ES2291644T5 - Procedimiento de preparación de olanzapina e intermedio de la misma. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I (Ver fórmula) comprendiendo dicho procedimiento N-metilación reductora de 2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula II (Ver fórmula) con formaldehído en presencia de un agente reductor.
Description
Campo técnico
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de olanzapina, en particular al procedimiento para la preparación de olanzapina usando N-desmetilolanzapina como material de partida. Antecedentes de la invención
Olanzapina, o 2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina, es un fármaco reconocido que actúa sobre el sistema nervioso central y se conoce, entre otros, a partir del documento EP 0454436.
En el documento EP 0454436 se describen procedimientos para la preparación de olanzapina. Uno de los procedimientos conocidos consiste en la reacción de reducción y ciclación de 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo con cloruro estannoso SnCI2 en una solución acuosa-alcohólica de cloruro de hidrógeno, seguido de una reacción de la 4-amino-2metil-10H-tieno [2,3-b][1,5]-benzodiazepina así formada con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico tal como anisol, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido (DMSO), preferiblemente a una temperatura de 100 a 150ºC, para producir olanzapina (véase también Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 7, pág. 25-30, 1997). Otro de los procedimientos conocidos consiste en la ciclación de 1-{[2-(2-aminoanilina)-5-metiltiofen-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina, que se obtiene a su vez a partir de cianoacetato de metilo en una serie de laboriosas etapas que requieren condiciones de reacción complejas específicas, reactantes y agentes de reducción así como disolventes de alto punto de ebullición y difíciles de retirar, tales como tolueno, DMF, DMSO, etc. Los rendimientos de reacción de los procedimientos de la técnica anterior no son altos. Otra desventaja de los procedimientos de la técnica anterior es la generación de impurezas que tienen que retirarse por cristalizaciones repetidas, lo que tiene un efecto negativo sobre la eficacia del procedimiento.
El objetivo de esta invención era desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de olanzapina que no requiriese el uso de disolventes orgánicos difíciles de retirar.
Otro objetivo era desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de olanzapina que implicara procedimientos químicos más sencillos al tiempo que permitiera el obtener altos rendimientos del producto final con una pureza satisfactoria.
Para eliminar las deficiencias de la técnica anterior mencionadas con anterioridad, los solicitantes han desarrollado nuevos procedimientos para la preparación de olanzapina, en los que N-desmetilolanzapina, es decir, 2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina se usa como material de partida, que se somete a N-metilación para formar olanzapina.
De acuerdo con los procedimientos de la invención se produce olanzapina en bruto que es tan pura como la obtenida por los procedimientos de la técnica anterior, en condiciones moderadas con tiempos de reacción relativamente cortos y temperaturas de reacción bajas. Se evita el uso de disolventes poco volátiles y la generación de grandes cantidades de impurezas.
5 La N-desmetilolanzapina es un compuesto conocido como un metabolito de la olanzapina y se describe en Calligaro y col., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-39, (1997) y en la publicación de la solicitud de patente internacional WO 00/30650. Este compuesto puede prepararse fácilmente mediante una reacción del compuesto conocido 4-amino-2-metil-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina con piperazina como se describe en Calligaro y col., Biorg. &
10 Med. Chem. Letters, 1, 25-39, (1997). Descripción detallada de la invención De acuerdo con la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I
- 15
- que comprende N-metilación reductora de 2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b] benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula II
- [1,5]
- 20
con formaldehído en presencia de un agente reductor, en la que un borohidruro de un metal del Grupo I o del Grupo II se usa como dicho agente reductor y la reacción se realiza en un medio acuoso a una temperatura en el intervalo de -10ºC a +20ºC.
Puede usarse un borohidruro de un metal alcalino, en particular borohidruro sódico. El intervalo de temperatura de reacción preferido es de cero a 5ºC.
La N-metilación reductora usando formaldehído en presencia de un borohidruro se lleva a cabo de una manera sencilla, que es como la que se conoce en la técnica. Típicamente, la reacción se realiza en una solución acuosa en presencia de ácido acético y acetato sódico como tampón. En la mezcla de reacción que contiene N-desmetilolanzapina y formaldehído tras su refrigeración se añade el borohidruro en porciones. Una vez completada la reacción, la mezcla se convierte en alcalina, de esta manera la olanzapina en bruto precipita y posteriormente se aísla el precipitado.
Como alternativa, en la segunda variante del procedimiento (no de acuerdo con la invención), dicha N-metilación reductora con formaldehído puede realizarse también usando ácido fórmico como dicho agente reductor.
La N-metilación con formaldehído en ácido fórmico se conoce, en general, como reacción de Eschweiler-Clarke. El procedimiento es sencillo y se conoce en la técnica como tal. En general, para un mol de olanzapina se necesitan aproximadamente 1,25 moles de formaldehído (en un pequeño exceso debido a la volatilidad del formaldehído) y 2-4 moles de ácido fórmico que sirve aquí también como disolvente en la reacción. El formaldehído puede usarse también en forma de formalina al 35%. La reacción se realiza en una solución acuosa a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se deja enfriar, con lo que precipita la olanzapina en bruto.
En la tercera variante del procedimiento (no de acuerdo con la invención), dicha Nmetilación reductora con formaldehído puede realizarse, de forma alternativa, mediante hidrogenación catalítica a presión baja o media con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico. Como catalizador metálico pueden usarse, por ejemplo, catalizadores de platino, paladio y níquel, por ejemplo Pd/C, Pt/C o níquel de Raney. La reacción de hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores metálicos se conoce bien en la técnica como tal y se describe en los manuales.
La invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que no deben interpretarse como la limitación de su alcance.
Ejemplo 1.
Preparación de N-Desmetilolanzapina
Una mezcla de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (3 g, 11,3 mmol), piperazina (7 g, 81,4 mmol) en 15 ml de DMSO y 15 ml de tolueno se calentó a reflujo en una atmósfera de gas inerte, sin acceso de la humedad del aire. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 30 ml de agua destilada. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora hasta que se completó la formación de un precipitado. El precipitado de color amarillo claro se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un desecador de vacío sobre gel de sílice. Se obtuvieron 2,89 g (rendimiento del 85,7%) de N-desmetilolanzapina; p.f. 144,5ºC. Ejemplo 2 Preparación de olanzapina mediante alquilación reductora de N-desmetilolanzapina con formaldehído en presencia de borohidruro sódico
Una mezcla de N-desmetilolanzapina (10 g, 33,5 mmol), acetato sódico anhidro (6,6 g, 80 mmol) (o una cantidad equivalente del acetato hidrato), 34 ml de ácido acético glacial, 20 ml de formalina acuosa al 37% y 100 ml de agua destilada se enfriaron hasta 0ºC. Posteriormente se añadió borohidruro sódico (8,5 g, 0,22 mmol) en pequeñas porciones mientras se mantenía la temperatura a 0ºC y con agitación enérgica. Después de la adición de la cantidad total del borohidruro, la solución espumosa se agitó a una temperatura baja durante 1 hora, después se convirtió en alcalina hasta un pH = aproximadamente 9 con NaOH ac. 2N. El precipitado de color amarillo claro producido se retiró mediante filtración y se lavó con agua. El producto en bruto se secó en un horno de aire en circulación a aproximadamente 25ºC. Se obtuvieron 10,2 g de olanzapina con una pureza del 97% según se determinó mediante HPLC (rendimiento: 97,3%). Ejemplo 3 Preparación de olanzapina mediante N-Metilación reductora con formaldehído en ácido fórmico (la reacción de Eschweiler-Clarke) (no de acuerdo con la invención)
Una mezcla de 20 ml de ácido fórmico al 85% y 14 ml de formaldehído acuoso al 37% se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. Mientras se enfriaba, se añadió N-desmetilolanzapina (50 g, 0,168 mol) con agitación enérgica. Después de la adición de la amina, la mezcla se calentó hasta reflujo en un baño de aceite y se mantuvo a reflujo durante 8 horas. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y suavemente se convirtió en alcalina hasta un pH = aproximadamente 8 con NaOH ac. 2N. El precipitado amarillo formado se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo olanzapina en bruto (40 g) de una pureza del 95% determinada mediante HPLC (rendimiento: 76,2%).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I
imagen1 comprendiendo dicho procedimiento la N-metilación reductora de 2-metil-4-piperazin-1-il-10Htieno[2,3-b][1,5] benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula IIimagen1 con formaldehído en presencia de un agente reductor, en el que dicha N-metilación reductora se realiza con un borohidruro de un metal del Grupo I o del Grupo II como agente reductor en un ambiente acuoso a una temperatura en el intervalo de -10ºC a +20ºC. -
- 2.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el borohidruro es un borohidruro de un metal alcalino, en particular borohidruro sódico.
-
- 3.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha N-metilación reductora se realiza a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 5ºC.
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