ES2298820T3 - Derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. - Google Patents

Derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. Download PDF

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Young-Jun Shin
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I): (Ver fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos; donde: cada uno de A y B es independientemente alquileno C1 - 3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 4, carboxi, ciano, haloalquilo C1 - 3 y halógeno; D es N-R2; E es N, C o CR4; --- ¿ es un enlace sencillo cuando E es N o CR4, o: --- ¿ es un doble enlace cuando E es C; V1 es un enlace; V2 es cicloalquileno C3 - 6 o alquileno C1 - 3, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C1 - 3, alcoxi C1 - 4, carboxi, ciano, haloalquilo C1 - 3 y halógeno; o: V2 es un enlace; W es NR5, O, S, S(O) o S(O)2; o: W está ausente; Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2; X es N o CR7; Y es N o CR8; Z se selecciona entre: acilo C1 - 5, aciloxi C1 - 5, alquenilo C2 - 6, alcoxi C1 - 4, alquilo C1 - 8, alquilcarboxamida C1 - 4, alquinilo C2 - 6, alquiltiocarboxamida C1 - 4, alquilsulfonamida C1 - 4, alquilsulfinilo C1 - 4, alquilsulfonilo C1 - 4, alquiltio C1 - 4, alquiltioureílo C1 - 4, alquilureílo C1 - 4, amino, alquilamino C1 - 2, dialquilamino C2 - 4, carbamimidoílo, carboalcoxi C1 - 6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3 - 7, diacilamino C4 - 8, dialquilcarboxamida C2 - 6, dialquiltiocarboxamida C2 - 6, dialquilsulfonamida C2 - 6, dialquilsulfonilamino C2 - 6, formilo, haloalcoxi C1 - 4, haloalquilo C1 - 4, haloalquilcarboxamida C1 - 4, haloalquilsulfinilo C1 - 4, haloalquilsulfonilo C1 - 4, haloalquiltio C1 - 4, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno de alquilo C1 - 8, cicloalquilo C3 - 7 y heterocíclico está opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre: acilo C1 - 5, aciloxi C1 - 5, alcoxi C1 - 4, alquilo C1 - 7, alquilcarboxamida C1 - 4, alquilsulfonamida C1 - 4, alquilsulfinilo C1 - 4, alquilsulfonilo C1 - 4, alquiltio C1 - 4, alquilureílo C1 - 4, amino, alquilamino C1 - 2, dialquilamino C2 - 4, carboalcoxi C1 - 6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1 - 4, haloalquilsulfinilo C1 - 4, haloalquilsulfonilo C1 - 4, haloalquiltio C1 - 4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho grupo alquilo C1 - 7 está opcionalmente sustituido con amino; o: Z es...

Description

Derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la profilaxis o tratamiento de trastornos metabólicos y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 12 millones de diabéticos, diagnosticándose 600.000 nuevos casos cada año.
La diabetes mellitus es un término diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anómala de la glucosa que tiene como resultado una elevación de los niveles de azúcar en sangre. Hay muchos tipos de diabetes, pero los dos tipos más comunes son el Tipo I (que también recibe el nombre de diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y de Tipo II (que también recibe el nombre de diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM).
La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es igual; sin embargo, todos los diabéticos tienen dos cosas en común: la sobreproducción de glucosa por el hígado y una capacidad pequeña o nula de retirar la glucosa de la sangre e introducirla en las células donde se convierte en el combustible principal del cuerpo.
Las personas que no tienen diabetes cuentan con la insulina, una hormona fabricada en el páncreas, para mover la glucosa desde la sangre al interior de las células del cuerpo. Sin embargo, las personas que tienen diabetes no producen insulina o no pueden usar eficazmente la insulina que producen; por lo tanto, no pueden mover la glucosa al interior de sus células. La glucosa se acumula en la sangre creando una afección denominada hiperglucemia y, a lo largo del tiempo, puede producir problemas sanitarios graves.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, caracterizado generalmente por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas producidas por la ausencia o una notable reducción de la secreción de insulina y/o la ineficacia de la acción de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías de los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. También forman parte del síndrome diabético anomalías en el sistema nervioso periférico y autonómico.
Las personas con IDDM, que constituyen de aproximadamente el 5 al 10% de las personas que tienen diabetes, no producen insulina y, por lo tanto, deben inyectarse insulina para mantener normales sus niveles sanguíneos de glucosa. La IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena debido a la destrucción de las células \beta productoras de insulina del páncreas, la característica que distingue de forma más rápida la IDDM de la NIDDM. La IDDM, que hace tiempo se denominaba diabetes juvenil, ataca tanto a jóvenes como a adultos de mayor edad.
Aproximadamente del 90 al 95% de las personas con diabetes tienen diabetes de Tipo II (o NIDDM). Los sujetos con NIDDM producen insulina, pero las células de sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden de manera apropiada a la hormona, de forma que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción de insulina endógena y la necesidad de insulina, conduciendo una elevación de los niveles sanguíneos de glucosa. A diferencia de la IDDM, siempre hay algo de producción de insulina endógena en caso de NIDDM; muchos pacientes con NIDDM tienen niveles sanguíneos de insulina normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con NIDDM tienen una producción de insulina inadecuada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las personas a las que se les ha diagnosticado NIDDM tienen 30 años o más, y la mitad de todos los nuevos casos tienen 55 años y más. En comparación con los caucásicos y los asiáticos, la NIDDM es más común entre los americanos nativos, los afroamericanos, los latinos y los hispanos. Además, el inicio puede ser insidioso o incluso clínicamente imperceptible, lo cual dificulta el diagnóstico.
Aún no se ha encontrado la lesión patogénica principal de los pacientes con NIDDM. Muchos investigadores han sugerido que el suceso inicial es la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos. Ciertos estudios epidemiológicos genéticos han confirmado esta opinión. De forma similar, se han alegado anomalías en la secreción de insulina como defecto primario en pacientes con NIDDM. Es probable que los dos fenómenos sean contribuyentes importantes al proceso de la enfermedad (Rimoin, D. L., et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3ª Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Muchas personas con NIDDM tienen estilos de vida sedentarios y son obesas; tienen un peso aproximadamente un 20% mayor que el recomendado para su estatura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la NIDDM, hipertensión y aterosclerosis.
La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas sanitarios humanos más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene un sobrepeso de al menos un 20%. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas ha aumentado desde el 25% al final de la década de los 70 hasta el 33% al principio de la década de los 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la NIDDM. Las definiciones de obesidad difieren pero, en general, un sujeto cuyo peso es al menos un 20% mayor que el peso recomendado para su estatura y constitución se considera obeso. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un sobrepeso del 30%, y tres cuartos de los pacientes con NIDDM tienen sobrepeso.
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales experimentales y en seres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes obesidad-diabetes no están claros. Durante las primeras fases del desarrollo de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina compensa la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células \beta se deteriora y se desarrolla diabetes no dependiente de insulina en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido de esta manera en el factor de riesgo principal para la NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, aún no se conocen los factores que predisponen a una fracción de pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa.
Si alguien se clasifica como un paciente con sobrepeso u obeso, generalmente se determina basándose en su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De esta manera, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2} y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2} (véase la siguiente Tabla). Hay problemas con esta definición, ya que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tener en cuenta esto, la obesidad también puede definirse basándose en el contenido de grasa corporal: mayor del 25% y del 30% en el sexo masculino y femenino, respectivamente.
Clasificación de peso por el índice de masa corporal (IMC)
1
Según aumenta el IMC hay un mayor riesgo de muerte por una diversidad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas con la obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar la enfermedad cardiaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen Orlistat (XENICAL^{TM} y Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y tiende a producir una alta incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. La Sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardiaco en algunos pacientes. Se ha notificado que los inhibidores de la liberación/recaptación de seronotina fenfluramina (Pondimin^{TM}) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) reducen la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor de 6 meses). Sin embargo, los dos productos se retiraron después de informes de pruebas preliminares de anomalías en las válvulas cardiacas asociadas con su uso. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar un agente contra la obesidad más seguro.
La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca están en la vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaría se reduciría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares disminuiría un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se dobla en sujetos con menos de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta a una reducción de la duración de la vida de un 30%. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen una probabilidad aproximadamente tres veces mayor que las personas sin diabetes de tener una enfermedad cardiaca significativa y una probabilidad hasta cinco veces mayor de sufrir un ictus. Estos descubrimientos subrayan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la NIDDM y la enfermedad cardiaca coronaria y el posible valor de una estrategia integrada para la prevención de estas afecciones basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes también se ha implicado en desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oftálmicas y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, se produce cuando el "mecanismo de filtración" de los riñones está dañado y salen proteínas en la orina en cantidades excesivas y finalmente falla el riñón. La diabetes también es una causa principal de lesión en la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y de glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con lesiones nerviosos, especialmente en las piernas y en los pies, que interfieren con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves. Consideradas conjuntamente, las complicaciones de la diabetes son una de las causas de muerte principales de la nación.
El documento WO 03/002544 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) describe ciertos compuestos que aparentemente bloquean la producción de citoquinas a través de la inhibición de la quinasa p38, y que aparentemente son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con una actividad inapropiada de la quinasa p38 o con la expresión de TNF-\alpha, tales como la artritis reumatoide. El Ejemplo 60 de la página 100 del presente documento describe el siguiente compuesto.
2
La patente de Estados Unidos Nº 5.948.786 (Fujiwara et al.: Sumitomo Pharmaceutical Company Limited) describe compuestos que aparentemente inhiben la producción y/o secreción del factor de necrosis tumoral (TNF), y que aparentemente son útiles en el tratamiento de una serie de afecciones (véase, por ejemplo, la columna 14, líneas 14-26 del presente documento), incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina. Los compuestos tienen la siguiente fórmula, en la que X^{1} es amino o hidroxilo y R^{3} es alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o -(CH_{2})_{m}-A', donde A' es una serie de grupos incluyendo arilo y heteroarilo:
3
Explicación de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos que se unen y modulan la actividad de un GPCR denominado en este documento RUP3, y usos de los mismos. El término RUP3, como se usa en este documento, incluye las secuencias humanas encontradas en los números de acceso del GeneBank XM_066873 y AY288416, y variantes alélicas naturales, ortólogos de mamífero y mutantes recombinantes de las mismas. Un RUP3 humano preferido para uso en la investigación y ensayo de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de nucleótidos de la Sec. ID Nº: 1 y en la secuencia de aminoácidos correspondiente de la Sec. ID Nº: 2.
Un aspecto de la presente invención incluye derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como se muestran en la Fórmula (I):
4
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o N-óxido de los mismos; donde:
\quad
cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
E es N, C o CR_{4};
\quad
\quimic es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{4}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} es cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3}, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{2} es un enlace;
\quad
W es NR_{5}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o W está ausente;
\quad
Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
\quad
X es N o CR_{7};
\quad
Y es N o CR_{8};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbamimidoílo, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino; o
\quad
Z es un grupo de Fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que:
\quad
R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
\quad
R_{10} es H, nitro o nitrilo;
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-sulfonilo, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde los grupos acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; o
\quad
R_{11} es un grupo de Fórmula (B):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
cada uno de "p" y "r" es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el grupo heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro; o
\quad
dos grupos adyacentes seleccionados entre el grupo que consiste en R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{7} y R_{8} es independientemente H;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde el grupo alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\newpage
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C):
7
en la que:
\quad
R_{17} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{19}; y R_{18} es F, Cl, Br, CN o NR_{20}R_{21}; donde R_{19} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y cada uno de R_{20} y R_{21} es independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (D):
8
en la que:
\quad
G es:
\quad
-CR_{23}R_{24}-C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}-, o un enlace,
\quad
donde cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; y
cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho grupo alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen métodos para el tratamiento de un trastorno metabólico en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en este documento métodos para reducir la ingesta de alimentos de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en este documento métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en el presente documento métodos para controlar o reducir el aumento de peso de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se describen en el presente documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista para el receptor RUP3. En algunas realizaciones, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
También se describe en el presente documento un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo.
También se describe en este documento un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo.
También se describe en este documento un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la reducción de la ingesta de alimentos en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la inducción de saciedad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el control o reducción del aumento de peso en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método para reducir la ingesta de alimento del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método para inducir saciedad en el cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método para controlar o reducir el aumento de peso del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a métodos en los que el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes de tipo I, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes idiopática de tipo 1 (Tipo 1b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de tipo 2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica juvenil (YOAD), diabetes del adulto de comienzo infantil (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, ictus isquémico, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa, afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome X.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto, como se ha descrito en este documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta solicitud se refiere a dos solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos con los números de serie 60/486.728 presentada el 11 de Julio de 2003; y 60/487.370 presentada el 14 de Julio de 2003.
El solicitante se reserva el derecho de excluir uno cualquiera o más de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de la invención. El solicitante además se reserva el derecho de excluir cualquier enfermedad, afección o trastorno de cualquiera de las realizaciones de la invención.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra el análisis RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizó un total de veintidós (22) tejidos humanos.
La Figura 1B muestra el análisis Dot-Blot del ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos.
La Figura 1C muestra el análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados.
La Figura 1D muestra el análisis de la expresión de RUP3 con ADNc procedente de rata por RT-PCR.
La Figura 2A muestra un anticuerpo policlonal anti-RUP3 preparado en conejos.
La Figura 2B muestra la expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos.
La Figura 3 muestra actividades funcionales in vitro de RUP3.
La Figura 4 muestra una transferencia de ARN de RUP3.
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Descripción detallada de la invención Definiciones
La bibliografía científica ha evolucionado en relación con los receptores y ha adoptado varios términos para hacer referencia a ligandos que tienen diversos efectos sobre los receptores. Para tener una mayor claridad y coherencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente.
Agonista hará referencia a restos que interaccionan con el receptor y lo activan, tal como el receptor RUP3, e inician una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando ciertos restos activan la respuesta intracelular después de la unión al receptor, o aumentan la unión de GTP a las membranas.
\newpage
En la Tabla 1 se indican las Abreviaturas de Aminoácidos usadas en este documento:
9
El término Antagonistas pretende hacer referencia a restos que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y de esta manera pueden inhibir las respuestas intracelulares por agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial.
Grupo químico, resto o radical
El término "acilo C_{1-5}" se refiere a un radical alquilo C_{1-3} unido a un carbonilo en el que la definición de alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento; incluyendo algunos ejemplos, pero sin limitación, acetilo, propionilo, n-butanoílo, iso-butanoílo, sec-butanoílo, t-butanoílo (es decir, pivaloílo), pentanoílo y similares.
El término "aciloxi C_{1-5}" se refiere a un radical acilo unido a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento; incluyendo algunos ejemplos, pero sin limitación, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares.
El término "acilsulfonamida C_{1-6}" se refiere a un acilo C_{1-6} unido directamente al nitrógeno de la sulfonamida, donde las definiciones para acilo C_{1-6} y sulfonamida tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento, y una acilsulfonamida C_{1-6} puede representarse por la siguiente fórmula:
10
Algunas realizaciones de la presente invención son aquellas en las que la acilsulfonamida es una acilsulfonamida C_{1-5}, en algunas realizaciones es acilsulfonamida C_{1-4}, en algunas realizaciones es acilsulfonamida C_{1-3} y en algunas realizaciones es acilsulfonamida C_{1-2}. Los ejemplos de una acilsulfonamida incluyen, pero sin limitación, acetilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirilsulfamoílo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo y similares.
El término "alquenilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos donde está presente al menos un doble enlace carbono-carbono, en algunas realizaciones tiene de 2 a 4 carbonos, en algunas realizaciones tiene de 2 a 3 carbonos y en algunas realizaciones tiene 2 carbonos. El término "alquenilo" incluye tanto los isómeros E como los isómeros Z. Además, el término "alquenilo" incluye di- y tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos ellos E o Z o una mezcla de E y Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares.
El término "alcoxi C_{1-4}", como se usa en este documento, se refiere a un radical alquilo, como se ha definido en este documento, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares.
El término "alquilo" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 carbonos, en algunas realizaciones contiene de 1 a 7 carbonos, en algunas realizaciones contiene de 1 a 6 carbonos, en algunas realizaciones contiene de 1 a 3 carbonos y en algunas realizaciones contiene 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}], 2-metilbutilo [es decir, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}], n-hexilo y similares.
El término "alquilcarboxamido" o "alquilcarboxamida" C_{1-6} o C_{1-4} se refiere a un único grupo alquilo C_{1-6} o C_{1-4} unido al nitrógeno o al carbono de un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. La alquilcarboxamida puede representarse por lo siguiente:
11
Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida, N-t-butilcarboxamida y similares.
El término "alquileno C_{1-3}" se refiere a un grupo carbonado lineal divalente C_{1-3}. En algunas realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere, por ejemplo, a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares. En algunas realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere a -CH-, -CHCH_{2}-, -CHCH_{2}CH_{2}-, y similares, donde estos ejemplos se refieren, en general, a "A".
El término "alquilsulfinilo C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo C_{1-4} unido a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)- en la que el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo y similares.
El término "alquilsulfonamida C_{1-4}" se refiere a los grupos
12
donde el alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
El término "alquilsulfonilo C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo C_{1-4} unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}- en la que el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilo y similares.
El término "alquiltio C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo C_{1-4} unido a un sulfuro de la fórmula: -S- en la que el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares.
\newpage
El término "alquiltiocarboxamida C_{1-4}" se refiere a una tioamida de las siguientes fórmulas:
13
en las que el alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
El término "alquiltioureílo C_{1-4}" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(S)N- en la que uno o los dos nitrógenos están sustituidos con el mismo o distinto grupo alquilo C_{1-4} y el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquiltioureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(S)NH-, NH_{2}C(S)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}- y similares.
El término "alquilureílo C_{1-4}" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(O)N- en la que uno o los dos nitrógenos están sustituidos con el mismo o diferente grupo alquilo C_{1-4}, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquilureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.
El término "alquinilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, en algunas realizaciones contiene de 2 a 4 carbonos, en algunas realizaciones contiene de 2 a 3 carbonos y en algunas realizaciones tiene 2 carbonos. Los ejemplos de un alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inos.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "alquilamino C_{1-4}" se refiere a un radical alquilo unido a un radical amino donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares. Algunas realizaciones son "alquilamino C_{1-2}".
El término "arilo" se refiere a un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "arilalquilo" define un alquileno C_{1}-C_{4}, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y similares, que está sustituido adicionalmente con un grupo arilo. Los ejemplos de un "arilalquilo" incluyen bencilo, fenetileno y similares.
El término "arilcarboxamido" se refiere a un único grupo arilo unido al nitrógeno de un grupo amida, donde el arilo tiene la misma definición que se encuentra en este documento. El ejemplo es N-fenilcarboxamida.
El término "arilureílo" se refiere al grupo -NC(O)N- en el que uno de los nitrógenos está sustituido con un arilo.
El término "bencilo" se refiere al grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
El término "carbamimidoílo" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química:
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y en algunas realizaciones, uno o los dos hidrógenos se reemplazan por otro grupo. Por ejemplo, un hidrógeno puede reemplazarse por un grupo hidroxilo para dar un grupo N-hidroxicarbamimidoílo, o un hidrógeno puede reemplazarse por un grupo alquilo para dar N-metilcarbamimidoílo, N-etilcarbamimidoílo, N-propilcarbamimidoílo, N-butilcarbamimidoílo y similares.
El término "carbo-alcoxi C_{1-6}" se refiere a un éster de alquilo C_{1-6} de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es como se ha definido en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO_{2}H; también denominado grupo ácido carboxílico.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "cicloalquenilo C_{3-7}" se refiere a un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 6 carbonos en el anillo y al menos un doble enlace; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "cicloalquilo C_{3-7}" se refiere a un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 6 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 3 a 5 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "cicloalquileno C_{3-6}" se refiere a un radical cicloalquilo divalente, donde el cicloalquilo es como se ha definido en este documento, que contiene de 3 a 6 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 3 a 5 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 3 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en el mismo carbono, por ejemplo:
15
En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en carbonos diferentes.
El término "diacilamino C_{4-8}" se refiere a un grupo amino unido con dos grupos acilo definidos en este documento, donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales como:
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Los ejemplos de grupos diacilamino C_{4-8} incluyen, pero sin limitación, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y similares.
El término "dialquilamino C_{2-6}" se refiere a un amino sustituido con dos radicales alquilo iguales o diferentes, donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas realizaciones son "dialquilamino C_{2-4}".
El término "dialquilcarboxamido C_{1-4}" o "dialquilcarboxamida C_{1-4}" se refiere a dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquilcarboxamido C_{1-4} puede representarse por los siguientes grupos:
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donde C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida y similares.
El término "dialquilsulfonamida C_{2-6}" se refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a continuación:
18
donde C_{1-3} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento, por ejemplo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares.
El término "dialquiltiocarboxamido C_{2-6}" o "dialquiltiocarboxamida C_{2-6}" se refiere a dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquiltiocarboxamido C_{1-4} puede representarse por los siguientes grupos:
19
Los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltiocarboxamida y similares.
El término "dialquilsulfonilamino C_{2-6}" se refiere a un grupo amino unido con dos grupos alquilsulfonilo C_{1-3} como se han definido en este documento.
El término "etinileno" se refiere al grupo de triple enlace carbono-carbono que se representa a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
El término "formilo" se refiere al grupo -CHO.
El término "guanidina" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química:
21
El término "haloalcoxi C_{1-4}" se refiere a un haloalquilo, como se ha definido en este documento, que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
El término "haloalquilo C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo C_{1-4}, definido en este documento, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido y un haloalquilo C_{1-4} totalmente sustituido puede representarse por la fórmula C_{n}L_{2n+1}, en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4; cuando está presente más de un halógeno, pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, preferiblemente F. Los ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-4} incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "haloalquilcarboxamida C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilcarboxamida, definido en este documento, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido representado por la fórmula C_{n}L_{2n+1}, en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4. Cuando está presente más de un halógeno, pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, preferiblemente F.
El término "haloalquilsulfinilo C_{1-4}" se refiere a un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de la fórmula: -S(O)-, en la que el radical haloalquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.
El término "haloalquilsulfonilo C_{1-4}" se refiere a un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}-, en la que haloalquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.
El término "haloalquiltio C_{1-4}" se refiere a un radical haloalquilo unido directamente a un azufre, donde el haloalquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometiltio (es decir, CF_{3}S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
\newpage
El término "heteroalquileno C_{1-2}" se refiere a un alquileno C_{1-2} unido a un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)_{2} y NH. Algunos ejemplos representados incluyen, pero sin limitación, los grupos de las siguientes fórmulas:
22
y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que puede ser un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, donde al menos un carbono del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en O, S y N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas realizaciones, el átomo del heteroarilo es O, S, NH, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, pirrol, indol y similares. Otros ejemplos incluyen, pero sin limitación, los de la Tabla 2A, Tabla 4 y similares.
El término "heterocíclico" se refiere a un anillo de carbono no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se ha definido en este documento) en el que uno, dos o tres carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o un tiooxo, formando de esta manera un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero sin limitación, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo y similares. Son ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos los que se muestran en las Tabla 2B, 2C, 2D, 2E, 2F y 2G, infra.
El término "heterocíclico-carbonilo" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, unido directamente al carbono de un grupo carbonilo (es decir, C=O). En algunas realizaciones, un nitrógeno del anillo del grupo heterocíclico se une al grupo carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
23
y similares.
En algunas realizaciones, un carbono del anillo se une al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
24
y similares.
El término "heterocíclico-oxi" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, que se une directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen los siguientes:
25
y similares.
El término "heterocíclico-sulfonilo" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, con un nitrógeno del anillo donde el nitrógeno del anillo se une directamente a un grupo SO_{2} formando una sulfonamida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
26
y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
El término "oxo-cicloalquilo C_{4-7}" se refiere a un cicloalquilo C_{4-7}, como se ha definido en este documento, donde uno de los carbonos del anillo se reemplaza por un carbonilo. Los ejemplos de oxo-cicloalquilo C_{4-7} incluyen, pero sin limitación, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares, y se representan por las siguientes estructuras, respectivamente:
27
El término "perfluoroalquilo" se refiere al grupo de la fórmula -C_{n}F_{2n+1}; expresado de otra forma, un perfluoroalquilo es un alquilo como se ha definido en este documento, donde el alquilo está completamente sustituido con átomos de flúor y, por lo tanto, se considera un subconjunto de haloalquilo. Los ejemplos de perfluoroalquilos incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2}, CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF(CF_{3})_{2}, CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3} y similares.
El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-.
El término "fenilo" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-.
El término "fosfonooxi" se refiere a un grupo con la siguiente estructura química:
28
El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO_{2}NH_{2},
El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tetrazolilo" se refiere al heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas:
29
En algunas realizaciones, el grupo tetrazolilo está sustituido adicionalmente en la posición 1 ó 5, respectivamente, con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
Codón hará referencia a un agrupamiento de tres nucleótidos (o equivalentes de nucleótidos) que generalmente comprende un nucleósido (adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)) acoplado a un grupo fosfato y que, cuando se traduce, codifica un aminoácido.
Composición hará referencia a un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Contacto o puesta en contacto hará referencia a la asociación de los restos indicados, ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De esta manera, la "puesta en contacto" de un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferiblemente un ser humano, que tiene un receptor RUP3, así como por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o una preparación más purificada que contiene un receptor RUP3.
En necesidad de profilaxis o tratamiento, como se una en este documento, se refiere a la opinión de un profesional sanitario (por ejemplo, un médico, enfermera, enfermera practicante, etc. en caso de seres humanos; y un veterinario en caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o un animal requiere o se beneficiará de una profilaxis o tratamiento. Este opinión se adquiere basándose en una diversidad de factores que se encuentran en el alcance de un experto sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o el animal está enfermo, o estará enfermo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar por los compuestos de la invención. En general, en "necesidad de profilaxis" se refiere a la opinión adoptada por el profesional sanitario de que el individuo se pondrá enfermo. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de una manera protectora o preventiva. Sin embargo, "en necesidad de tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo, por lo tanto, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
Individuo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates y, más preferiblemente, seres humanos.
Inhibir o Inhibición, en relación con el término "respuesta", hará referencia a que una respuesta se reduce o previene en presencia de un compuesto y no lo hace en ausencia del compuesto.
Agonistas inversos hará referencia a restos que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor, y que inhiben la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel basal normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o reducen la unión de GTP a las membranas. Preferiblemente, la respuesta intracelular basal se inhibe en presencia del agonista inverso al menos un 30%, más preferiblemente al menos un 50% y aún más preferiblemente al menos un 75%, en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso.
Ligando hará referencia a una molécula natural endógena específica para un receptor natural endógeno.
Como se usan en este documento, los términos Modular o Modulación harán referencia a un aumento o reducción de la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
Composición farmacéutica hará referencia a una composición que comprende al menos un ingrediente activo, con lo que la composición es susceptible de investigación en relación con un resultado especificado eficaz en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los especialistas habituales en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del especialista en la técnica.
Cantidad terapéuticamente eficaz, como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye uno o más de los siguientes:
(1)
prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero que no ha experimentado o sufrido la patología o sintomatología de la enfermedad,
(2)
inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detención del desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), y
(3)
mejoría de la enfermedad; por ejemplo, mejoría de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, inversión de la patología y/o de la sintomatología).
Compuestos de la presente invención
Un aspecto de la presente invención incluye derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como se muestra en la Fórmula (I):
30
o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de los mismos; donde Ar_{1}, V_{1}, V_{2}, W, Q, X, Y, Z, A, B, D, E, \quimic y R_{1} tienen las mismas definiciones que se han descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen derivados de arilo y heteroarilo trisustituidos como se muestra en la Fórmula (I), en la que:
\quad
cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
E es N, C o CR_{4};
\quad
\quimic es un enlace sencillo cuando B es N o CR_{4}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno; o V_{2} es un enlace;
\quad
W es NR_{5}, O, S, S(O) o S(O)_{2}; o W está ausente;
\quad
Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
\quad
X es N o CR_{7};
\quad
Y es N o CR_{8};
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde el alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
Z es un grupo de Fórmula (A):
31
en la que
\quad
R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
\quad
R_{10} es H, nitro o nitrilo;
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, heterocíclico-sulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde los grupos acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o
\quad
R_{11} es un grupo de Fórmula (B):
32
\quad
en la que:
\quad
cada uno de "p" y "r" es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el grupo heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo;
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes seleccionados entre el grupo que consiste en R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{7} y R_{8} es independientemente H;
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde el grupo alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o
\quad
R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (C):
33
\quad
en la que:
\quad
R_{17} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo u OR_{19}; y R_{18} es F, Cl, Br, CN o NR_{20}R_{21}; donde R_{19} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, y cada uno de R_{20} y R_{21} es independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo; o
\quad
R_{2} es un grupo de Fórmula (D):
34
\quad
en la que:
\quad
G es:
\quad
C(O), C(O)NR_{23}, C(O)O, C(S), C(S)NR_{23}, C(S)O, CR_{23}R_{24} o S(O)_{2}, donde cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; y
\quad
cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.
Debe apreciarse que en una sola realización también pueden proporcionarse en combinación ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas. A la inversa, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se reemplaza por un sustituyente o grupo que no es hidrógeno, pudiendo ser el sustituyente o grupo que no es hidrógeno monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, se entiende que este grupo está sustituido adicionalmente con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico de este documento está "sustituido", puede tener hasta la valencia total de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares. Análogamente, la expresión "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Debe entenderse y apreciarse que los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende e incluye todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos incluyendo, pero sin limitación, racematos. Por consiguiente, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I), y de las fórmulas usadas a lo largo de esta descripción, que son enantiómeros R. Además, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I), y de las fórmulas usadas a lo largo de esta descripción, que son enantiómeros S. Entonces, en los ejemplos en los que está presente más de un centro quiral, algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se entiende que los compuestos Fórmula (I), y de las fórmulas usadas a lo largo de esta descripción, pretenden representar todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre otra cosa.
En los compuestos descritos en este documento también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, cicloalquilo disustituido (es decir, grupos 1,4-ciclohexilo) y similares, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma por medio de una sustitución apropiada. Se entiende dentro del alcance de los compuestos de la presente invención se incluyen diversas formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los intermedios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio.
En algunas realizaciones, cada uno de X e Y es independientemente N o CH, con la condición de que si X o Y es CH, entonces el otro sea N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que W es NR_{5}. En algunas realizaciones, R_{5} es H.
En algunas realizaciones, W es NH.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (Ia) que se ilustra a continuación:
35
donde cada variable de la Fórmula (Ia) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, V_{1} es un enlace. En otras realizaciones más, V_{1} y V_{2} son enlaces.
En algunas realizaciones, W es O.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que W es O y pueden representarse por la Fórmula (Ic) como se ilustra a continuación:
36
donde cada variable de la Fórmula (Ic) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ic) en la que V_{1} está ausente. En algunas realizaciones, Q es un átomo de oxígeno. En otras realizaciones más, Q es un átomo de oxígeno y tanto V_{1} como V_{2} son enlaces.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que W es S, S(O) o S(O)_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que W está ausente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Q es NR_{6}.
En algunas realizaciones, R_{6} es H.
En algunas realizaciones, R_{6} es alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones, R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo y n-propilo.
En algunas realizaciones, R_{6} es isopropilo.
En algunas realizaciones, R_{6} es cicloalquilo C_{3-7}.
En algunas realizaciones, R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R_{6} es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, Q es NH.
En algunas realizaciones, R_{6} es ciclopropilmetilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Q es NH y pueden representarse por la Fórmula (le) como se ilustra a continuación:
37
donde cada variable de la Fórmula (le) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, V_{2} es un enlace.
En algunas realizaciones, Q es O.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Q es O (es decir, un átomo de oxígeno) y pueden representarse por la Fórmula (Ig) como se ilustra a continuación:
38
donde cada variable de la Fórmula (Ig) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, V_{2} es un enlace. En algunas realizaciones, V_{2} es -CH_{2}-. En otras realizaciones más, V_{2} es -CH_{2}CH_{2}-.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Q es S, S(O) o S(O)_{2}.
En algunas realizaciones, Q es S.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{1} es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{2} es un enlace.
En algunas realizaciones, V_{1} y V_{2} son un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{2} es -CH_{2}-.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{2} es -CH_{2}CH_{2}-.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A y B son independientemente alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A y B son grupos alquileno C_{1} donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos metilo.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}-. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (Ik) como se muestra a continuación:
39
donde cada variable de la Fórmula (Ik) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}- y E es CH.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}-, E es CH y D es N-R_{2}.
En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}-.
En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}- y E es CH.
En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}-, E es CH y D es N-R_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{1} y B es un grupo alquileno C_{2}, donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por las Fórmulas (Im) y (In), respectivamente, como se muestra a continuación:
40
donde cada variable de las Fórmulas (Im) y (In) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, A es -CH_{2}- y B es -CH_{2}CH_{2}-. En otras realizaciones, A es -CH_{2}-, B es -CH_{2}CH_{2}- y V_{2} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{1} y B es un grupo alquileno C_{3}, donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CH_{2}- o -CH- y B es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por las Fórmulas (Ip) y (Iq), respectivamente, como se muestra a continuación:
41
donde cada variable de las Fórmulas (Ip) y (Iq) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{2} y B es un grupo alquileno C_{1}, donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CHCH_{2}- y B es -CH_{2}-; estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (It) como se muestra a continuación:
42
donde cada variable de la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es CH_{2} y B es -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CF_{3})- o -CH(CF_{3})CH_{2}-. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se representan por las Fórmulas (Iv), (Iw) y (Ix) como se muestra a continuación:
43 
\vskip1.000000\baselineskip
44
donde cada variable de las Fórmulas (Iv), (Iw) y (Ix) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, D es N-R_{2}. En otras realizaciones, D es N-R_{2}, donde R_{2} se representa por la Fórmula (D). En otras realizaciones más, D es N-R_{2}, donde R_{2} es -C(O)O-alquilo C_{1-8}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{3} y B es un grupo alquileno C_{1}, donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CHCH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}- y se representan por las Fórmulas (IIa) como se muestra a continuación:
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45 
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada variable de la Fórmula (IIa) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}- y E es CH.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-, E es CH y D es N-R_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que tanto A como B son grupos alquileno C_{2}, donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}- o -CHCH_{2} y B es -CH_{2}CH_{2}-. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por las Fórmulas (IIc) y (IId) como se muestra a continuación:
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46 
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donde cada variable de las Fórmulas (IIc) y (IId) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-, D es N-R_{2} y E es CR_{4}; estas realizaciones se representan por la Fórmula (IIf) como se muestra a continuación:
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47 
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donde cada variable de la Fórmula (IIf) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, los compuestos tienen la Fórmula (IIf) y R_{4} es H. En una realización adicional, V_{2} es un enlace. En otras realizaciones más, V_{2} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{2} y B es un grupo alquileno C_{3}, donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}- o -CHCH_{2}- y B es-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por las Fórmulas (IIh) y (IIi) como se muestra a continuación:
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donde cada variable de las Fórmulas (IIh) y (IIi) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que A es un grupo alquileno C_{3} y B es un grupo alquileno C_{2}, donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CHCH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}CH_{2}-; estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (IIk) como se muestra a continuación:
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49 
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donde cada variable de la Fórmula (IIk) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que tanto A como B son grupos alquileno C_{3}, donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas realizaciones, A es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CHCH_{2}CH_{2}- y B es CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y se representan por la Fórmula (IIm) y (IIn) respectivamente, como se muestra a continuación:
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50 
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donde cada variable de las Fórmulas (IIm) y (IIn) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que \quimic es un enlace sencillo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I), en la que E es un átomo de nitrógeno (es decir, N).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que E es CR_{4}. En algunas realizaciones, R_{4} es H y pueden representarse por la Fórmula (IIp) como se muestra a continuación:
51
donde cada variable de la Fórmula (IIp) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En otras realizaciones, V_{2} es un enlace y los compuestos se representan por la Fórmula (IIr):
52
donde cada variable de la Fórmula (IIr) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son de Fórmula (IIr) y Q es NH. En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula (IIr) y Q es O (es decir, un átomo de oxígeno).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que \quimic es un doble enlace. Se entiende que cuando \quimic es un doble enlace, entonces E es C (es decir, un átomo de carbono) y no N (es decir, un átomo de nitrógeno).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{2} es un grupo CH_{2} o CH_{2}CH_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que V_{1} es un enlace y V_{2} es un grupo CH- o CH_{2}CH_{2}.
Una clase de grupos mencionados en este documento es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y se representa por las siguientes fórmulas:
TABLA 2A
53
donde el heteroarilo de 5 miembros se une a cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo de imidazolilo puede unirse a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1-ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo).
Una clase de grupos mencionados en este documento es un grupo heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2B.
TABLA 2B
54
Se entiende que cualquiera de los grupos heterocíclicos mostrados en las Tablas 2B a 2E puede unirse a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo cuando lo permita la fórmula respectiva, a menos que se especifique otra cosa. Por ejemplo, un grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo puede unirse al carbono del anillo o a cualquiera de los dos nitrógenos del anillo para dar la siguientes fórmulas, respectivamente:
55
Una clase de grupos mencionados en este documento es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2C.
TABLA 2C
56
Una clase de grupos mencionados en este documento es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2D.
TABLA 2D 
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57 
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Una clase de grupos mencionados en este documento es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2E.
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TABLA 2E 
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58 
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Una clase de grupos mencionados en este documento es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2F, donde el grupo alquilo C_{1-6} de los átomos de nitrógeno respectivos del anillo pueden ser iguales o diferentes.
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TABLA 2F 
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59 
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Una clase de grupos mencionados en este documento es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la Tabla 2G, donde el grupo alquilo C_{1-6} de los átomos de nitrógeno respectivos del anillo pueden ser iguales o diferentes.
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TABLA 2G 
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60 
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Una clase de grupos mencionados en este documento es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y se representan por las siguientes fórmulas de la Tabla 3.
TABLA 3
61
donde el heteroarilo de 5 miembros se une a cualquier posición del anillo, por ejemplo, un anillo de imidazolilo puede unirse a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1-ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo) y Ar_{3} se une a cualquier átomo restante disponible del anillo.
Una clase de grupos mencionados en este documento es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, los heteroarilos de 6 miembros que se muestran en la Tabla 4:
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TABLA 4
62
donde el grupo heteroarilo se une a cualquier carbono del anillo.
En todas las realizaciones, D es N-R_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que D es N-R_{2} y se representan por la Fórmula (IIv):
63
donde cada variable de la Fórmula (IIv) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, R_{2} es alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas realizaciones, R_{2} es piridilo. En algunas realizaciones, R_{2} es 2-piridilo. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3},
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y CH_{2}(CH_{2})_{4}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3} y CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH y CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2} y CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{2} es CH_{2}-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{2}OCH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}OCH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclopentilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-ciclohexilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclobutilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclopentilo y CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-ciclohexilo. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo y 1,2,4-triazol-1-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1,3,4-oxa-diazol-2-ilo, 5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-triazol-1-ilo, 3-etil-1,2,4-triazol-1-ilo, 5-metil-1,2,4-triazol-1-ilo y 5-etil-1,2,4-triazol-1-ilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula (IIv) y R_{2} es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático seleccionados entre el grupo mostrado en la Tabla 2A. En algunas realizaciones R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas realizaciones R_{2} es un heteroarilo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo de la Tabla 2A. En algunas realizaciones, R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas realizaciones R_{2} es un grupo heterocíclico seleccionado entre los grupos mostrados en la Tabla 2B a la Tabla 2G.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (IIv) y R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3} donde Ar_{2} y Ar_{3} son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro. En algunas realizaciones, Ar_{2} es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y se seleccionan entre el grupo mostrado en la Tabla 3. En algunas realizaciones Ar_{2} es un heteroarilo y Ar_{3} es fenilo. En algunas realizaciones, Ar_{2} es un fenilo y Ar_{3} es heteroarilo (tal como un heteroarilo seleccionado entre la Tabla 2A o la Tabla 4, supra). En algunas realizaciones, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es N-R_{2}. En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (C):
64
en la que:
R_{17} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y R_{18} es F, Cl, Br o CN. En algunas realizaciones, R_{17} es alquilo C_{1-8} y R_{18} es F, Cl o CN.
En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo y n-pentiloxicarbonilo. En algunas realizaciones, R_{2} es iso-propoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es N-R_{2}. En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (D):
65
en la que:
\quad
G es C(O), C(O)NR_{23}, C(O)O, C(S), C(S)NR_{23}, C(S)O, CR_{23}R_{24} o S(O)_{2}; donde R_{23} y R_{24} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es N-R_{2}. En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (D) y R_{22} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo. En algunas realizaciones, D es N-R_{2} donde R_{2} es de Fórmula (D) (es decir, -G-R_{22}) y -G-R_{22} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O) CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)C(CH_{3})_{3}, C(O)CH_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2} (CH_{2})_{2}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, C(O)NHCH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(O)NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, C(O)N(CH_{3})_{2}, C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, C(O)NH(CH_{2}CH_{3})_{2}, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH(CH_{3})_{2} y CO_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es N-R_{2}. En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (D) y R_{22} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es N-R_{2}. En algunas realizaciones, R_{2} es de Fórmula (D) y R_{22} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo. En algunas realizaciones, R_{22} se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas realizaciones, R_{22} es piridinilo.
En algunas realizaciones, R_{2} es un grupo de Fórmula (D):
66
en la que:
\quad
G es -CR_{23}R_{24}C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{23}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}-, o un enlace; donde cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -C(O)OR_{22}.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -C(O)R_{22}.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -CR_{23}R_{24}-R_{22}.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -R_{22} (es decir, -G- es un enlace).
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -S(O)_{2}R_{22}.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -CR_{23}R_{24}C(O)R_{22}.
En algunas realizaciones, la Fórmula (D) es -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}R_{22}.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)OR_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)OR_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)OR_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho cicloalquilo C_{3-7} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, carboxi, dialquilamino C_{2-8} y halógeno.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)OR_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)R_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -C(O)R_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8}, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -CH_{2}R_{22} o -R_{22}, y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -CH_{2}R_{22}, o -R_{22}, y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7} e hidroxilo.
R_{2} es -S(O)_{2}R_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -S(O)_{2}R_{22} y R_{22} es alquilo C_{1-8} o heteroarilo, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 alquilo C_{1-7}.
En algunas realizaciones, R_{2} es -CR_{23}R_{24}C(O)R_{22}, donde cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -CR_{23}R_{24}C(O)R_{22}, donde cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo y fenilo.
R_{2} es -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}R_{22}, donde cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
En algunas realizaciones, R_{2} es -CH_{2}C(O)NHR_{22}, donde R_{22} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
En algunas realizaciones, tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-, D es NR_{2}, E es CR_{4}, \quimic es un enlace sencillo y V_{1} y V_{2} son los dos enlaces sencillos; estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (IIx) como se muestra a continuación:
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67 
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donde cada variable de la Fórmula (IIx) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula (IIx) y W es NR_{5}. En algunas realizaciones, R_{5} es H. En algunas realizaciones, Z es ciano. En otras realizaciones, Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2}. En otras realizaciones más, Q es NH u O.
\newpage
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son de Fórmula (IIx), donde R_{2} es de Fórmula (D); estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (IIy) como se muestra a continuación:
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68 
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donde cada variable de la Fórmula (IIy) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, G es C(O), C(O)NR_{23}, C(O)O, C(S), C(S)NR_{23}, C(S)O, CR_{23}R_{24} o S(O)_{2}. En algunas realizaciones, G es C(O) y pueden representarse por la Fórmula (IIz) como se muestra a continuación:
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donde cada variable de la Fórmula (IIz) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra. En algunas realizaciones, G es C(O)O y pueden representarse por la Fórmula (IIIa) como se muestra a continuación:
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donde cada variable de la Fórmula (IIIa) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, los compuestos son de cualquier Fórmula (IIz) o (IIIa) y R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, los compuestos son de cualquier Fórmula (IIz) o (IIIa) y R_{22} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
En algunas realizaciones, los compuestos son de cualquier Fórmula (IIz) o (IIIa) y R_{22} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas realizaciones, el fenilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} y halógeno. En algunas realizaciones, el fenilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4} y halógeno.
En algunas realizaciones, los compuestos son de cualquier Fórmula (IIz) o (IIIa) y R_{22} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas realizaciones, el heteroarilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} y halógeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4} y halógeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2A, supra. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 4, supra. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es piridinilo.
En algunas realizaciones, R_{22} es 1-metil-1H-imidazol-4-ilo o 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula (IIy), (IIx) o (IIIa) y W es NR_{5}. En algunas realizaciones, R_{5} es H. En algunas realizaciones, Z es ciano. En otras realizaciones, Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2}. En otras realizaciones más, Q es NH u O.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que D es O, S, S(O) o S(O)_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que R_{23} y R_{24} son independientemente H o alquilo C_{1-2}. En algunas realizaciones, R_{23} y R_{24} son H.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico e hidroxicarbamimidoílo, donde cada uno de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico e hidroxicarbamimidoílo, donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH_{2}NH_{2}.
En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, C\equivCH, NHS(O)_{2}CH_{3}, amino, carbamimidoílo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-di-hidrooxazol-2-ilo e hidroxicarbamimidoílo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Z se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, arilo, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en formilo, NHC(O)CH_{3}, NHC(O)CH_{2}CH_{3}, NHC(C)CH(CH_{3})_{2}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, NHC(O)CF_{3}, carboxi, ciano, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, nitro y 1H-tetrazol-5-ilo. En algunas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en carboxi, CF_{3}, nitro y 1H-tetrazol-5-ilo. En algunas realizaciones, Z es ciano. En otras realizaciones más, Z es formilo [es decir -C(O)H].
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Z es de Fórmula (A):
71
en la que:
\quad
R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y R_{10} es H, nitro o nitrilo. En algunas realizaciones, R_{9} es H o alquilo C_{1-8}.
En otras realizaciones más, R_{1}, R_{7} y R_{8} son H.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo o naftilo.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es fenilo. En algunas realizaciones, el fenilo está opcionalmente sustituido con R_{11}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno y sulfonamida. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3},
CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{4}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3}, C(O)NHCH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(O)NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CCH, S(O)_{2}NHCH_{3}, S(O)_{2}NHCH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})_{2}, S(O)CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2},
S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, SCH(CH_{3})_{2} y SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y haloalquiltio C_{1-4}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Cl, F, Br, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, SCF_{3}, SCHF_{2} y SCH_{2}CF_{3}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en heterocíclico, heteroarilo, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi y fenilo. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-propil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo y 3-etil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} es alquilo C_{1-8} o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo. En algunas realizaciones, R_{11} es alquilsulfonilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas realizaciones, el alquilsulfonilo C_{1-4} está sustituido con el grupo heteroarilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} e hidroxilo. En algunas realizaciones, R_{11} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es fenilo. En algunas realizaciones, el fenilo está opcionalmente sustituido con R_{11}. En algunas realizaciones, R_{11} es un grupo de Fórmula (B):
72
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo. En algunas realizaciones, p = 0 y r = 0. En algunas realizaciones, R_{16} es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo e hidroxilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, p = 0 y r = 1. En algunas realizaciones, R_{16} es carbo-alcoxi C_{1-6} o carboxi. En algunas realizaciones, p = 2 y r = 1. En algunas realizaciones, R_{16} es H, acilo C_{1-5} o alquilo C_{1-8}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es fenilo. En algunas realizaciones, el fenilo está opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}. En algunas realizaciones, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es fenilo y R_{11} está sustituido en la posición para sobre el fenilo; estas realizaciones pueden representarse por la Fórmula (IIIc) como se muestra a continuación:
73
donde cada variable de la Fórmula (IIIc) tiene el mismo significado que se describe en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es fenilo y dos grupos R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, el fenilo y dos grupos R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} adyacentes forman un cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, como se representa en la Tabla 5:
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TABLA 5
74
donde "a" es 1, 2 ó 3 para dar un cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros condensado junto con el grupo fenilo, donde dos de los carbonos del anillo se comparten entre el grupo cicloalquilo y el fenilo. En algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre O, S y N, donde N está sustituido con H o alquilo C_{1-4}. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 5 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 6 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo o 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 7 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepin-7-ilo.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, y R_{14}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carbonilo, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida, y donde cada uno de acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y cada uno de R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde cada uno de alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cicloalquiloxi C_{3-7}, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y cada uno de R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
En algunas realizaciones, Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde cada uno de alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cicloalquiloxi C_{3-7}, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y cada uno de R_{12}, R_{13}, y R_{14} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y halógeno. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, el piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina está opcionalmente sustituido con R_{11}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno y sulfonamida. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)CH(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}. CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{4}CH_{3}, CH_{2}(CH_{2})_{5}CH_{3}, C(O)NHCH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(O)NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, CCH, S(O)_{2}NHCH_{3}, S(O)_{2}
NHCH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}NHCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{3}, S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})_{2}, S(O)CH_{2}(CH_{2})CH_{3}, S(O)CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}, S(O)_{2}CH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, SCH(CH_{3})_{2} y SCH_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y haloalquiltio C_{1-4}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilsulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Cl, F, Br, OCF_{3}, OCBF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, SCF_{3}, SCBF_{2} y SCH_{2}CF_{3}. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en heterocíclico, heteroarilo, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi y fenilo. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-propil-piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo y 3-etil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} es alquilo C_{1-8} o alcoxi C_{1-4}, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo. En algunas realizaciones, R_{11} es alquilsulfonilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas realizaciones, el alquilsulfonilo C_{1-4} está sustituido con el grupo heteroarilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R_{11} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8} alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4} e hidroxilo. En algunas realizaciones, R_{11} es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, el piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina está opcionalmente sustituido con R_{11}. En algunas realizaciones, R_{11} es de Fórmula (B):
75
en la que:
\quad
"p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 ó 3; y R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo. En algunas realizaciones, p = 0 y r = 0. En algunas realizaciones, R_{16} es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en 1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas realizaciones, p = 0 y r = 1. En algunas realizaciones, R_{16} es carbo-alcoxi C_{1-6} o carboxi. En algunas realizaciones, p = 2 y r = 1. En algunas realizaciones, R_{16} es H, acilo C_{1-5} o alquilo C_{1-8}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, el piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina está opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}. En algunas realizaciones, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Ar_{1} es piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, el piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina está opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde dos grupos R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que X es N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que Y es N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que X es N e Y es CH.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que X es CH e Y es N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que X e Y son N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que X e Y son CH.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que:
\quad
cada uno de A y B es independientemente -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} es -CH_{2}-, -CH-,CH_{2}-, o un enlace;
\quad
cada uno de W y Q es independientemente NH u O;
\quad
cada uno de X e Y es independientemente N o CH, con la condición de que si X o Y es CH, entonces el otro sea N;
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en nitro, acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico, e hidroxicarbamimidoílo, donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH_{2}NH_{2};
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -CH_{2}R_{22}, -R_{22}, -S(O)_{2}R_{22}, -CR_{23}R_{24}C(O)R_{22} o -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}R_{22}, donde R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico; y cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8};
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida, y donde cada uno de acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que:
\quad
tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
cada uno de W y Q es independientemente NH u O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en nitro, C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, C\equivCH, NHS(O)_{2} CH_{3}, amino, carbamimidoílo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo e hidroxicarbamimidoílo;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, donde R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, e hidroxilo; Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que:
\quad
tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
W es NH;
\quad
Q es O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z es nitro, ciano, C(O)CH_{3}, amino, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o C=CH;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -R_{22}, o -S(O)_{2}R_{22}, donde R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico;
\quad
Ar_{1} es fenilo, 3-piridilo o 2-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} es independientemente CH_{3} o F.
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Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) en la que:
\quad
tanto A como B son -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
W y Q son los dos O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo o C\equivCH;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -R_{22}, -CH_{2}C(O)R_{22}, o -CH_{2}C(O)NHR_{22}, donde R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenilo, y fenoxi, donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico;
\quad
Ar_{1} es fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida, y donde cada grupo alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, heteroarilo, hidroxilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-8} y halógeno.
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En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son aquellos en los que R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en:
sulfamoílo [-S(O)_{2}NH_{2}],
acetilsulfamoílo [-S(O)_{2}NHC(O)CH_{3}],
propionilsulfamoílo [-S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}],
butirilsulfamoílo [-S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}],
pentanoilsulfamoílo [-S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}],
metanosulfonilo [-S(O)_{2}CH_{3}],
etanosulfonilo [-S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}],
propano-1-sulfonilo [-S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}],
hidroximetilo (-CH_{2}OH);
2-hidroxietilo (-CH_{2}CH_{2}OH);
3-hidroxipropilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH);
4-hidroxi-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH);
fosfonooximetilo [-CH_{2}OP(O)(OH)_{2}];
2-fosfonooxi-etilo [-CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}];
3-fosfonooxi-propilo [-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}]; y
4-fosfonooxi-butilo [-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}].
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En algunas realizaciones, R_{11} es metoxi, etoxi, isobutoxi o 3-metil-butoxi.
En algunas realizaciones, R_{11} es piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, halógeno o hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{11} es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, halógeno o hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{11} es 3-piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, halógeno o hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen uno o más de los compuestos ilustrados en las Tablas A, B, C, D y E; estas Tablas se muestran a continuación, donde "(REF)" se refiere a un compuesto de referencia.
TABLA A
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
TABLA B
93
TABLA C
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
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110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124 
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TABLA D
125
TABLA E
126 
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Además, los compuestos de la presente invención incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y particularmente hidratos, de los mismos.
Métodos Sintéticos Generales
Como resultado de su profunda importancia biológica en eucariotas superiores y de la utilización del núcleo de pirimidina en varios fármacos comercializados (Esquema 1) y otros compuestos médicamente pertinentes, las pirimidinas y las piridinas juegan papeles fundamentales como quimiotipos en las campañas de descubrimiento de fármacos. Como consecuencia directa de ello, existe gran abundancia de bibliografía referente a la construcción sintética, así como a la modificación química y elaboración de esta clases de heterociclos.
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Esquema 1
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127 
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Las nuevas pirimidinas y piridinas sustituidas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una diversidad de manipulaciones sintéticas, siendo todas ellas familiares para un especialista en la técnica de la química de síntesis orgánica. Ciertos métodos para la preparación de compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los que se describen en los Esquemas 2-13 expuestos en esta sección de la memoria descriptiva y en los Ejemplos, infra.
Los intermedios dihalo-sustituidos comunes 9.1 y 9.2, usados como punto de partida para la síntesis de compuestos de la presente invención, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se representa en el Esquema 2a.
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Esquema 2a
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128 
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Esto se consigue en dos etapas a partir de un malonato de dialquilo C_{1-6}, donde un malonato de dialquilo C_{1-6} útil es el malonato de dietilo 5. La ciclación para dar la 4,6-dihidroxipirimidina C5-Z-sustituida 8 se consigue mediante una desprotonación catalizada con una base de un metal alcalino, una estrategia de alquilación o por generación del monoanión usando sodio/EtOH seguido de alquilación usando Z-Hal, posteriormente reacción de especies de monoalquilo 6 con formamidina en presencia de un alcóxido de metal alcalino, mezclando el malonato y toda o parte de la formamidina con el alcóxido o con el alcóxido y el resto de la formamida. Pueden utilizarse en la síntesis reactivos alternativos, tales como malonato de dimetilo, metóxido sódico y formamida, en disolventes alcohólicos de bajo peso molecular, incluyendo metanol, etanol, 2-propanol y similares, por calentamiento a un intervalo de temperaturas comprendido entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 100ºC durante de aproximadamente 30 min a aproximadamente 90 min seguido de un tratamiento con un ácido mineral. En una variación preferida, puede usarse el intermedio 6.1 clorado como punto de partida para obtener pirimidinas, donde se introducen sustituyentes alternos de C5 tales como R_{g}R_{h}N realizando desplazamientos nucleófilos térmicos. La preparación de dihidroxipirimidinas también puede conseguirse usando microorganismos tales como Rhodococcus (véase, como referencia, el documento WO97008152 A1). Puede utilizarse una estrategia de orto-metalación para facilitar la C3-alquilación del núcleo de 2,4-dicloropiridilo correspondiente 15. Usando n-BuLi a -78ºC en condiciones anhidras/inertes seguido de la captura del monoanión resultante con un bromuro o yoduro de alquilo apropiado (Esquema 2c) [véase, como referencia, Mongin, F.; Queguiner, G. Advances in the directed metallation of azines and diazines (pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, quinolines, benzodiazines and carboniles). Part 1: Metallation of pyridines, quinolines and carbolines. Tetrahedron (2001), 57(19), 4059-4090,Turck, A.; P1e, N.; Mongin, F.; Queguiner, G. Advances in the directed metalation of azines and diazines (pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, quinolines, benzodiazines and carbolines). Part 2, Metalation of pyrimidines, pyrazines, pyridazines and benzodiazines. Tetrahedron (2001), 57(21),
4489-4505]
La cloración de las posiciones 4 y 6 del anillo para producir el intermedio 8 puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto 8 con un reactivo de cloración, tal como fosgeno, POCl_{3} (véase, como referencia, A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y mezclas de los reactivos anteriores, incluyendo PCl_{3}/POCl_{3} a temperaturas de reacción elevadas.
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Esquema 2b
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129 
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En algunas realizaciones de la presente invención, se requieren funcionalidades alternativas en la posición C5 del pirimidinilo para conseguir el resultado biológico deseado. Tal funcionalidad puede introducirse mediante un gran intervalo de procedimientos sintéticos orgánicos. Algunos ejemplos se representan en el Esquema 2b,
donde el intermedio común 10 puede convertirse en intermedios tales como 11, 12, 13 por químicas sintéticas familiares para los especialistas en la técnica. En principio, los Esquemas 2bii y 2biii dependen de la variante de formilación de cloración de un solo recipiente de la reacción de Villsmeier-Haack que introduce "manipulaciones sintéticas" en las posiciones del anillo 3, 4 y 5 del núcleo simultáneamente (véase, como referencia: Chlorinating formilation reactions with pyrimidines. Kloetzer, W.; Herberz, M., Monatshefte fuer Chemie (1965), 96(5), 1567-72. Véase también Gontsyan et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 3639-3648 y referencias citadas en ese documento). Cuando Z = nitro, se utilizó la 2,6-dicloro-5-nitropirimidina disponible en el mercado. Cuando es necesario, todas las dicloro pirimidinas intermedias (9.1, 11, 12, 13, etc.) que se usan como bloques de construcción del núcleo en la presente invención pueden convertirse opcionalmente en 4,6-diyodopirimidinas por intercambio de halo usando yoduro sódico y ácido yodhídrico al 45%, como se representa en el Esquema 2a.
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Esquema 2c
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130 
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Las reacciones de sustitución aromática térmicas convencionales de aminas y alcoholes con pirimidinas halogenadas se han documentado bien (véase, por ejemplo, A. G. Arvanitis et al., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 y referencias citadas en ese documento). Las reacciones de sustitución aromática nucleófila (SN_{Ar}) de pirimidinas halogenadas deficientes en electrones son habitualmente rápidas y proporcionan altos rendimientos. Sin embargo, en ciertos casos, como cuando existe riqueza de electrones o heterociclos neutros halogenados, se produce una sustitución satisfactoria con un calentamiento prolongado.
Para facilitar la rápida entrada en muchos de los compuestos de la invención, se utilizó síntesis con microondas (Esquemas 3 y 4). El sintetizador Smith de Personal Chemistry es un instrumento de calentamiento de campo concentrado disponible en el mercado que proporciona condiciones seguras y más uniformes para realizar las reacciones de sustitución catalizadas con una base representadas en los Esquemas 3a, 3b y 3c. Las bases empleadas para tales conversiones (donde Q = N) incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, base de Hunig (es decir, diisopropil-etilamina), N-metilmorfolina y similares. Como alternativa, un especialista en la técnica puede emplear hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (tales como Li_{2}CO_{3}, N_{4}, CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como LiHCO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3} y similares). Cuando Q = N, puede emplearse un disolvente alcohólico de alquilo inferior inerte (tal como MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH y similares) o, cuando Q = O, puede usarse un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares. Los tiempos de reacción necesarios para conseguir los intermedios monosustituidos típicos, tales como 15 y 16, pueden variar de aproximadamente 300 segundos a aproximadamente 3000 segundos, y cuando se emplean métodos térmicos convencionales (donde Q = O), de aproximadamente 20 min a aproximadamente 120 min.
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Esquema 3
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131 
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En el Esquema 4 se ilustran métodos para la conversión de pirimidinas y piridinas intermedias monosustituidas 15 y 16. Se obtuvieron ejemplos, en los que Q = NR_{6} (Esquemas 4a, 4b y 4d) usando aminaciones catalizadas con paladio. La estrategia sintética ha emergido como una potente herramienta para la síntesis de aril y heteroaril anilinas sustituidas en los últimos tiempos (véase, como referencia, S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131 y referencias citadas en ese documento). Reacción de una amina adecuadamente sustituida (tal como el intermedio 17) en presencia de un catalizador de paladio u otro metal de transición alternativo seleccionado, pero sin limitación, entre Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(OAc)_{2}, CuI, Cu(OTf)_{2}, Ni(COD)_{2} y Ni(acac)_{2} en un disolvente anhidro adecuado (tal como THF, 1,4-dioxano y similares) con una base fuerte de alcóxido de metal alcalino (tal como NaO^{t}Bu, KO^{t}Bu y similares). Un ligando adecuado empleado en esta etapa puede seleccionarse entre BINAP, P(o-tolilo)_{3}, tBu_{3}P, DPPF, P[N(^{i}Bu)CH_{2}CH_{3}]_{3}N y similares, cuando el catalizador es un complejo obtenido a partir de paladio.
Como alternativa, para las aminaciones de arilo de "tipo Ullman" catalizadas con complejos obtenidos a partir de cobre, la base empleada puede seleccionarse entre un carbonato de metal alcalino en un disolvente aprótico polar (tal como N,N-dimetilacetamida, DMF, DMSO y similares) con L-prolina, N-metilglicina o dietilsaliciclamida como ligando (véase, como referencia, D. Ma, Organic Lett., 2003, 5, 14, 2453-2455).
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Esquema 4
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132 
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Los compuestos de fórmula general 19 a 22 también pueden obtenerse invirtiendo el orden de las etapas de reacción (es decir, introducción de W seguido de Q), donde la etapa inicial comprende la introducción del Intermedio 17 ó 18 usando una base en ^{i}PrOH seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano.
Como se ilustra en el Esquema 5, se utilizaron acoplamientos catalizados con un metal de transición similares para obtener moléculas de fórmula general 24 y 27 (Esquema 5.1), donde el sustituyente Ar_{1} (Hal = Br, I) del intermedio 23 se modifica para dar análogos con sustituyentes de alquil amino (es decir, NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente H, alquilo C_{1-6} o un alquilo C_{1-6} sustituido, o R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico, como se describe en este documento). Como alternativa, el átomo enlazador puede ser oxígeno, utilizando el método catalizado con CuI para la formación de C-O aromático descrito por Buchwald (véase, como referencia, S. L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976) utilizando, por ejemplo, 10% en mol de CuI, 20% en mol de 1,10-fenantrolina y 2 equivalentes de Cs_{2}CO_{3}, a 110ºC durante 18 h (Esquema 5d), con una sustitución de yodo en Ar_{1} en el sustrato. Otras transformaciones organometálicas adicionales importantes a partir de intermedios de halo 23 para obtener análogos activos de la presente invención incluyen los acoplamientos catalizados con paladio bien conocidos de ácidos arilborónicos apropiadamente sustituidos mediante la "reacción de acoplamiento de Suzuki" (Esquema 5e).
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Esquema 5.1
133
El acoplamiento de Suzuki representa un método muy usado para la síntesis de compuestos de biarilo y ya se aplica a escala industrial. A largo plazo, esta reacción estaba limitada al uso de bromuros de arilo, yoduros de arilo o cloruros de arilo deficientes en electrones como materiales de partida. Por lo tanto, no existía un procedimiento general para los compuestos de biarilo deseados usando los cloruros de arilo baratos y fácilmente disponibles. En los últimos dos años, sin embargo, se han desarrollado nuevos protocolos para el acoplamiento de Suzuki con cloruros de arilo. Estos métodos permiten una síntesis eficaz de biarilos, independientemente del patrón de sustitución y de las propiedades electrónicas de los materiales de partida. Estos conceptos que se desarrollaron por los grupos de investigación de Fu, Buchwald, Guram, Beller así como Trudell y Nolan, se ponen de manifiesto en "Modem methods of the Suzuki cross coupling: the long expected general synthetic routes using aryl chlorides". Groger, Harald, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) (2000), 342(4), 334-339. Como alternativa, puede introducirse una funcionalidad adicional usando otras transformaciones catalizadas con un metal, tales como cianación usando cianuro de cinc (II) en condiciones de irradiación con microondas, para obtener compuestos de fórmula general 25 o la "reacción de Sonogashira" catalizada con Pd bien documentada (Esquema 5c) para la introducción de alquinos terminales. Más recientemente, se ha descrito el Acoplamiento de Sonogashira para producir rendimientos casi cuantitativos del producto deseado usando condiciones de reacción apropiadas en ausencia completa de catalizadores de paladio (véase, como referencia, "First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings" Leadbeater, Nicholas E.; Marco, Maria; Tominack, Bonnie J, Organic Letters (2003), 5(21), 3919-3922, y también Transition-metal-free Sonogashira-type coupling reactions in water, Appukkuttan, Prasad; Dehaen, Wim; Van der Eycken, Erik, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716. En otras realizaciones preferidas de la presente invención, tales químicas de metales de organotransición pueden usarse para introducir grupos funcionales similares en la posición C5 o en la posición C3 de los núcleos de pirimidina y piridilo respectivos. Por ejemplo, los intermedios bromo o yodo C5 pueden cianarse o alquilarse como se representa en los Esquemas 5.2 y 5.3. De hecho, los derivados de nitrilo avanzados de la presente invención pueden modificarse opcionalmente mediante manipulaciones sintéticas indicadas en los Esquemas 5.1f y Esquemas 5.2a-c.
Esquema 5.2
134
Una realización particular se refiere al caso en el que el grupo Hal de Ar está situado en la posición para de un anillo de fenilo (Ar). En otra realización particular de la invención, el grupo Hal es cloro con respecto a la posición 2 de un resto de piridilo trisustituido (intermedio 28). Los métodos catalizados con un metal de organotransición para la sustitución de este halógeno se representan en el Esquema 6.
Esquema 5.3
135
Una sustitución particular para los compuestos 19-29 se realiza cuando D = NCOOR_{c}, donde R_{c} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} y cada uno de ellos puede estar adicionalmente sustituido. Los uretanos de este tipo pueden prepararse directamente a partir de los intermedios representados en los Esquemas 3 y 4 cuando D = NH. En ciertas reacciones, puede ser necesario el uso de un grupo protector de nitrógeno (tal como ^{t}Boc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc y similares) durante la modificación química adicional del núcleo. La desprotección puede realizarse usando reactivos convencionales que son familiares para un especialista en la técnica (éstos pueden incluir TFA, ácido mineral, paladio/gas hidrógeno y similares, en un sistema de disolventes alcohólicos o etéreos, elegidos entre metanol, etanol, terc-butanol, THF, 1,4-dioxano y similares). En ciertos casos, cuando la molécula diana contiene 2 grupos protectores, puede adoptarse una estrategia de protección ortogonal. Por consiguiente, después puede modificarse la amina secundaria desprotegida (D = NH).
Esquema 6
136
Los Esquemas 7, 8 y 9 ilustran químicas en las que la generación de un carbamato, urea o amida puede realizarse usando una reacción apropiada en presencia de una base, por ejemplo, una base de amina terciaria, tal como TEA, DIEA y similares, en un sistema de disolventes inertes.
Como se ilustra en el Esquema 7, el uretano 19 puede obtenerse por una reacción de uretano usando R_{c}OCO-haluro (donde R_{a} es como se ha descrito supra, y haluro es cloro, bromo o yodo, siendo particularmente útil el cloro) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina orgánica (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares), o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). Los intervalos de temperatura de la reacción varían de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
Esquema 7
137
Como se muestra en el Esquema 8a, el intermedio de amina obtenido a partir de la desprotección ácida de 30 puede funcionalizarse para obtener amidas representadas por la especie 32. El carbamato 20 se hace reaccionar primero con HCl 4 N en dioxano, o como alternativa TFA, en diclorometano y se hace reaccionar adicionalmente con un ácido carboxílico (R_{d}CO_{2}H, donde, como se usa en el Esquema 8a, R_{d} es Ar, o un alquileno C_{1-6}-Ar; Ar puede estar sustituido o sin sustituir y tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) con un agente de condensación y deshidratación en un disolvente inerte con o sin una base, para proporcionar la amida 23 de la presente invención. El agente de condensación y deshidratación incluye diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HCl), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de benzotriazoloiloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o 1-ciclohexil-3-metilpoliestireno-carbodiimida. La base incluye una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes de nitrilo (tales como acetonitrilo y similares), disolventes de amida (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares) y mezclas de los mismos. Opcionalmente, puede usarse 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), HOBT-6-carboxamidometilpoliestireno o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) como agente reactivo. La temperatura de la reacción varía de aproximadamente -20ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 40ºC.
Esquema 8
138
Como alternativa, las amidas 32 de la presente invención pueden obtenerse mediante una reacción de amidación usando un haluro de ácido (tal como R_{d}COCl) y una base en un disolvente inerte (Esquema 8a). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares), disolventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura varía de aproximadamente -20ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 40ºC.
Como se ilustra también en el Esquema 8, la amida 32 puede hacerse reaccionar con un agente reductor en un disolvente inerte para proporcionar la amina 33 de la presente invención. El agente reductor incluye hidruros de un metal alcalino y aluminio (tales como hidruro de litio y aluminio y similares), borohidruros de metales alcalinos (tales como borohidruro de litio y similares), hidruros de un metal alcalino y trialcoxialuminio (tales como hidruro de litio y tri-tercbutoxialuminio y similares), hidruros de dialquilaluminio (tales como hidruro di-isobutilaluminio y similares), borano, dialquilboranos (tales como borano de di-isoamilo y similares), hidruros de un metal alcalino y trialquil-boro (tales como hidruro de litio y trietilboro y similares). El disolvente inerte incluye disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como tolueno y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente-78ºC a 200ºC, tal como de aproximadamente 50ºC a 120ºC.
Como alternativa, la amina 33 de la presente invención puede obtenerse por una reacción de aminación reductora usando el intermedio de amina secundaria desprotegido con ácido con un aldehído (R_{6}CHO) y un agente reductor en un disolvente inerte con o sin un ácido. El agente reductor incluye triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, complejo de borano-piridina y similares. El disolvente inerte incluye disolventes alcohólicos de alquilo inferior (tales como metanol, etanol y similares), disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) y mezclas de los mismos. El ácido incluye un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o un ácido orgánico (tal como ácido acético y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC. Además, esta reacción puede realizarse opcionalmente en condiciones de microondas.
De una manera alternativa, el producto de amina intermedio de la desprotección ácida de 30 puede alquilarse directamente con un agente alquilante, tal como R_{6}-haluro (donde R_{6} es alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir o alquil C_{1-6} sustituido o sin sustituir-Ar, y el haluro es cloro, bromo y yodo), en presencia de una base y en un disolvente inerte para proporcionar la amina 33. La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares), un alcóxido de metal alcalino (tal como terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico y similares); o alquil litios (tales como terc-butillitio, n-butillitio y similares). Los disolventes inertes incluyen disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilformamida y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
En el Esquema 8 también se muestra la preparación de compuestos adicionales de la invención por alquilación del nitrógeno de las ureas representadas por 32 con un haluro de alquilo (donde el haluro es cloro, bromo y yodo) en presencia de una base en un disolvente inerte para proporcionar la urea disustituida. La base incluye un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares), un alcóxido de metal alcalino (tal como terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico y similares); o alquil litios (tales como terc-butillitio, n-butillitio y similares). Los disolventes inertes incluyen disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilformamida y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
Además, como se ilustra en el Esquema 9a, la urea 34 puede obtenerse a partir de la desprotección del intermedio 30 común y dejando que la amina (es decir, D = NH) reaccione con una diversidad de isocianatos (R_{a}NCO, donde R_{a} tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tales como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
Esquema 9
139
Además, como se ilustra en el Esquema 9b, la tiourea 35 puede obtenerse a partir de la desprotección del intermedio 30 común y dejando que la amina (es decir, D = NH) reaccione con una diversidad de tioisocianatos (R_{a}NCS, donde R_{a} tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
El Esquema 10 ilustra la síntesis de para-alquil sulfonas (37) que se usan como bloques de construcción de arilo en el Esquema 4 de la presente invención, donde R_{10}-R_{13} tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento. Los métodos comunes para preparar estas sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros o la sulfonilación de arenos usando haluros de arilsulfonilo o ácidos arilsulfónicos en presencia de un catalizador ácido fuerte (véase, como referencia general: the Organic Chemistry of Sulfur; Oae S., Ed.; Plenum Press: Nueva York, 1977). La conversión óptima en el areno opcionalmente 2,5-disustituido 37 se consiguió térmicamente, donde Hal es preferiblemente yodo, usando 5% en mol de (CuOTf)_{2}-PhH y 10% en mol de N,N'-dimetiletilenodiamina en DMSO por el método de Wang et al., (véase, como referencia, Wang Z.; Baskin J. M., Org. Lett., 2002, 4, 25, 4423-4425). En algunas realizaciones, cada uno de R_{10} y R_{13} es independientemente H, halógeno, o alquilo C_{1-6}; R_{11} y R_{12} son los dos H; Hal = Br, I; y Q_{1} = OH o NH_{2}.
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Esquema 10
140
Pueden usarse métodos sintéticos orgánicos convencionales alternativos para introducir sustituyentes alternativos en el componente Ar. En un ejemplo, en el que el átomo enlazador es Q = N, la manipulación puede realizarse protegiendo la funcionalidad amino de la anilina usando etapas de protección convencionales con FmocCl y CbzCl familiares para un especialista en la técnica (Esquema 11, donde R_{10}-R_{13} tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) y después usando la anilina desprotegida en etapas posteriores tales como las representadas en el Esquema 4. Como alternativa, el nitrilo 39 puede transformarse en amidinas (véase la Tabla de compuestos) usando hidroxilamina\cdotHCl seguido de reducción usando cinc/ácido acético. En algunas realizaciones de la invención, R_{10} es halógeno, y R_{13} es H o halógeno.
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Esquema 11
141
El esquema sintético 11.1 representa algunas de las estrategias sintéticas orgánicas de la presente invención para conseguir bloques de construcción aromáticos avanzados requeridos para el uso en el esquema 4c, donde R_{10}-R-_{13} son preferiblemente halógeno, alcoxi o un alquilo corto. Después de la incorporación en los análogos de la presente invención por las metodologías representadas en el esquema 4c, los intermedios tales como los del tipo 38.3 pueden desprotegerse mediante el uso de agentes de desprotección de sililo adecuados, tales como TBAF o HF. Los alcoholes terminales resultantes pueden modificarse opcional y adicionalmente (véase, como referencia, T. Matsui et al., Biorg. Med. Chem, 10, 2002, 3787).
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Esquema 11.1
142 
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Esquema 11.2
1420
La síntesis de la variante de 3,5-oxadiazolo se representa en el Esquema 12. El acoplamiento catalizado con cloruro de cinc (II) de la amidoxima 44 con 4-hidroxipiperidina, 46 obtenido a partir de CNBr, produjo el bloque de construcción 47 después del tratamiento ácido, que se utilizó posteriormente en secuencias de reacción como las ilustradas en el Esquema 3.
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Esquema 12
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En una realización preferida de la presente invención, puede introducirse un grupo sulfonamida en la posición meta o para de Ar. Esto puede realizarse mediante diversas manipulaciones sintéticas flexibles de múltiples etapas, incluyendo la reacción de amoniaco con cloruros de sulfonilo (Esquema 13A) o, como alternativa, pueden obtenerse sulfonamidas haciendo reaccionar sales de ácido sulfínico con una fuente de nitrógeno electrófila tal como ácido hidroxilamina-O-sulfónico o bis-(2,2,2-tricloroetil)-azodicarboxilato. Preferiblemente, puede servir como resto donante de sulfinato el 3-metoxi-3-oxapropano-1-sulfinato, a través de una alquilación simple y posterior retirada con una reacción de eliminación beta. La reacción del sulfinato resultante con una fuente de nitrógeno electrófila proporciona el análogo de sulfonamida primaria de la presente invención. Además, tales intermedios pueden modificarse opcionalmente para dar amidas tales como las representadas por la fórmula general 49. Pueden obtenerse acilsulfonamidas de este tipo por una reacción de amidación usando un haluro o anhídrido de ácido (tal como R_{6}COCl o (R_{g}CO)_{2}O) y una base en un disolvente inerte (Esquema 13C). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarburo inferior (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares), disolventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 40ºC.
Esquema 13
144
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas sintéticos generales que se han descrito en este documento, así como por procedimientos bibliográficos publicados pertinentes que se usan por un especialista en la técnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en los Ejemplos de trabajo. La protección y desprotección pueden realizarse por procedimientos conocidos en general en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, 1999 [Wiley].
La presente invención también incluye diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de Fórmula (I). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realizan por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
La presente invención también incluye diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de Fórmula (I). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realizan por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Indicaciones y métodos de profilaxis y/o tratamiento
Además de los usos beneficiosos anteriores para los compuestos de la presente invención descritos en este documento, los compuesto de la invención son útiles en el tratamiento de otras enfermedades. Sin limitación, éstas incluyen las siguientes.
Las patologías más significativas en la diabetes de Tipo II son una alteración de la señalización de insulina en sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") y una incapacidad de las células productoras de insulina del páncreas de secretar una cantidad apropiada de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para tratar esta última patología incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de las células \beta para inducir la liberación de reservas endógenas de insulina, o la administración de insulina exógena. Ninguna de estas terapias consigue una normalización precisa de los niveles sanguíneos de glucosa y las dos llevan asociado el riesgo de inducir hipoglucemia. Por estas razones, ha habido un intenso interés en el desarrollo de agentes farmacéuticos que funcionen con una acción dependiente de la glucosa, es decir, potenciadores de la señalización de la glucosa. Están bien caracterizados sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de esta manera e incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteínas G afín para estimular la producción de AMPc en las células \beta pancreáticas. El aumento de AMPc no parece ocasionar la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayuno o preprandial. Sin embargo, una serie de dianas bioquímicas de señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, se modifican de tal forma que aumenta notablemente la respuesta secretora de insulina a un estímulo de glucosa postprandial. Por consiguiente, los agonistas de nuevos GPCR de células \beta que funcionan de forma similar, incluyendo RUP3, también estimularían la liberación de insulina endógena y, por consiguiente, promoverían la nomoglucemia en pacientes con diabetes de Tipo II.
También se ha afirmado que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP1, promueve la proliferación de células \beta, inhibe la muerte de células \beta y, de esta manera, aumenta la masa de islotes. Es de esperar que este efecto positivo sobre la masa de células \beta sea beneficioso tanto en la diabetes de Tipo II, donde se produce una cantidad insuficiente de insulina, como en la diabetes de Tipo I, donde las células \beta se destruyen por una respuesta autoinmune inapropiada.
Algunos GPCR de células \beta, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo donde modulan el hambre, la saciedad, reducen la ingesta de alimentos y controlan o reducen el peso y el gasto energético. Por lo tanto, dada su función dentro de la circuitería hipotalámica, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso.
También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. De esta manera, a menudo se produce el desarrollo conjunto de múltiples patologías (por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que se producen claramente de forma secundaria a la diabetes (por ejemplo, enfermedad renal y neuropatía periférica). Por lo tanto, es de esperar que un tratamiento eficaz de la diabetes a su vez sea beneficioso para estas patologías interconectadas.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes de tipo 1 idiopática (Tipo 1b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de tipo 2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica juvenil (YOAD), diabetes del adulto de comienzo infantil (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, ictus isquémico, reestenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones con alteración de la tolerancia a la glucosa, afecciones con alteración de la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
En este documento también se describen métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en este documento o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero.^{1} En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En el presente documento también se describen métodos para reducir la ingesta de alimentos de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
También se describen en este documento métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
También se describen en este documento métodos para controlar o reducir el aumento de peso de un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a métodos en los que el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
También se describen en este documento métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista inverso. En algunas realizaciones, el compuesto es un antagonista. En algunas realizaciones, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo y complicaciones del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
También se describe en este documento un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
En este documento también se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
En este documento también se describe un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito en este documento, para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito en este documento, para la producción de un medicamento para uso en la reducción de la ingesta de alimentos de un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En
algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito en este documento, para la producción de un medicamento para uso para inducir saciedad en un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en este documento, para la producción de un medicamento para uso para controlar o reducir el aumento de peso en un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En
algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para uso en un método para reducir la ingesta de alimentos del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para uso en un método para inducir saciedad del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para uso en un método para controlar o reducir el aumento de peso del cuerpo de un ser humano o de un animal por medio de terapia.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) o de cualquier fórmula descrita en este documento, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuesto descritas en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden preparase por cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando a la mezcla resultante una forma deseada.
En los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formar comprimidos y disgregantes. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de un polvo seco que puede reconstituirse con agua o con otro vehículo líquido adecuado antes del uso. A las preparaciones líquidas se les pueden añadir otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación parenteral pueden preparase disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de rellenar y cerrar herméticamente un vial o ampolla adecuada. Éstos son sólo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas para los especialistas en la técnica. En la técnica se conocen vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados aparte de los mencionados en este documento; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et al.).
Aunque es posible que, para uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención, en un uso alternativo, pueda administrarse como un agente químico de partida o puro, es preferible presentar el compuesto o el ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De esta manera, la invención además proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y/o ingredientes profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea o intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. Los parches transdérmicos administran un fármaco a una velocidad controlada, presentado el fármaco para la absorción de una manera eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un solo adhesivo sensible a la presión y una capa protectora que puede retirarse con un respaldo. Un especialista habitual en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado basándose en las necesidades del especialista.
De esta manera, los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden ponerse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y de esta forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con dichos compuestos, para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo teniendo en cuenta el intervalo de dosificación diario deseado a emplear.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se prepara en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de estas unidades de dosificación cápsulas, comprimidos, polvos, granulados o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetil celulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo pueden usarse como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor RUP3. La expresión "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y hará referencia a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en oposición a un "ingrediente inactivo" que generalmente se considera que no proporciona ningún efecto farmacéutico beneficioso.
La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y se conoce por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar, del estado del paciente, del compuesto empleado, de si se trata una patología aguda o crónica o se realiza una profilaxis, o de si se administran más compuestos activos además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg, de 0,001 a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg, y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrase múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 ó 4 dosis. Dependiendo del individuo y de si se considera apropiado para el médico o el cuidador del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en este documento.
La cantidad de ingrediente activo, o una sal o derivado activo del mismo, necesaria para uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o especialista clínico a cargo del caso. En general, un especialista en la técnica sabe cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. Típicamente, los modelos animales incluyen, pero sin limitación, los modelos de diabetes de roedores descritos en el Ejemplo 5, infra (así como otros modelos animales conocidos en la técnica, tales como los indicados por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones simplemente pueden basase en el peso del modelo animal en comparación con otro animal, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, sin embargo, más a menudo estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos, sino que en su lugar incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármaco, si se está tratando una patología aguda o crónica o se realiza profilaxis o si se administran otros compuestos activos adicionales aparte de los compuestos de la Fórmula (I) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores como se han citado anteriormente. De esta manera, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido, y un especialista en la técnica reconocerá la dosificación y régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos que puede ensayarse y, cuando sea apropiado, puede usarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada convenientemente puede presentarse en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como 2, 3, 4 o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas ligeramente distanciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes cuando se considera apropiado, en varias, por ejemplo, 2, 3 ó 4 administraciones de partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con un vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta hasta la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades variables en porcentaje del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de 0,5 a aproximadamente un 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un especialista en la técnica sabrá cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Son vehículos adecuados para polvos y comprimidos carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo que a su vez está en asociación con él. De forma similar se incluyen sellos y grageas. Como formas sólidas adecuadas para la administración oral pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas.
Para preparar supositorios primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en dicha cera, tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como los que son bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o en agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.
De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en embolada o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas rellenadas previamente, infusión de pequeño volumen o en recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de un polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para constituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.
Las formulaciones acuosas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados cuando se desee.
Pueden obtenerse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grajeas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una sola dosis o en múltiples dosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede conseguirse por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización de atomización dosificadora.
La administración en el tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación de aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un recipiente presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la Fórmula (I) como un aerosol pueden preparase por procesos bien conocidos para el especialista en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de la Fórmula (I) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propelentes habituales, por ejemplo, incluyendo dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse proporcionando una válvula dosificadora.
En formulaciones destinadas para la administración en el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partículas, por ejemplo del orden de 10 micrómetros o menos. Este tamaño de partículas puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo.
Como alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o en blísteres a partir de los cuales el polvo puede administrase por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente están en formas de dosificación unitarias. En estas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o la propia gragea, o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención opcionalmente pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal se puede aislar por evaporación del disolvente o separando de otra manera la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales usando métodos conocidos para el especialista en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que se han modificado con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto parental. De esta manera, los profármacos pueden considerarse compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de una manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la estrategia del "profármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona una discusión minuciosa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia combinada" que comprende administrar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuesto descritas en este documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo consistente en: inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores adrenérgicos \beta_{3}, agonistas de dopanina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas del receptor de canabinoides 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida] antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM}), proteínas relacionadas con agouti humanas (AGRP) antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares), supresores del apetito (por ejemplo, bupropión) y similares. En otras realizaciones, el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina.
En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos se seleccionan entre el grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; complejantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina.
Debe indicarse que cuando se utilizan moduladores del receptor RUP3 como ingredientes activos en una composición farmacéutica, no están destinados únicamente al uso en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, los últimos avances en el área del cuidado de animales dictan que debe darse consideración al uso de agentes activos tales como moduladores del receptor RUP3 para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos en los que no es evidente ninguna enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales orientados a la alimentación tales como vacas, pollos, peces, etc.). Los especialistas habituales en la técnica se darán cuenta de esto rápidamente cuando comprendan la utilidad de estos compuestos en estas situaciones.
Terapia combinada-profilaxis y tratamiento
En el contexto de la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica de los mismos puede utilizarse para modular la actividad de enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por el receptor RUP3, como se describe en este documento. Los ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo tales como, pero sin limitación, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso, reduciendo la ingesta de alimentos, induciendo saciedad (es decir, la sensación de estar lleno), controlando el aumento de peso, reduciendo el peso corporal y/o afectando al metabolismo de tal forma que el receptor pierda peso y/o mantenga el peso.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo (es decir, como una monoterapia), también pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, como terapia combinada) parar el tratamiento de las enfermedades/afecciones/trastornos descritos en este documento.
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También se describen en el presente documento métodos de profilaxis y/o tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo o un trastorno relacionado con el peso, tal como obesidad, que comprenden administrar a un individuo que necesita profilaxis y/o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo de Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales como se describen en este documento.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores \beta_{3} adrenérgicos, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos de receptores de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas del receptor de canabinoides 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptinas, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humanas (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropión).
Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes indicados más adelante, son bien conocidos o serán evidentes a la luz de la presente descripción para un especialista habitual en la técnica.
En algunas realizaciones, los agentes antiobesidad se seleccionan entre el grupo consistente en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. En otra realización, los compuestos de la presente invención y las terapias combinadas se administran junto con el ejercicio y/o una dieta sensible.
Se entenderá que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los indicados anteriormente, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento del sobrepeso y de individuos obesos.
Otros agentes farmacéuticos adecuados, aparte de los agentes antiobesidad, que pueden usarse en combinación de los compuestos de la presente invención incluyen agentes útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y/o enfermedades concomitantes de dichos trastornos. Por ejemplo, pero sin limitación, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, una tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, retinopatía, nefropatía y neuropatía. La profilaxis o el tratamiento de una o más de las enfermedades citadas en este documento incluye el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la técnica que pertenecen a las clases de fármacos denominados, pero sin limitación, como se indica a continuación: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; complejantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto de la presente invención puede usarse junto con un agente o agentes farmacéuticos pertenecientes a una o más de las clases de fármacos citadas en este documento.
Se entenderá que la terapia combinada que usa los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no está limitada a lo descrito en este documento anteriormente o más adelante, sino que, en principio, incluye cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están asociados con trastornos relacionados con el metabolismo.
También se describen en este documento métodos de profilaxis o tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación del mismo como se ha descrito en este documento, que comprenden administrar a un individuo que necesita dicha profilaxis o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz o una dosis de un compuesto de la presente invención junto con al menos un agente farmacéutico seleccionado entre el grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; complejantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina. En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que promueven la secreción de insulina desde las células \beta pancreáticas, transmitiendo señales de secreción de insulina a través de receptores de SU en las membranas celulares. Los ejemplos de las sulfonilureas incluyen gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen las meglitinidas. Las meglitinidas son derivados de ácido benzoico y representan una nueva clase de secretagogos de insulina. Estos agentes tratan la hiperglucemia postprandial y muestran una eficacia comparable con la de las sulfonilureas en la reducción de la HbA1C. Los ejemplos de meglitinidas incluyen repaglinida, nateglinida y otras metiglinidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen las biguanidas. Las biguanidas representan una clase de fármacos que estimulan la glicolisis anaerobia, aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de glucosa desde el intestino, suprimen la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenfonnina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de \alpha-glucosidasa. Los inhibidores de \alpha-glucosidasa inhiben competitivamente enzimas digestivas tales como la \alpha-amilasa, maltasa, \alpha-dextrinasa, sacarasa, etc., en el páncreas y/o el intestino delgado. La inhibición reversible por inhibidores de la \alpha-glucosidasa retrasa, disminuye o reduce de otra manera los niveles sanguíneos de glucosa retrasando la digestión del almidón y de los azúcares. Los ejemplos de inhibidores de \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol e inhibidores de \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma (es decir, PPAR-y). Los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-\gamma representan una clase de compuestos que activan el receptor nuclear PPAR-\gamma y, por lo tanto, regulan la transcripción de genes que responden a la insulina implicados en el control de la producción, transporte y utilización de glucosa. Los agentes de esta clase también facilitan la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los ejemplos de agonistas de PPAR-\gamma incluyen rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas de PPAR-\gamma conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son agentes también denominados compuestos de estatina que pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol inhibiendo la hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas reducen las concentraciones séricas de LDL regulando positivamente la actividad de los receptores de LDL y son responsables de la eliminación de LDL de la sangre. Algunos ejemplos representativos de los compuestos de estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS, e inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen los fibratos. Los compuestos de fibrato pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol inhibiendo la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y activando una proteína lipasa. Se sabe que los fibratos activan a los receptores activados por el proliferador de peroxisomas e inducen la expresión de lipoproteína lipasa. Los ejemplos de compuestos de fibrato incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato y fibratos conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pertenecen a la clase de fármacos que reducen parcialmente los niveles sanguíneos de glucosa además de reducir la presión sanguínea al inhibir enzimas convertidoras de angiotensina. Los ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas del receptor de angiotensina II. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se dirigen al subtipo de receptor de angiotensina II (es decir, AT1) y demuestran un efecto beneficioso sobre la hipertensión. Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II incluyen losartán (y la forma de sal de potasio) y antagonistas del receptor de angiotensina II conocidos en la técnica.
Otros tratamientos para una o más de las enfermedades citadas en este documento incluyen el uso de agentes farmacéuticos conocidos en la técnica que pertenecen, pero sin limitación, a las clases de fármacos que reciben los siguientes nombres: agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1; exendina-4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de acil CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimiba, eflucimiba y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implitapida y compuestos similares), moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1886 y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares) e inhibidores de escualeno sintasa.
Los inhibidores de la síntesis de escualeno pertenecen a una clase de fármacos que reducen los niveles sanguíneos de colesterol inhibiendo la síntesis de escualeno. Los ejemplos de los inhibidores de la síntesis de escualeno incluyen ácido (S)-\alpha-[bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico, sal monopotásica (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en la técnica.
De acuerdo con la presente invención, la combinación puede usarse mezclando los componentes activos respectivos juntos o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente fisiológicamente aceptable, etc., como se ha descrito anteriormente en este documento, y administrando la mezcla o mezclas por vía oral o por vía no oral como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula (I) se administran como una terapia combinada con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos pueden formularse como una composición farmacéutica separada administrada al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras utilidades
En este documento también se describen compuestos radiomarcados de Fórmula (I) que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras de tejido, incluyendo humanas, y para identificar ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Es otro objeto de esta invención desarrollar nuevos ensayos de receptores RUP3 que comprenden dichos compuestos radiomarcados.
La presente invención incluye compuestos radiomarcados de Fórmula (I) y cualquier subgénero de este documento tales como, pero sin limitación, los de la Fórmula (Ia) a la Fórmula (Is). Los compuestos "isotópicos" o "radiomarcados" son los que son idénticos a los compuestos descritos en este documento excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado o sustituido por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ^{2}H (también escrito como D de deuterio), ^{3}H (también escrito como T de tritio), ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcaje del receptor RUP3 in vitro y los ensayos competitivos, generalmente serán más útiles compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I o ^{35}S. Para aplicaciones de formación de radioimágenes generalmente serán más útiles ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.
Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto de Fórmula (I) que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona entre el grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención son útiles en ensayos de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. En algunas realizaciones, en estos estudios son útiles el radionúclido ^{3}H y/o isótopos de ^{14}C. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, ^{2}H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas debido a una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosificaciones menores) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas indicados anteriormente y en los Ejemplos presentados más adelante, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos por un reactivo no marcado con isótopos. Más adelante se describen otros métodos sintéticos que son útiles. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo más común de estos átomos o el radioisótopo más escaso o un isótopo no radiactivo.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de esta invención y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas diana, son los siguientes:
A.
Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
\global\parskip0.900000\baselineskip
B.
Reducción con Borohidruro Sódico [^{3}H] - Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C.
Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H] - Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D.
Marcaje Por Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica la exposición a precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E.
N-Metilación usando Yoduro de Metilo [^{3}H] - Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metil o N-metil (^{3}H) por tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (^{3}H). Este método en general permite una mayor actividad específica tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen:
A.
Reacciones de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato, y posteriormente en un compuesto marcado con ^{125}I usando Na^{125}I. Un procedimiento representado se publicó por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B.
Ortoyodación con ^{125}I de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol como se publica por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C.
Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con ^{125}I - Este método generalmente es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en el intermedio de trialquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada con Pd [es decir Pd(Ph_{3}P)_{4}] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Bas, M.-D. y colaboradores publicaron un procedimiento representado en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Un compuesto receptor RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una realización, el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 100 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 1 \muM y en otra realización el inhibidor marcado tiene un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM.
Otros usos de los receptores y métodos descritos serán evidentes para los especialistas en la técnica basándose, entre otras cosas, en una revisión de esta descripción.
Como se reconocerá, no es necesario que las etapas de los métodos de la presente invención se realicen ningún número de veces particular ni en ninguna secuencia particular. Otros objetos, ventajas y nuevas características de esta invención serán evidentes para los especialistas en la técnica después del examen de los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Los ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención pero sin limitar la invención a los ejemplos específicos.
Ejemplo 1 Ensayo de membrana de AMP cíclico de 96 pocillos para RUP3
Materiales:
1)
Kit de ensayo Flashplate de activación de adenilil ciclasa de Perkin Elmer - 96 pocillos (SMP004B) e indicador ^{125}I (NEX130) que viene con el kit. Mantener en nevera, en una caja, y no exponer las Flashplates a la luz.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2)
Fosfocreatina-Sigma P-7936
3)
Creatina Fosfoquinasa - Sigma C-3755
4)
GTP - Sigma G-8877
5)
ATP - Sigma A-2383
6)
IBMX - Sigma 1-7018
7)
Hepes - solución 1 M en agua destilada - Gibco nº 15630080
8)
MgCl_{2} - Sigma M-1028 - Solución 1 M
9)
NaCl - Sigma - S6546 - Solución 5 M
10)
Kit de ensayo de proteínas de Bradford - Biorad nº 5000001
11)
Proclin 300 - Sigma nº 4-8126
Tampón de unión- filtrar a través de un filtro Nalgene de 45 micrómetros y mantener en nevera. Todos los tampones y las membranas deben mantenerse fríos (en un cubo con hielo) mientras se realiza el ensayo.
Hepes 20 mM, pH 7,4
MgCl_{2} 1 mM
NaCl 100 mM
2 x Tampón de regeneración (realizar en tampón de unión):
Fosfocreatina 20 mM (1,02 g/200 ml de tampón de unión)
20 unidades de creatina fosfoquinasa (4 mg/200 ml)
GTP 20 \muM (preparar 10,46 mg/ml en tampón de unión y añadir 200 \mul/200 ml)
ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 ml)
IBMX 100 mM (primero se disuelven 44,4 mg de IBMX en 1 ml de DMSO al 100% y después se añade toda la cantidad a 200 ml de tampón).
El tampón de regeneración puede dividirse en alícuotas de 40-45 ml (en tubos estériles de 50 ml) y mantenerse congelado durante un periodo de hasta 2 meses. Simplemente poner el tubo en un vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente para descongelar el tampón de regeneración el día del ensayo.
A. Procedimiento de ensayo
1)
Pipetear 50 \mul de tampón de regeneración en los 96 pocillos usando una pipeta de 8 canales Matrix 1250.
2)
Pipetear 5 \mul de DMSO en la columna 1 y en las columnas 11 y 12.
3)
Pipetear 50 \mul de patrones de AMPc en las columnas 11 y 12 en este formato: 50 pmol/pocillo para la fila A, 25 pmol/pocillo para la fila B, 12,5 pmol/pocillo para la fila C, 5 picomol/pocillo para la fila D, 2,5 pmol/pocillo para la fila E, 1,25 pmol/pocillo para la fila F, 0,5 pmol/pocillo para la fila G, y 0 pmol/pocillo (sólo tampón) para la fila H.
4)
Pipetear 5 \mul de compuestos de cada pocillo de una placa de dilución de compuesto, para obtener los valores de CI_{50}, usando el siguiente esquema de dilución:
\quad
Pocillo H: compuesto 400 \muM (concentración final de compuesto en la mezcla de reacción = 5/100 x 400 \muM = 20 \muM)
\quad
Pocillo G: dilución 1:10 del pocillo H (es decir, 5 \mul del compuesto del pocillo H + 45 \mul de DMSO al 100%) (concentración final = 2 \muM)
\quad
Pocillo F: dilución 1:10 del pocillo G (concentración final = 0,2 \muM)
\quad
Pocillo E: dilución 1:10 del pocillo F (concentración final = 0,02 \muM)
\quad
Pocillo D: dilución 1:10 del pocillo E (concentración final = 0,002 \muM)
\quad
Pocillo C: dilución 1:10 del pocillo D (concentración final = 0,0002 \muM)
\quad
Pocillo B: dilución 1:10 del pocillo C (concentración final = 0,00002 \muM)
\quad
Pocillo A: dilución 1:10 del pocillo B (concentración final = 0,000002 \muM)
\quad
Los valores de CI_{50} o CE_{50} se calculan por triplicado. Por lo tanto, puede prepararse una Flashplate para manipular 3 compuestos (es decir, las columnas 2, 3 y 4 son para el compuesto nº 1, las columnas 5, 6 y 7 son para el compuesto nº 2 y las columnas 8, 9 y 10 son para el compuesto nº 3).
5)
Añadir 50 \mul de membranas de RUP3 a todos los pocillos en las columnas 2 a 10. (Antes de empezar el ensayo, los sedimentos de membranas congeladas para RUP3 y CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3) se suspenden en tampón de unión, normalmente 1 ml de tampón de unión por cada placa de membranas. Las membranas se mantienen en hielo todo el tiempo y se usa un polytron (polytron Brinkmann, modelo nº PT-3100) (potencia 6-7, durante 15-20 segundos) para obtener una suspensión de membrana homogénea.) La concentración de proteínas se determina por un kit de ensayo de proteínas de Bradford usando las instrucciones proporcionadas en el kit, usando el patrón suministrado con el kit como referencia. La concentración de proteína de las membranas se ajusta con tampón de unión, de forma que 50 \mul de membranas = 15 \mug de proteína (es decir, 0,3 mg/ml de proteína).
6)
En la columna 1, Pocillos A, B, C y D, añadir 50 \mul de membranas de RUP3. A los pocillos E, F, G y H, añadir 50 \mul de membranas de CMV (siendo las membranas de CMV de la misma concentración de proteínas que las membranas de RUP3).
7)
Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación en un agitador de plataforma rotatorio. Cubrir con papel de aluminio mientras se agita.
8)
Después de 1 hora, añadir (a los 96 pocillos) 100 \mul del indicador ^{125}I en tampón de detección suministrado con el kit Flashplate más Proclin, preparado de la siguiente manera:
\quad
Pipetear 10 ml por Flashplate: 100 ml de tampón de detección + 1 ml de ^{125}I + 0,2 ml de Proclin (el Proclin ayuda a detener la producción de AMPc). Hacer lo mismo con una menor cantidad de mezcla de tampón de detección si se dispone de menos placas.
9)
Agitar las placas en un agitador de plataforma rotatorio durante 2 horas, cubriendo las placas con una chapa de plomo.
10)
Cerrar las placas con los sellantes de película de plástico proporcionados con el kit Flashplate.
11)
Contar las placas usando un contador TRILUX 1450 Microbeta. Véase la abertura de la ficha para determinar el protocolo de recuento que se debe usar.
12)
Los datos se analizan en la Base de Datos Arena de acuerdo con la ausencia de fusión con RUP3, los valores de CI_{50} y de CE_{50} para el ensayo de membrana de AMPc de 96 pocillos, y los números de compuestos y las concentraciones de compuestos deben introducirse por el usuario.
B. Criterios de Ciclasa de Membrana
1)
Relación entre señal e interferencias:
\quad
Una relación entre señal e interferencias aceptable para RUP3 puede variar de 4 a 6. Las cpm de partida son de aproximadamente 1800 a 2500 para RUP3 y de 3500-4500 para CMV. Las cpm (o finalmente pmoles de AMPc/pocillo) no pueden estar fuera de la curva patrón y no deben aproximarse al pocillo A de la curva patrón (50 pmol/pocillo) ni al pocillo H (sin AMPc). En general, los pmoles de AMPc producidos por el receptor RUP3 son de aproximadamente 11 a 13 pmol/pocillo (para 15 \mug/pocillo de proteína) y para CMV están comprendidos entre 2 y 3 pmol/pocillo (para 15 \mug de proteína/pocillo).
2)
Curva patrón:
\quad
La pendiente debe ser lineal y las barras de error para los duplicados deben ser muy pequeñas. El receptor y los controles de CMV no pueden estar fuera de la escala de la curva patrón como se ha descrito anteriormente. Si los controles del receptor están fuera del extremo superior de la curva patrón, es decir, 50 pmol/pocillo o superior, se debe repetir el experimento usando menos proteína. Sin embargo, este caso no se ha observado con membranas de RUP3 transfectadas de manera transitoria (10 \mug de ADN/placa de 15 cm, usando 60 \mul de Lipofectamine y preparando las membranas después de 24 horas de transfección).
3)
La curva de CI_{50} o CE_{50} debe estar al 100% (+ o - 20%) de las membranas de RUP3 de control en la parte superior y debe bajar hasta 0 (o hasta el 20%) en la parte inferior. El error típico de las determinaciones por triplicado debe ser + o -10%.
C. Estimulación de AMPc en células HIT-T15
HIT-T15 (ATCC CRL nº 1777) es una línea celular productora de insulina de hámster inmortalizada. Estas células expresan RUP3 y, por lo tanto, pueden usarse para evaluar la capacidad de ligandos de RUP3 de estimular o inhibir la acumulación de AMPc a través de su receptor expresado de manera endógena. En este ensayo, las células se cultivan hasta una confluencia del 80% y después se distribuyen en una Flashplate de 96 pocillos (50.000 células/pocillo) para la detección de AMPc a través de un "Ensayo Flashplate de AMPc" (NEN, nº de cat. SMP004). En resumen, las células se ponen en pocillos recubiertos con anticuerpo anti-AMPc que contienen vehículo, el o los ligandos de ensayo a una concentración de interés, o forskolina 1 \muM. Esta última es un activador directo de la adenilil ciclasa y sirve como control positivo para la estimulación de AMPc en células HIT-T15. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Después de 1 hora de incubación para permitir la estimulación de AMPc, se añade a cada pocillo una Mezcla de Detección que contiene ^{125}I-AMPc y la placa se deja incubar durante 1 hora más. Después, los pocillos se aspiran para retirar el ^{125}I-AMPc no unido. El ^{125}I-AMPc unido se detecta usando un contador Wallac Microbeta. La cantidad de AMPc en cada muestra se determina por comparación con una curva patrón, obtenida poniendo concentraciones conocidas de AMPc en algunos pocillos de la placa.
Varios compuestos descritos en este documento se investigaron usando el ensayo descrito anteriormente. En la Tabla 6 presentada a continuación se muestran compuestos representativos y sus valores de CE_{50} correspondientes:
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TABLA 6
145 
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D. Estimulación de la secreción de insulina en células HIT-T15
Se sabe que la estimulación de AMPc en células HIT-T15 produce un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de 3 mM a 15 mM. De esta manera, también puede ensayarse la capacidad de los ligandos de RUP3 de estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en células HIT-T15. En este ensayo, se incuban 30.000 células/pocillo en una placa de 12 pocillos en medio de cultivo que contiene glucosa 3 mM y sin suero durante 2 horas. Después se cambia el medio; los pocillos reciben medios que contienen glucosa 3 mM o 15 mM y en ambos casos los medios contienen vehículo (DMSO) o ligando de RUP3 a una concentración de interés. Algunos pocillos reciben medios que contienen forskolina 1 \muM como control positivo. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Las células se incuban durante 30 minutos y la cantidad de insulina secretada en el medio se determina por ELISA, usando un kit de Peninsula Laboratories (nº de cat. ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (nº de cat. 90060).
E. Estimulación de la secreción de insulina en islotes de rata aislados
Como ocurre con las células HIT-T15, se sabe que la estimulación de AMPc en islotes de rata aislados produce un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de 60 mg/dl a 300 mg/dl. RUP3 es un GPCR expresado de forma endógena en las células productoras de insulina de islotes de rata. De esta manera, los ligandos de RUP3 también pueden ensayarse con respecto a su capacidad de estimular GSIS en cultivos de islote de rata. Este ensayo se realiza como se indica a continuación:
A.
Seleccionar 75-150 equivalentes de islotes (IEQ) para cada condición de ensayo usando un microscopio de disección. Incubar durante una noche en un medio de cultivo de bajo contenido de glucosa (opcional).
B.
Dividir los islotes uniformemente en muestras por triplicado de 25-40 equivalentes de islote por muestra. Transferir a filtros de células estériles de malla de 40 \mum en pocillos de una placa de 6 pocillos con 5 ml de medio de ensayo de tampón de Krebs-Ringer (KRB) de bajo contenido de glucosa (60 mg/dl).
\newpage
C.
Incubar 30 minutos (1 hora si se omite la etapa durante una noche) a 37ºC y con un 5% de CO_{2}. Guardar los sobrenadantes si se desea un control positivo para el RIA.
D.
Pasar los filtros con islotes a nuevos pocillos con 5 ml/pocillo de KRB de bajo contenido de glucosa. Esta es la segunda preincubación y sirve para retirar la insulina residual o sobrante del medio de cultivo. Incubar durante 30 minutos.
E.
Pasar los filtros a los siguientes pocillos (Low 1) con 4 ó 5 ml de KRB de bajo contenido de glucosa. Incubar a 37ºC durante 30 minutos. Recoger los sobrenadantes en tubos de polipropileno de baja unión etiquetados previamente para la identificación y mantener en frío.
F.
Pasar los filtros a pocillos de alto contenido de glucosa (300 mg/dl, que es equivalente a 16,7 mM). Incubar y recoger los sobrenadantes como se ha indicado anteriormente. Aclarar los islotes en sus filtros en medio de bajo contenido de glucosa para retirar la insulina residual. Si se va a recoger el aclarado para el análisis, usar un pocillo de aclarado para cada condición (es decir, serie de triplicados).
G.
Pasar los filtros a los pocillos finales con medio de ensayo de bajo contenido de glucosa (Low 2). Incubar y recoger los sobrenadantes como se ha indicado anteriormente.
H.
Mantener en frío, centrifugar los sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 minutos a 4-8ºC para retirar los islotes pequeños/piezas de islotes que atraviesan la malla de 400 mm. Retirar todo excepto el 0,5-1 ml inferior y distribuirlo por duplicado en tubos etiquetados previamente de baja unión. Congelar y almacenar una temperatura menor de -20ºC hasta que puedan determinarse las concentraciones de insulina.
I.
Las determinaciones de insulina se realizan como se ha indicado anteriormente o por Linco Labs como un servicio diseñado a medida, usando su RIA de insulina de rata (nº de cat. RI-13K).
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Ejemplo 2 A. Análisis RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1A)
Se aplicó RT-PCR para determinar la distribución tisular de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTG-3' (cebador directo), (SEC. ID Nº: 3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador inverso), (SEC. ID Nº: 4);
y se usaron los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) como plantillas (1 ng de ADNc por amplificación por PCR). Se analizaron veintidós (22) tejidos humanos. La PCR se realizó usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul por medio de las siguientes secuencias: etapa 1, 95ºC durante 4 min; etapa 2, 95ºC durante 1 min; etapa 3, 60ºC durante 30 segundos; etapa 4, 72ºC durante 1 min; y etapa 5, 72ºC durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR, y un fragmento de ADN de 466 pares de bases específico que representaba RUP3 se amplificó específicamente a partir de ADNc de origen pancreático. También fue evidente una baja expresión en subregiones del cerebro.
B. Análisis Dot-Blot de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1B)
Los resultados del análisis de RT-PCR se confirmaron adicionalmente en un análisis dot-blot de ADNc. En este ensayo, una membrana dot-blot que contenía ADNc de 50 tejidos humanos (Clontech) se hibridó con una sonda de ADN radiomarcada con ^{32}P que tenía secuencias procedentes de RUP3 humano. Se observaron señales de hibridación en páncreas e hígado fetal, lo cual sugiere que estos tejidos expresan RUP3. No se detectó ninguna expresión significativa en otros tejidos analizados.
C. Análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados (Figura 1C)
El análisis adicional de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados mostró una sólida expresión de RUP3 en las células de los islotes pero no en las muestras de control.
D. Análisis de la expresión de RUP3 con ADNc procedente de rata por RT-PCR (Figura 1D)
La expresión de RUP3 también se analizó con ADNc procedente de rata por la técnica de RT-PCR. Los ADNc de los tejidos usados para este ensayo se obtuvieron en Clontech, con la excepción de los de hipotálamo y de islotes, que se prepararon internamente. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron por medio de un análisis de RT-PCR de control del gen de GAPDH interno antes de ensayar la expresión de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
RUP3 de rata ("rRUP3") directo: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTITG-3' (SEC. ID Nº: 5);
rRUP3 inverso: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEC. ID Nº: 6).
La PCR se realizó usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul por medio de las siguientes secuencias: etapa 1, 95ºC durante 4 min; etapa 2, 95ºC durante 1 min; etapa 3, 60ºC durante 30 segundos; etapa 4, 72ºC durante 1 min; y etapa 5, 72ºC durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR y se amplificó específicamente un fragmento de ADN de 547 pares de bases específico que representaba RUP3 de rata a partir del ADNc de origen pancreático, revelando un perfil de expresión similar con el humano. Debe indicarse particularmente que se observó una expresión sólida en islotes aislados y en hipotálamo.
Ejemplo 3 La expresión de la proteína RUP3 se restringe al linaje de células \beta de los islotes pancreáticos (Figura 2) A. Se preparó un anticuerpo policlonal anti-RUP3 en conejos (Figura 2A)
Se inmunizaron conejos con un péptido antigénico con secuencia derivada de RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia peptídica era RGPERTRESAYHIVTISHPELDG y compartía una identidad del 100% con RUP3 de ratón en la región correspondiente. Se incorporó un resto de cisteína en el extremo N-terminal de este péptido antigénico para facilitar el entrecruzamiento de KLH antes de la inyección en los conejos. Los antisueros resultantes ("anti-rRUP3") y el suero preinmune correspondiente ("pre-rRUP3") se ensayaron con respecto a la reactividad inmune contra RUP3 de ratón en ensayos de inmunotransferencia (calles 1 a 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 se reconoció fácilmente por el antisuero anti-rRUP3 (calle 4), pero no por el suero preinmune (calle 2). La señal inmunorreactiva pudo eliminarse eficazmente cuando el ensayo de inmunotransferencia se realizó en presencia de un exceso de péptido antigénico (calle 6).
B. Expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos (Figura 2B)
Se perfundió páncreas de rata con paraformaldehído (PFA) al 4% en PBS y se incluyó en medio de inclusión OCT. Se prepararon secciones de 10 \mum, se fijaron en portaobjetos de vidrio y se tiñeron inmunológicamente con antisuero pre-rRUP3 (Figura 2B, panel a) o con antisuero anti-rRUP3 (Figura 2B, paneles c y e) seguido de una tinción secundaria con IgG de burro anti-conejo conjugada con el fluorocromo Cy-3. Cada sección también se tiñó inmunológicamente junto con un anticuerpo monoclonal anti-insulina (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) en tinción primaria seguido de una tinción secundaria con IgG de burro anti-ratón conjugada con FITC, o con un anticuerpo de cabra anti-glucagón (Santa Cruz, Figura 2B, panel f) e IgG de burro anti-cabra acoplada a FITC. Las señales inmunofluorescentes se examinaron con un microscopio de fluorescencia. Se descubrió que RUP3 se expresaba en las células productoras de insulina (paneles c y d), pero no en las células productoras de glucagón (paneles e y f). Estos datos demostraron que RUP3 se expresa en las células \beta pero no en las células \beta de los islotes pancreáticos de rata. Se obtuvieron
resultados análogos cuando se investigaron secciones pancreáticas de ratón para determinar la expresión de RUP3.
Ejemplo 4 Actividades funcionales de RUP3 in vitro (Figura 3)
Se estableció que RUP3 estimula la producción de AMPc por cotransfección de células 293 con: (1) un indicador CRE-Luciferasa, donde la capacidad de estimular la producción de luciferasa de luciérnaga depende del aumento de AMPc en las células, y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Debe tenerse en cuenta que las células cotransfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3 ("CMV" en la Figura 3A) produce muy poca actividad luciferasa, mientras que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 ("RUP3" en la Figura 3A) tienen un aumento de al menos 10 veces en la actividad luciferasa. Esto indica que RUP3 estimula la producción de AMPc cuando se introduce en células 293. Esta propiedad de RUP3 se conserva entre las especies, porque RUP3 de hámster estimula la actividad luciferasa cuando se introduce en las células 293 de una manera análoga a la descrita para RUP3 humano (Figura 3B).
Se ha establecido que, cuando se aumenta el AMPc en células productoras de insulina del páncreas, estas células presentan una mayor capacidad de secretar insulina cuando se elevan las concentraciones de glucosa. Para ensayar si RUP3 podría conferir una mayor liberación de insulina dependiente de glucosa, se usaron retrovirus que contenían RUP3 humano para generar células Tu6 que expresaban altos niveles de RUP3. Las células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables de RUP3 y no presentan normalmente un aumento en la liberación de insulina cuando está presente el aumento de glucosa en el medio de cultivo. Como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6 transducidas con un virus de control que no contiene receptor pueden producir insulina, pero no muestran un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo se desplaza de 1 mM a 16 mM. Por el contrario, las células Tu6 transducidas con retrovirus que contienen RUP3 presentan una secreción de insulina dependiente de glucosa significativa (Figura 3C).
Ejemplo 5 Efectos in vivo de agonistas de RUP3 sobre la homeostasis de glucosa en ratas A. Ensayo de tolerancia a glucosa administrada por vía oral (oGTT)
Se dejaron en ayunas ratas Sprague Dawley macho que pesaban aproximadamente 200 g-250 g durante 15 horas y se agruparon aleatoriamente (n = 6) para recibir un agonista de RUP3 (Compuestos A78, A88 o A118) a concentraciones de 3, 10 ó 30 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía oral a través de una aguja de sonda (p.o., volumen 3 ml/kg). Al tiempo 0, se evaluaron los niveles de glucosa sanguínea usando un medidor de glucosa (Elite XL, Bayer) y a las ratas se les administró vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) o compuesto de ensayo. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se evaluaron de nuevo los niveles de glucosa sanguínea y a las ratas se les administró dextrosa por vía oral a una dosis de 2 g/kg. Se realizaron mediciones de la glucosa sanguínea 30 min, 60 min y 120 min después de este tiempo. La Tabla 7 muestra el porcentaje medio de inhibición de la excursión de glucosa para cada compuesto de ensayo, promediada a través de seis animales del grupo de tratamiento. Estos resultados demostraron que los agonistas de RUP3, los Compuestos A78, A88 y A118, redujeron la glucosa sanguínea después de la exposición a la glucosa.
TABLA 7
146
Ejemplo 6 Generación de líneas estables Tu6/RUP3
Para producir células Tu6 que expresaran RUP3 a altos niveles, se generó un retrovirus que llevaba un cassette de expresión para RUP3. En resumen, se clonó la secuencia codificante de RUP3 en el vector retroviral pLNCX2 (Clontech, nº de cat. 6102-1). Después, se transfectó la línea celular de empaquetamiento anfotrópico PT-67 (Clontech, K1060-D) con el vector parental pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 usando Lipofectamine y se establecieron líneas estables usando las directrices proporcionadas por el vendedor de PT-67. Se obtuvieron sobrenadantes que contenían retrovirus recogiendo el medio a partir de las líneas estables resultantes de acuerdo con las directrices del fabricante. Después, las células Tu6, en una placa de 10 cm, se infectaron con retrovirus incubando en una solución de 1 ml de sobrenadante viral/9 ml de medio de cultivo que contenía 40 \mug/ml de polybrene durante 24 horas. Después, el medio se cambió por medio de cultivo que contenía 300 \mug/ml de G418. Finalmente se crearon clones resistentes a G418 gracias al cassette del gen de resistencia a neomicina presente en el vector pLNCX2, indicando de esta manera la integración satisfactoria del retrovirus en el genoma de Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias resistentes a G418 Tu6/RUP3 se confirmó por transferencia de Northern.
Ejemplo 7 Secreción de insulina, Estables de Tu6
Para medir la secreción de insulina a partir de líneas de células productoras de insulina de roedores, las células primero se cultivaron durante una noche en medio sin suero deficiente en glucosa. A la mañana siguiente, las células se pusieron en el mismo medio suplementado con glucosa 1 mM o 16 mM. Después de una incubación de 4 horas, se recogió el medio y se analizó con respecto al contenido de insulina usando un sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) de insulina de rata (Amersham Pharmacia Biotech, nº de cat. RPN 2567). Típicamente, el ensayo se realizó usando múltiples diluciones de medios de muestra para asegurar que las mediciones de las muestras estaban dentro de los límites de la curva patrón (generada usando cantidades conocidas de insulina) como se recomienda por el fabricante.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor
Además de los métodos descritos en este documento, otra forma de evaluar un compuesto de ensayo es determinando las afinidades de unión por el receptor RUP3. Este tipo de ensayo generalmente requiere un ligando radiomarcado del receptor RUP3. Sin el uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y radiomarcadores del mismo, los compuestos de Fórmula (I) pueden marcarse con un radioisótopo y usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo por el receptor RUP3.
Puede usarse un compuesto RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad de reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" o el ligando de RUP3 radiomarcado por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor RUP3.
Protocolo de ensayo para determinar la unión al receptor para RUP3 A. Preparación del receptor RUP3
Se cultivaron en una placa células 293 (riñón humano, ATCC), transfectadas de forma transitoria con 10 \mug de receptor RUP3 humano y 60 \mul de de Lipofectamine (por placa de 15 cm), durante 24 horas (75% de confluencia) con un cambio de medio y se retiraron con 10 ml/placa de tampón Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspendió en Hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4, se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifugó de nuevo. Después de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenaron a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y después se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Después, las membranas se agitaron vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos a potencia 6. La concentración de proteína de membrana se determinó usando el ensayo de proteínas BRL Bradford.
B. Ensayo de unión
Para la unión total, se añade un volumen total de 50 \mul de membranas diluidas de manera apropiada (diluidas en tampón de ensayo que contenía Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos, seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Para la unión no específica, se añaden 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul y se añaden 50 \mul más de RUP3 frío 10 \muM antes de añadir 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina filtrando las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un recolector de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con Tris HCl 50 mM frío, pH 7,4 que contenía NaCl al 0,9%. Después, se sella la parte inferior de la placa de filtración, se añaden 50 \mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, se sella la parte superior de las placas y las placas se cuentan en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios competitivos de los compuestos, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se añaden 100 \mul del compuesto de ensayo diluido de manera apropiada a los pocillos apropiados seguido de la adición de 50 \mul de Ligando de RUP3 Radiomarcado.
C. Cálculos
Los compuestos de ensayo se ensayan inicialmente a 1 y 0,1 \muM y después a un intervalo de concentraciones elegidas de tal forma que una dosis media produzca aproximadamente un 50% de inhibición de la unión del Ligando de RUP3 Radiomarcado (es decir, CI_{50}). La unión específica en ausencia de compuesto de ensayo (B_{O}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y, de forma similar, la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). El valor de CI_{50} se determina a partir de una curva de respuesta de inhibición, el gráfico de logit-log del % de B/B_{O} frente a la concentración del compuesto de ensayo.
El valor de K_{i} se calcula por la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i} = CI_{50}/(1 + [L]/K_{D})
donde [L] es la concentración de un ligando de RUP3 radiomarcado usado en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de un Ligando de RUP3 Radiomarcado determinado independientemente en las mismas condiciones de unión.
Química Síntesis de compuestos de la presente invención Ejemplo 9
Los compuestos de la invención y sus síntesis se ilustran adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención pero sin limitarla a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en este documento, supra e infra, se nombran de acuerdo con el CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1, AutoNom versión 2.2. En ciertos casos se usan nombres y debe entenderse que estos nombres comunes se admiten por los especialistas en la técnica.
Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) se registraron en un Varian Mercury Vx-400 equipado con una sonda autocambiable de 4 núcleos y gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con una sonda QNP (Quad Nucleus Probe) o BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) usándose como referencia la señal del disolvente residual. Se usan las siguientes abreviaturas de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho. Las irradiaciones de microondas se realizaron usando el Emyrs Synthesizer (Personal Chemistry). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en gel de sílice 60 F_{254} (Merck), la cromatografía de capa fina preparativa (TLC prep.) se realizó en placas PK6F de gel de sílice 60 A 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Durante las filtraciones de paladio se usó Celite 545\ccirculo.
Espec. LCMS: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de pulverización iónica turbo, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2, 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de pulverización iónica turbo, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Ejemplo 9.1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A1)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (3,03 mmol, 610 mg) e hidruro sódico (10,6 mmol, 255 mg) en THF seco (20 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (3,03 mmol, 1,0 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Su progreso se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 30/70 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A1 en forma de un sólido amarillo (1,2 g, 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 5,51 (sept., 1H),3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 494,4 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.2
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A2)
El compuesto A1 (1,42 mmol, 700 mg) se disolvió en una solución de HCl 4 M disponible en el mercado en 1,4-dioxano (25 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1,0 hora. La retirada de los disolventes orgánicos al vacío proporcionó el compuesto A2 en forma de un sólido amarillo (580 mg, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta (ppm): 8,29 (s, 1H), 7,81 (cuadr., 4H), 5,56 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.3
Preparación de 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona (Compuesto A3)
El compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), cloruro de 3,3-dimetil-butirilo (0,18 mmol, 24 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 l) se disolvieron en DMF y la mezcla se sometió a microondas a 80ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada de los disolventes orgánicos al vacío proporcionó el Compuesto A3 en forma de un sólido amarillo (46 mg, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,44 (sept., 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,11 (cuadr., 2H), 1,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo 9.4
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-tiofen-3-ilmetil-amina (Compuesto A4)
El compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-clorometil-tiofeno (0,12 mmol, 16 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 \mul) se disolvieron en DMF y la mezcla se sometió a microondas a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La purificación por HPLC proporcionó el Compuesto A4 en forma de un sólido amarillo (24 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 586,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.5
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A5)
El compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), 2-clorometil-piridina (0,12 mmol, 20 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 \mul) se disolvieron en DMF y la mezcla se sometió a microondas a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A5 puro en forma de un sólido amarillo (27 mg, 47%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484,5 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.6
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A6)
El compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-clorometil-piridina (0,12 mmol, 20 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 \mul) se disolvieron en DMF y la mezcla se sometió a microondas a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A6 puro en forma de un sólido amarillo (39 mg, 66%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (sept., 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.7
Preparación de {6-[1-(3,3-Dimetil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A7)
El compuesto A2 (0,20 mmol, 80 mg) y 3,3-dimetil-butiraldehído (0,24 mmol, 30 \mul) se disolvieron en metanol (2 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió borohidruro sódico (0,25 mmol, 8,7 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml) seguido de una extracción con diclorometano. La retirada del disolvente orgánico al vacío y la purificación por LCMS prep. proporcionó el Compuesto A7 en forma de un sólido amarillo (12 mg, 13%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,71 (s ancho, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 478,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.8
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A8)
El compuesto A2 (0,15 mmol, 60 mg) y 3-metil-butiraldehído (0,15 mmol, 13 mg) se disolvieron en metanol (2 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió borohidruro sódico (0,18 mmol, 6,3 mg) a 0ºC. La reacción se completó inmediatamente después de la adición de borohidruro sódico. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml) seguido de una extracción con diclorometano. La retirada del disolvente orgánico al vacío y la purificación por HPLC proporcionó el Compuesto A8 en forma de un sólido amarillo (25 mg, 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 5,72 (s ancho, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 0,85 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 464,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.9
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A9)
El compuesto A2 (0,13 mmol, 50 mg) y 2-bromo-piridina (0,53 mmol, 53 \mul) se disolvieron en DMF (1 ml) y trietilamina (0,46 mmol, 63 \mul). La reacción se calentó en un microondas a 165ºC durante 40 minutos. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío y la purificación por TLC prep. proporcionó el Compuesto A9 en forma de un sólido amarillo (12 mg, 20%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,58 (sept., 1H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 471,4 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.10
Preparación de éster etílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A10)
El compuesto A2 (0,13 mmol, 50 mg) y cloroformiato de etilo (0,13 mmol, 13 \mul) se disolvieron en DMF (1 ml) y trietilamina (0,36 mmol, 50 \mul). La reacción se calentó en un microondas a 80ºC durante 4 minutos. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A10 en forma de un sólido amarillo (50 mg, 89%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,41 (sept., 1H), 3,96 (c, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,08 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.11
Preparación de 1-{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto A11)
El compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg) y 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (0,12 mmol, 16 \mul) se disolvieron en DMF (1 ml) y trietilamina (0,36 mmol, 50 \mul). La reacción se calentó en un microondas a 80ºC durante 4 minutos. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío y la purificación por HPLC proporcionó el Compuesto A11 en forma de un sólido amarillo (15 mg, 25%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,49 (s ancho, 1H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.12
Preparación de {6-[1-(2-Etoxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A12)
El compuesto A2 (0,13 mmol, 50 mg) y 1-bromo-2-etoxi-etano (0,65 mmol, 99 mg) se disolvieron en DMF (1 ml) y trietilamina (0,91 mmol, 127 \mul). La reacción se calentó en un microondas a 80ºC durante 20 minutos. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío y la purificación por TLC prep. proporcionó el Compuesto A12 en forma de un sólido amarillo (20 mg, 33%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 5,39 (s ancho, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (c, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 3H),2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,09 (m 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.13
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A13)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (1,0 mmol, 226 mg) e hidruro sódico (1,0 mmol, 25 mg) en dimetilacetamida (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 70ºC durante 20 minutos y el progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 40/60 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A13 en forma de un sólido amarillo (10 mg, 10%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 408,2 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo 9.14
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[2-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-etil}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A14)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1-carboxílico (1,0 mmol, 230 \mul) e hidruro sódico (1,0 mmol, 26 mg) en dimetilacetamida (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 70ºC durante 20 minutos. Su progreso se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 40/60 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A14 en forma de un aceite amarillo (90 mg, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,26 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,51 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (c, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 422,2 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.15
Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico (Compuesto A15)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 mmol, 197 mg) e hidruro sódico (1,0 mmol, 26 mg) en THF (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Su progreso se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 50/50 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A15 en forma de un aceite amarillo (60 mg, 60%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 480,4 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.16
Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico (Compuesto A16)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 mmol, 131 mg) e hidruro sódico (1,3 mmol, 31 mg) en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonilfenil)-amina (0,26 mmol, 84 mg). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos. Su progreso se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 50/50 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A16 en forma de un sólido amarillo (96 mg, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.17
Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico (Compuesto A17)
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 mmol, 131 mg) e hidruro sódico (1,3 mmol, 31 mg) en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonilfenil)-amina (0,26 mmol, 84 mg). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos. Su progreso se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 50/50 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A17 en forma de un sólido amarillo (26 mg, 15%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,22(s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.18
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A18)
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (304 mg, 1,51 mmol) en DMF se le añadió hidruro sódico (36 mg, 1,51 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 4-cloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 1 hora. Se trató con acetato de etilo y bicarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para producir un sólido blanco como Compuesto A18 (80,0 mg, 59,8%). ^{1}H RMN (400 MHz DMSO-d_{6} \delta (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,40 (s,1 H, pirimidina), 7,78 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), LCMS (ESI) para C_{21}H_{26}ClN_{6}OS: m/z 443,4 (M + H+, 100%).
Se preparó el intermedio 4-cloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo de la siguiente manera:
A. 4,6-Dicloro-pirimidina-5-carbaldehído
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (200 ml, 2184,8 mmol) (mediante un embudo de adición) a DMF enfriada a 0ºC. Después se añadió 4,6 dihidroxipiridimidina (50,0 g, 446,1 mmol) durante 1 hora y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CHCl_{3}/Et_{2}O, se lavó con bicarbonato sódico y se concentró a alto vacío. El producto final se purificó con un lecho de sílice usando CH_{2}Cl_{2} para producir un sólido amarillo (54,0 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} \delta (ppm): 10,3 (s, 1H, aldehído), 8,7 (s, 1H, pirimidina).
B. 4,6-Dicloro-pirimidina-5-carbonitrilo
Se disolvió 4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehído (15,0 g, 84,75 mmol, 1,0 equivalente) en acetato de etilo (150 ml) se mezcló con clorhidrato de hidroxilamina en agua (30 ml) y se añadió acetato sódico. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se trató con acetato de etilo y bicarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotatoria y se secó a alto vacío para producir un sólido blanco (14,593 g). El sólido blanco (intermedio de iminohidroxi) se añadió a cloruro de tionilo (100 ml) a 0ºC con agitación y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió en hielo (500 g) y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua fría y se secó a alto vacío para producir un sólido blanco como producto (10,739 g, 72,8%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,95 (s, 1H, pirimidina).
C. 4-Cloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo
Se añadió gota a gota 6-metilsulfanil-piridin-3-ilamina (500,0 mg, 3,57 mmol, 1,0 equivalente) en DMF (1 ml) a una suspensión de 4,6-dicloro-pirimidina-5-carbonitrilo (616,9 mg, 3,57 mmol, 1,0 equivalente) y carbonato potásico (542,1 mg, 3,92 mmol, 1,1 equivalentes) a 0ºC con agitación. La reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El producto se cristalizó usando acetato de etilo y hexano, dando un sólido amarillo como producto (650,00 mg, 65,62%). LCMS (ESI) para C_{11}H_{8}ClN_{5}S: m/z 278,0 (M + H+, 100%).
Ejemplo 9.19
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A19)
A una solución del Compuesto A18 (52,0 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió mCPBA (101,5 mg, 0,59 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla se trató con agua (condiciones básicas usando hidróxido de amonio, pH = 10), diclorometano y bicarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para producir el Compuesto A19 en forma de un sólido blanco (24,9 mg, 43,9%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,46 (s, 1H, pirimidina), 8,10 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), LCMS (ESI) para C_{21}H_{26}ClN_{6}OS: m/z 474,9 (M + H+, 100%).
Ejemplo 9.20
Preparación de [6-(1-Hexil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A20)
Procedimiento general; sustitución con alcóxido de (6-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina: En un vial de reacción de 16 ml se pusieron hidruro sódico (25 mg, al 60% en aceite, 0,625 mmol) y 1,5 ml de THF. A la suspensión se le añadió 1-hexil-piperidin-4-ol (30 mg, 0,162 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, seguido de la adición de (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (41 mg, 0,125 mmol). Después de agitar durante una noche en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, todas las cloropirimidinas de partida se convirtieron completamente tal como indicó el análisis por LCMS. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto A20. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,89 (m, 2H), 1,37 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5}S 477,20, encontrada 478,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.21
Preparación de [6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A21)
El compuesto A21 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando N-ciclopropanil-4-hidroxi-piperidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,43 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}N_{5}O_{5}S 447,16, encontrada 448,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.22
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A22)
Procedimiento general para la síntesis de carbamatos, piridinamidas y sulfonamidas. En un recipiente de reacción de 16 ml se pusieron (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (42 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (90 \mul) y se añadió DMF (1,5 ml) para disolver completamente el material sólido. A la solución se le añadió cloroformiato de isopropilo (0,15 ml, 1,0 M en tolueno) y la mezcla se agitó durante 30 min en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Después de que se convirtiera completamente toda la amina de partida según se determinó mediante análisis por LCMS, la reacción se interrumpió inactivándose con agua. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto A22. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}N_{5}O_{7}S 479,15, encontrada 480,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.23
Preparación de 2-Isopropil-5-metil-ciclohexil éster del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A23)
El compuesto A23 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando 4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (50 \mul), cloroformiato de metilo (10 mg, 0,046 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,81 (d, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,06 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,41 (m, 1H),1,51 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{37}N_{5}O_{7}S 575,24, encontrada 576,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.24
Preparación de {4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona (Compuesto A24)
El compuesto A24 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol), trietilamina (50 \mul), cloruro de nicotinoílo (10 mg, 0,046 mmol) y DMF (1 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 10,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{22}N_{6}O_{6}S 498,13, encontrada 499,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.25
Preparación de (2-Cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A25)
El compuesto A25 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol), trietilamina (50 \mul), cloruro de 2-cloro-nicotinoílo (10 mg, 0,046 mmol) y DMF (1 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H),2,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{21}ClN_{6}O_{6}S 532,09, encontrada 533,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.26
Preparación de {4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona (Compuesto A26)
El compuesto A26 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol), trietilamina (50 \mul), cloruro de piridina-2-carbonilo (10 mg, 0,046 mmol) [se preparó cloruro de piridina-2-carbonilo por calentamiento a reflujo de ácido picolínico con SOCl_{2} durante 3 horas y tratamiento mediante el método general] y DMF (1 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 10,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{22}N_{6}O_{6}S 498,13, encontrada 499,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.27
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A27)
El compuesto A27 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (50 \mul), cloruro de metanosulfonilo (10 mg, 0,087 mmol) y DMF (1 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,13 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{17}H_{21}N_{5}O_{7}S_{2} 471,09, encontrada 472,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.28
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A28)
El compuesto A28 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 \mul), cloruro de propano-1-sulfonilo (8 mg, 0,056 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,09 (t,3H), 1,90 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{5}O_{7}S_{2} 499,12, encontrada 500,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.29
Preparación de {6-[1-(Butano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A29)
El compuesto A29 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 \mul), cloruro de butano-1-sulfonilo (8 mg, 0,056 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,98 (t,3H), 1,51 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{7}S_{2} 513,14, encontrada 514,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.30
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A30)
El compuesto A30 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 \mul), cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (9 mg, 0,049 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{21}N_{5}O_{7}S_{3} 539,06, encontrada 540,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.31
Preparación de (4-Metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A31)
El compuesto A31 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 \mul), cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (9 mg, 0,050 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}N_{7}O_{7}S_{2} 537,11, encontrada 538,4 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 9.32
Preparación de {6-{1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (Compuesto A32)
El compuesto A32 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 \mul), cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilo (10 mg, 0,047 mmol) y DMF (0,6 ml). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}N_{6}O_{7}S_{3} 568,09, encontrada 569,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.33
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A33)
El compuesto A33 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,48 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,44-5,46 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{5}O_{5}S 491,1, encontrada 492,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.34
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A34)
El compuesto A34 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (287 mg, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,3 (s, NH), 8,69 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,78 (t, 2H), 5,60 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{5}O_{7}S 511,15, LCMS (ESI) m/z 534,3 (M+H^{+}+Na, 100%).
Ejemplo 9.35
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A35)
El compuesto A35 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido blanco (1,930 g, 72%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (s, NH), 5,44 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}N_{5}O_{5}S 473,17, LCMS (ESI) m/z 474,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.36
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A36)
El compuesto A36 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (1,848 g, 76%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,2 (s, NH), 8,92 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d,1H), 5,61 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}N_{6}O_{7}S 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.37
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A37).
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (3,2 mmol, 633 mg) e hidruro sódico (3,2 mmol, 76 mg) en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió el compuesto 1-[4-cloro-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (0,63 mmol, 207 mg). La reacción se agitó a 70ºC durante 30 minutos. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina y LCMS. El hidruro sódico se inactivó cuidadosamente con agua y el compuesto deseado se extrajo con acetato de etilo. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice 60; 50/50 de EtOAc/ Hexanos) para producir el Compuesto A37 en forma de un sólido amarillo (156 mg, 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 12,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 5,56 (h, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.38
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A38)
El compuesto A34 se sometió a condiciones de hidrogenación con H_{2} en presencia de Pd al 10%/C y acetato de etilo para proporcionar el compuesto A38 en forma de un sólido amarillo (503 mg, 89%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,63 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,16 (s, NH), 5,32 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}FN_{5}O_{5}S 481,18, LCMS (ESI) m/z 482,3 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 9.39
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A39)
El compuesto A39 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,94 (sept., 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}N_{5}O_{5}S 459,2, encontrada 460,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.40
Preparación de éster etílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A40)
El compuesto A40 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, 3H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}N_{5}O_{5}S 445,1, encontrada 446,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.41
Preparación de éster isobutílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A41)
El compuesto A41 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}N_{5}O_{5}S 473,2, encontrada 474,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.42
Preparación de 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto A42)
El compuesto A42 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,87-2,06 (m, 8H), 2,31-2,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,74-3,99 (m, 4H), 4,64 (t, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{25}N_{5}O_{5}S 471,2, encontrada 472,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.43
Preparación de 4-[1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto A43)
El compuesto A43 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9,5 en forma de un sólido (70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,17 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}N_{5}O_{4}S 471,2, encontrada 472,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.44
Preparación de 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto A44)
El compuesto A44 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,80-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,40-4,01 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{22}N_{6}O_{4}S 478,1, encontrada 479,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.45
Preparación de 4-(1-Formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto A45)
El compuesto A45 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,93-2,07 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{18}H_{19}N_{5}O_{4}S 401,1, encontrada 402,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.46
Preparación de 4-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto A46)
El compuesto A46 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,90-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,69-3,97 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{22}N_{6}O_{4}S 478,1, encontrada 479,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.47
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A63)
Se mezclaron juntos éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (250 mg, 0,48 mmol), isopropilamina (408 \mul, 4,8 mmol), prolina (99 mg, 0,86 mmol), yoduro de cobre (92 mg, 0,48 mmol) y carbonato potásico (152 mg, 1,1 mmol) en DMSO (4 ml). El recipiente de reacción se calentó en un microondas a 80ºC durante 1,0 hora. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. La purificación por HPLC produjo el compuesto A63 en forma de un sólido blanco (50 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,37 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 5,38 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 111 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,13 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{3} 456,51, encontrada 457,1 (MH^{+}).
Ejemplo 9.48
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A64)
Se mezclaron juntos éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (250 mg, 0,48 mmol), n-propilamina (408 \mul, 4,8 mmol), prolina (99 mg, 0,86 mmol), yoduro de cobre (92 mg, 0,48 mmol) y carbonato potásico (152 mg, 1,1 mmol) en DMSO (4 ml). El recipiente de reacción se calentó en un microondas a 80ºC durante 30 minutos. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. La purificación por HPLC produjo el compuesto A64 en forma de un sólido blanco (80 mg, 37%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,27 (h, 1H), 4,71 (h, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,13 (d, 6H), 0,88 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{3} 456,51, encontrada 457,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.49
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A65)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (250 mg, 0,48 mmol), propan-1-ol (2 ml, cantidad en exceso), yoduro de cobre (9,1 mg, 0,048 mmol), 1,10-fenantrolina (18,1 mg, 0,096 mmol) y carbonato de cesio (313 mg, 0,96 mmol) en dioxano (3,5 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 30 min a 90ºC. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto A65 en forma de un sólido blanco (10 mg, 12%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}FN_{5}O_{4} 457,50, encontrada 458,8 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9.50
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A66)
En un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador y entrada de N_{2} se pusieron éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 1,3 mmol),bromuro de n-propilcinc (0,5 M en THF, 0,72 ml) tetraquis(trifenilfosfino)paladio (28 mg, 0,024 mmol) y THF (3,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de N_{2}. El producto se purificó por HPLC preparativa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,03 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (d,1H),9,42 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}N_{6}O_{3} 424,22, encontrada 425,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.51
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A67)
En un tubo de reacción para microondas se pusieron éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (10 mg, 0,19 mmol), 2-dimetilamino-etanotiol (27 mg, 0,19 mmol), di-m-bromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio (I) (8 mg, 0,0095 mmol), t-butóxido sódico (55 mg, 0,57 mmol) y DMSO (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC con microondas durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparativa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,45 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{6}O_{3}S 502,22, encontrada 503,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.52
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-2-fluoro-fenilamino]-3-oxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A68)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml sumergido en un baño de hielo se pusieron una barra de agitación, éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (25 mg, 0,04 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se añadió gota a gota mCPBA (20 mg, 0,089 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y después se inactivó con una solución de bisulfito sódico. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa. Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{6}O_{6}S 550,20, encontrada 551,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.53
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(5-ciano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A71)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (60 mg, 0,114 mmol), morfolina (50 \mul, 0,571 mmol), CuI (21 mg, 0,114 mmol), prolina (23 mg, 0,205 mmol) y carbonato potásico (36 mg, 0,262 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó en el microondas durante 30 minutos a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A71 en forma de un sólido (25,1 mg, 45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{29}FN_{6}O_{4} 484,22, encontrada 485,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.54
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A73)
El compuesto A73 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.53 en forma de un sólido parduzco (20 mg, 39,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{6}O_{3} 442,49, encontrada 443,3 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9.55
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A75)
El compuesto A75 se obtuvo en forma de un sólido castaño (sal HCl, 219 mg, 21%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,17-1,18 (d, 6H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,18-3,234 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,53-3,73 (m, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H), 8,25 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{5}S 466,17, encontrada 467,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.56
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A77)
Etapa 1
Preparación del éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (6,26 g, 33,4 mmol) y 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina (5,45 g, 33,4 mmol) en 100 ml de THF se le añadió lentamente terc-butóxido potásico 1 M en THF (40 ml, 40 mmol) mediante una bomba de jeringa. Después de 1 hora, se había completado la adición y la mezcla se concentró. El residuo se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (10,3 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,22-1,24 (d, 6H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A77)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (2,58 g, 8,22 mmol), acetato de paladio (185 mg, 0,82 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (25 mg, 0,08 mmol), terc-butóxido sódico (2,4 g, 21,2 mmol) y 4-yodo-2-fluoro anilina (2,0 g, 8,4 mmol) en 15 ml de dioxano se calentó en el microondas durante 1 hora a 120ºC. Los sólidos se retiraron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna y se precipitó en hexano/EtOAc para dar el compuesto A77 en forma de un sólido de color castaño (1,99 g, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,15-1,16 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,82-.4,85 (m, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 6,35-6,36 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{10}H_{24}F_{1}N_{4}O_{3} 514,09, encontrada 515,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.57
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A79)
El compuesto A79 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.47 en forma de un sólido blanco (sal HCl, 401 mg, 38%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,03-1,05 (d, 6H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 4H), 4,69-4,63 (m, 1H), 5,24-5,28 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{32}FN_{5}O_{4} 473,24, encontrada 474,7 (MH^{+}).
Ejemplo 9.58
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A80)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (330 mg, 1,05 mmol), acetato de paladio (23,6 mg, 0,01 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (4 mg, 0,013 mmol), terc-butóxido sódico (330 mg, 3,43 mmol) y 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina (sal HCl, 235 mg, 1,05 mmol) en 15 ml de dioxano se calentó en el microondas durante 1 hora a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC y se trató con THF para dar el compuesto A80 en forma de un sólido blanco (sal HCl, 140 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,88-0,92 (t, 3H), 1,08-1,09 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,88-3,91 (t, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}F_{2}N_{4}O_{4} 464,22, encontrada 465,4 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9.59
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A81)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmol) y propilamina (321 \mul, 3,91 mmol) en 4 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 1 hora a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A81 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 108,6 mg, 99%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 0,80-0,84 (1, 3H), 1,06-1,07 (d, 6H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,23-5,26 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}FN_{5}O_{3} 445,25, encontrada 446,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.60
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A82)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 196 mmol), 1-prolina (45 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmol) y 2-metoxietilamina (340 \mul, 3,91 mmol) en 4 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 1 hora a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A82 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 101,7 mg, 90%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,70-3,73 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}FN_{5}O_{3} 461,24, encontrada 462,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.61
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A83)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmol) y C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (404 \mul, 3,91 mmol) en 4 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 1 hora a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A83 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 119 mg, 100%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,51-1,53 (d, 6H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 5,69-5,72 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}FN_{5}O_{3} 487,26, encontrada 488,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.62
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A84)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 196 mmol), 1-prolina (45 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmol) y 2-metanosulfonil-etilamina (307 \mul, 2,5 mmol) en 4 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 1 hora a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A84 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 52,9 mg, 44%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,17-1,18 (d, 6H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 4H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (s, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 8,11 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}FN_{5}O_{5}S 509,21, encontrada 510,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.63
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A85)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmol) y (2-metanosulfonil-etil)-metil-amina (268 \mul, 1,95 mmol) en 4 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 3 horas a 80ºC y durante 2 horas a 90ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A85 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 22,4 mg, 18%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,04-1,06 (d, 6H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4 H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{34}FN_{5}O_{5}S 523,23, encontrada 524,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.64
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A86)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,03 g, 3,28 mmol), acetato de paladio (74 mg, 0,33 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (9,7 mg, 0,033 mmol), terc-butóxido sódico (708 mg, 7,36 mmol) y 4-bromo-2,5-difluoro-fenilamina (706 mg, 3,39 mmol) en 15 ml de dioxano se calentó en el microondas durante 1 hora a 120ºC. Los sólidos se retiraron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) y se cristalizó en hexano/EtOAc para dar el compuesto A86 en forma de un sólido de color castaño (652 mg, 41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,04-1,05 (d, 6H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,09-5,1 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}BrF_{2}N_{4}O_{3} 484,09, encontrada 485,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.65
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A87)
El compuesto A87 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 387,1 mg, 28%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,118-1,221 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,608-1,724 (m, 2H), 1,859-1,966 (m, 2H), 2,064 (s, 3H), 3,289-3,404 (m, 2H), 3,607-3,727 (m, 2H), 4,73-4,82 (m, 1H), 5,220-5,310 (m, 1H), 7,409 (d, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,954-8,031 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 8,145 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}FN_{5}O_{3} 413,19, encontrada 414,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.66
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A88)
El compuesto A88 se obtuvo en forma de un sólido blanco (sal TFA, 309,8 mg, 22%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,18-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 2H), 5,24-5,30 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,88-7,93 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 7,93-7,98 (dd, J = 10,36, 6,06 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{23}F_{2}N_{5}O_{3} 431,18, encontrada 432,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.67
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metilpirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A89)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (645 mg, 1,33 mmol), L-prolina (306 mg, 2,66 mmol), yoduro de cobre (253 mg, 1,33 mmol), carbonato potásico (211 mg, 1,53 mmol) y morfolina (2,3 ml, 26 mmol) en 15 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 18 horas a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A89 en forma de un sólido de color castaño (sal HCl, 251 mg, 30%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,05-1,07 (d, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 6H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}F_{2}N_{5}O_{4} 491,23, encontrada 492,5
(MH^{+}).
Ejemplo 9.68
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A90)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,546 g, 4,93 mmol), acetato de paladio (110 mg, 0,49 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (18,5 mg, 0,062 mmol), terc-butóxido sódico (1,20 g, 12,5 mmol) y 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamina (709 mg, 4,97 mmol) en 15 ml de dioxano se calentó en el microondas durante 2 horas a 120ºC. Los sólidos se retiraron por filtración y la mezcla se purificó para dar el Compuesto A90 en forma de un sólido de color castaño (640 mg, 31%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,11-1,12 (d, 6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (m, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 3H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,17, encontrada 419,9 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9.69
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A92)
A una solución de cloruro de cinc (28 mg, 0,149 mmol) y éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (1 g, 2,09 mmol) en clorobenceno (15 ml) se le añadió etano-1,2-diamina (0,100 ml, 1,463 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El análisis por LCMS indicó la presencia del producto deseado. El producto en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para producir el compuesto A92 en forma de un sólido amarillo (303 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,23 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,87-4,92 (m, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{5}S 520,19, encontrada 521,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.70
Preparación de (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A93)
Una mezcla de (6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina (sal HCl, 1,76 g, 5,0 mmol) y 1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (1,05 g, 5,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) se trató con t-butóxido potásico (20 ml, 20 mmol), se puso en una atmósfera inerte y se calentó a reflujo durante 4 horas, momento en el que la reacción había alcanzado una conversión del 60%. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con éter (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se aclaró con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente, el residuo se aclaró con éter en ebullición (2 x 20 ml) y los aclarados combinados se apartaron para la refrigeración. La cristalización produjo un sólido blanco (puro al 91% según se determinó mediante análisis por LCMS) que se trituró en éter caliente y se filtró mientras permanecía caliente para formar el Compuesto A93 en forma de un sólido blanco con una pureza >95% (731 mg, rendimiento del 30%). Este material se recogió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se le añadió HCl 1 N/éter (1,5 ml). Después de la retirada del disolvente, se obtuvo una espuma de color gris claro (800 mg): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s a, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,83-7,71 (m, 3 H), 5,33 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,83 (m 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), MS m/z 491,2 (M^{+}).
Ejemplo 9.71
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A95)
Procedimiento general de acoplamiento de alcohol con haluros de arilo: Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (103 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmol), yoduro de cobre (8 mg, 0,04 mmol) y 1,10-fenantrolina (14 mg, 0,08 mmol) en 2-metanosulfonil-etanol (3 ml) se calentó con irradiación con microondas a 150ºC durante 1 hora. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A95 en forma de un sólido amarillo (3 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{6}S 510,2, encontrada 511,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.72
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A94)
El compuesto A94 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (38 mg, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,04 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,93 (sept., 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{4} 446,2, encontrada 447,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.73
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A96)
El compuesto A96 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido castaño (76 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{5} 462,2, encontrada 463,5 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9.74
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A97)
El compuesto A97 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido amarillo (86 mg, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,70 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 4,0 Hz, 4,8 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 11,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,36 (s, NH). Masa exacta calculada para C_{25}H_{35}FN_{4}O_{5} 490,3, encontrada 491,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.75
Preparación de 4-[6-(6-Cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico éster isopropílico del ácido (Compuesto A98)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,80 g, 5,74 mmol), acetato de paladio (155 mg, 0,69 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (21,5 mg, 0,072 mmol), terc-butóxido sódico (1,38 g, 14,4 mmol) y 6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamina (838 mg, 5,80 mmol) en 20 ml de dioxano se calentó en el microondas durante 1 hora a 120ºC. Los sólidos se retiraron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para dar el Compuesto A98 en forma de un sólido de color castaño (702 mg, 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24-1,26 (d, 6H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,17, encontrada 420,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.76
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A99)
Se disolvió éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (0,5 g, 1,04 mmol) en la mezcla etanol/agua (30 ml/14 ml) y se calentó a 80ºC. Se añadieron lentamente clorhidrato de hidroxilamina (7,22 g, 104 mmol) y carbonato potásico (14,5 g, 105 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación a 80ºC durante 1 h. El producto en bruto se filtró y el sólido recuperado se lavó minuciosamente con acetonitrilo. El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo un residuo sólido amarillo, que se purificó por HPLC para producir el Compuesto A99 (0,51 g, 78%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{6}O_{6}S 510,17, encontrada 511,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.77
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-carbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A100)
Se disolvió éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (0,510 g, 0816 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) y se añadió polvo de cinc (1 g, 16,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 40 min. El producto en bruto se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para producir el Compuesto A100 (43 mg, 8,65%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{6}O_{5}S 494,17, encontrada 495,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.78
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A101)
El compuesto A101 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (35 mg, 24%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,15 (d, 6H), 1,66-1,73 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 6H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 6H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,85 (sept., 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{33}FN_{4}O_{5} 488,2, encontrada 489,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.79
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A103)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (507 mg, 1,21 mmol) y carbonato potásico (1,62 g, 12 mmol) en 4,5 ml de 2-metoxietanol se calentó en el microondas durante 16,5 horas a 180ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A103 en forma de un sólido de color castaño (sal HCl, 103,5 mg, 17%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,15-1,17 (d, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 4H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,70-7,73 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{5} 459,25, encontrada 460,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.80
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A104)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (353 mg, 0,84 mmol) y carbonato potásico (1,1 g, 7,96 mmol) en 4 ml de 2-metoxietanol se calentó en el microondas durante 17 horas a 180ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A104 en forma de un sólido de color castaño (sal HCl, 61,8 mg, 15%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,07-1,08 (d, 6H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 5H), 3,54-3,61 (m, 4H), 4,34-4,36 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{5} 459,25, encontrada 460,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.81
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A106)
Una mezcla de 4-amino-3-fluoro-N-(2-isopropoxi-etil)-bencenosulfonamida (116 mg, 0,42 mmol), éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol), acetato de paladio (3 mg,. 017 mmol), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (7,1 mg, 0,034 mmol) y t-butóxido sódico (87 mg, 0,90 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 60 min a 150ºC. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A106 en forma de un sólido pardo (50 mg, 22%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,04 (d, 6H), 1,19 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,19-5,38 (m, 2H), 7,58 (t, 3H), 7,90-7,98 (s ancho, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,35 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{36}FN_{5}O_{6}S 553,65, encontrada 554,6 (MH^{+}).
Ejemplo 9.82
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A107) y éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A108)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (sal TFA, 181 mg, 0,332 mmol), hidroxilamina (283,8 mg, 4,08 mmol) y carbonato potásico (283,9 mg, 2,05 mmol) en 6 ml de EtOH/H_{2}O (2:1 v/v) se agitó a 75ºC durante 45 min. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para dar el Compuesto A107 en forma de un aceite (sal TFA, 111 mg, 58%) y el Compuesto A108 en forma de un aceite como un subproducto (sal TFA, 74 mg, 40%). ^{1}H RMN de A107 (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,19-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,25-5,29 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,64-7,68 (dd, J = 10,36, 6,32 Hz, 1H), 7,72-7,76 (dd, J =11,62, 6,32 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). Masa exacta calculada para A107, C_{21}H_{26}F_{2}N_{6}O_{4} 464,2, encontrada 465,5 (MH^{+}) y para A108, C_{21}H_{25}F_{2}N_{5}O_{4} 449,19, encontrada 450,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.83
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A110)
Una mezcla del Compuesto A107 (sal TFA, 107,5 mg, 0,186 mmol) y polvo de cinc (242,6 mg, 3,71 mmol) en ácido acético (3 ml) se agitó a 75ºC durante 45 min. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A110 en forma de un sólido (sal TFA, 97,4 mg, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24-1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59-7,64 (dd, J = 10,61, 6,82 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 10,42 (s, 2H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}F_{2}N_{6}O_{3} 448,2, encontrada 449,2 (MH^{+}).
Ejemplo 9.84
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A111)
El compuesto A11 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido pardo (52 mg, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,61 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,41 (s, NH). Masa exacta calculada para C_{24}H_{33}FN_{4}O_{5} 476,2, encontrada 477,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.85
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A112)
El compuesto A112 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido naranja (71 mg, 49%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,94 (sept., J = 6,1 Hz, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, NH). Masa exacta calculada para C_{25}H_{33}FN_{4}O_{5} 488,2, encontrada 489,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.86
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A113)
El compuesto A113 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido naranja (76 mg, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,98 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,3 6-5,40 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FN_{4}O_{5} 448,2, encontrada 449,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.87
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A117)
El compuesto A117 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido blanco (11 mg, 11%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{30}FN_{5}O_{4} 495,2, encontrada 496,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.88
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A118)
Etapa 1
Preparación de 2,4-dicloro-3-metil-piridina
Se añadieron n-butil litio 1,6 Men hexanos (3,75 ml, 6,0 mmol) y THF anhidro (5 ml) a un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno. Esta solución se enfrió a -78ºC, se añadió gota a gota 2,4-dicloro-piridina mientras se agitaba y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, tiempo después del cual se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,374 ml, 6,0 mmol) a -78ºC. Esta mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno, tiempo después del cual se añadió AcOH glacial (0,114 ml, 2,0 mmol) para dar un valor de pH de la mezcla de reacción (papel de pH húmedo) de 5-6. La mezcla de reacción se disolvió en Et_{2}O (100 ml), la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y después con salmuera (10 ml), se secó con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos:CH_{2}Cl_{2} (50:50 v/v) a hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (50:47:3 v/v/v) para dar 2,4-dicloro-3-metil-piridina en forma de un sólido blanco (589 mg, 72%). Se apreció que la 2,4-dicloro-3-metil-piridina se sublimaba fácilmente al vacío. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,15 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). LRMS calculado para C_{6}H_{5}Cl_{2}N: 160,98, encontrado: (MH)+ 161,9.
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvió éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,496 ml, 2,90 mmol) en dimetilacetamida anhidra (DMA, 5 ml), se añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 116 mg, 2,90 mmol), esta mezcla se agitó a 23ºC durante 45 min, y después esta mezcla se añadió gota a gota a 2,4-dicloro-3-metil-piridina, que se disolvió en DMA anhidra (4 ml). Esta mezcla se agitó a 23ºC durante 2 h y después se calentó a 50ºC durante 15 h, tiempo después del cual la mezcla se diluyó con Et_{2}O (140 ml) y se lavó con agua (14 ml) y después dos veces con salmuera (2 x 14 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos-EtOAc, 75:25, v/v, y después hexanos-EtOAc, 50:50, v/v, para dar éster isopropílico del ácido 4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido (223 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,24 d, 6H). LRMS calculado para C_{15}H_{21}ClN_{2}O_{3}: 312,12, Encontrado: (MH)+ 313,4.
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Etapa 3
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A118)
La base libre del Compuesto A118 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9,64 con modificaciones, donde se usó Pd_{2}dba_{3} en lugar de Pd (OAc)_{2} y tolueno en lugar de dioxano y la reacción se calentó durante 4 h en lugar de 2 h. Además, no se realizó tratamiento y la mezcla de reacción se aplicó directamente a cromatografía ultrarrápida usando hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (10:30:60, v/v/v) para dar la base libre del Compuesto A118 en forma de un sólido (166 mg, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,75 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H). LRMS calculado para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5}S: 465,17, encontrado: 466,5 (MH)^{+}.
Ejemplo 9.89
Preparación de 1-[4-(1-bencil-azetidin-3-iloxi)-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (Compuesto A61)
El compuesto A61 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.37 usando 1-bencil-azetidin-3-ol. Masa exacta calculada para C_{22}H_{23}N_{5}O_{4}S 453,15, encontrada 489,6 (MH^{+}).
Ejemplo 9.90
Preparación de éster isobutílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A60)
Una mezcla de 1-[4-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-5-il]-etanona (48 mg, 0,11 mmol), cloroformiato de isobutilo (14,0 \mul, 0,11 mmol) y trietilamina (45 \mul, 0,34 mmol) en DMF (1,0 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 3 minutos a 80ºC. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A60 en forma de un sólido blanco (35 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,97 (d, 6H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 5H), 5,59 (h, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,92 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}N_{5}O_{6}S 491,18, encontrada 492,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.91
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A102)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (223 mg, 0,53 mmol) en 4,5 ml de morfolina se hizo reaccionar con irradiación con microondas a 180ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC para dar el Compuesto A102 en forma de un sólido blanco (200 mg, 74%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,16-1,18 (d, 6H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 6H), 3,78-3,80 (m, 4H), 4,77-4,82 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{34}N_{6}O_{4} 470,26, encontrada 471,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.92
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A91)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (613 mg, 1,46 mmol) en 15 ml morfolina se hizo reaccionar con irradiación con microondas a 180ºC durante 14 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC para dar el Compuesto A91 en forma de un sólido blanco (427 mg, 58%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,03-1,05 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{34}N_{6}O_{4} 470,26, encontrada 471,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.93
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A120)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (197 mg, 0,3 mmol), polvo de Zn (2,4 mmol, 8 equiv.) y 1 ml de una solución sat. de NH_{2}Cl en 2 ml de THF y 2 ml de H_{2}O se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El polvo de Zn se retiró por filtración con celite y se lavó con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Hexano/Acetato de Etilo = 1/2, f_{R} = 0,44) para dar el compuesto A120 en forma de un aceite amarillo (100 mg, 71%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,19 (d, 6H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 4,77 (sept., 1H), 5,28-5,29 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,41 (s a, NH). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}FN_{5}O_{5}S 467,2, encontrada 468,5 (MH^{+}).
Ejemplo 9.94
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona (Compuesto A114) Procedimiento General de Formación de Amida
Disolver HBTU (1,2 equiv., 24 mg) en DMF (0,5 ml) y añadir ácido butírico (1,2 equiv., 5,8 \mul) seguido de diisopropil etil amina (2,2 equiv., 20,3 \mul). Después de aproximadamente 3 min, añadir (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (0,053 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Filtrar las reacciones a través de un filtro de jeringa de 0,1 \mum y purificar por LCMS prep.. Congelar las fracciones y liofilizar para dar un producto sólido. Masa Exacta: 450,2, encontrada: 451,3 (MH^{+}).
Ejemplo 9.95
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona (Compuesto A115)
El compuesto A115 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9,94. Masa Exacta: 464,2, encontrada: 465,4 (MH^{+}).
Ejemplo 9.96
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (Compuesto A116)
El compuesto A116 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94. Masa Exacta: 464,2, encontrada: 465,6 (MH^{+}).
Ejemplo 9.97
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A105)
El compuesto A105 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (sal TFA, 222,5 mg, 16%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,23-1,25 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,87-4,96 (sept., J = 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 6,79-6,84 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 7,50-7,55 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}F_{2}N_{4}O_{5} 480,22, encontrada 481,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 10 Síntesis de compuestos de la presente invención
Ejemplo 10.1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto B1)
Procedimiento General para la Adición de Amina a pirimidina: Se disolvieron (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (132 mg, 0,4 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (0,4 mmol, 1 equiv.) y K_{2}CO_{3} (0,4 mmol, 1 equiv.) en DMF y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. El producto final se precipitó con agua para proporcionar el Compuesto B1 en forma de un sólido amarillo (152 mg, 77%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,8 (s, 1H), 9,18 (d,1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{6}O_{6}S 492,18, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo 10.2
Preparación de N-(4-metanosulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidina-4,6-diamina (Compuesto B2)
Procedimiento de desprotección General: Una mezcla del Compuesto B1 y HCl 4 M en dioxano se agitó a 40ºC durante una noche y se concentró. El exceso de HCl se evaporó con alcohol isopropílico, proporcionando el Compuesto B2 en forma de un sólido amarillo (261 mg, 97%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm): 10,9 (s, 1H), 8,96 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, 4H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{16}H_{20}N_{6}O_{4}S 392,13. LCMS (ESI) m/z 393,1 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 10.3
Preparación de 1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto B3)
Procedimiento General de Acetilación: Una mezcla de B2 y cloruro de acetilo se agitó a 180ºC durante 2 horas en el microondas para proporcionar el Compuesto B3 en forma de un sólido amarillo (10 mg, 18%). ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm): 9,06 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d, 2H),4,42-4,37 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{18}H_{22}N_{6}O_{5}S 434,14. LCMS (ESI) m/z 435,4 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 10.4
Preparación de 1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona (Compuesto B4)
El compuesto B4 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente en forma de un sólido amarillo (7 mg, 11%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,16 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,82 (d, 2 H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,24(s, 9H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{6}O_{5}S 476,18. LCMS (ESI) m/z 477,3 (M+H^{+}, 100%).
Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto B5)
El compuesto B5 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 10.1 en forma de un sólido (24 mg, 23%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{38}FN_{5}O_{4}S 535,2, encontrada 536,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11 Síntesis de compuestos de la presente invención
Ejemplo 11.1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C3)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C130, 500 mg, 1,07 mmol), morfolina (121 mg, 1,39 mmol), acetato de paladio (3 mg, 0,011 mmol), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (4 mg, 0,012 mmol) y t-butóxido sódico (257 mg, 2,14 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó con irradiación con microondas a 150ºC durante 1 hora. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C3 en forma de un aceite amarillo (235 mg, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,08-4,10 (m, 2H), 4,95 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 7,25 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{5} 474,2, encontrada 475,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.2
Preparación de (6-amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto C5)
Se mezclaron ácido 6-amino-nicotínico (21,5 mg, 0,155 mmol), HATU (59 mg, 0,155 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,359 mmol) en DMF y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. Después, se añadió 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El producto en bruto se purificó por HPLC para producir el Compuesto C5 en forma de un sólido amarillo (67 mg, 90,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,88-1,87 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 2H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,78-6,82 (d, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8,14 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{24}FN_{5}O_{5}S 501,15, encontrada 502,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.3
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C6)
Etapa 1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-etil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de 4,6-dicloro-5-etil-pirimidina (1 g, 5,65 mmol) y éster isopropílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (1,05 g, 5,65 mmol) en THF seco en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (solución 1 M en THF, 6,78 ml). La reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con agua, NH_{4}Cl sat. y salmuera, seguido de secado sobre sulfato sódico y concentración al vacío. El aceite resultante se purificó por HPLC para producir éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-etil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (0,74 g, 39,8%) en forma de un aceite incoloro. Masa exacta calculada para C_{15}H_{22}ClN_{3}O_{3} 327,13, encontrada 328,2 (MH^{+}).
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C6)
Se disolvieron éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-etil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (50 mg, 0,152 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (43,5 mg, 0,228 mmol) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 7,28 mg, 0,182 mmol) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó con irradiación con microondas durante 1 h a 150ºC. El material en bruto se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC para producir el Compuesto C6 (20,3 mg, 27,6%) en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,13 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,89-1,94 (d, 2H), 2,64 (c, J = 7,33 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,85-4,88 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{6}S 481,17, encontrada 482,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.4
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C10)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (60 mg, 0,143 mmol), acetato de paladio (12 mg, 0,05 mmol), 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3] undecano (5 ml, 0,015 mmol), 2-isopropoxi-etilamina (35 \mul, 0,28 mmol) y terc-butóxido sódico en 1,5 ml de dioxano se calentó con irradiación con microondas durante 1 hora a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C10 en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 44,1 mg, 51%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,01-1,03 (d, 6H), 1,09-1,11 (d, 6H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 7H), 4,70-4,75 (m, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,82-6,85 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 8,01 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{37}N_{5}O_{5} 487,28, encontrada 488,6 (MH^{+}).
Ejemplo 11.5
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C12)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (835 mg, 1,98 mmol) y carbonato potásico (305 mg, 2,2 mmol) en 3 ml de 2-mercapto-etanol se agitó en el microondas a 80ºC. Después de 17 horas, la mezcla continuó en agitación a 100ºC durante 30 minutos y después a 120ºC durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC y cromatografía en columna (hexano/EtOAc) para dar el Compuesto C12 en forma de un sólido blanco (16,4 mg, 2%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,07-1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,23-3,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H),3,91-3,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{4}O_{5}S 462,19, encontrada 463,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.6
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C15)
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (75,1 mg, 0,140 mmol) y acetilacetonato de hierro (III) (3,1 mg, 0,0088 mmol) en 1 ml de THF y 0,1 ml de NMP se le añadió una solución 2 M de bromuro de pentilmagnesio en éter dietílico (135 \mul, 0,275 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, la mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C15 en forma de un aceite (sal TFA, 1,8 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{36}N_{4}O_{4}, 456,27, encontrada 457,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.7
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona (Compuesto C93)
Se disolvieron sal clorhidrato de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (42 mg, 0,1 mmol), 1-bromo-butan-2-ona (0,1 mmol, 1 equiv.) y trietilamina (0,2 mmol, 2 equiv.) en DMF (1 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se filtró y después se purificó por LCMS prep. hasta 5-95% para proporcionar el Compuesto C93 en forma de un aceite (39,6 mg, 88%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{5}S 451,2, encontrada 452,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.8
Preparación de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina (Compuesto C18)
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (100 mg, 0,24 mmol), 2-piridin-3-il-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (133 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (167 \mul, 1,2 mmol) en DMF (2 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 60 min a 150ºC. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C18 en forma de un aceite (15 mg, 13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,15 (s, 3H), 2,18-2,38 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,44-3,65 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,91 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{27}FN_{4}O_{4}S 486,56, encontrada 487,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.9
Preparación de 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona (Compuesto C21)
El compuesto C21 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se purificó por HPLC preparativa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{25}F_{4}N_{3}O_{6}S 583,14, encontrada 584,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.10
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C24)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (8,8 mg, 0,0185 mmol) en 1 ml de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (9,4 mg, 0,038 mmol). Después de agitar durante una hora en un baño de hielo, la mezcla se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato y se purificó por HPLC para dar el Compuesto C24 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 7,6 mg, 66%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,22-1,23 (d, 6H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,35-4,45 (m, 2H), 3,64-3,66 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,70-3,76 (m, 4H), 4,82-4,88 (m, 1 H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,72-7,75 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}N_{4}O_{6}S 508,20, encontrada 509,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.11
Preparación de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C27)
Etapa 1
Preparación de N-hidroxi-isobutiramidina
Una solución de isobutironitrilo (276 g, 4,0 mol) en EtOH (2,0 l) se combinó con hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 1,1 l, 16 mol) y se calentó a reflujo durante 5 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el agua residual se retiró azeotrópicamente con tolueno. Después, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró para producir un sólido blanco (402 g, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (s a, 1 H), 4,55 (s a, 2 H), 2,47 (m, 1 H), 1,20 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
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Etapa 2
Preparación de 1-ciano-4-hidroxipiperidina
Un matraz de 3 bocas y 5 litros se equipó con agitación mecánica, un condensador de reflujo y un embudo de adición de polvo. Se añadió bicarbonato sódico (840 g, 10 mmol) mediante el embudo de adición de polvo con agitación, después se añadió gradualmente agua (aprox. 300-400 ml) mientras se agitaba vigorosamente para formar una suspensión pegajosa y uniforme. Después, el matraz se puso en un baño de hielo, se añadió una solución de 4-hidroxipiperidina (506 g, 5,00 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 l) y los contenidos se mezclaron vigorosamente mientras se enfriaban. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (640 g, 6,0 mol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) durante 2 h y la agitación se continuó durante 30 min más. El baño de hielo se retiró, la agitación mecánica se reemplazó por un agitador magnético y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El matraz se puso de nuevo en agitación mecánica y se añadió carbonato sódico (100 g) con el fin de garantizar la completa neutralización. Se añadió MgSO_{4} (500 g) y la agitación vigorosa se continuó durante 15 min. La suspensión resultante se filtró, aclarando con CH_{2}Cl_{2} (2,0 l). Se obtuvo un aceite viscoso de color ámbar claro después de la retirada del disolvente para dar 1-ciano-4-hidroxipiperidina (574 g, rendimiento del 91%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,80 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,70 (s a, 1 H), 1,62 (m, 2 H), MS m/z 212,1 (M+).
Etapa 3
Preparación de 1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol
En una variación del método descrito por Yarovenko et al., (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 1924) a una solución agitada magnéticamente de N-hidroxi-isobutiramidina (12,2 g, 120 mmol) y 4-hidroxi-piperidina-1-carbonitrilo (12,6 g, 100 mmol) en acetato de etilo (500 ml) se le añadió gota a gota durante 15 minutos ZnCl_{2} (1 N en éter, 120 ml, 120 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente después de la adición, y en ese momento la barra de agitación se inmovilizó en la matriz, lo que requirió agitar la reacción de forma manual durante el resto de la adición. Después de un periodo de reposo de 15 min, el sobrenadante se decantó y se filtró y el residuo se aclaró dos veces con éter, formando un precipitado blanco duro que se recogió por filtración. Este material se recogió en HCl conc. (50 ml), se diluyó a 4 N con EtOH (100 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de la refrigeración, se retiró por filtración un precipitado blanco, después el filtrado se redujo hasta un volumen de 50 ml y se diluyó con 100 ml de agua. Se añadió Na_{2}CO_{3} sólido hasta que la mezcla se hizo básica, se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se filtró, aclarando con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se separó, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró para producir 1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol en forma de un aceite viscoso de color ámbar (15,0 g, rendimiento del 71%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,95 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,34 (s a, 1 H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2 H), 1,28 (d, 6 H, J = 7,1 Hz), MS m/z 212,3 (M^{+}).
Etapa 4
Preparación de 4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina
A una solución de 1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (3,65 g, 17 mmol) y 4,6-dicloro-5-metilpirimidina (2,83 g, 17 mmol) en THF (70 ml) se le añadió gota a gota t-butóxido potásico 1 M en THF (16 ml, 16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:1 v/v) para proporcionar 4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina en forma de un sólido (4,15 g, 71%). Masa exacta calculada para C_{15}H_{20}ClN_{5}O_{2} 337,13, encontrada 338,2 (MH^{+}).
Etapa 5
Preparación de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C27)
Una mezcla de 4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilpirimidina (756 mg, 2,24 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (635 mg, 3,33 mmol) e hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (232 mg, 5,81 mmol), en DMAA (30 ml) se dividió en dos viales de microondas de 20 ml y se calentó con irradiación con microondas a 150ºC durante 1 hora. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C27 en forma de un sólido (sal TFA, 75,5 mg, 5,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28-1,31 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{5}O_{5}S 491,16, encontrada 492,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.12
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C31)
El compuesto C31 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (39 mg, 24%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,20 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,30 (h, 1H), 7,02-7,16 (m, 3H), 8,03 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{6} 490,52, encontrada 491,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 11.13
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C34)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,02 g, 3,25 mmol), 2-hidroxi-5-yodopiridina y carbonato potásico (903 mg, 6,53 mmol) en 15 ml de DMF se calentó con irradiación con microondas durante 1 hora a 150ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C34 (sal TFA, 177 mg, 9%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24-1,25 (d, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,39 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, 1H), 8,04-8,07 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51-8,52 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{23}IN_{4}O_{4} 498,08, encontrada 499,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.14
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-isopropoxi-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C36) y éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C139)
Etapa 1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-fenilsulfanilcarbonimidoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (sal TFA, 109 mg, 0,21 mmol) y tiofenol (27 \mul, 0,21 mmol) en Et_{2}O (1 ml) se agitó en un baño de hielo en una atmósfera de HBr durante 30 min. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa exacta calculada para C_{27}H_{29}FN_{4}O_{4}S 524,19, encontrada 525,3 (MH^{+}).
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-isopropoxi-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C36) y éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C139)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-fenilsulfanilcarbonimidoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (108,4 mg, 0,21 mmol) y 2-aminoetil isopropil éter (101 \mul, 0,83 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió más cantidad de 2-aminoetil isopropil éter (2 ml, 16,3 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 10 min. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C36 en forma de un sólido (sal TFA, 19,6 mg, 15%) y el Compuesto C139 en forma de un sólido como un subproducto (sal TFA, 23,7 mg, 21%). Compuesto C36: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,13-1,20 (m, 6H), 1,26-1,27 (d, 6H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,98-1,99 (m, 2H), 2,19-2,20 (d, 3H), 2,82 (s, 5H), 3,39-3,46 (m, 3H), 3,68-3,79 (m, 4H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,71 (t, 1H), 8,13-8,19 (d, 1H). Masa exacta calculada para el Compuesto C36, C_{26}H_{36}FN_{5}O_{5} 517,27, encontrada 518,5 (MH^{+}) y para el Compuesto C139, masa exacta calculada para C_{21}H_{25}FN_{4}O_{5} 432,18, encontrada 433,1 (MH^{+}).
Ejemplo 11.15
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C38)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (300 mg, 0,96 mmol), 2 (150 mg, 0,96 mmol) y carbonato potásico (160 mg, 1,15 mmol) en DMSO se calentó con microondas durante 4 h a 160ºC. La mezcla se purificó a través de HPLC para producir el Compuesto C38 (200 mg, 48%) en forma de un sólido y el Compuesto C9 en forma de un subproducto. Compuesto C38: ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,15 (d, 6H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}FN_{3}O_{6} 433,2, encontrada 434,3 (MH^{+}). Compuesto C9: Masa exacta calculada para C_{20}H_{24}FN_{3}O_{4} 389,2, encontrada 390,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 11.16
Preparación de 4-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C40)
Una mezcla de 4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilpirimidina (1,51 g, 4,46 mmol), carbonato potásico (1,25 g, 9,03 mmol) y 4-bromo-2-fluorofenol (1,11 g, 5,82 mmol) en 15 ml de DMF se calentó en el microondas durante 1 hora a 150ºC. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:1 v/v) para dar el Compuesto C40 en forma de un aceite (1,05 g, 48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20-1,22 (d, 6H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{23}BrFN_{5}O_{3} 491,1, encontrada 492,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.17
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C42)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (sal TFA, 35,1 mg, 0,07 mmol), metanosulfinato sódico (21,4 mg, 0,21 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) y benceno (3,5 mg, 0,007 mmol) y N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina en 1,5 ml de DMSO se calentó con irradiación con microondas durante 30 minutos a 160ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C42 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 11,5 mg, 30%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 3,35-4,42 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,32-7,34 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35-8,37 (dd, 1H), 8,69 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}S 450,16, encontrada 451,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.18
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C43)
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (sal TFA, 87 mg, 0,152 mmol) en cloruro de metileno se le añadió yoduro de trimetilsililo (300 \mul, 1,5 mmol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con metanol y se purificó por HPLC para dar el Compuesto C43 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 40,6 mg, 48%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,22-1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,52-3,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,84-4,88 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70-7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5} 445,23, encontrada 446,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.19
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C44)
Etapa 1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de 4,6-dicloro-5-ciclopropil-pirimidina (700 mg, 3,70 mmol) y éster isopropílico del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (636,6 mg, 3,70 mmol) en THF seco en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (solución 1 M en THF, 4,45 ml). La reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con agua, NH_{4}Cl sat. y salmuera, seguido de secado sobre sulfato sódico y concentración al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-20%/Hexanos) para producir éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (0,927 g, 73,7%) en forma de un aceite incoloro. Masa exacta calculada para C_{16}H_{22}ClN_{3}O_{3} 339,13, encontrada 340,3 (MH^{+}).
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C44)
Se disolvieron éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (200 mg, 0,588 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (168 mg, 0,883 mmol) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 53 mg, 1,325 mmol) en DMSO (2 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min a ta. Después, la mezcla se calentó con irradiación con microondas durante 1 h a 150ºC. El material en bruto se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC para producir el Compuesto C44 (51 mg, 14,3%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,90-0,97 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,23-1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}FN_{3}O_{6}S 493,17, encontrada 494,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.20
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C46)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el compuesto C46 en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 27,0 mg, 30%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,05-1,06 (d, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,43-3,46 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,86-3,89 (t, 2H), 4,78-4,82 (m, 1 H), 5,29-5,33 (m, 1 H), 6,90-6,92 (d, 1 H), 7,72-7,74 (d, 1 H), 8,07 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{6}S 507,22, encontrada 508,6 (MH^{+}).
Ejemplo 11.21
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-1-ona (Compuesto C121)
Se disolvieron 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (42 mg, 0,1 mmol), ácido 5-metil-hexanoico (0,12 mmol, 1,2 equiv.), HATU (0,12 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (0,2 mmol, 2 equiv.) en DMF (1 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto en bruto se filtró y después se purificó por LCMS prep. al 5-95% para proporcionar el Compuesto C121 en forma de un polvo blanco (28,2 mg, 57%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{32}FN_{3}O_{5}S 493,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 494,5
(MH^{+}).
Ejemplo 11.22
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C56)
A una solución del compuesto C12 (15 mg, 0,0324 mmol) en 1 ml de THF se le añadió una dispersión de hidruro sódico (8 mg, 0,2 mmol). Después de 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (20 \mul, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar el Compuesto C56 en forma de un sólido blanco (10,1 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 7H), 3,65-3,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,07-7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{3}H_{32}N_{4}O_{5}S 476,21, encontrada 477,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.23
Preparación de 1-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto C60)
El compuesto C60 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se obtuvo en forma de un aceite (35,9 mg, 64%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{30}FN_{3}O_{7}S 559,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 560,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.24
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C65)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,03 g, 3,27 mmol), 6-cloro-2-metil-piridin-3-ol (470 mg, 3,27 mmol) y carbonato potásico (903 mg, 6,53 mmol) en 15 ml de DMF se calentó en el microondas durante 1 hora a 150ºC. La mezcla se purificó para dar el Compuesto C65 en forma de un sólido blanco (0,975 g, 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,92-.94 (d, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}ClN_{4}O_{4} 420,16, encontrada 421,3
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 11.25
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto C78)
El compuesto C78 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se obtuvo en forma de un aceite (26 mg, 54%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}FN_{3}O_{5}S 479,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.26
Preparación de 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona (Compuesto C22)
El compuesto C22 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se purificó por HPLC preparativa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{25}FN_{4}O_{5}S 500,15, encontrada 501,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.27
Preparación de 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona (Compuesto C16)
El compuesto C16 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se purificó por HPLC preparativa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 231 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{25}F_{2}N_{3}O_{5}S 517,15, encontrada 518,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.28
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C101)
El compuesto C101 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (30 mg, 20%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,08 (d, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (c, 2H), 3,31-3,41 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 4,80 (h, 1H), 5,33 (h, 1H),7,13 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,26 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{37}FN_{4}O_{6} 532,60, encontrada 533,4 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.29
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C113)
El compuesto C113 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (25 mg, 83%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,03 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,62-1,65 (m, 2H),1,86-1,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,74-4,76 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,56-7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (t, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{35}FN_{4}O_{6} 518,2, encontrada 519,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.30
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona (Compuesto C115)
El compuesto C115 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (27,1 mg, 60%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{5}S 451,2, encontrada 452,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.31
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona (Compuesto C116)
El compuesto C116 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (29,9 mg, 64%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5}S 465,2, encontrada 466,4 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 11.32
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C117)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 3,19 mmol), 2,4-difluoro-fenol (585 mg, 4,5 mmol) y carbonato potásico (882 mg, 6,38 mmol) en DMF (11 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 80 min a 150ºC. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C117 en forma de un sólido beige (890 mg, 69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,19 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,09 (c, 1H), 7,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4} 407,41, encontrada 408,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.33
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (Compuesto C119)
El compuesto C119 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 en forma de un polvo blanco (28,5 mg, 61%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5}S 465,2, encontrada 466,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.34
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (Compuesto C120)
El compuesto C120 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 en forma de un aceite (33,3 mg, 69%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}FN_{3}O_{5}S 479,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.35
Preparación de ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico (Compuesto C51)
El compuesto C51 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 en forma de un polvo blanco (11,9 mg, 25%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}FN_{3}O_{7}S 481,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 482,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.36
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C122)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (150 mg, 0,346 mmol), 2-metoxi-etilamina (31 mg, 0,41 mmol), HATU (157 mg, 0,42 mmol) y trietilamina (70 mg, 0,7 mmol) en DM F (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purificó a través de HPLC para proporcionar el Compuesto C122 (115 mg, 68%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,81-4,84 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 730 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 8,09 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{6} 490,2, encontrada 491,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.37
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C127)
Etapa 1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,0098 g, 3,2 mmol), carbonato potásico (889,5 mg 6,43 mmol) y 4-bromo-2-fluorofenol (458 \mul, 4,18 mmol) en 15 ml de DMF se calentó en el microondas durante 1 hora a 150ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido de color castaño como la sal TFA (Compuesto C130, 741 mg, 39%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}BrFN_{3}O_{4} 467,09, encontrada 468,3 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-1-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C127)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (741 mg, 1,27 mmol), metanosulfinato sódico (288,4 mg, 2,82 mmol), N,N-dimetil-etilenodiamina (28 mg, 0,317 mmol) y complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) y benceno (95,6 mg, 0,190 mmol) en 10 ml de DMSO se calentó en el microondas durante 30 min a 160ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C127 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 327,1 mg, 44%). ^{1}H RMN (CD_{3}CN-d_{3}, 400 MHz) \delta 1,21-1,23 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 2,184 (s, 3H), 3,125 (s, 3H), 3,359-3,441 (m, 2H), 3,650-3,734 (m, 2H), 4,84 (sept., J = 6,32 Hz, 1H), 5,313-5,380 (m, 1H), 7,470-7,526 (m, 1H), 7,781-7,846 (m, 2H) 8,158 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{6}S 467,15, encontrada 468,4 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.38
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(metoxi-metil-carbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C132)
El compuesto C132 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un aceite (40 mg, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 338 (s, 3H), 339-3,46 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H). 4,93 (sept., J = 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{4}O_{6} 476,2, encontrada 477,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.39
Preparación de 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-1-ona (Compuesto C133)
El compuesto C132 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (30,5 mg, 65%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{6}S 467,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 468,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.40
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C134)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C130, 1,14 g, 2,4 mmol), cianuro de cinc (290 mg, 2,42 mmol) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) (281 mg, 0,24 mmol) en DMF (15 ml) se purgó con argón y se calentó con irradiación con microondas a 180ºC durante 8 min. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C134 en forma de un sólido (sal TFA, 318 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,27-1,28 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,94-4,97 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,35-5,36 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{23}FN_{4}O_{4} 414,17, encontrada 415,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.41
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C135)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y entrada N_{2} se pusieron una barra agitadora, éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-car-boxílico (1 g, 2 mmol), ZnCl_{2} (30 mg, 0,2 mmol), 1,3-diamino-propan-2-ol (180 mg, 2 mmol) y clorobenceno (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con H_{2}O. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto C135. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25 (d, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,52 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{6}O_{6}S 550,20, encontrada 551,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 11.42
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C136)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C136 en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 167,8 mg, 65%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,48-1,49 (d, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,61-3,67 (m, 5H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{5} 459,25, encontrada 460,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.43
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C137)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C137 en forma de un aceite (sal TFA, 54,4 mg, 58%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,22-1,23 (d, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,71-4,19 (m, 8H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,97-6,99 (d, 1H), 7,80-7,83 (d, 1H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{35}N_{5}O_{6}S 533,23, encontrada 534,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.44
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bencilamino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C138)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C138 en forma de un aceite (sal TFA, 80,8 mg, 61%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,07-1,10 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,73-7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{33}N_{5}O_{4} 491,25, encontrada 492,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.45
Preparación de 2-{4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona (Compuesto C61)
El compuesto C61 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.7. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{25}FN_{4}O_{5}S 500,15, encontrada 501,1 (MH^{+}).
Ejemplo 11.46
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilamino)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C140)
El compuesto C140 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 (Compuesto A95) en forma de un aceite naranja (54 mg, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,95 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{35}FN_{4}O_{5} 490,3, encontrada 491,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.47
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C141)
El compuesto C141 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido castaño (62 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 12,4 Hz, 8,3 Hz 1H), 3,29 (dd, J = 12,4 Hz, 3,8 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,17 (cd, J = 8,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 4,94 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 12,1 Hz, 25 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 14,9 Hz, 2,5 Hz, 1H). 7,05 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{33}FN_{4}O_{5} 488,2, encontrada 489,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 11.48
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C142)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C142 en forma de un aceite (sal TFA, 54,1 mg, 50%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,00-1,02 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,49-3,53 (t, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,09-4,12 (t, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{35}N_{5}O_{6}S 521,23, encontrada 522,5 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.49
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-hidroxicarbamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C143)
El compuesto C143 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un aceite (66 mg, 80%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}FN_{4}O_{6} 448,2, encontrada 449,3 (MH^{+}).
Ejemplos (Referencia) 11.50
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C144)
El compuesto C144 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (30 mg, 58%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,13 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,81 (sept., 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{27}H_{36}FN_{5}O_{5} 529,3, encontrada 5303 (MH^{+}).
Ejemplo 11.51
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C145)
El compuesto C145 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (29 mg, 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,17 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,58-3,69 (m, 2H), 4,84 (sept., 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{28}H_{38}FN_{5}O_{5} 543,3, encontrada 544,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.52
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C146)
Etapa 1
Preparación de éster metílico del ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético
A una solución de ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético (20 g, 117,5 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió H_{2}SO_{4} (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron en porciones 5 g de NaHCO_{3}. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en éter (200 ml). La capa de éter se lavó con NaHCO_{3} sat. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (19,9 g, 92%) en forma de un aceite. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,92 (s, 1H), 7,01-7,20 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). LCMS 185,1 [MH^{+}].
Etapa 2
Preparación de éster metílico del ácido(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-acético
A una solución de éster metílico del ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético (15 g, 54,3 mmol) y bromuro de bencilo (9,28 g, 54,3 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (7,24 g, 54,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se mantuvo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O (150 ml). El compuesto orgánico se extrajo con éter (150 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (100 ml). La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (12,9 g, 87,9%) en forma de un cristal blanco. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,41-7,49 (m, 5H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). LCMS 273,4 [MH^{+}].
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Etapa 3
Preparación de 2-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-etanol
A una solución de éster metílico del ácido (4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-acético (7,1 g, 25,7 mmol) en éter (150 ml) se le añadió en porciones LAH (1,07 g, 28,3 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se interrumpió con H_{2}O (5 ml) a 0ºC. El material sólido se retiró por filtración y se lavó con éter (50 ml). El éter se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (5,2 g, 82%) en forma de un sólido blanco. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,34-7,48 (m, 5H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,60 (a, 2H), 2,68 (m, 2H). LCMS 246,3 [MH^{+}].
Etapa 4
Preparación de 1-benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benceno
A una solución de 2-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-etanol (1,0 g, 4,0 mmol) y CBr_{4} (1,5 g, 4,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió en porciones PPh_{3} (1,2 g, 4,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó en éter (10 mmol). El sólido, principalmente óxido de trifenilfosfina, se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO_{2} para producir el compuesto deseado (1,15 g, 93,5%) en forma de un cristal blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,36-7,49 (m, 5H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,08 (t, 2H). LCMS 273,4 [MH^{+}].
Etapa 5
Preparación de 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenol
A una solución de 1-benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benceno (1,0 g, 3,2 mmol) y morfolina (278 mg, 3,2 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (432 mg, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se mantuvo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O (50 ml). El compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y se disolvió en metanol (50 ml). La solución se trató con Pd/C (20 mg) y se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 3 horas. El material sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (790 mg, 93%) en forma de un aceite blanco. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,33-7,45 (m, 5H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,39 (a, 2H). LCMS 310,5 [MH^{+}].
Etapa 6
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C146)
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (270 mg, 0,84 mmol) y 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenol (225 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas durante 1 hora a 150ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y se purificó sobre SiO_{2} para producir el Compuesto C146 (380 mg, 90%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 6H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25 (a, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,03 (d, 6H). LCMS 503,5 [M+1].
Ejemplo 11.53
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C147)
Etapa 1
Preparación de 1-benciloxi-2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-benceno
A una solución de 1-benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benceno (1,9 g, 6,25 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió NaSCH_{3} (439 mg, 6,25 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió en porciones mCPBA (2,7 g, 15,6 mmol) a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se disolvió con éter (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO_{2} para producir el compuesto deseado (1,92 g, 89,6%) en forma de un cristal amarillento. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,49-7,33 (m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,94 (s, 3H). LCMS 309,5 [MH^{+}].
Etapa 2
Preparación de 2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenol
A una solución de 1-benciloxi-2-fluoro-4-(2-metilsulfonil-etil)-benceno (1,5 g, 4,87 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió Pd/C (50 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 3 horas. El material sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (981 mg, 92,4%) en forma de un sólido amarillento. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})5 9,73 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H). LCMS 228,2 [MH^{+}].
Etapa 3
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C147)
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (270 mg, 0,84 mmol) y 2-fluoro-4-(2-2-metilsulfonil-etil)-fenol (218 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas durante 1 hora a 150ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y se purificó sobre SiO_{2} para producir el Compuesto C147 (286 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18(m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LCMS 496,5 [MH^{+}].
Ejemplo 11.54
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C148)
Etapa 1
Preparación de 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-fluoro-fenol
A una solución de 2-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-etanol (9,2 g, 37,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y TBDMS-Cl (5,6 g, 37,4 mmol) se le añadió en porciones Et_{3}N (5,2 mmol, 37,4 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se lavó con H_{2}O (150 ml). El CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. A una solución del residuo en MeOH (100 ml) se le añadió Pd/C (150 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 5 horas. El material sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto deseado (8,9 g, 88,3%) en forma de un sólido grisáceo. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C148)
A una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (270 mg, 0,84 mmol) y 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-fluoro-fenol (279 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas durante 1 hora a 150ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con TBAF 1,0 M en THF (0,9 ml). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y se purificó sobre SiO_{2} para producir el compuesto deseado (321 mg, 89%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17(m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LCMS 432,6 [MH^{+}].
Ejemplo 11.55
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboximetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C149)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (1,6 g, 5,32 mmol), ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético (1,8 g, 10,64 mmol) e hidruro sódico (638 mg, 26,61 mmol) en dimetilacetamida (18 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 1 h a 150ºC. La reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto C149 en forma de un sólido blanco (3,4 g, 48%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,12 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,71 (h, 1H), 5,19-5,28 (h, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{6} 447,46, encontrada 448,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.56
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-dimetilcarbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C150)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboximetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (150 mg, 0,335 mmol) y HATU (178 mg, 0,469 mmol) en DMF (4 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió dimetilamina (235 \mul, 0,47 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C150 en forma de un sólido blanco (40 mg, 25%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,21 (d, 6H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,08 (h, 1H), 5,33 (h, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{5} 474,53, encontrada 475,5
(MH^{+}).
Ejemplo 11.57
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C151)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (475 mg, 1,01 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se añadió N-butillitio. Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, se burbujeó vigorosamente dióxido de azufre a través de la solución durante 10 minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano y se añadió hexano hasta que precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó a alto vacío (sólido blanco, 265 mg). El sólido blanco se disolvió en 15 ml de cloruro de metileno y se añadió cloruro de sulfurilo (100 \mul, 1,2 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de dioxano, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 5 ml de hidróxido de amonio (NH_{3} al 28-30%). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se concentró y se purificó por HPLC para dar el Compuesto C151 en forma de un sólido blanco (46,7 mg, 10%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}O_{6}S 468,15, encontrada 469,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.58
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C152)
A una solución del Compuesto C151 (33,5 mg, 0,0715 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno se le añadieron trietilamina (30 \mul, 0,215 mmol) y anhídrido propiónico (27,7 \mul, 0,215 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 22 horas, la solución se concentró y se purificó por HPLC. Las fracciones que contenían el intermedio se concentraron y se secaron a alto vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de metanol y se añadió bicarbonato sódico (6,9 mg, 0,082 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró, se disolvió en agua/acetonitrilo y se liofilizó para dar el Compuesto C152 en forma de un sólido blanco (34,0 mg, 87%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 0,85-0,88 (t, J = 7,6, 3H), 1,19-1,20 (d, J = 6,2, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 4,75-4,81 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 827 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{4}O_{7}S 524,17, encontrada 525,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.59
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C153)
Se disolvió éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (10 mg, 0,018 mmol) en THE (0,60 ml), a la mezcla de reacción se le añadieron MeOH (0,30 ml) y NaOH 1,0 N (0,036 ml, 0,036 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió AcOH glacial (0,0041 ml, 0,072 mmol) para dar un valor de pH de 5 y después los disolventes se evaporaron al vacío para dar el Compuesto C153 en forma de un sólido en bruto (11 mg) que contenía 2 equiv. mol de AcONa y tenía una pureza del 80% (LCMS). LRMS calculado para C_{22}H_{24}FN_{3}O_{6}S: 477,14, Encontrado: 478,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11.60
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C154)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol) y oxicloruro de fósforo (0,105 ml, 1,15 mmol) en dicloroetano (5 ml) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente orgánico, la reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C154 en forma de un sólido blanco (40 mg, 33%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,23 (d, 6H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4,16 (c, 2H), 4,90 (h, 1H), 5,31 (h, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,38-7,58 (s ancho, 2H), 8,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FN_{3}O_{8}P 513,45, encontrada 514,3 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.61
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(2-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C156)
El compuesto C156 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.56 en forma de un sólido (200 mg, 77%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{35}FN_{4}O_{7}S 578,65, encontrada 579,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.62
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoilmetil-1-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C157)
El compuesto C157 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.56 en forma de un sólido (80 mg, 40%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{4}O_{5} 446,47, encontrada 447,6 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.63
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-{[(tetrahidro-furan-1-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C158)
El compuesto C158 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.56 en forma de un sólido (230 mg, 97%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{35}FN_{4}O_{6} 530,59, encontrada 531,5 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.64
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C166)
El compuesto C166 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.56 en forma de un sólido (150 mg, 62%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{35}FN_{4}O_{5} 530,59, encontrada 531,3 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.65
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C167)
El compuesto C167 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.56 en forma de un sólido (90 mg, 38%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{33}FN_{4}O_{6} 516,56, encontrada 517,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.66
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C168) Protocolo General de Alquilación
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (30,0 mg, 0,44 mmol) e hidruro sódico (11,0 mg, 0,44 mmol) en DMF (4 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el imidazol (200 \mul, 0,40 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto C168 en forma de un sólido blanco (28 mg, 15%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,17 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,86 (h, 1H), 5,24 (h, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{30}FN_{5}O_{4} 483,54, encontrada 484,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.67
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C169)
El compuesto C169 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.66 en forma de un sólido (105 mg, 54%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{29}FN_{6}O_{4} 484,52, encontrada 485,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.68
Preparación de (R)-tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C177)
A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (54,8 mg, 0,338 mmol) en 1 ml de THF se le añadió (R)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (32 \mul, 0,38 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 1 ml de trietilamina, 1 ml de THF y 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (70 mg, 0,166 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 48 horas y se purificó por HPLC para dar el Compuesto C177 en forma de un sólido blanco (35,3 mg, 42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{7}S 495,15, encontrada 496,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.69
Preparación de (S)-tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C176)
El compuesto C176 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.68 en forma de un sólido blanco (40,8 mg, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{7}S 495,15, encontrada 496,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.70
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C181)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (184 mg, 0,393 mmol), ácido 6-metoxipiridina-3-borónico (67,3, 0,396 mmol), carbonato potásico (164 mg, 1,24 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 0,046 mmol) en 4 ml de THF y 0,4 ml de H_{2}O se calentó con irradiación con microondas durante 1 hora a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C181 en forma de un aceite incoloro (sal TFA, 186 mg, 78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,27-1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{29}FN_{4}O_{5} 496,21, encontrada 497,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.71
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C155)
Se agitaron éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (1,02 g, 2,25 mmol) y NBS (601 mg, 3,38 mmol) en ácido acético (10 ml) a 40ºC durante tres días. La mezcla se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto C155 en forma de un sólido (685 mg, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,92 (sept., 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}FBrN_{3}O_{6}S 531,1, encontrada 532,4/534,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.72
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C179)
El compuesto C179 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (60 mg, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,26 (d, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,95 (sept., 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,28 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}N_{3}O_{6}S 449,2, encontrada 450,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.73
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C178)
El compuesto C178 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (66 mg, 69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,11 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,19 (cuadr., 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,78 (sept., 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (d, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{4}O_{6}S 478,2, encontrada 479,2 (MH^{+}).
Ejemplo 11.74
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C185)
El compuesto C185 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (21 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20 (d, 6H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,78 (quint., 1H), 5,30-5,32 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}N_{3}O_{7}S 451,1, encontrada 452,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.75
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C184)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (147 mg, 0,47 mmol), 2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenol (0,47 mmol, 1 equiv.) y K_{2}CO_{3} (0,75 mmol, 1,5 equiv.) en 2 ml de DMSO se calentó con irradiación con microondas a 150ºC durante 40 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto C184 en forma de un aceite amarillo (273 mg, 96%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,23 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,95 (sept., 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 8,27 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{34}FN_{3}O_{6} 491,2, encontrada 492,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.76
Preparación de 3-terc-Butoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (Compuesto C161)
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido 3-terc-butoxi-propiónico (0,26 mmol, 1,3 equiv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 equiv.) y trietilamina (0,4 mmol, 2 equiv.) en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto C161 en forma de un sólido blanco (88 mg, 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,20 (s, 9H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{32}FN_{3}O_{6}S 509,2, encontrada 510,6 (MH^{+}).
Ejemplo 11.77
Preparación de 2-etoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto C163)
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido 2-etoxiacético (0,26 mmol, 1,3 equiv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 equiv.) y TEA (0,4 mmol, 2 equiv.) en 2 ml de THF se calentó con irradiación con microondas a 120ºC durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto C163 en forma de un sólido blanco (55 mg, 59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25 (t, 3H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3,69 (m, 2H), 3,59 (c, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,41-5,44 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{6}S 467,2, encontrada 468,5 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 11.78
Preparación de {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona (Compuesto C164)
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico (0,26 mmol, 1,3 equiv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 equiv.) y TEA (0,4 mmol, 2 equiv.) en 2 ml de THF se calentó con irradiación con microondas a 120ºC durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto C164 en forma de un sólido amarillo (78 mg, 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,85-2,17 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,68 (t, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{6}S 479,2, encontrada 480,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.79
Preparación de (S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona (Compuesto C165)
El compuesto C165 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido amarillo (7 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{5}S 494,2, encontrada 495,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.80
Preparación de (S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-butan-1-ona (Compuesto C171)
El compuesto C171 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (31 mg, 33%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{6}S 467,2, encontrada 468,6 (MH^{+}).
Ejemplo 11.81
Preparación de (R)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona (Compuesto C170)
El compuesto C170 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido amarillo (16 mg, 16%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{5}S 494,2, encontrada 495,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.82
Preparación de (R)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida (Compuesto C172)
El compuesto C172 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (83 mg, 80%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,95-0,99 (m, 6H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,05 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{6}S 522,2, encontrada 523,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.83
Preparación de (S)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida (Compuesto C173)
El compuesto C173 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (89 mg, 80%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,96-0,99 (m, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}FN_{4}O_{6}S 522,2, encontrada 523,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.84
Preparación de (R)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida (Compuesto C174)
El compuesto C174 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (84 mg, 85%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 1,32 (d, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 5,46-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{4}O_{6}S 494,2, encontrada 495,5 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 11.85
Preparación de (S)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida (Compuesto C175)
El compuesto C175 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (81 mg, 82%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 1,32 (d, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,45-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{4}O_{6}S 494,2, encontrada 495,5 (MH^{+}).
Ejemplo 11.86
Preparación de 3-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (Compuesto C182)
El compuesto C182 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (3 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{5}S 494,2, encontrada 495,5 (MH^{+}).
Ejemplo (Referencia) 11.87
Preparación de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (Compuesto C180)
El compuesto C180 se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido amarillo (143 mg, 88%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{37}FN_{4}O_{7}S 580,2, encontrada 581,4 (MH^{+}).
Ejemplo 11.88
Preparación de 2-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (Compuesto C183)
Una mezcla del compuesto C180 (68 mg, 0,12 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1,5 ml) y dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto C183 en forma de un sólido blanco (50 mg, 86%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 1,04 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 2,24 (d, NH_{2}), 2,82 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FN_{4}O_{5}S 480,2, encontrada 411,3 (MH^{+}).
Ejemplo 11.89
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-bifenil-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C236)
El compuesto C236 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (51 mg, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (d, 6H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 223 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,96 (sept., 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,28 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{28}FN_{3}O_{4} 465,2, encontrada 466,5.
Ejemplo 11.90
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-piridin-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C237)
El compuesto C237 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido amarillo (11 mg, 12%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8 1,27 (d, 6H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,94 (sept., 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{27}FN_{4}O_{4} 466,2, encontrada 467,6.
Ejemplo 11.91
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-piridin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C235)
El compuesto C235 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido amarillo (13 mg, 14%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,27 (d, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,95 (sept., 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{27}FN_{4}O_{4} 466,2, encontrada 467,6.
\newpage
Ejemplo 11.92
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-tiofen-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C239)
El compuesto C239 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (29 mg, 31%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,27 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,94 (sept., 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{26}FN_{3}O_{4}S 471,2, encontrada 472,4.
Ejemplo 11.93
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-pirimidin-5-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C238)
El compuesto C238 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (10 mg, 11%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{26}FN_{5}O_{4} 467,2, encontrada 468,6.
Ejemplo 11.94
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C234)
El compuesto C234 se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (sal TFA, 192 mg, 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,26-1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,92-4,98 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,77-7,78 (m, 1H), 8,23-8,24 (d, J = 4,67, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{29}FN_{4}O_{5} 496,21, encontrada 497,4,
Ejemplo 11.95
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etinil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C240)
Se disolvieron Pd(II)(PhCN)_{2}Cl_{2} (15 mg, 0,039 mmol) y CuI (9 mg, 0,047 mmol) en dioxano anhidro (3 ml), se añadieron P(t-Bu)_{3} al 10% en peso en hexanos (0,200 ml, 13,6 mg, 0,067 mmol), NH(i-Pr)_{2}, (0,085 ml, 0,60 mmol), éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (243 mg, 0,50 mmol) y TMS-acetileno (0,083 ml, 0,60 mmol) y la mezcla de reacción se cerró herméticamente, se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), la mezcla se filtró a través de una capa de sílice y el disolvente se evaporó al vacío a 23ºC para dar un aceite oscuro que se disolvió en THF (3,5 ml) y MeOH (1,5 ml). Se añadió NaOH 1,0 N (0,75 ml, 0,75 mmol) y, después de 5 min, se añadió AcOH glacial (0,086 ml, 1,5 mmol). Después de la adición de sílice (2,4 g), el disolvente se evaporó al vacío a 25ºC para dar un sólido que se pulverizó en un mortero con la mano del mortero. Este producto en bruto se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos-EtOAc, 82:18, y después hexanos-EtOAc, 75:25, v/v, para dar el Compuesto del título C240 en forma de una resina (67 mg, 32% en 2 etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 5 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). LRMS calculado para C_{22}H_{24}FN_{3}O_{4}: 413,18, Encontrado: 414,5 (M+H).
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Ejemplo 12 Síntesis de compuestos de la presente invención
Ejemplo 12.1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-({Ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto D1)
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-{[(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (200 mg, 0,5 mmol), carbonato potásico (208 mg, 1,5 mol) y 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol (95 mg, 0,5 mmol) en 2 ml de DMF se calentó con irradiación con microondas a 160ºC durante 4 horas. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto D1 en forma de un sólido amarillo (93 mg, 35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,69-0,73 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{26}H_{35}FN_{4}O_{5}S 534,2, encontrada 535,4 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 12.2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto D2)
Una mezcla de ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina (65 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (23 mg, 0,225 mmol) en 2 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (0,225 mmol). La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó al vacío para dar el Compuesto D2 en forma de un sólido amarillo (65 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,69-0,64 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,72 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4,09-4,23 (m, 2H), 4,90 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{33}FN_{4}O_{5}S 520,2, encontrada 521,5 (MH^{+}).
Ejemplo 13 Síntesis de compuestos de la presente invención
Ejemplo 13.1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto E1)
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-mercapto-piperidina-1-carboxílico (1,5352 g, 7,06 mmol) y 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina (1,1512 g, 7,06 mmol) en 15 ml de THF se le añadió gota a gota t-butóxido sódico (1 M en THF, 8,3 ml, 8,3 mmol). Después de 5 min, la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un sólido amarillento (2,3469 g, 97%). Masa exacta calculada para C_{15}H_{22}ClN_{3}O_{2}S 343,11, encontrada 344,1 (MH^{+}).
Etapa 2
Preparación de 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico (2,3469 g, 6,82 mmol) y 40 ml de HCl 4 M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para dar 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina en forma de un sólido amarillento (1,8985 g, 99%). Masa exacta calculada para C_{10}H_{14}ClN_{3}S 243,06, encontrada 244,1 (MH^{+}).
Etapa 3
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina (sal HCl, 1,8985 g, 6,77 mmol) y trietil-amina (2,825 ml, 0,02 mol) en 50 ml de CH_{3}CN se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió lentamente cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 8,13 ml, 8,13 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillento (1,9143 g, 85%). Masa exacta calculada para C_{14}H_{20}ClN_{3}O_{2}S 329,1, encontrada 330,3 (MH^{+}).
Etapa 4
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto E1)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico (1,2234 g, 3,7 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamina (702 mg, 3,7 mmol), acetato de paladio (84,3 mg, 0,37 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (11 mg, 0,037 mmol) y terc-butóxido sódico (891,8 mg, 9,28 mmol) en 15 ml de 1,4-dioxano se calentó en el microondas durante 2 horas a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto E1 en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 601,1 mg, 27%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,16-1,17 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,49-1,58 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 7,66-7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{4}S_{2} 482,15, encontrada 483,4 (MH^{+}).
Ejemplo 14 Protocolo para Curvas de Dosis-Respuesta de RUP3 en Melanóforos
Se mantienen melanóforos en cultivo como se indica por Potenza, M. N. y Lerner, M. R., en Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectan con el vector de expresión de RUP3 (pCMV) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se cultivan en placas de 96 pocillos para el ensayo. Después, las células se dejan crecer durante 48 horas para que se recuperen del procedimiento de electroporación y conseguir niveles máximos de expresión del receptor.
El día del ensayo, el medio de crecimiento de las células se reemplaza por tampón sin suero que contiene melatonina 10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR endógeno acoplado a Gi en los melanóforos para reducir los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a los niveles de AMPc reducidos, los melanóforos translocan su pigmento al centro de la célula. El efecto neto de esto es una reducción significativa en la lectura de absorbancia de la monocapa celular en el pocillo, medida a 600-650 nm.
Después de 1 hora de incubación en melatonina, las células se convierten completamente en agregados de pigmento. En este momento, se recoge una lectura de absorbancia basal. Después se añaden diluciones seriadas de compuestos de ensayo a la placa y los compuestos que estimulan a RUP3 producen aumentos en los niveles de AMPc intracellular. En respuesta a estos aumentos de los niveles de AMPc, los melanóforos translocan su pigmento de nuevo a la periferia celular. Después de una hora, las células estimuladas tienen el pigmento totalmente dispersado. La monocapa celular en el estado dispersado absorbe mucha más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento medido en absorbancia en comparación con la lectura basal permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una curva de dosis-respuesta.
Los compuestos de los ejemplos anteriores se investigaron usando el ensayo de malanóforos. En la Tabla 8 presentada a continuación se muestran compuestos representativos y sus valores de CE_{50} correspondientes:
TABLA 8
148
Otros compuestos de los Ejemplos mostraron actividades de CE_{50} en el ensayo de ciclasa de la membrana menores de aproximadamente 10 \muM.
Ejemplo 15 Estudio de ingesta de alimento
A ratas ZDF (obesas diabéticas Zucker) que pesaban 350 g-400 g se les administraron independientemente dos quimiotipos estructuralmente divergentes que presentaban agonismo del receptor RUP3. Las ratas recibieron por vía oral la dosificación diaria de vehículo (PEG 400 al 100%), primer compuesto (30 mg/kg, 100 mg/kg), o segundo compuesto (10 mg/kg, 30 mg/kg) a un volumen de 3 ml/kg. Todos los días se registraron los pesos corporales y la ingesta de alimento. La tabla mostrada a continuación ilustra el peso corporal (g) y la ingesta de alimento (g) acumulativa medida tanto a los siete días como a los 14 días desde la dosificación.
149 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.
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<120> DERIVADOS DE ARILO Y HETEROARILO TRISUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL METABOLISMO
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<130> 69.WO1
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<150> 60/487.370
<151 > 14-07-2003
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<150> 60/486.728
<151 > 11-07-2003
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<160> 7
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<170> PatentIn versión 3.2
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<210> 1
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<211> 1191
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens 
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<400> 1
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150 
\newpage
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<210> 2
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<211> 396
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
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<400> 2
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151
152 
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<210> 3
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<211> 24
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Cebador de Homo sapiens 
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<400> 3
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\hskip-.1em\dddseqskip
cattgccggg ctgtggttag tgtc 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 4
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<211> 24
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Cebador de Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggcatagatg agtgggttga gcag 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 5
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<211> 22
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<212> ADN
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Rata
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<400> 5
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\hskip-.1em\dddseqskip
catgggccct gcaccttctt tg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 6
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<211> 24
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<212> DNA
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Rata
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 6
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gctccggatg gctgatgata gtga 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 7
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<211> 23
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<220>
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<223> Péptido sintetizado químicamente
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<400> 7
153

Claims (81)

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I):
154
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos; donde:
\quad
cada uno de A y B es independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
E es N, C o CR_{4};
\quad
\quimic es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{4},
\quad
o: \quimic es un doble enlace cuando E es C;
\quad
V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} es cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3}, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
o: V_{2} es un enlace;
\quad
W es NR_{5}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
\quad
o: W está ausente;
\quad
Q es NR_{6}, O, S, S(O) o S(O)_{2};
\quad
X es N o CR_{7};
\quad
Y es N o CR_{8};
\quad
Z se selecciona entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carbamimidoílo, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, diacilamino C_{4-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, dialquilsulfonilamino C_{2-6}, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilcarboxamida C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoílo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo,
\quad
donde cada uno de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino;
\quad
o: Z es un grupo de Fórmula (A):
155
en la que:
\quad
R_{9} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
\quad
R_{10} es H, nitro, o nitrilo;
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15};
donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-sulfonilo, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C_{4-7}, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol,
\quad
y donde los grupos acilo C_{1-5}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi;
\quad
o: R_{11} es un grupo de Fórmula (B):
156
en la que:
\quad
cada uno de "p" y "r" es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
R_{16} es H, acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, heteroarilo o fenilo,
\quad
y donde el heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} e hidroxilo; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y nitro;
\quad
dos grupos adyacentes seleccionados entre: R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros condensado con Ar_{1}, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{7} y R_{8} es H;
\quad
R_{2} se selecciona entre: alquilo C_{1-8}, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo e hidroxilo;
\quad
y donde el grupo alquilo C_{1-8}, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
o: R_{2} es -Ar_{2}-Ar_{3}
donde:
\quad
cada uno de Ar_{2} y Ar_{3} es independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: H, acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo y nitro;
\quad
o: R_{2} es un grupo de Fórmula (C):
157
en la que:
\quad
R_{17} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo, u OR_{19};
\quad
R_{18} es F, Cl, Br, CN o NR_{20}R_{21};
donde:
\quad
R_{19} es H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}; y
\quad
cada uno de R_{20} y R_{21} es independientemente H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo o heteroarilo;
\quad
o: R_{2} es un grupo de Fórmula (D):
158
en la que:
\quad
G es:
\quad
-CR_{23}R_{24}C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}- o un enlace,
donde:
\quad
cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, heteroarilo, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; y
\quad
cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho grupo alquilo C_{1-8} está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o heteroarilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es N.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X e Y son los dos N.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que es un enlace sencillo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que V_{2} es un enlace.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que V_{2} es un grupo-CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{2} es un grupo de Fórmula (D):
159
en la que:
\quad
G es -CR_{23}R_{24}C(O)-, -C(O)-, -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{23}-, -C(O)NR_{23}-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR_{23}-, -C(S)O-, -CR_{23}R_{24}-, -S(O)_{2}- o un enlace;
\quad
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
R_{2} es de Fórmula (D):
160
en la que:
\quad
G es C(O), C(O)NR_{23}, C(O)O, C(S), C(S)NR_{23}, C(S)O, CR_{23}R_{24} o S(O)_{2};
donde:
\quad
R_{23} y R_{24} son independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquiltiocarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquiltioureílo C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C_{3-6}-heteroalquileno C_{1-3}, dialquilamino C_{2-8}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, dialquiltiocarboxamida C_{2-6}, dialquilsulfonamida C_{2-6}, alquiltioureílo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, donde dicho grupo cicloalquilo C_{3-7} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, carboxi, dialquilamino C_{2-8} y halógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
R_{2} es -C(O)OR_{22}; y
R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -C(O)R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -C(O)R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: H, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -CH_{2}R_{22} o -R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -CH_{2}R_{22} o -R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7} e hidroxilo.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -S(O)_{2}R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -S(O)_{2}R_{22}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8} o heteroarilo, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquilo C_{1-7}.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -CR_{23}R_{24}O(O)R_{22};
\quad
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -OR_{23}R_{24}O(O)R_{22};
\quad
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, ciano, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo y fenilo.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -OR_{23}R_{24}O(O)NR_{25}R_{22};
\quad
cada uno de R_{23}, R_{24} y R_{25} es independientemente H o alquilo C_{1-8}; y
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
\quad
R_{2} es -CH_{2}C(O)NHR_{22}; y
\quad
R_{22} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que E es CR_{4}.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R_{4} es H.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que W es NR_{5}.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que R_{5} es H.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que W es O.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que Q es NR_{6}.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R_{6} es alquilo C_{1-8}.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R_{6} es cicloalquilo C_{3-7}.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R_{6} es H.
35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que Q es O.
36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que Q es S.
37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que A y B son los dos -CH_{2}-.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que A es -CH_{2}CH_{2}- y B es -CH_{2}-.
39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-.
40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que:
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, C_{2-6} dialquilcarboxamida, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: alquilo C_{1-8} y halógeno.
44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, C_{2-6} di-alquilcarboxamida, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfo- nooxi
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cicloalquiloxi C_{3-7}, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que Ar_{1} es piridilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13} y R_{14}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, cicloalquiloxi C_{3-7}, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre: alquilo C_{1-8} y halógeno.
47. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en el que Z se selecciona entre: acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico e hidroxicarbamimidoílo, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados entre: acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureílo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-2}, dialquilamino C_{2-4}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro,
y donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con amino.
\newpage
48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en el que Z se selecciona entre: acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico e hidroxicarbamimidoílo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con
-CH_{2}NH_{2}.
49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en el que Z se selecciona entre: C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, C\equivCH, NHS(O)_{2}CH_{3}, amino, carbamimidoílo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo e hidroxicarbamimidoílo.
50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
cada uno de A y B es independientemente -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} es un enlace;
\quad
V_{2} es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o un enlace;
\quad
cada uno de W y Q es independientemente NH u O;
\quad
cada uno de X e Y es independientemente N o CH, con la condición de que si: X o Y es CH, entonces: el otro sea N;
\quad
Z se selecciona entre: nitro, acilo C_{1-5}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, heterocíclico e hidroxicarbamimidoílo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH_{2}NH_{2};
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -CH_{2}R_{22}, -R_{22}, -S(O)_{2}R_{22}, -CR_{23}R_{24}C(O)R_{22}, o -CR_{23}R_{24}C(O)NR_{25}R_{22}, donde: R_{22} es alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico; y
\quad
cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente H o alquilo C_{1-8};
\quad
Ar_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}; donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbonilo, cicloalquiloxi C_{3-7}, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, dialquilamino C_{2-6} y halógeno.
51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
cada uno de W y Q es independientemente NH u O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z se selecciona entre: nitro, C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, C\equivCH, NHS(O)_{2}CH_{3}, amino, carbamimidoílo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo e hidroxicarbamimidoílo;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, donde:
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno e hidroxilo;
\quad
Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de los grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: alquilo C_{1-8} y halógeno.
52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
W es NH;
\quad
Q es O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z es nitro, ciano, C(O)CH_{3}, amino, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o C=CH;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -R_{22} o -S(O)_{2}R_{22}, donde:
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: acilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboalcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7}, fenilo y fenoxi se selecciona entre: amino, haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico;
\quad
Ar_{1} es fenilo, 3-piridilo o 2-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida,
\quad
y donde cada uno de dichos grupos alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, carbamimidoílo, dialquilamino C_{2-6}, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carboxi, dialquilamino C_{2-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} es independientemente CH_{3} o F.
53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
\quad
A y B son los dos -CH_{2}CH_{2}-;
\quad
D es N-R_{2};
\quad
V_{1} y V_{2} son los dos un enlace;
\quad
W y Q son los dos O;
\quad
X e Y son los dos N;
\quad
Z se selecciona entre: CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, ciclopropilo o C\equivCH;
\quad
R_{2} es -C(O)OR_{22}, -C(O)R_{22}, -R_{22}, -CH_{2}C(O)R_{22} o -CH_{2}C(O)NHR_{22}, donde:
\quad
R_{22} es alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-4}, amino, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-8}, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fenoxi,
\quad
donde dicho grupo alquilo C_{1-7} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: haloalcoxi C_{1-4} y heterocíclico;
\quad
Ar_{1} es fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, donde:
\quad
R_{11} se selecciona entre: acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, carbamimidoílo, carboxi, ciano, dialquilamino C_{2-6}, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo y sulfonamida, y donde cada grupo alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-4}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, dialquilamino C_{2-6} y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre: alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-7}, alquilcarboxamida C_{1-4}, heteroarilo, hidroxilo y fosfonooxi,
\quad
donde cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-7} y alquilcarboxamida C_{1-4} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C_{1-4} e hidroxi; y
\quad
cada uno de R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se selecciona independientemente entre: alquilo C_{1-8} y halógeno.
54. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, en el que R_{2} se selecciona entre: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo y n-pentiloxicarbonilo.
55. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, en el que R_{11} se selecciona entre: sulfamoílo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, propano-1-sulfonilo, hidroximetilo; 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; 4-hidroxi-butilo; fosfonooximetilo; 2-fosfonooxi-etilo; 3-fosfonooxi-propilo; y 4-fosfonooxi-butilo.
56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
[6-(1-hexil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
[6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
\newpage
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-isopropil-5-metil-ciclohexil éster del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
{4-[6-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona;
(2-cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona;
(4-metanosulfonil-fenil)-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil-amina;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isobutílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(4-metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-[1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-(4-metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo;
4-(1-formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; y
4-(4-metanosulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonitrilo.
57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona;
(4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
{6-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina;
(4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
éster etílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
{6-[1-(2-Etoxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 4-{2-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-etil}-piperidina-1-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico; y
éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico.
58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;
N-(4-metanosulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidina-4,6-diamina;
1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona; y
1-{4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-{5-etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-ilamino}-3-fluoro-benzonitrilo;
{5-etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amina;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{2-[4-fluoro-6-(2-isopropoxi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster isobutílico del ácido 4-[5-acetil-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-[4-(1-bencil-azetidin-3-iloxi)-6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etanosulfonil)-2-fluoro-fenilamino]-3-oxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciano-6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-carbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metoxi-etil)-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-4-fluoro-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-isopropoximetil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-ciclopropoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metanosulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-etanona;
N-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
N-(3-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetamida;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-fenil-acetamida;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoxi)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2-isopropoxi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-Hidroxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-amino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metilbutil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(3-cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-
iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-3-il-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-fenil-etanona;
1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(4-metilpentil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-isopropoxi-propan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-isopropoxi-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-propan-1-ona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanona;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(5-metilhexil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-oxo-propano-1-sulfónico;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(1-pentil-piperidin-4-iloxi)-pirimidina;
4-(1-butil-piperidin-4-iloxi)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina;
ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-ciclohexanocarboxílico;
1-(4-Dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanona;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-(1-hexil-piperidin-4-iloxi)-5-metil-pirimidina;
ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butírico;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-2-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-2-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-heptan-2-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-2-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-2-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-6-metil-heptan-2-ona;
ácido 5-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanoico;
5-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-pentanonitrilo;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-2-piridin-2-il-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-etanona;
ácido 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-ilmetil}-acrílico;
1-[1,4]dioxan-2-il-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxin-2-il)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-p-tolil-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-etanona;
1-(2-Cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
3-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo;
1-(2,4-dimetil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-(4-difluorometoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona;
éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acético;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(4-metoxi-ciclohexil)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-hexan-1-ona;
éster iso-propílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isobutoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-ciclopropoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-propoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-piridin-2-il-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-{6-[4-(2-terc-butoxi-etoxi)-2-fluoro-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-sulfo-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoxi-fenoxi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[5-etinil-6-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-{5-etinil-6-[6-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-etinil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-piridin-2-il-pro-pan-1-ona;
4-{5-etinil-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-3-fluoro-benzonitrilo;
5-etinil-4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
4-[1-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidina;
4-[1-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidina;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-ciclopropil-6-[2,5-difluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-fluoro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[4-fluoro-6-(2-metanosulfonil-etil)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-isopropoxi-etil)-fenoxi]-3-metil-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-1-oxi-piridin-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5'-metoxi-6-metil-[2,2']bipiridinil-5-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
\newpage
éster isopropílico del ácido 4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]-metanona;
(6-amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
éster isopropílico del ácido 4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-isopropoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-Hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-yodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-isopropoxi-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
4-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
ácido 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-oxo-butírico;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
1-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona;
1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
4-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitrilo;
1-(3,4-difluoro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metoxi-propan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
\newpage
éster isopropílico del ácido 4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bencilamino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etilamino)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2-metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carboximetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-dimetilcarbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-carbamoilmetil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-3-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
3-terc-butoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pro-pan-1-ona;
2-etoxi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona;
(S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
(R)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona;
(S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-hidroxi-butan-1-
ona;
(R)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida;
(S)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida;
(R)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida;
(S)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida;
(S)-tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(R)-tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-amino-4-etanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
3-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona;
2-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido 4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
éster terc-butílico del ácido 4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-({ciclopropil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido 4-({ciclopropilmetil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico.
\newpage
65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo:
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico.
66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos:
(4-metanosulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-tiofen-3-il-metil-amina;
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-piridin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-bifenil-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-piridin-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-pirimidin-5-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-tiofen-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etinil-2-fluoro-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido (R)-4-{6-[2-fluoro-4-(2-oxo-oxazolidin-4-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico; y
éster isopropílico del ácido (S)-4-{6-[2-fluoro-4-(2-oxo-oxazolidin-4-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
67. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
68. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
69. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
70. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo de un individuo.
71. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
72. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de profilaxis o tratamiento de diabetes de tipo II.
73. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de disminución de la ingesta de comida de un individuo.
74. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de inducción de la saciedad de un individuo.
75. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para uso en un método de control o disminución del aumento de peso de un individuo.
76. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo de un individuo.
\newpage
77. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
78. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes de tipo II.
79. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para disminuir la ingesta de alimento de un individuo.
80. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para inducir la saciedad de un individuo.
81. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66 para la producción de un medicamento para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo.
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