófila comprende además una sustancia insoluble.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que la sustancia insoluble es celulosa microcristlina.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la levodopa está presente en una cantidad de entre 50 mg y 300 mg.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la carbidopa está presente en una cantidad de entre 10 mg y 80 mg.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de gránulos comprimidos conjuntamente.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

12. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

(a): mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa con una matriz hidrófila;

(b): granulación de los diversos componentes de la etapa (a); y

(c): compresión de los gránulos obtenidos en la etapa (b).

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la granulación se lleva a cabo en lecho fluidizado.