ES2223601T3 - Composiciones para la prevencion y tratamiento de los sintomas del resfriado y pseudogripales y metodos de uso de los mismos. - Google Patents
Composiciones para la prevencion y tratamiento de los sintomas del resfriado y pseudogripales y metodos de uso de los mismos.Info
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Abstract
Una composición nasal de baja irritación para la prevención y el tratamiento de los virus del resfriado y de la gripe que comprende ácido piroglutámico y un ácido orgánico que tiene un valor de la constante de disociación (pKa) de 3, 0 a 5, 0, en la que la composición tiene un pH menor que 4, 5 y la combinación de dichos ácidos piroglutámico y orgánico proporciona un pH superficial del tejido de la cavidad nasal de pH 3, 5 a 5, 5.
Description
Composiciones para la prevención y tratamiento de
los síntomas del resfriado y pseudogripales y métodos de uso de los
mismos.
La presente invención es para las composiciones y
sus métodos para la prevención y el tratamiento de los síntomas del
resfriado y pseudogripales debidos a las infecciones víricas de las
vías respiratorias. Estos compuestos y su método de aplicación son
eficaces tanto para prevenir el comienzo de los síntomas de los
resfriados como de la gripe o para mitigarlos de forma significativa
si ya están afectados de dichos síntomas.
Es sabido que muchos virus y cepas víricas
diferentes llevan síntomas asociados a infecciones víricas
respiratorias. El resfriado común es un síndrome complejo producido
por más de 200 virus antigénicamente diferentes hallados en cinco
familias de virus. Estas familias incluyen rinovirus, mixovirus,
paramixovirus, virus del sincitio respiratorio, adenovirus y
coronavirus. El grupo más importante es rinovirus, Gwaltney J.M.,
Common Cold, págs. 489-493, Mandell G.L.,
Douglas, R.G. Jr., Bennett, J.E., Principles and Practice of
Infectious Diseases, 3ª ed., Churchill Livingstone, Nueva York,
1990. Concretando la causa específica de la enfermedad es difícil y
no es práctica ya que existen también numerosos factores que
predisponen cuya contribución a la manifestación de los síntomas no
se comprende totalmente. Dicha causa incluye, pero no se limita a,
la fatiga física, la tensión psicológica y la salubridad física en
general.
Independientemente del virus y de los factores
asociados que conducen al comienzo de los síntomas del resfriado y
de la gripe, se han sugerido numerosos remedios para aliviar los
síntomas del resfriado común. Los productos para la tos/resfriado
que se comercializan actualmente contienen normalmente uno o más de
los siguientes principios activos: descongestionantes nasales tales
como pseudoefedrina, oximetazolina, antihistaminas tales como
doxilamina, antitusígenos tales como dextrometorfano, expectorantes
tales como guaifenesin y antipiréticos tales como acetaminofeno. En
un intento de mejorar los remedios para el resfriado existentes, los
expertos en el campo han sugerido diversas farmacoterapias
alternativas y posteriormente realizaron pruebas en resfriados para
probar su eficacia. Ejemplos de estas terapias incluyen: la
utilización de interferón-\alpha_{2}, Douglas
et al., Prophylactic Efficacy of Intranasal
Alpha_{2}-Interferon Against Rhinovirus Infection
in the Family Setting, The New England Journal of
Medicine, 314, págs. 65-70, 1986; antagonista
bradiquinina, Higgins et al., A Study of the Efficacy of
the Brandykinin Antagonist, NPC567, in Rhinovirus Infections in
Human Volunteers, Antiviral Research vol. 14, págs.
339-344, 1990; glucocorticoide, Farr et al.,
A Randomized Controlled Trial of Glucocorticoid Prophylaxis
Against Experimental Rhinovirus Infection, Journal of
Infectious Diseases, vol. 162, págs. 1173-1177,
1990; nedocromil, Barrow et al., The Effect of Intranasal
Nedocromil Sodium on Viral Upper Respiratory Tract Infections in
Human Volunteers, Clinical and Experimental Allergy, vol.
20, págs. 45-51, 1990; una combinación de
interferon-\alpha_{2}, ipratropio y naproxeno,
Gwaltney, Combined Antiviral and Antimediator Treatment of
Rhinovirus Colds, The Journal of Infections Diseases vol.
166, págs. 776-782, 1992; sales de cinc, Potter
et al., DIAS Rounds, Zinc Lozenges for Treatment of Common
Colds, The Annals of Pharmacotherapy, vol. 27, págs.
589-592, 1993.
Se han publicado también numerosas patentes que
describen composiciones para la prevención y tratamiento del
resfriado común y sus métodos de utilización. Una muestra de dichas
patentes incluye: las patentes U.S. nº 5.240.694; nº 5.422.097 y nº
5.492.689; todas de Gwaltney, que describen el tratamiento
utilizando combinaciones de compuestos antivíricos y
antiinflamatorios; las patentes U.S. Re nº 33.465 y nº 5.409.905,
ambas de Eby que describen el tratamiento utilizando sales de cinc;
la patente U.S. nº 5.626.831 de Van Moerkerken que describe
tratamientos utilizando compuestos de ácido aminocarboxílico
administrados por vía oral; las patentes U.S. nº 4.619.934 y nº
4.552.899, ambas de Sunshine, que describen el tratamiento de la tos
y de los resfriados utilizando composiciones que comprenden fármacos
antiinflamatorios no esteroideos tales como NSAIDS con materiales
antihistamínicamente eficaces tales como clorfeniramina; la patente
U.S. nº 5.508.282 que describe composiciones de ácido ascórbico a pH
5,5-6,5 y cafeína; el documento DE nº 3.431.727, que
da a conocer atomizadores nasales de gluconato de cinc, el documento
EP nº 408.330, que se refiere a sales de plata y de cinc del ácido
fresídico; y el documento EP nº 856.316 que describe gotas nasales
casi neutras que comprenden un ácido carboxílico de pinidona.
El tratamiento de la gripe incluye la vacunación
y utilización de fármacos antivíricos específicos. Éstos han sido
estudiados por A. Elliot y J. Ellis, 2000, Pharmaceutical
Journal, 265, 446-451. Se han utilizado
Amantidina y Rimantidina para tratar las infecciones de la gripe.
Éstos se dirigen a la proteína M2 del virus de la gripe e
interfieren con la liberación del material genético vírico en la
célula infectada, evitando de este modo la replicación vírica. Se
han descrito numerosos efectos secundarios incluyendo las dolencias
neurológicas y gastrointestinales, Belshe, R.B., Smith, M.H., Hall,
CB, Betts, Hay, R.J., Genetic basis of Resistance to Rimantidine
Merging During Treatment of Influenza Virus Infection, Journ.
of Virology, 1988, 62, 1508-12; Hay, A.J.,
The Action of Adamantanamines Against Influenza A Viruses:
Inhibition of the M2 Ion Channel, Protein. Semin Virol.,
1992, 3, 21-30.
Otro enfoque del tratamiento de la gripe ha sido
inhibir la molécula del enzima neuraminidasa en el virus, importante
para la replicación del virus y la infección. Dicho fármaco para el
tratamiento es Zanamivir, desarrollado por Glaxo Wellcome, Monto,
A.S., Robinson, D.P., Herlocher, M.L., Hinson, J.M., Elliot, M.J.,
Crisp, A., Zanamivir in the prevention of influenza among health
adults: A randomized controlled trial. JAMA, 1999, 282,
31-5. Los efectos secundarios descritos fueron
sinusitis, diarrea, náuseas y efectos desfavorables en los pulmones.
Un segundo fármaco inhibidor de neuraminidasa es Oseltamivir,
patentado bajo la denominación comercial Tamiflu, Treanor, J.J.,
Hayden, F.G., Vrooman, P.S., Bararush, R. Bettis, R., Riff, D.
Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir
in treating acute influenza: A randomized controlled study.
JAMA, 2000, 283, 1016-24. Existe una
preocupación de que los inhibidores de Amantidina, Rimantidina y
Neuraminidasa puedan desarrollar resistencia vírica, haciéndolos
ineficaces. A. Elliot y J. Ellis, 2000, Pharmaceutical
Journal, 265, 446-451.
La patente U.S. nº 4.689.223, publicada el 25 de
agosto de 1987, asignada a T&R Chemicals, describe composiciones
para el tratamiento de los síntomas o la prevención del resfriado
común, describe atomizadores nasales, que comprenden sulfitos o
bisulfitos que tienen un pH bajo, pero no específico. El documento
EP046409, publicado el 24 de febrero de 1982, de Walliczek, describe
procesos para la preparación de la solución de complejos cuprosos
para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal;
incorporados en esta memoria como referencia. El proceso describe la
preparación del complejo cuproso con ácido ascórbico o ascorbato no
tóxico que tiene un pH de 4 a 6. El complejo se puede utilizar para
preparar soluciones para tratamiento micótico, inflamatorio o
dolencias víricas por vía tópica. La patente U.S. nº 6.080.783,
publicada el 27 de junio de 2000, asignada a Gum Tech Internacional,
Inc., describe geles viscosos para administrar una cantidad mínima
homeopática eficaz de cinc o de otro metal en la membrana nasal. Las
composiciones mantienen cinc iónico en contacto directo con la
membrana nasal y liberan rápidamente cinc dentro de la membrana
nasal y en la sangre en aquellas membranas para tratar los
resfriados.
Una característica conocida de los rinovirus es
que pierden capacidad de infección en condiciones ácidas. Incluso a
valores de pH de 5,0 se sabe que reducen la capacidad de infección
del Rinovirus, Hughes, J.H., Acid Lability of Rhinovirus Type 14:
Effect of pH, Time and Temperature, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 1993, 144, 555-60. El documento EP310317,
publicado el 5 de abril de 1989 de Bordt et al., asignado a
Beecham, describe un método para inactivar virus y bacterias con
composiciones farmacéuticas incluyendo vacunas preparadas
inactivando virus o bacterias con ácido ascórbico o sus sales en
presencia de oxígeno y de iones de metales pesados. La patente U.S.
nº 4.767.788, Diana, publicada el 30 de agosto de 1988, asignada a
Sterling Drug Inc., describe procesos para destruir los virus con
ácido glutámico incluyendo rinovirus en la mucosa nasal. El
documento EP302.772 describe la administración nasal de
composiciones de péptido ácido pero no describe ninguna actividad
viricida.
A pesar de la abundancia de composiciones y
tratamientos preventivos conocidos en la técnica, sigue habiendo
necesidad de proporcionar un procedimiento coherente y eficaz para
la prevención y el tratamiento de los síntomas del resfriado y de la
gripe.
La presente invención es para las composiciones
para las vías respiratorias para la prevención y el tratamiento de
los síntomas del resfriado y pseudogripales debidos a infecciones
víricas en las vías respiratorias. Las composiciones de la presente
invención tienen un pH menor que 4,5 y comprenden ácido
piroglutámico y un ácido orgánico que tiene un valor de pKa de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0, en las que la combinación
de dichos ácidos piroglutámico y orgánico proporciona un pH
superficial del tejido de la cavidad nasal de aproximadamente pH 3,5
a 5,5. En el momento de la aplicación a los tejidos nasales, las
composiciones crean un medio hostil a los virus. Dicho medio impide
que los virus infecten el huésped en el que el huésped presenta los
síntomas mencionados anteriormente. La presente invención también
incluye el tratamiento de pacientes ya infectados para mitigar los
síntomas del resfriado y de la gripe mencionados anteriormente.
También están reivindicados como parte de la invención los métodos
para reducir o eliminar la posibilidad de la adquisición de dichos
virus cuando se enfrentan a un medio público de alto riesgo
incluyendo los colegios y los edificios de oficinas.
Las siguientes son las definiciones que deberían
aplicarse a los términos utilizados para describir la presente
invención:
"Composiciones para las vías respiratorias"
se refiere a composiciones en una forma que es administrable
directamente a las vías respiratorias desde la nariz y la boca.
Estas composiciones incluyen, pero no se limitan a cuentagotas,
atomizadores de pera, atomizadores presurizados, atomizadores,
dispositivos de inhalación de aire y otros envases y equipos
conocidos o que se han de desarrollar todavía.
"Síntomas de resfriado y pseudogripales" se
refiere a los síntomas asociados normalmente con las infecciones
víricas de las vías respiratorias. Estos síntomas incluyen, pero no
se limitan a la congestión nasal, congestión del pecho, estornudo,
rinorrea, cansancio o malestar, tos, fiebre, catarros, dolor
corporal, amigdalitis y dolor de cabeza y otros síntomas conocidos
del resfriado y pseudogripales.
"Virus respiratorio" se refiere a aquellos
virus que son agentes causales de los síntomas del resfriado y
pseudogripales. Estos virus incluyen Rinovirus, Mixovirus (virus de
la gripe), Paramixovirus (virus paragripal), virus del sincitio
respiratorio, Adenovirus y Coronavirus.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se
refiere a cualquier sólido, líquido o gas combinado con el compuesto
en la composición de la presente invención para administrar el
compuesto a las vías respiratorias del usuario. Estos vehículos se
consideran generalmente seguros para su utilización en el
hombre.
Las composiciones de la presente invención
comprenden ácido piroglutámico y un ácido orgánico que tiene un
valor de pKa de 3,0 a 5,0, en las que la combinación de dichos
ácidos piroglutámico y orgánico proporciona un pH superficial del
tejido de la cavidad nasal de 3,5 a 5,5. Las composiciones tienen un
pH menor que 4,5. En el momento de la aplicación a los tejidos
nasales, las composiciones crean un medio hostil para los virus.
Dicho medio impide infectarse por los virus responsables de los
síntomas reconocidos generalmente y mencionados anteriormente.
Las composiciones nasales de la presente
invención comprenden una cantidad segura y eficaz de ácido
piroglutámico o PCA. Tal como se utiliza en esta memoria, ácido
piroglutámico se refiere en conjunto a sus estereoisómeros y
tautómeros. El ácido piroglutámico, que se denomina también ácido
carboxílico de pirrolidona, tiene dos estereoisómeros (D y L) y cada
uno son preferidos para su utilización en esta memoria.
El estereoisómero D del ácido piroglutámico es
también conocido por las siguientes denominaciones:
D-prolina, ácido
5-oxo-(+)-2-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido (+)-piroglutámico, ácido
(R)-2-pirrolidona-5-carboxílico,
5-oxo-D-prolina,
ácido
D-2-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido D-piroglutámico, ácido
D-pirrolidinonacarboxílico y ácido
D-pirrolidonacarboxílico.
El estereoisómero L del ácido piroglutámico es
también conocido por las siguientes denominaciones:
L-prolina, ácido
5-oxo-(-)-2-oxopirrolidona-5-carboxílico,
ácido (-)-piroglutámico, ácido
(5S)-2-oxopirrolidina-5-carboxílico,
ácido
(S)-(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido
(S)-2-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido
(S)-5-oxo-2-pirrolidina-carboxílico,
ácido (S)-piroglutámico, ácido
2-L-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido
2-pirrolidinona-5-carboxílico,
5-carboxi-2-pirrolidinona,
5-oxo-L-prolina,
5-oxoprolina, ácido
5-pirrolidinona-2-carboxílico,
ácido glutímico, ácido glutimínico, ácido
L-2-pirrolidona-5-carboxílico,
L-5-carboxi-2-pirrolidinona,
ácido
L-5-oxo-2-pirrolidina-carboxílico,
L-5-oxoprolina, ácido
L-glutámico, gamma-lactama, ácido
L-glutímico, ácido L-glutimínico,
ácido L-piroglutámico, ácido
L-pirrolidinonacarboxílico, ácido
L-pirrolidonacarboxílico, oxoprolina, PCA, ácido
pidólico, ácido piroglutámico, ácido pirrolidinonacarboxílico,
ácido pirrolidona-5-carboxílico y
ácido pirrolidonacarboxílico.
La forma DL del ácido piroglutámico (mezcla de
los estereoisómeros D y L) es conocida por las siguientes
denominaciones: DL-prolina, ácido
5-oxo-(.+-.)-2-pirrolidona-5-carboxílico,
ácido (.+-.)-piroglutámico,
5-oxo-DL-prolina,
ácido
DL-2-pirrolidinona-5-carboxílico,
ácido
DL-2-pirrolidona-5-carboxílico,
DL-piroglutamato, ácido
DL-piroglutámico, ácido
DL-pirrolidinonacarboxílico y oxoprolina. La forma
DL está también disponible en el comercio en Ajinomoto bajo la
denominación comercial Ajidew A 100 y Ajidew N 50
(Na-PCA).
Algunos de los estereoisómeros relacionados
anteriormente están disponibles en el comercio en UCIB, Francia vía
Barnet Products Corp., Nueva Jersey. Dichos compuestos se venden
bajo las denominaciones comerciales Cuivridone
(Cu-PCA) y L-FER Pidolate
(Fe-PCA) y Pidolidona.
Las composiciones de la presente invención
comprenden de 0,01% a 20% en peso de la composición de ácido
piroglutámico, como alternativa de 0,1% a 10%, de 0,25% a 8% y
específicamente de 1% a 5%.
Además de PCA, la presente invención utiliza
ácidos orgánicos para crear una composición hostil a los virus
mencionados anteriormente. Estos ácidos orgánicos tienen una
constante de disociación (pKa) de 3,0 a 5. Cuando se combinan con el
PCA, la composición tiene una de capacidad de tamponación aumentada,
proporcionando un pH superficial del tejido creado en las cavidades
nasales o cornetes de 3,5 a 5,5. Estos ácidos orgánicos están en
concentraciones de 0,01% a 10,00%, como alternativa de 0,05% a 5,00%
y específicamente de 10% a 2,50% de la composición.
Entre los ácidos orgánicos útiles en la presente
invención están aquellos seleccionados del ácido ascórbico, ácidos
mono-, di-, tri- carboxílico y sus mezclas. Los ácido mono, di o
tricarboxílicos específicos se seleccionan del ácido salicílico,
fumárico, benzoico, glutámico, láctico, cítrico, malónico, acético,
glicólico, málico, adípico, succínico, aspártico, ftálico,
tartárico, glutámico, glucónico y sus mezclas. La utilización de
dichos ácidos es particularmente sorprendente para un experto en la
técnica en la que crean este medio hostil para los virus sin irritar
de forma significativa los tejidos nasales las composiciones con las
que se ponen en contacto.
Se utilizan agentes para ajustar el pH de la
composición de la presente invención a menos de 4,5. Por
consiguiente, cuando la composición se aplica a tejidos nasales, el
pH de la composición en los tejidos nasales permanece entre 3,5 y
5,5, pero no es tan bajo como para producir irritación de los
tejidos nasales. Dichos agentes de ajuste de pH incluyen aquellos
relacionados normalmente con la utilización en las composiciones
tópicas nasales que incluyen el bicarbonato sódico, fosfato sódico,
hidróxido sódico, hidróxido de amonio, estannato sódico,
trietanolamina, citrato sódico y sus combinaciones. Estos se pueden
añadir directamente a la composición o formarse por interacción
dentro de la composición durante el proceso de ajuste de pH. Los
agentes de ajuste de pH se presentan generalmente en una cantidad de
0,01% a 5,0% en peso de la composición.
Dependiendo de la forma deseada y del dispositivo
de administración que se debe utilizar, las composiciones de la
presente invención pueden incluir vehículos farmacéuticamente
aceptables que incluyen co-disolventes tales como
etanol, propilenglicol, glicerol, disolvente miscible en agua,
propelentes de aerosol líquidos y sus mezclas. Preferentemente estos
vehículos son isotónicos con el plasma humano. Se pueden incluir
también conservantes para impedir la contaminación microbiana de
dispositivos de dosificación o composiciones aplicadas a la nariz.
Estos conservantes incluyen los asociados normalmente con las
composiciones nasales tópicas incluyendo el cloruro de benzalconio,
gluconato de clorhexidina, alcohol fenil etílico, fenoxietanol,
alcohol bencílico, ácido sórbico, ácido benzoico, timerosal, acetato
fenilmercúrico y sus combinaciones.
El vehículo puede contener también tensioactivos
para facilitar la destrucción del virus así como un adyuvante para
extender la composición en todas las vías respiratorias. Se pueden
incluir gomas, mucílagos, espesantes, polímeros mucoadherentes y sus
mezclas para disminuir la eliminación fisiológica normal de la
solución desde la cavidad nasal a la bucofaringe. Cuando la
composición de la presente invención está en forma de líquido, la
combinación de los ingredientes es tal que la viscosidad de la
composición final es menor que aproximadamente 1.000 cps a un pH de
la composición de aproximadamente 3,5.
Se pueden incluir también aceites volátiles,
sensibilizantes y esencias para proporcionar un olor y sabor
deseable en la utilización de la composición. Se pueden incluir
asimismo ingredientes homeopáticos. Una lista detallada, pero no
necesariamente completa de dichos agentes se encuentra en The
Homoeopathic Pharmacopoeia of the United States, ed. de 1999,
publicada por The Pharmacopoeia Convention of the American Institute
of Homeopathy, ©1982, vol. 1-4.
Los polímeros mucoadherentes adecuados útiles en
la presente invención presentan sensibilidad al pH. Sensibilidad al
pH, significa que en el momento en que entran en contacto los
fluidos o tejidos de las mucosas, la composición se vuelve
suficientemente pegajosa o viscosa para adherirse a los tejidos y no
desgastarse rápidamente en la superficie. Esto se ocasiona mediante
un aumento en el pH cuando el producto ácido se pone en contacto con
los tejidos de las mucosas menos ácidos y con los fluidos del
tejido. Esto ayuda a mantener el medio hostil al virus durante más
tiempo en las superficies de la mucosa que con un producto fluido
normal. Por ejemplo, cuando la composición es un líquido aplicado
utilizando un pulverización por atomización, en el momento de la
pulverización en la cavidad nasal, la composición forma rápidamente
una película de tipo gel que resiste la erosión debida al estornudo,
al sonarse la nariz o a la eliminación mucociliar.
Los polímeros mucoadherentes se seleccionan del
grupo que consta de carboxipolimetileno; polímeros de carboxivinilo,
homopolímeros de ácido acrílico reticulados con éter alílico de
pentaeritritol; homopolímeros de ácido acrílico reticulados con un
éter alílico de sacarosa; homopolímeros de ácido acrílico
reticulados con divinilglicol; y sus mezclas. Homopolímeros de ácido
acrílico reticulados con un éter alílico de pentaeritritol o un éter
alílico de sacarosa están disponibles en B.F. Goodrich Company bajo
el nombre comercial "Carbopol". Los Carbopoles específicos
incluyen Carbopol 934, 940, 941, 956, 980 y sus mezclas. Una
realización de esta invención utiliza de forma específica Carbopol
980. Los polímeros de este tipo tienen sustituyentes del grupo
carboxílico ligeramente ácido. Dichos polímeros tienen en general un
pH de alrededor de 3 en agua y se utilizan en general por
neutralización durante la preparación de las composiciones para
formar geles viscosos. En general estos polímeros se utilizan desde
aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 2,5%. Los homopolímeros
del ácido acrílico reticulados con divinilglicol están disponibles
en B.F. Goodrich Company como policarbófilos bajo la denominación
comercial "Noveon". En la presente invención se utilizan
polímeros mucoadherentes en combinación con los ácidos para formar
un líquido de baja viscosidad que en el momento de la aplicación al
tejido y fluido de la mucosa forma geles in situ.
En la composición de la presente invención
también puede estar presente el agua. El agua, empleada en la
presente invención debería ser, preferentemente, desionizada y
exenta de impurezas orgánicas. El agua comprende desde
aproximadamente 50% hasta 99,99%, como alternativa desde
aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99,95% y de forma
específica desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99,9%, en
peso de la sustancia. Esta cantidad de agua incluye el agua libre
que se añade más la cantidad que se introduce con otros
materiales.
Cuando la composición de la presente invención
está en forma sólida se puede aplicar el vehículo en forma de polvo
sin la utilización de un vehículo específico. Sin embargo, se añaden
con frecuencia vehículos para ayudar a procesar los compuestos,
proporcionando fluidez aceptable y un tamaño de partícula mayor de
10 micras para la aplicación inhaladora nasal. Se pueden combinar
otras cargas en partículas o en polvo farmacéuticamente aceptables
con los compuestos de la presente invención para facilitar la
fluidez, la estabilidad, la manipulación, la higroscopia, el gusto,
el sabor y la sensación favorables. En la presente invención, el
vehículo sólido es de 0% a aproximadamente 99,99%, preferentemente
desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99,9%, como
alternativa desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 99% de
la composición.
La composición puede incluir agentes quelantes
para aumentar la actividad antivírica rechazando los iones metálicos
del virus. Sin estar ligado por la teoría, es razonable suponer que
los cationes metálicos desempeñan un papel principal en la formación
de especies oxidantes. Las reacciones oxidantes y la formación de
radicales libres pueden contribuir a la alteración celular en las
enfermedades inflamatorias. Los agentes quelantes útiles en la
presente invención incluyen aquellos que quelan los iones metálicos
de transición tales como el hierro, cobre, cinc y otros de dichos
metales. Los agentes quelantes útiles en la presente invención son
estables y eficaces en medio no acuoso y acuoso y a un pH entre 3 y
5. Los agentes quelantes específicos se seleccionan del grupo que
consta de ácido fítico, sales disódica y cálcica del ácido
etilendiaminatetraacético (EDTA), EDTA tetrasódico, hexametafosfato
de sodio (SHMP), di(hidroxietil)glicina,
8-hidroxiquinolina y sus mezclas. En la presente
invención, los agentes quelantes se utilizan a concentraciones de
0,001% a 10,00%, como alternativa de 0,005% a 5,0%, y
específicamente de 0,01% a 2% en peso de la composición.
Las composiciones nasales de la presente
invención pueden comprender una cantidad segura y eficaz de una sal
metálica. Los iones metálicos tales como los de hierro, cobre, plata
y cinc son conocidos por presentar propiedades antivíricas. El cinc
y sus posibles efectos sobre los resfriados comunes ha sido
documentado extensamente, The Handbook of Curing the Common
Cold, George A. Eby, publicado en 1994, George Eby Research,
Texas, USA. Se cree que el mecanismo de su acción es multifactorial.
Se ha demostrado que los iones de cinc son tanto antivíricos como
antibacterianos. Se cree que inhiben la escisión de los polipéptidos
del rinovirus, impidiendo la replicación y formación de viriones
infecciosos. Los iones de cinc reducen la capacidad de los rinovirus
de penetrar en las membranas de las células, reduciendo en parte la
expresión de la molécula ICAM de adhesión intracelular. También se
ha demostrado que los iones cinc estimulan los linfocitos T,
incluyendo la producción del interferón-gamma
natural, antivírico. Estabilizan las membranas del plasma celular,
protegiendo las células de los agentes citotóxicos e impidiendo la
pérdida de células. Los iones metálicos pueden estar en forma de
sales o como complejos con
aniones.
aniones.
Las sales metálicas adecuadas incluyen, pero no
se limitan a, las sales de metales seleccionados de los grupos que
constan de Mn, Ag, Zn, Sn, Fe, Cu, Al, Ni, Co y sus combinaciones.
Preferentemente, las sales metálicas incluyen las sales de metales
seleccionados de los grupos que constan de Cu, Fe, Zn y sus
combinaciones.
Las sales metálicas incluyen, pero no se limitan
a, las sales de metales fisiológicamente aceptables seleccionadas de
los grupos que constan de salicilatos, fumaratos, benzoatos,
glutaratos, lactatos, citratos, malonatos, acetatos, glicolatos,
tiosalicilatos, adipatos, succinatos, gluconatos, aspartatos,
glicinatos, tartratos, malatos, maleatos, ascorbatos, cloruros,
sulfatos, nitratos, fosfatos, fluoruros, yoduros, pidolatos y sus
combinaciones. Una realización es cuando las sales metálicas se
seleccionan del grupo que consta de acetatos, ascorbatos, cloruros,
benzoatos, citratos, gluconatos, glutaratos, lactatos, malatos,
malonatos, salicilatos, succinatos y sus combinaciones. Otra
alternativa es aquella en la que las sales metálicas se seleccionan
del grupo que consta de acetato de cinc, cloruro de cinc, ascorbato
de cinc, gluconato de cinc, pidolato de cinc y sus combinaciones.
Específicamente la sal metálica incluida se selecciona del grupo que
consta de las sales del ácido acético, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido glucónico, ácido piroglutámico, ácido glutárico,
ácido salicílico o de los complejos metálicos de cinc, cobre,
estaño, plata, hierro y sus
mezclas.
mezclas.
Sin estar limitado por la teoría, se cree que en
las composiciones de la presente invención, el ácido piroglutámico,
y el complejo de la sal metálica forman un complejo metal-ácido que
se ha observado que proporciona sinergia inmediata y eficacia
antivírica residual.
En las composiciones de la presente invención, la
sal metálica está presente en una cantidad tal que la sal metálica
comprende de 0,001% a 20%, en peso de la composición, como
alternativa de 0,01% a 10%, de 0,05% a 5%, y específicamente de
0,05% a 2%. Como alternativa, el ácido piroglutámico y la sal
metálica puede acomplejarse antes de preparar las composiciones de
la presente invención, formando de este modo un complejo ácido
piroglutámico-metal. En este caso, el complejo está
preferentemente presente en una cantidad de 0,001 a 20%, en peso de
la composición, como alternativa de 0,01% a 10% y específicamente de
0,1% a 5%.
Los ejemplos siguientes no son limitativos de las
composiciones de la presente invención. Todos los componentes están
expresados en peso por 100 gramos de la composición:
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Ácido ascórbico | 1,00 |
| Ácido fítico | 1,00 |
| Polímero mucoadherente^{1} | 1,00 |
| Eucaliptol | 0,01 |
| Alcohol fenil etílico | 0,50 |
| Agua | CS |
Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y
disolver los ingredientes ácidos en agitación. Mezclar previamente
el eucaliptol en el alcohol fenil etílico y añadir y disolver en
agitación. Ajustar el pH a 3,5 con adición de hidróxido de
sodio.
Rellenar viales cuentagotas con la solución y
tapar. Atomizar 100 microlitros de la solución en cada ventana nasal
o en cada ventana nasal o cornete. Repetir tres veces al día.
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Ácido ascórbico | 1,00 |
| Acetato de cinc | 0,33 |
| Polímero mucoadherente^{1} | 1,00 |
| Eucaliptol | 0,01 |
| Agua | CS |
Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y
disolver los ingredientes ácidos y el acetato de cinc en agitación.
Mezclar previamente el eucaliptol en el alcohol fenil etílico y
añadir y disolver en agitación. Ajustar el pH a 3,5 con adición de
hidróxido de sodio.
Rellenar viales cuentagotas con la solución y
tapar. Atomizar 100 microlitros de la solución en cada ventana nasal
o en cada ventana nasal o cornete. Repetir tres veces al día.
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Ácido cítrico | 0,50 |
| Ácido fítico | 1,00 |
| Polímero mucoadherente^{1} | 1,00 |
| Eucaliptol | 0,01 |
| Alcohol fenil etílico | 0,50 |
| Agua | CS |
Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y
disolver los ingredientes ácidos en agitación. Mezclar previamente
el eucaliptol en el alcohol fenil etílico y añadir y disolver en
agitación. Ajustar el pH a 3,5 con adición de hidróxido de
sodio.
Rellenar viales cuentagotas con la solución y
tapar. Atomizar 100 microlitros de la solución en cada ventana nasal
o en cada ventana nasal o cornete. Repetir tres veces al día.
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Ácido cítrico | 0,50 |
| Acetato de cinc | 0,33 |
| Polímero mucoadherente^{1} | 1,00 |
| Eucaliptol | 0,01 |
| Alcohol fenil etílico | 0,50 |
| Agua | CS |
Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y
disolver los ingredientes ácidos en agitación. Mezclar previamente
el eucaliptol en el alcohol fenil etílico y añadir y disolver en
agitación. Ajustar el pH a 3,5 con adición de hidróxido de
sodio.
Rellenar viales cuentagotas con la solución y
tapar. Atomizar 100 microlitros de la solución en cada ventana nasal
o en cada ventana nasal o cornete. Repetir tres veces al día.
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Citrato de sodio | 0,75 |
| Eucaliptol | 0,010 |
| Etanol | 1,00 |
| Lactosa en polvo | CS para 100% |
Mezclar el PCA y el citrato de sodio
conjuntamente en un mezclador en V hasta formar una mezcla
homogénea. Micronizar la mezcla en un molino de energía fluida.
Mezclar el material micronizado por adición geométrica con la
lactosa. Disolver el eucaliptol en etanol y cubrir por atomización
el polvo. Evaporar el etanol mediante secado de la cubeta. Mezclar
el PCA.
Rellenar con el polvo bombas dosificadoras de
inhalación nasal de polvo anhidro. Aplicar 10 miligramos de polvo a
cada ventana nasal o cornete.
| Componente | % (p/p) |
| PCA (Ácido piroglutámico) | 1,00 |
| Citrato de sodio | 0,75 |
| Trioleato de sorbitán | 0,40 |
| Propelentes^{1} | 97,85 |
Mezclar el PCA y el citrato de sodio
conjuntamente en un mezclador en V hasta formar una mezcla
homogénea. Micronizar la mezcla en un molino de energía fluida.
Disolver el trioleato de sorbitán en los propelentes mezclados.
Dispersar la mezcla PCA/citrato de sodio en el líquido trioleato de
sorbitán/propelente. Rellenar la suspensión en inhaladores
dosificadores presurizados utilizando técnicas de relleno
habituales. Administrar 100 microlitros desde el inhalador
dosificador en cada ventana nasal o cornete.
Claims (8)
1. Una composición nasal de baja irritación para
la prevención y el tratamiento de los virus del resfriado y de la
gripe que comprende ácido piroglutámico y un ácido orgánico que
tiene un valor de la constante de disociación (pKa) de 3,0 a 5,0, en
la que la composición tiene un pH menor que 4,5 y la combinación de
dichos ácidos piroglutámico y orgánico proporciona un pH superficial
del tejido de la cavidad nasal de pH 3,5 a 5,5.
2. La composición según la reivindicación 1, que
comprende 0,01% a 20% de ácido piroglutámico.
3. La composición según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que el ácido orgánico se selecciona de ácido
ascórbico, ácidos mono-, di-, tri- carboxílicos y sus mezclas,
preferentemente seleccionados de ácido salicílico, fumárico,
benzoico, glutárico, láctico, cítrico, malónico, acético, glicólico,
málico, adípico, succínico, aspártico, ftálico, tartárico,
glutámico, glucónico y sus mezclas.
4. La composición según cualquier reivindicación
anterior, que comprende de 0,01% a 10% del ácido orgánico.
5. La composición según cualquier reivindicación
anterior, que comprende de 0,01% a 10% de un agente quelante,
preferentemente en la que el agente quelante se selecciona de ácido
fítico, sales disódica y cálcica del ácido etilendiaminatetraacético
(EDTA), EDTA tetrasódico, hexametafosfato de sodio (SHMP),
di(hidroxietil)glicina,
8-hidroxiquinolina y sus mezclas.
6. La composición según cualquier reivindicación
anterior, que comprende sales metálicas, preferentemente de 0,01% a
10% de sales metálicas, más preferentemente sales metálicas
seleccionadas de acetatos, ascorbatos, cloruros, benzoatos,
citratos, gluconatos, glutaratos, lactatos, malatos, malonatos,
salicilatos, succinatos y sus combinaciones.
7. La composición según cualquier reivindicación
anterior, que comprende un agente mucoadherente, preferentemente en
la que el agente mucoadherente se selecciona de carboxipolimetileno;
polímeros de carboxivinilo; homopolímeros reticulados de ácido
acrílico con un éter alílico de pentaeritritol, un éter alílico de
sacarosa o divinilglicol; y sus mezclas.
8. La utilización de ácido piroglutámico para la
fabricación de una composición según cualquier reivindicación
anterior para prevenir o tratar los virus del resfriado o de la
gripe atomizando la composición en los cornetes nasales.
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