ES2224446T3 - Utilizacion de cetolidos para prevenir las complicaciones tromboticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis. - Google Patents

Utilizacion de cetolidos para prevenir las complicaciones tromboticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis.

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ES2224446T3 ES98955662T ES98955662T ES2224446T3 ES 2224446 T3 ES2224446 T3 ES 2224446T3 ES 98955662 T ES98955662 T ES 98955662T ES 98955662 T ES98955662 T ES 98955662T ES 2224446 T3 ES2224446 T3 ES 2224446T3
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Abstract

Utilización de cetólidos para prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis. La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de los cetólidos. La invención tiene por objeto la utilización de los cetólidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis. Se llaman cetólidos a los derivados de la eritromicina desprovistos de cladinosa en posición 3. Estos productos presentan propiedades antibióticas.

Description

Utilización de cetólidos para prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis.
La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de los cetólidos.
La invención tiene por objeto la utilización de los cetólidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis.
Se llaman cetólidos a los derivados de la eritromicina desprovistos de cladinosa en posición 3. Estos productos presentan propiedades antibióticas (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, Vol. 41, p. 2149 a 2158, o 1997 vol. 41, p. 454 a 459 o Lettre de l'infectiologue 1997, vol. 12, p. 46 a 54.
Los cetólidos también están descritos, por ejemplo, en los documentos de patente europea 0487411, 596802, 606024, 614905, 676409, 680967, 799833 y en la solicitud de patente internacional WO 9825942.
Entre los cetólidos preferidos de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula (I):
1
en la que R representa un radical
(CH_{2})_{m}O_{n} (X)YAr
en el que m representa el número 0 ó 1,
n representa el número 0 ó 1,
X representa un radical (NH)_{a}, CH_{2} o SO_{2} donde a representa el número 0 ó 1,
Y representa un radical (CH_{2})_{b}-(CH=CH)_{c}-(CH_{2})_{d} donde c = 0 o 1, y b + c + d \leq 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o halógeno,
Ar representa un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
El radical arilo puede ser un radical fenilo o naftilo.
El radical heteroarilo sustituido o sin sustituir puede ser el radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, por ejemplo, el radical 4-(3-piridinil)-1H-imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo o isopirazolilo, un radical piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, o también un radical indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo o quinolinilo.
Estos radicales arilo pueden contener uno o más grupos elegidos del grupo formado por radicales hidroxi, átomos de halógeno, radicales NO_{2}, radicales C\equivN, radicales alquilo, alquenilo o alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo u O-alquinilo, S-alquilo, S-alquenilo o S-alquinilo y N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo, que contienen hasta 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y el radical
2 Ra y Rb iguales o diferentes, representan
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, el radical
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{3}, donde R_{3} representa un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los radicales arilo, O-arilo o S-arilo carbocíclicos u arilo, O-arilo o S-arilo heterocíclicos de 5 ó 6 miembros contienen uno o más heteroátomos, opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente.
Como heterociclo preferido, se pueden citar entre otros:
3
4
5
6
7
y los radicales heterocíclicos considerados en las solicitudes de patentes europeas 487411, 596802, 676409 y 680967. Estos radicales heterocíclicos preferidos pueden estar sustituidos con uno o más grupos funcionales.
Halógeno representa preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Entre las sales de adición de ácidos, se pueden citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, málico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, y especialmente los ácidos esteárico, etilsuccínico o laurilsulfónico.
El radical arilo es preferentemente un radical arilo heterocíclico. Entre los cetólidos preferidos, se pueden citar los compuestos en los que Ar representa un radical
8
Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula (I) cuyos nombres son los siguientes: 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L- ribohexapiranosil)oxi] -6-O-metil-3-oxo-12,11-([oxicarbonil-[[[2-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il] -etoxi]-metil]-imino]]eritromicina (compuesto P) descrito en la solicitud de patente WO 9825942 en el ejemplo 2, o bien 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3- C-metil-3-O-me-til-á-L-ribohexapiranosil)oxi) -6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil-((4-(3-(3-piridinil) -1H-1,2,4-triazol-1-il)butil)-imino)eritromicina (compuesto P_{1}) descrito en el documento de patente EP 680967 en el ejemplo 35, o bien 11,12-di-desoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexapira- nosil)oxi)-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil) -1H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromicina (isómero A) (compuesto P_{2}) descrito en el documento de patente EP 799833 en el ejemplo 3, o también 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ribohexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil) -1H-imidazol-1-il) butil)imino))-eritromicina (compuesto P_{3}) descrito en el documento de patente EP 680967 en el ejemplo 34.
Entre los cetólidos particularmente interesantes, se pueden citar los productos de las patentes europeas 676409, 680967 y 799833.
Los cetólidos presentan actividad de antiagregación plaquetaria y antitrombótica, como lo demuestran los resultados obtenidos en la parte experimental expuesta aquí más adelante.
Por tanto, la invención tiene por objeto las composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención de las complicaciones arteriales, como los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio y angina de pecho a consecuencia de arteriosclerosis.
Parece ser que el agente infeccioso Clamydia pneumoniae tiene un papel en el desarrollo de la arteriosclerosis en los seres humanos.
Los cetólidos son activos contra Clamydia pneumoniae.
Por esto, las propiedades antiinfecciosas contra Clamydia pneumoniae unidas a su actividad de antiagregación plaquetaria, permiten su utilización para inhibir el desarrollo de la arteriosclerosis y de las complicaciones trombóticas.
La invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un cetólido definido anteriormente que se destinan a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis.
Estas composiciones se pueden administrar por vía oral, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica a la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la oral.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en cualquier forma farmacéutica utilizada corrientemente en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageados, pastillas, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; estas composiciones se preparan siguiendo los métodos habituales. El o los principios activos pueden incorporarse a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
Estas composiciones también se pueden presentar en forma de un polvo destinado a disolverse extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
La dosis administrada es variable, dependiendo de la infección tratada, el individuo en cuestión, la vía de administración y el producto considerado. Por ejemplo, puede estar comprendida entre 50 y 600 mg al día por vía oral para un adulto y para el producto P, P_{1}, P_{2} o P_{3}.
Estudio farmacológico Agregación plaquetaria in vitro Principio
La agregación plaquetaria se mide según un método turbidimétrico inspirado en el de Born [1] que detecta la transmisión óptica a través de un plasma rico en plaquetas (PRP) al que se ha añadido un agente de agregación. Cuando se agregan las plaquetas, el plasma se clarifica y la transmisión óptica aumenta.
Preparación de plasma rico en plaquetas
Se toman muestras de sangre (3 tubos por conejo) por punción cardiaca en conejos, en tubos que contienen citrato de sodio. Para obtener plasma rico en plaquetas (PRP), los tubos se centrifugan a 160 g durante 10 minutos. Se recogen los materiales sobrenadantes (PRP) y el sedimento se vuelve a centrifugar a 2.000 g durante 15 minutos para obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP). Por dilución con PPP, el PRP se ajusta a una concentración de 300.000 plaquetas por mm^{3} \pm 10%. El recuento se efectúa con ayuda de un ordenador Coulter ZM.
Agregación
Tubos que contienen 320 \mul de PRP se incuban a +37ºC durante 30 minutos en los pocillos de preincubación.
El agregómetro se calibra con el PPP para que una transmisión óptica del 100% corresponda a la agregación completa y con el PRP obtenido del mismo conejo para que una transmisión óptica de 0% corresponda a ausencia de agregación.
Se añade el producto P en estudio en un volumen de 40 \mul. Al cabo de 2 minutos de incubación, se añade el agente que provoca agregación plaquetaria (ADP, 10 \muM, araquidonato de sodio 0,2 mM o colágeno al 20% en g/ml) en un volumen de 40 \mul. La agregación comienza de inmediato y puede visualizarse con impresora.
Sobre el trazado obtenido, se mide la altura de la curva de agregación en cm desde la línea de base, antes de añadir el agente de agregación, y después se traduce a mVolts (=1/DO) utilizando la fórmula 10 mV = 2,5 cm.
[1] - Born G.V.R., Agregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal, Nature, 1962, 194, 927.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
\newpage
Efecto del producto P sobre la agregación plaquetaria in vitro - Comparación con la aspirina
9
Los productos preferidos P_{1}, P_{2} y P_{3}citados aquí anteriormente también presentan buena actividad en este ensayo de agregación plaquetaria in vitro.

Claims (7)

1. Utilización de cetólidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el cetólido se representa por la fórmula (I):
10
en la que R representa un radical
(CH_{2})_{m}O_{n} (X)YAr
en el que m representa el número 0 ó 1,
n representa el número 0 ó 1,
X representa un radical (NH)_{a}, CH_{2} o SO_{2} donde a representa el número 0 ó 1,
Y representa un radical (CH_{2})_{b}-(CH=CH)_{c}-(CH_{2})_{d} donde c = 0 o 1, y b + c + d \leq 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o halógeno,
Ar representa un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el cetólido es 11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ribohexapiranosil)oxi] -6-O-metil-3-oxo-12,11-([oxicarbonil-[[[2-[4-(3-piridinil) -1H-imidazol-1-il]etoxi]metil]imino]]eritromicina.
4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo- hexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(3-(3-piridinil) -1H-1,2,4-triazol-1-il)butil)imino)eritromicina.
5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo- hexapiranosil)oxi) -2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbo- nil-((4-(4-(3-piridinil) -1H-imidazol-1-il)butil)imino)-eritromicina (isómero A).
6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo- hexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil) -1H-imidazol-1-il)butil)-imino))eritromicina.
7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el cetólido se administra por vía oral a una dosis comprendida entre 50 y 600 mg al día.
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