ES2268133T3 - Derivados de quinolina, procedimientos de preparacion y su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por s-cd3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula)
Description
Derivados de quinolina, procedimientos de
preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas
por s-CD3.
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores
de la formación de CD23 humana soluble y a su uso en el tratamiento
de afecciones asociadas con una producción excesiva de CD 23 soluble
(s-CD23), tales como enfermedad autoinmune y
alergia.
El CD23 (receptor FceRII de IgE de baja
afinidad, blasto 2) es una proteína integral de tipo II de 45 kDA
expresada sobre la superficie de una variedad de células maduras,
que incluye linfocitos B y T, macrófagos, células asesinas
naturales, células de Langerhans, monocitos y plaquetas (Delespesse
y otros, Adv. Immunol. 49 [1991]149-191).
Hay también una molécula de tipo CD23 sobre eosinófilos (Grangette y
otros, Immunol, 143[198] 3580-3588). El CD23
ha sido implicado en la regulación de la respuesta inmune
(Delespesse y otros, Immnunol. Rev., 125[1992]
77-97). El CD23 humano existe en dos isomorfos
diferentemente regulados, a y b, que difieren sólo en los
aminoácidos del término N intracelular (Yokota y otros, Cell 55
[1988] 611-618). En el hombre, el isoformo
constitutivo a sólo se encuentra en linfocitos B, mientras que el
tipo b, inductible por IL4, sólo se encuentra en células capaces de
expresar CD23.
Se conoce que el CD23 intacto unido a célula
(i.CD23) experimenta una escisión de la superficie de la célula que
conduce a la formación de varios fragmentos (s-CD23)
solubles bien definidos que se producen como resultado de una
secuencia compleja de acontecimientos proteolíticos cuyo mecanismo
se conoce mal (Bourget y otros, J. Biol. Chem. 269 [1994]
6927-6930). Aunque todavía no se ha demostrado, se
postula que los fragmentos solubles principales (Mr 37, 33, 29 y 25
kDA) de estos acontecimientos proteolíticos, todos los cuales
retienen el dominio C terminal de lectina común al
i-CD23, se presentan secuencialmente por vía de la
formación inicial del fragmento de 37 kDA (Letellier y otros, J.
Exp. Med., 172 [1990] 693-700). Una ruta alternativa
de escisión intracelular conduce a un fragmento de 16 kDA estable
que se diferencia del dominio C terminal de i-CD23
(Grenier-Brosette y otros, Eur. J. Immunol., 22
[1992] 1573-1577).
Se han adscrito varias actividades a
i-CD23 unido a membrana en seres humanos, todas las
cuales han demostrado desempeñar un papel en la regulación de IgE.
Entre las actividades particulares están incluidas: (a) presentación
de antígeno, (b) citotoxicidad de eosinófilos mediada por IgE, (c)
alojamiento de células B para centros germinales de linfonodos y
bazo y (d) regulación por represión de la síntesis de IgE
(Delespesse y otros, Adv. Immnunol. 49 [1991]
149-191. Los tres fragmentos de CD23 solubles, de
alto peso molecular (Mr 37, 33 y 29 kDa), tienen propiedades
multifuncionales de citoquinas que parece que juegan un papel
importante en la producción de IgE. Así, la excesiva formación de
s-CD23 ha sido implicada en la hiperproducción de
IgE, el vestíbulo de enfermedades alérgicas tales como asma
extrínseco, rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema, dermatitis
alérgica y anafilaxis (Sutton y Gould, Nature, 366, [1993],
421-428).
Entre otras actividades biológicas atribuidas a
s-CD23 están incluidas la estimulación del
crecimiento de células B y la inducción de la liberación de
mediadores de monocitos. Así, se han observados niveles elevados de
s-CD23 en suero de pacientes que tienen leucemia
linfocítica B crónica (Sarfati y otros, Blood, 71 [1988]
94-98) y en fluidos sinoviales de pacientes con
artritis reumatoide (Chomarat y otros, Arthritis and Rheumatism, 36
[1993] 234-242). Que el CD23 juega un papel en la
inflamación lo sugieren varias fuentes. Primeramente, se ha dado
cuenta de que sCD23 es une a receptores extracelulares que, cuando
se activan, se implican en acontecimientos de inflamación mediados
por células. Así, se ha indicado que sCD23 activa directamente la
liberación de TNF de monocitos, IL-1 y
IL-6 (Armant y otros, vol. 180, J. Exp. Med.,
1005-1011 (1994)). Se ha dado cuenta de que CD23
interacciona con las moléculas de adhesión de
B2-integrina, CD11b y CD11c en monocitos/macrófagos
(S. Lecoanet-Henchoz y otros, Immunity, vol. 3;
119-125 (1995)) que desencadenan la liberación de
NO_{2}-, peróxido de nitrógeno y citoquinas
(IL-1, IL-6 y TNF). Finalmente,
IL-4 o IFN inducen la expresión de CD23 y su
liberación así como de sCD23 por monocitos humanos. La ligación del
receptor CD23 unido a membrana con complejos inmunes a
IgE/anti-IgE o mAb antiCD23 activa la producción de
cAMP y IL-6 y la formación de tromboxano B2, lo que
demuestra un papel mediado por receptor del CD23 en la
inflamación.
A causa de estas varias propiedades del CD23,
los compuestos que inhiben la formación de s-CD23
tendrían las dobles acciones de (a) intensificar la inhibición de
realimentación negativa de la síntesis de IgE manteniendo niveles
de i-CD23 sobre la superficie de células B, y (b)
inhibir las actividades inmunoestimuladoras de citoquinas de
fragmentos solubles de alto peso molecular (Mr 37, 33 y 29 kDa) de
s-CD23. Además, la inhibición de la escisión de
CD23 mitigaría la activación de monocitos inducida pore sCD23 y la
formación de mediadores, reduciendo así la respuesta
inflamatoria.
Los documentos WO 99/06361 (Abbott) y WO
00/12478 (Zeneca Limited) describen una gama de compuestos en la
que están incluidos compuestos hidroxamatosulfonilo y sulfonamidas,
para uso como inhibidores de metaloproteinasa.
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El documento WO 99/38843 (Darwin Discovery
Limited) describe un ámbito general de compuestros útiles para el
tratamiento, inter. alia, de afecciones mediadas por enzimas
implicadas en el esparcimiento de CD23, que cubre compuestos de la
fórmula (A)
en la que B, R^{1} y R^{2} se
seleccionan entre una gama de grupos
orgánicos.
El documento PCT EPO1/05798 (SmithKline Beecham
p.l.c.) describe compuesto útiles en el tratamiento y la profilaxis
de afecciones mediadas por enzimas implicadas en el esparcimiento de
CD23, que cubre compuestos de fórmula (B):
en la que R es hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo heteroarilo o heterociclilo; y R^{1}
es biciclilo o
heterobiciclilo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I)
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
producción de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos tales como alergia, asma alérgico, dermatitis atópica y
otras enfermedades atópicas, trastornos inflamatorios, y
enfermedades autoinmunes, en las que está implicada la
hiperproducción de s-CD23.
En otro aspecto más, la invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
tales como alergia, asma alérgico, dermatitis atópica y otras
enfermedades atópicas, trastornos inflamatorios, y enfermedades
autoinmunes, en las que está implicada la hiperproducción de
s-CD23, procedimiento que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I) a una persona o un
mamífero no humano que lo necesita.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
tales como alergia, asma alérgico, dermatitis atópica y otras
enfermedades atópicas, trastornos inflamatorios, y enfermedades
autoinmunes, en las que está implicada la hiperproducción de
s-CD23, procedimiento que comprende la
administración de un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un
vehículo para el compuesto, farmacéuticamente aceptable.
Entre los trastornos inflamatorios particulares
están incluidos trastornos del SNC tales como la enfermedad de
Alzheimer, esclerosis múltiple y demencia por multiinfartos, así
como secuelas mediadas por inflamación de infarto y trauma
cerebral.
Los autores de la presente invención han
encontrado sorprendentemente que el compuesto de la presente
invención es un inhibidor muy potente y selectivo de la actividad
del CD23, que tiene poca o ninguna actividad como inhibidor de
metaloproteasas de matriz.
Ha de tenerse en cuenta que las sales
farmacéuticamente aceptables, los solvatos y otros derivados
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) también
están incluidos en la presente invención.
Entre las sales de compuestos de fórmula (I)
están incluidas, por ejemplo, sales de adición derivadas de ácidos
inorgánicos u orgánicos, tales como hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, p-toluenosulfonatos, fosfatos,
sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos,
maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos,
tartratos y benzoatos.
Las sales se pueden formar también con bases. El
grupo de tales sales incluye sales derivadas de bases inorgánicas y
orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales
de sodio o potasio, y sales de aminas orgánicas tales como sales de
morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar usando cualquier procedimiento convencional apropiado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestros de la fórmula
(I), según se han definido aquí antes, procedimiento que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II)
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en la que P es un grupo protector
tal como bencilo, tetrahidropiranilo o
p-metoxibencilo,
o
(b) formilar un compuesto de fórmula (III)
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o
(c) oxidar un compuesto de fórmula (X)
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Los compuestos de las fórmulas (II), (III) y (X)
son nuevos y forman otro aspecto de la invención.
Los esquemas de reacción siguientes ilustran los
procedimientos que se pueden usar para preparar compuestos de
fórmula (I).
En el Esquema 1 se presenta un procedimiento
para preparar compuestos de fórmula (I). El tiol (VIII) se puede
preparar a partir del correspondiente haluro, tal como el bromuro
(IX), usando los procedimientos descritos por Choi y Yoon,
Synthesis, 1995, 373, y convertirlo en (VII) por reacción con una
halometilcetona adecuada, tal como bromometilcetona, en presencia
de una base tal como trietilamina. La cetona (VII) se puede hacer
reaccionar con una hidroxilamina con O adecuadamente protegido. Por
ejemplo, cuando el grupo protector (P) es bencilo, se puede usar la
reacción con O-bencilhidroxilamina en condiciones
estándar para preparar la oxima (VI) que se puede reducir a (V) con
un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro sódico o
cianoborohidruro sódico en ácido acético. La formulación de (V)
usando anhídrido fórmico-acético, seguida de
oxidación con ácido metacloroperbenzoico da (II), que se puede
desproteger en condiciones adecuadas.
Esquema
1
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Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar como se describe en el Esquema 2. Se puede hacer
reaccionar la cetona (VII) con hidroxilamina en condiciones estándar
para obtener la oxima (XII) que, después de reducción con un agente
reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico en ácido acético,
da la hidroxilamina (XI) que se puede formular por tratamiento con
anhídrido fórmico-acético y seguidamente con
carbonato potásico y metanol, y luego oxidar como se ha descrito en
el Esquema 1.
Esquema
2
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El compuesto de la presente invención se puede
preparar como mezcla de isómeros o como isómero individual. El
isómero individual se puede preparar por cualquier procedimiento
apropiado; por ejemplo, se pueden preparar isómeros individuales
por síntesis química estereoespecífica a partir de sustratos
quirales, o separando mezclas de enantiómeros o mezclas de
diastereómeros usando procedimientos conocidos tales como HPCL
preparativa quiral. Por ejemplo, la separación en enantiómeros
individuales de compuestos de fórmula (I) que son racémicos se
puede realizar mediante su conversión en un derivado éster adecuado
tal como un derivado de ácido O-metilmandélico, a
la que sigue la separación por procedimientos cromatográficos
estándar y posterior desprotección.
En un aspecto preferente, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (IA):
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma quiralmente pura usando los procedimientos descritos en el
Esquema 3. En la preparación de compuestos de fórmula (IA), por
ejemplo, un aminoalcohol quiral protegido adecuadamente (XIXA) se
puede convertir en el correspondiente tioacetato (XVIIIA) en
condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, usando trifenilfosfina o
tributilfosfina en combinación con
di-t-butilazodicarboxilato o
dietilazodicarboxilato. El tioacetato (XVIIIA) se puede convertir
in situ en un tiol y éste en el sulfuro (XVIIA).
Alternativamente, el grupo alcohol de (XIXA) se puede convertir en
un grupo saliente tal como un tosilato o bromuro y hacer que
reaccione con el tioacetato o tiol apropiado, tal como
quinolin-3-il-metanotiol
o tioacetato, en presencia de una base adecuada tal como hidróxido
sódico para que resulte (XVIIA). La oxidación de (XVIIA) a sulfona
(XVIA) se puede realizar con un agente oxidante adecuado tal como
MCPBA, a la que sigue la desprotección. La desprotección en
condiciones estándar, como con ácido tricloroacético o cloruro de
hidrógeno en dioxano, da (XVA), que se puede convertir en (XIVA) y
oxidar a oxaziridina (XIIIA) usando procedimientos establecidos,
por ejemplo, con ácido metacloroperbenzoico. Preferiblemente, la
conversión de la oxaziridina (XIIIA) en (IIIA) se efectúa usando
ácido clorhídrico. La formulación de (IIIA) se puede llevar a cabo
usando metodología de formulación estándar, tal como por reacción
con anhídrido fórmico-acético.
Esquema
3
En el Esquema 4 se presenta un procedimiento
alternativo para preparar compuestos de fórmula (IIIA) en forma
quiralmente pura. La amina quiral (XVA) se puede alquilar con
bromuro de cianometilo o yoduro de cianometilo para obtener la
cianometilamina (XXA) que se convierte en (IIIA) usando los
procedimientos descritos por Tokuyama y otros, Synthesis, 2000, 9,
1299.
Esquema
4
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Alternativamente, la amina (XVA) se puede oxidar
directamente con peróxido de benzoílo para que resulte una
benzoilhidroxilamina (XXIA), como se presenta en el Esquema 5,
usando el procedimiento descrito por Phanstiel, J. Org. Chem.,
1997, 62, 8104. El último compuesto se puede formular con anhídrido
fórmico-acético y luego desproteger, por ejemplo
con amoniaco en metanol, para que resulte (IA).
Esquema
5
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar también usando la vía representada en el Esquema 6. El
alcohol (XXIV) se puede obtener por reducción de la cetona (VII) en
condiciones estándar, por ejemplo borano en THF. Cuando sea
apropiado, el alcohol (XXIV) se puede preparar por reacción del
haloalcohol (XXVI) con (XXV). La oxidación a la sulfona (XXIII) se
puede realizar como se ha descrito previamente, efectuándose
seguidamente la eliminación usando cloruro de metanosulfonilo y
trietilamina, o condiciones de Mitsunobu para que resulte (XXII).
La adición de hidroxilamina a la sulfona insaturada (XXII) da
(III).
Esquema
6
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Las halometilcetonas se pueden obtener por
bromación de una metilcetona usando bromo en metanol, como lo
describen Gaudry y Marquet, Org. Synth., 1976, 55, 24.
Alternativamente, se pueden obtener bromometilcetonas a partir de
las correspondientes diazocetonas por reacción con bromuro de
hidrógeno usando métodos estándar. Se pueden obtener los compuestos
de fórmula (IX) por procedimientos estándar, por ejemplo, por
bromación de 3-metil-quinolina con
N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono.
Preferiblemente, la bromación de precursores que contienen
quinolina con N-bromosuccinimida se realiza en
presencia de un ácido tal como ácido acético. Alternativamente, se
puede convertir
quinolin-3-il-metanol
en un compuesto de fórmula (IX) usando procedimientos estándar de
halogenación, por ejemplo, usando pentacloruro de fósforo o cloruro
de tionilo, o por conversión en el mesilato seguida de tratamiento
con bromuro de litio en acetona.
Los precursores de aminoalcohol protegido son
asequibles comercialmente o se pueden preparar por rutas estándar,
por ejemplo, a partir de los correspondientes aminoácidos como lo
describen Ho y otros, Tet. Lett., 1993, 34(41), 6513.
Los derivados aminoácido adecuados se pueden
preparar a partir de precursores de aziridina, por ejemplo, como lo
describen Nakajima y otros, Bull. Soc. Chim. Japan, 1982, 55,
3049.
Los otros materiales de partida y los otros
reactivos son adquiribles comercialmente o se pueden sintetizar por
métodos bien conocidos y convencionales.
Se prefiere aislar el compuesto en forma
sustancialmente pura.
Como se ha señalado antes aquí, un inhibidor de
la formación de CD23 soluble humano tiene útiles propiedades
médicas. Preferiblemente, el compuesto activo se administra como
composición farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, las composiciones están
adaptadas para administración oral. Sin embargo, se pueden adaptar
para otros modos de administración, por ejemplo, para tratar
trastornos del tracto respiratorio por inhalación, en forma de un
preparado para proyección, un aerosol u otro procedimiento
convencional para inhalación, o para administración parenteral a
pacientes que sufren fallo cardíaco. Entre otros modos alterativos
de administración están incluidas la administración sublingual o la
transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, losanges, supositorios,
polvos reconstituibles, o preparados líquidos tales como soluciones
o suspensiones parenterales estériles.
Con el fin de obtener consistencia de la
administración, es preferible que la composición de la invención
esté en forma de unidosis.
Las formas de presentación de unidosis para
administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes,
por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón
de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes que
facilitan la producción de comprimidos, por ejemplo, estearato
magnésico; desintegrantes, por ejemplo, almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato de almidón sódico o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como laurilsulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por procedimientos convencionales de mezcla, carga o
compresión. Para distribuir el agente activo en las composiciones
en que se emplean grandes cantidades de carga se pueden usar
operaciones repetidas de mezcla. Obviamente, tales operaciones son
convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden revestir de
acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal, en particular con un revestimiento
entérico.
Los preparados orales líquidos pueden estar en
forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden
presentar como producto seco para reconstituir con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Tales preparados líquidos pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes suspensivos, por
ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsivos, por
ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
ascórbico; y, si se desea, agentes saboreadores o colorantes
convencionales.
Para administración parenteral, las formas
fluidas de monodosis se preparan utilizando el compuesto y un
vehículo estéril y, dependiendo de la concentración usada, el
compuesto se puede disolver o poner en suspensión en el vehículo.
Al preparar soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para
inyección y esterilizar la solución por filtración antes de llenar
con ella viales adecuados o ampollas y cerrarlos. Ventajosamente,
en el vehículo se pueden disolver coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes y tampones. Para intensificar la
estabilidad, la composición se puede congelar después de llenar el
vial y eliminar el agua en vacío. Las suspensiones parenterales se
preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el
compuesto se pone en suspensión en el vehículo en vez de
disolverlo, no pudiéndose realizar la esterilización por filtración.
El compuesto se puede esterilizar exponiéndolo al óxido de etileno
antes de ponerlo en suspensión en el vehículo estéril. Es ventajoso
incluir un tensioactvo o un agente humectante en la composición para
facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones de la presente invención se
pueden presentar también adecuadamente para administración en el
tracto respiratorio como polvo para aspirar por la nariz, o como
aerosol o solución para un nebulizador, o como polvo microfino
para insuflación, solas o en combinación con un vehículo inerte tal
como lactosa. En tal caso, es adecuado que las partículas del
compuesto activo tengan diámetros de menos de 50 micrómetros,
preferiblemente de menos de 10 micrómetros, por ejemplo, un diámetro
en el intervalo de 1-50 micrómetros, de
1-10 micrómetros o 1-5 micrómetros.
Cuando sea apropiado, se pueden incluir pequeñas cantidades de otros
antiasmáticos y broncodilatadores, por ejemplo, aminas
simpatomiméticas tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol,
fenilefrina y efedrina; derivados de xantina tales como teofilina y
aminofilina, y corticoesteroides tales como prednisolona, y
estimulantes adrenales tales como ACTH.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99%
en peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del procedimiento de administración. Un intervalo
preferido para administración por inhalación es de
10-99%, especialmente de 60-99%, por
ejemplo, 90, 95 o 99%.
Las formulaciones en forma de polvo microfino se
pueden administrar en un aerosol como dosis medida o mediante un
dispositivo adecuado activado por la respiración.
Las formulaciones adecuadas de aerosoles para
dosis medidas comprenden propulsores convencionales, codisolventes
tales como etanol, tensioactivos tales como alcohol oleílico,
lubricantes tales como alcohol oleílico, agentes desecadores tales
como sulfato cálcico y modificadores de la densidad tales como
cloruro sódico.
Las soluciones adecuadas para nebulizadores son
soluciones isotónicas esterilizadas, opcionalmente tamponadas a,
por ejemplo, pH 4-7, que contienen hasta 20 mg/ml de
compuesto, pero, más generalmente, de 0,1 a 10 mg/ml, para uso con
un equipo estándar de nebulización.
La cantidad efectiva dependerá de la eficacia
relativa de los compuestos de la presente invención, la severidad
del trastorno que se está tratando y el peso del paciente.
Adecuadamente, una forma de unidosis de una composición de la
invención puede contener de 0,1 a 1000 mg de un compuesto de la
invención (0,001 a 10 mg por vía de inhalación) y, más usualmente,
de 1 a 500 mg, por ejemplo, de 1 a 25 o de 5 a 500 mg. Tales
composiciones se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, más
usualmente de 2 a 4 veces al día, de tal manera que la dosis diaria
es de 1 mg a 1 g por 70 kg de peso de un adulto humano y, más en
particular, de 5 a 500 mg. Esto está en el intervalo de
aproximadamente 1,4 x 10^{-2} mg/kg/día a 14 mg/kg/día y, más en
particular, en el intervalo de aproximadamente 7 x 10^{-2} mg/día
a 7 mg/kg/día.
El ejemplo siguiente ilustra la invención, pero
no la limita en forma alguna.
Preparación
1
Procedimiento
A
Etapa
1
Se enfrió a 0ºC
quinolin-3-carboxaldehído (13,18 g)
en etanol (260 ml) y seguidamente se añadió en porciones
borohidruro sódico (1,62 g). La temperatura se mantuvo a 0ºC durante
15 min y seguidamente se añadió HCl 6 N (28 ml) mientras que la
temperatura se mantuvo a 0-5ºC. La solución se
neutralizó luego con NaOH 1 M. La mezcla de reacción en bruto se
apuró a sequedad para eliminar el metanol y el residuo se repartió
entre agua y EtOAc. La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se
absorbió sobre gel de sílice y se cromatografió, (gel de sílice
rápido, gradiente escalonado: 0-100% de
EtOAc/hexano), obteniéndose el compuesto del subtítulo como un
sólido blanco (9,85 g).
Etapa
2
Se recogió en benceno seco (200 ml)
3-quinolilmetanol (9,85 g) y se agitó; seguidamente
se añadió cloruro de tionilo (14,69 ml). Se obtuvo inmediatamente un
precipitado amarillo. Se agito a temperatura ambiente durante 2 h.
Se eliminó por filtración un sólido amarillo claro y se secó,
obteniéndose el compuesto del subtítulo (13 g).
Etapa
3
Se recogió en acetona (100 ml) hidrocloruro de
3-clorometilquinolina (5,2 g), seguidamente se
añadió tioacetato potásico (1,8 g) y se dejó en agitación durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se absorbió
sobre gel de sílice y se cromatografió (gel de sílice, gradiente
escalonado 0-50% de éter/éter de petróleo),
obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color naranja
(4,2 g). RMN ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 8,85
(1H, D, J = 2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H,
t, J = 8,4 Hz), 4,33 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Procedimiento
B
Se trató 3-metilquinolina (5 g)
en CCl_{4} (50 ml) con ácido acético glacial (1,85 ml), NBS (8,5
g) y AIBN (1,5 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
usando una luz de halógeno de 100 W y se mantuvo el reflujo durante
10 min. Después de enfriar, se añadió EtOAc (60 ml) y la mezcla de
reacción se filtró a través de un taco de sílice, se concentró a
mitad de su volumen y se añadió a tioacetato potásico (10 g)
disuelto en DMF (150 ml) con carbonato potásico (2 g). La mezcla de
reacción se concentró a 150 ml por evaporación. Después de 2 horas,
la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera
saturada (8 x). Se evaporó la fase orgánica y el residuo se
cromatografió (gel de sílice, gradiente escalonado
0-50% de éter/éter de petróleo), obteniéndose el
compuesto del título (3,1 g).
Etapa
1
Una solución de
3-acetiltiometilquinolina (3,15 g) en MeOH (50 ml)
es trató con una solución 1 M de NaOH en MeOH durante 15 min y
seguidamente se añadió
(R)-2-bromoacetiltetrahidrofurano
(2,8 g) (patente europea 540609-A1). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla se evaporó a un volumen pequeño, se diluyó con EtOAc (50 ml),
se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml),
agua (2 x 30 ml), y salmuera saturada (30 ml), se secó (MgSO_{4})
y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de
sílice, gradiente escalonado: 30-50% de
EtOAc/hexano), obteniéndose el compuesto del subtítulo (4,16 g).MS
APCI ion +ve) 288 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}):
8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70
(1H, t, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7 Hz), 4,45 (1H, m),
4,20-3,60 (2H, M), 3,91 (2H, s), 3,30 (2H, s),
2,25-1,83 (4H, m).
Etapa
2
Una solución de
1-(3-quinolinilmetanosulfonil)-1-[(R)-tetrahidrofuran-2-il]-1-oxoetano
(1,52 g) en MeOH (30 ml), enfriada a la temperatura del hielo, se
trató con borohidruro sódico (0,2 g). Después de 20 min, se evaporó
la solución y se redisolvió en EtOAc (30 ml) y solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (20 ml). Se recogió la fase orgánica, se
lavó con agua (20 ml) y con salmuera saturada (20 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía
rápida (gel de sílice, gradiente escalonado:
50-100% de EtOAc/hexano), obteniéndose el compuesto
del subtítulo (1,22 g). MS APCI (ion +ve) 290 MH^{+}. RMN ^{1}H
\delta (CDCl_{3}) 8,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,08 (2H, m), 7,76
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7
Hz), 4,05-3,50 (5H, m), 2,60 (3H, m), 1,85 (4H,
m).
Etapa
3
Una solución de
(RS)-2-(3-quinolilmetanosulfanil)-1-[(R)-tetrahidrofuran-2-il]-1-hidroxietano
(1,21 g) en MDC seco (20 ml) se enfrió a 0ºC y seguidamente se
añadió MCPBA (50%) (2,89 g) y la mezcla se dejó en agitación a 0ºC
durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con solución de
Na_{2}SO_{3} (10 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico (10 ml). Se secó sobre sulfato magnésico la capa de MDC y se
evaporó, obteniéndose el compuesto del subtítulo (1,27 g). MS APCI
(ion +ve) 322 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta CDCl_{3} 8,88 (1H,
d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,672 (1H, t, J
= 8 Hz), 4,78-4,08 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,03 (2H,
m), 2,05-1,62 (4H, m)
Etapa
4
Una solución de
2-(3-quinolilmetanosulfonil)-1-[(R)-tetrahidrofuran-2-il]-(RS)-1-hidroxi-etano
(1,26 g) en MDC seco (50 ml), enfriada a la temperatura del hielo,
se trató con piridina (0,48 ml),
4-dimetilaminopiridina (5 mg) y cloruro de
metanosulfonilo (0,34 ml). Después de 15 min, se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente y se añadió Et_{3}N (1,64 min).
Después de 15 min se lavó la mezcla con agua (2 x 30 ml) y con
salmuera saturada (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice, gradiente
escalonado: 60-100% de EtOAc/hexano), obteniéndose
el compuesto del título como un sólido blanco (0,87 g). MS APCI
(ion +ve) 304 (MH^{+}). RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 8,81
(1H, d, J = 2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H,
t, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15 Hz), 4,51
(H, m), 4,41 (2H, s), 4,82 (2H, m), 2,18-1,41 (4H,
m).
Etapa
5
Una solución de
(E)-2-(3-quinolilmetanosulfonil)-1-(R)-tetrahidrofuran-2-ileteno
(0,86 g) en THF (10 ml) se trató con hidroxilamina (solución al 50%
en agua, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La
solución se evaporó y luego se evaporó azeotrópicamente primero con
MeOH y luego con EtOH/tolueno, obteniéndose el compuesto del
subtítulo (952 mg). MS APCI (ion +ve) 337 (MH^{+}).
Etapa
6
La
N-[2-(3-quinolilmetanosulfonil)-1-(R)-tetrahidrofuran-2-il]etil-hidroxil-amina.(0,94
g) se trató con ácido fórmico (6 ml) y anhídrido acético (2 ml) y
se mantuvo en reposo a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se evaporó, se redisolvió en metanol y se trató
con K_{2}CO_{3} (1,9 g). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 min, se evaporó la mezcla y el residuo se
repartió entre MDC y agua; el pH se ajustó a 7 (HCl 2 M). La capa
de MDC se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose una mezcla
en bruto de diatereómeros que se separó por cromatografía en
diastereómeros individuales. (gel de sílice lavado con ácido;
gradiente escalonado: 0-3% de MeOH en MDC). Se
recogió el componente que transcurría más lentamente y se
recristalizó, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
blanco (160 mg). MS APCI (ion +ve) 365 (MH^{+}) RMN ^{1}H
\delta (DMSO-d_{6}) a 335K 9,756 (1H, s anc),
8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2 Hz),
7,88-8,30 3H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,66
(1H, t, J = 7,2 Hz), 4,80-4,68 (2H, ABq), 3,95 (1H,
m), 3,10-3,82 (3H, m), 1,50-2,03
(4H, m).
Procedimiento
1
Se investigó la capacidad de los compuestos a
ensayar de inhibir la liberación de CD23 soluble usando el
procedimiento siguiente.
Se purifican usando un procedimiento de
extracción acuosa membranas de plasma de células RPMI 8866, una
línea de células B transformadas de virus de
Epstein-Barr humano (Sarfati y otros, Immunology 60
[1987] 539-547) que expresan niveles altos de CD23.
Se rompen por cavitación en una bomba de Parr células en suspensión
en tampón de homogeneización (HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 150 mM,
MgCl_{2} 1,5 mM, DTT 1 mM), y la fracción de membrana de plasma
mezclada con otras membranas se recupera por centrifugación a 10.000
Xg. El pélet ligero se vuelve a poner en suspensión en fosfato
potásico 0,2 M, pH 7,2, usando 2 ml por 1-3 g de
células húmedas y se desecha el pélet nuclear. Las membranas se
fraccionan más por reparto entre dextrano 500 (6,4% p/p) y
polietilenglicol (PEG) 5000 (6,4% p/p) (ref.) a sacarosa 0,25 M de
un total de 16 g por 10-15 mg de proteínas de
membrana [Morre y Morre, BioTechniques 7, 946-957
(1989)]. Se separan las fases mediante una corta centrifugación a
1000 Xg y se recoge la fase de PEG (superior), se diluye
3-5 veces con tampón de fosfato potásico 20 mM, pH
7,4, y se centrífuga a 100.000 Xg para recuperar las membranas de
esa fase. Se pone nuevamente en suspensión el pélet en solución
salina tamponada con fosfato y que está constituido por membranas de
plasma enriquecidas 3-4 veces así como algunas
otras membranas de células (por ejemplo, lisosomas, Golgi). Se
reparten las membranas alícuotamente y se almacenan a –80ºC. El
fraccionamiento a 6,6% de dextrano/PEG da membranas de plasma
enriquecidas 10 veces.
Las membranas fraccionadas se incuban a 37ºC
durante tiempos de hasta 4 horas para producir fragmentos de CD23
que se separan de la membrana por filtración en placas de filtración
Durapore de 0,2 micrómetros (Millipore) después de apagar el ensayo
con un inhibidor de MMP no selectivo, por ejemplo, la Preparación 1
de 5 uM del documento WO 95/31457 (la sal sódica de
[4-(N-hidroxiamino)-2-(R)-isobutil-3-(S)-(2-tiofenotiometil)succinil]-S-fenilalanina-N-metil-amida,
preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11
del documento WO 90/05719). El sCD23 liberado de la membrana se
determina usando el kit EIA de The Binding Site (Birmingham, UK) u
otro similar utilizando mAb anti CD23 de MHM6 [Rowe y otros, Int.
J. Cancer, 29, 373-382 (1982)] u otro mAb anti CD 23
como anticuerpo de captura en un EIA sandwich. La cantidad de CD23
soluble hecha por 0,5 ug de proteína de membrana en un volumen
total de 50 ul de solución salina tamponada con fosfato se mide por
EIA y se compara con la cantidad total hecha en presencia de varias
concentraciones de inhibidores. Los inhibidores se preparan en
soluciones de agua o dimetilsulfóxido (DMSO) y la concentración
final de DMSO no es de más de 2%. Las ICD_{50}s se determinan por
ajuste de la curva como la concentración a la que se observa una
inhibición del 50% de la producción de sCD23 en relación a la
diferencia en los sCD23 entre controles incubados sin inhibidor.
El compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de
IC_{50} de 0,06 uM.
Procedimiento
2
Se investigó la capacidad de los compuestos a
ensayar de inhibir las metaloproteasas de matriz usando los
siguientes procedimientos.
La potencia de los compuestos para actuar como
inhibidores de colagenasa se determinó por el procedimento de
Cawston y Barrett (anal. Biochem. 99, 340-345,
1979), que se incorpora por referencia, según el cual una solución
1 mM del inhibidor que se estaba ensayando, o diluciones de ella, se
incubó a 37ºC durante 18 h con colágeno y colagenasa recombinante
humana, de fibroblastos sinoviales clonados, expresados y
purificados de E. Coli (tamponada con Tris 150 mM, pH 7,6, que
contenía cloruro cálcico 15 mM, 0,05% de Brij 35, cloruro sódico
200 mM y 0,02% de azida sódica). Se acetiló el colágeno, colágeno
bovino ^{3}H de tipo 1 preparado por el procedimiento de Cawston
y Murphy (Methods in Enzymology 80, 711, 1981). Las muestras se
centrifugaron para sedimentar el colágeno no digerido y se extrajo
una muestra alícuota del material radiactivo sobrenadante para
ensayo en un contador de centelleo como medición de la hidrólisis.
La actividad de la colagenasa en presencia de inhibidor 1mM, o una
dilución de él, se comparó con la actividad en un control sin
inhibidor y los resultados se dieron como la concentración que
efectúa 50% de la colagenasa (IC_{50}).
El compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de
IC_{50} de 100 uM en el procedimiento 2.
La inhibición de la actividad de proteasa de
matriz se determinó usando un ensayo de extinción de fluorescencia
con un sustrato apropiado. Por ejemplo, la actividad de MMP se
determinó usando MMP activado usando tripsina, de acuerdo con Lark
y otros, Connective Tissue Res. 25, 52 (1990). El MMP se incuba a
temperatura ambiente en una placa de microtitulación en un volumen
total de 100 ul, que contiene Tris Cl 0,15 M, CaCl_{2} 15 mM,
NaCl 0,2 M, pH 7,6 (tampón de ensayo); inhibidor a concentraciones
de hasta como máximo 100 uM, con una concentración final de DMSO de
no más de 2%, sustrato 10 uM (tal como
SDP-3815-PI para
MMP-1, Peptides International). La concentración de
MMP es <10 nM y se determina empíricamente con el sustrato
apropiado para que resulte un aumento de como mínimo 20 veces en la
emisión de fluorescencia en 30 min. La longitud de onda de
excitación de la fluorescencia era de 355nm, la longitud de emisión
400-460nm, y los puntos de datos se recogieron para
generar pendiente (cambio de la fluorescencia con el tiempo). La
inhibición porcentual para cada concentración se calculó a partir
de la pendiente al tiempo cero, y los valores de IC_{50} a partir
de la dependencia de la concentración. MMP-1, 2, 3,
7, 9, 13, 14 se pueden ensayar de la misma manera, usando sustratos
disponibles comercialmente que se hayan calificado de efectivos
para cada enzima. Las enzimas se obtuvieron de Calbiochem y se
activaron usando el mismo procedimiento con tripsina
El compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de
IC_{50} de 100 um, frente a MMP-3 y 6,0 uM frente
a MMP-13.
- Bn
- bencilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- hora
- min
- minutos
- MCPBA
- ácido meta-cloroperoxibenzoico
- MDC
- diclorometano
- t.a.
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (IA).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente para la producción de un medicamento para
el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que está implicada
la hiperproducción de s-CD23.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o profilaxis de trastornos en los que está implicada la
hiperproducción de s-CD23, que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
2 y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable para
ella.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2,
procedimiento que comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un grupo protector,
o
\newpage
(b) formilar un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(c) oxidar un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un grupo
protector.
7. Un compuesto de fórmula (III):
8. Un compuesto de fórmula (X)
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