RS50085B - Novi derivati morfolina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati morfolina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50085B
RS50085B YUP-682/01A YUP68201A RS50085B RS 50085 B RS50085 B RS 50085B YU P68201 A YUP68201 A YU P68201A RS 50085 B RS50085 B RS 50085B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
mixture
methyl
salts
Prior art date
Application number
YUP-682/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Edmonds-Alt
Vincenzo Proietto
Patrick Gueule
Jean Philipe Ducoux
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of YU68201A publication Critical patent/YU68201A/sh
Publication of RS50085B publication Critical patent/RS50085B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule:gde Ar predstavlja fenil monosupstituisan ili disupstituisan atomom halogena; (C1-C3)alkil, X predstavlja R2-N< grupu; R3-CH< grupu; R1 predstavlja atom hlora, atom broma, (C1-C3) alkil ili trifluorometil, R2 predstavlja (C1C6) alkil, (C3-C6) cikloalkil, -CR4R5CONR6R7 grupu, R3 predstavlja -CR4R5CONR6R7 grupu, R4 i R5 predstavljaju isti radikal biran od metila, etila, n-propila ili n-butila, ili, alternativno, R4 i R5 zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani čine (C3-C6) cikloalkil, R6 i R7 svaki nezavisno predstavljaju vodonik; (C1-C3) alkil, -ili, alternativno, R6 i R7 zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila. kao i njegove soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ; solvati i/ili hidrati. Prijava sadrži još 26 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate morfolina, na postupak za njihovo dobijanje i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivno jedinjenje.
Stanje tehnike
Tačnije, ovaj se pronalazak odnosi na nove derivate morfolina za terapeutsku primenu kod patoloških pojava koje su povezane sa tahikininskim sistemom, kao što su, po proizvoljnom redosledu: bol (L. Urban i dr., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin i dr., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachvkinin Receptors, Humana Press, Totovva, New-Jersey), alergija i zapaljenje (S.H. Buck, 1994, The Tachvkinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), gastrointestinalni poremećaji (P. Holzer and U. Holzer-Petsche, Pharmacol Ther., 1997, 73, 173-217 i 219-263), poremećaji disanja (J. Mizrahi i dr., Pharmacologv, 1982, 25, 39-50; C. Advenier i dr.,Eur. Respir. J„ 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier i X. Emonds-Alt, Pulmonarv Pharmacol., 1996, 9, 329-333), poremećaji mokrenja (S.H. Buck, 1944, The Tachvkinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurološki poremećaji i neuropsihijatrijski poremećaji (C.A. Maggi i dr., J. Autonomic Pharmacol,, 1993, 13, 23-29; M. Otsuka i K- Yoshioka, Phvsiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
Poslednjih godina vršene su brojna istraživanja o tahikininima i njihovim receptorima. Tahikinini su raspoređeni i u centralnom nervnom sistemu i u perifernom nervnom sistemu. Receptori tahikinina su prepoznati i klasifikovani su u tri grupe. NKi, NK2i NK3. Supstanca P (SP) je endogenski ligand NKireceptora, neurokinin A (NKa) je endogenski ligand NK2receptora a neurokinin B (NKb) NK3receptora.
NKi, NK2i NK3receptori nađeni su kod raznih životinjskih vrsta.
Rad C.A. Maggi i dr. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) i rad D. Regoli i dr. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) razmatraju receptore tahikinina i njihove antagoniste prikazuju farmakološke studije i primene u humanoj terapiji.
Brojni patenti i patentne prijave opisuju jedinjenja koja deluju na receptore tahikina. Tako se međunarodna patentna prijava WO 96/23787 odnosi na jedinjenja formule:
gde
- A može predstavljati bivalentni radikal -O-CH2-CH2-,
- Am, m, Ari< T imaju različite vrednosti.
Patentna se prijava EP-A-0 776 893 odnosi na jedinjenja formule:
gde
- D-E može predstavljati bivalentni radikal -O-CH2-CH2-,
- L, G, E, A, B, Rai Rbimaju različite vrednosti.
Patentna prijava JP 11 043435A opisuje kompozicije zasićenih heterocikala koji su antagonisti receptora subpstance P i receptora neurokinina A.
Opis<p>ronalaska
Sada su pronađena nova jedinjenja koja imaju veoma jak afinitet i veliku selektivnost za humane NK]receptore supstance P i koja su antagonisti pomenutih receptora.
Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dobru bioraspoloživost kada se administriraju oralno.
Ova jedinjenja se mogu koristi za pripremanje medicinskih proizvoda koji su korisni za lečenje bilo koje patologije u koju su uključeni supstanca P i NK, receptori, posebno kod lečenja patologija disajnog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunog, kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenja bola, migrene, upala (inflamacija), mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja.
Tako, prema jednom od aspekata, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule
gde
Ar predstavlja monosupstituisan ili disupstituisan atomom halogena, (C|-C3)alkil,
- X predstavlja
grupu ;
grupu;
- R) predstavlja atom hlora, atom broma, (C1-C3) alkil ili trifluorometil,
- R2predstavlja (C,-C6) alkil, (C3-C6) cikloalkil, grupu -CR4R5CONR6R7,
- R3predstavlja -CR4R5CONR6R7,
- R4i R5predstavljauju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila,
- ili, alternativno, R4i R5, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani formiraju (C3-C6) cikloalkil,
- Rći R7svaki nezavisno predstavljaju vodonik; (C|-C3) alkil,
- ili, alternativno, Rći R7, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.
kao i njihove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, njihovi solvati i/ili hidrati.
Jedinjenja formule (I) prema pronalasku obuhvataju i optički čiste izomere i njihove smeše u bilo kom odnosu.
Mogu se obrazovati soli jedinjenja formule (I). Ovee soli sadrže i neorganske i organske kiseline koje omogućuju pogodno izdvajanje ili kristalisanje jedinjenja formule (I), kao što su pikrinska ili oksalna kiselina, ili neka optički aktivna kiselina kao, na primer, bademova ili kamforsulfonska kiselina, i one koje obrazuju farmaceutski prihvatljive soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, kiseli sulfat, dihidrogen fosfat, metansulfonat, metil sulfat, oksalat, maleat, fumarat, sukcinat, 2-naftalinsulfonat, glukonat, citrat, benzensulfonat ili para-toluensulfonat.
Izraz atom halogena podrazumeva atom hlora, broma, fluora ili joda.
U ovom su opisu alkilne grupe su linerne ili račvaste.
Prema predmetnom pronalasku, preferentna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih Ar predstavlja 3,4-dihlorofenil.
Prema predmetnom pronalasku, poželjna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih supstituenti Rtpredstavljaju atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifluorometil.
Prema predmetnom pronalasku, poželjna jedinjenja formule (I) su ona kojih X predstavlja
u kojoj R2predstavlja grupu (Ci-C6) alkil ili (C3-C6) cikloalkil. Posebno su poželjna jedinjenja u kojima R2predstavlja ciklopentil ili cikloheksil. Prema predmetnom pronalasku, poželjna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih X predstavlja
u kojoj R2predstavlja -CR4R5CONR6R7grupu.
Posebno, poželjna jedinjenja su ona kod kojih R4i R5svaki predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom ya koji su vezani, obrazuju cikloheksil. Posebno jedinjenja koja su takođe poželjna su gde su Rsi R7istovetni i predstavljaju vodonik ili metil.
Prema ovom pronalasku, poželjna jedinjenja formule (I) jesu ona kod kojih X predstavlja
kojoj R3predstavlja -CR4R5CONR6R7grupu.
Posebno su poželjna jedinjenja kod kojih svaki od R4i R5predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom ya koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil. Posebno su poželjna jedinjenja kod kojih su R« i R7istovetni i predstavljaju vodonik ili metil.
Prema predmetnom pronalasku, poželjna jedinjenja su jedinjenja formule:
gde
- R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifluorometil,
- R'2predstavlja ciklopentil ili cikloheksil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinima, i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, poželjna jedinjenja su jedinjenje formule:
gde
- R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifuorometil,
- svaki od R'4i R'5predstavlja metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil,
- R'ći R'7su istovetni i predstavljaju vodonik ili metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema predmetnom pronalasku, poželjna jedinjenja su jedinjenja formule:
gde
-R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifuorometil,
- svaki od R'4i R' 5 predstavlja metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil,
- R& i R'7su istovetni i predstavljaju vodonik ili metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, poželjna jedinjenja su jedinjenja formula (I), (F), (I") ili (!'") u optički čistom obliku.
Posebno su preferentna sledeća jedinjenja: 2-[2-(4-cikloheksilpiperazin-l-il)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)-acetiljmorfolin, (-) izomer,
2-[2-(4-cikloheksilpiperazin-l-iI)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)-acetiljmorfolin, (+) izomer,
2-[2-(4-cikloheksilpiperazin-l-iI)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoiI-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfeml)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksi])piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-trifluorometil)fenil]acetil]morfoIin, (+) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)piperazin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-[4-( 1 -karbamoil-1 -metiletil)piperazin-1 -H]etil]-2-(3,4-dihlorfeniI)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfo!in, (-) izomer, - 2-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)piperazin-l-ii]etil]-2-(3,4-dihIorfenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-(4-cikloheksil)piperazin-l-ii)etil]-2-(3,4-dihlorfenii)-4-[2-(3,5-dietiifenil)-acetiljmorfolin, (-) izomer,
242-[4-(l-karbamoilciklo<p>ro<p>il)pi<p>ertdin-l-i!3etiI]-2-(3,4-dihlorferlil)-4-[2-(3,5-dimetiifenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
2-[2-[4-{l-karbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il)etii]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil3morfo!in, (+) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer,
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperazin-l-il]etil]-2-(3,4-dihIorfenil)-4-[2-(3,5-diizopropilfenil)acetil]morfolin, (-) izomer,
kao i njihove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, koji je okarakterisan time što se
la) jedinjenje formule:
gde je Ar kako je definisan za jedinjenje formule (I) i E predstavlja vodonik ili O-zaštitnu grupu, obrađuje jednim funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde je Rikako je definisan za jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedno jedinjenje formule: 2a) po izboru, kada E predstavlja zaštitnu grupu, ona se uklanja dejstvom kiseline ili baze da bi se dobio alkohol formule: 3a) alkohol dobijen u koraku la) ili u koraku 2a) formule (IV, E=H) tretira se jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, pri čemu se dobija jedinjenje formule: 4a) jedinjenje formule (VI) reaguje se sa jedinjenjem formule:
gde je X kako je definisan za jedinjenje formule (I),
5a) i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u jednu od svojih soli dodatkom neorganske ili organske kiseline.
Kada E predstavlja neku O-zaštitnu grupu,ova se grupa bira od konvencionalnih O-zaštitnih grupa koje su poznate prosečnom stručnjaku, kao što su, na primer, 2-tetrahidropiranil, benzoil ili (C|-C4) alkilkarbonil.
U koraku la) upotrebljeni funkcionalni derivat kiseline (III) je sama kiselina ili, alternativno, jedan od funkcionalnih derivata koji reaguje sa aminima, na primer anhidrid, smeša anhidrida, hloranhidrid ili aktiviran estar, kao što je para-nitrofenil estar.
Kada se sama kiselina formule (III) koristi, proces se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje koje se koristi u herniji peptida kao stoje 1,3-diciklo-heksilkarbodiimid ili benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksaflu-orofosfat, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Kada se koristi hloranhidrid (kiselinski hlorid) reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili benzen, u prisustvu neke baze kao što je trietilamin ili N-metilmorfolin i na temperaturi između -60°C i sobne temperature.
Ovako dobijenom jedinjenju formule (IV) može se potrebi ukloniti zaštita u koraku 2a) prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Tako, na primer, kada E predstavlja 2-tetrahidropiranil grupu, uklanjanje zaštite se izvodi kiselinskom hidrolizom koristeći hlorovodoničnu kiselinu u rastvaraču kao što je etar, metanol, ili smeša tih rastvarača, ili koristeći piridinijum p-toluensulfonat u rastvaraču kao što je metanol, ili, alternativno, koristeći Amberlvst<®>smolu u rastvaraču kao što je metanol. Reakcija se odvija na temperaturi između sobne i temperature refluksovanja rastvarača. Kada E predstavlja benzoil grupu ili (Ci-C4)alkilkarboni] grupu, uklanjanje zaštite se vrši hidrolizom u alkalnom medijumu koristeći, na primer, hidroksid alkalnog metala kao stoje natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid, u inertnom rastvaraču kao što je voda, metanol, etanol, dioksan ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja rastvarača.
U koraku 3a) reakcija alkohola formule (IV, E=H) sa jednim sulfonil hloridom formule (V) izvodi se u prisustvu jedne baze kao što je trietiamin, piridin, N,N-diizipropiletilamin ili N-metilmorfolin, u inertnom rastva-raču kao što je dihlorometan, benzen ili toluen, na temperaturi između -20°C i temperature refluksovanja rastvarača.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (VI) reaguje se u koraku 4a) sa jednim jedinjenjem formule (VII). Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, acetonitril, metilen hlorid, toluen ili izopropanol i u prisustvu neke baze ili bez nje. Kada se koristi baza, bira se od organskih baza kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin i od karbonata ili bikarbonata alkalnih metala kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrij umbikarbonat. Ako nema baze, reakcija se izvodi koristeći višak jedinjenja formule (VII) i u prisustvu jodida alkalnog metala kao što je kalijum jodid ili natrijum jodid. Reakcija se izvodi na temperaturi između sobne temperature i 100°C.
Prema jednoj varijanti procesa:
lb) izvodi se kao u koraku la) i po izboru kao u koraku 2a),
2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E=H) se oksidiuje pri čemu se dobija jedinjenje formule:
3b) jedinjenje formule (VIII) reaguje se sa jedinjenjem formule (VII) kako je napred definisano, u prisustvu kiseline, posle čega dolazi do redukcije dobijenog međuproizvoda (intermedijera), iminijumske soli, dodatkom redukujućeg agensa,
4b) i, po izboru , ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u neku od svojih soli dodatkom neorganske ili organske kiseline.
Prema jednoj varijanti procesa, u koraku 2b), alkohol formule (IV, E=H) podvrgava se oksidisanju da bi se dobio aldehid formule (VIII). Oksidacija se izvodi dejstvom, na primer, oksalil hlorida, dimetil sulfoksida i trietilamina u rastvaraču kao Što je dihlormetan i na temperaturi između -78°C i sobne temperature.
Potom se, u koraku 3b), jedinjenje formule (VII) reaguje sa aldehidom formule (VIIT) u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je metanol ili dihlormetan, da bi se in situ dobio intermedijer, imin, koji se hemijski redukuje pomoću, na primer, natrijum cijanoborhidrata ili natrijum triacetoksiborhidrida, ili se katalitički redukuje dejtvom vodonika i katalizatora kao što je paladijum na drvenom uglju ili Raney<®>nikl.
Prema drugoj varijanti procesa:
lc) atom azota jedinjenja formule (II) se zaštiti N-zaštitnom grupom da bi sc dobilo jedinjenje formule: gde je Ar kako je definisan za jedinjenje formule (I), E predstavlja vodonik ili O-zaštitnu grupu, i Pr predstavlja N-zaštitnu grupu, 2c) po izboru, kada E predstavlja zaštitnu grupu, ona se uklanja delovanjem kiseline ili baze pri čemu se dobija alkohol formule: 3c) alkohol dobijen u koraku lc) ili u koraku 2c), formule (XXXV, E=H) obrađuje se jednim jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule: 4c) jedinjenje formule (XXXVI) reaguje se sa jedinjenjem formule: ugde je X kako je definisan za jedinjenje formule (I), pri čemu se dobija jedinjenje formule: 5c) N-zaštitna grupa jedinjenja formule (XXXVII) uklanja se da bi se dobilo jedinjenje formule: 6c) jedinjenje formule (XXXVIII) se tretira funkcionalnim derivatom kiseline formule:
gde je Rikako je definisan za jedinjenje formule (I),
7c) i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u jednu od svojih soli dodatkom neorganske ili organske kiseline.
Kada Pr predstavlja N-zaštitnu grupu, ova se grupa bira od konvencionalnih N-zaštitnih grupa koje su poznate prosečnom stručnjaku, kao što su, na primer, terc-butilkarbonil, benziloksikarbonil, tritil ili benzil grupa.
Konačno, dobijaju se jedinjenja formule (I) prema pronalasku.
Ovako dobijena jedinjenja formule (I) su izolovana u oblikuslobodne baze ili u obliku soli, prema standardnim tehnikama.
Kada se jedinjenja formule (I) dobiju u obliku slobodne baze, prevođenje u so vrši se reakcijom sa kiselinom u datom organskom rastvaraču. Obrada slobodne baze, rastvorene, na primer, u etru kao što je dieti etar ili u alkoholu kao što je 2-propanol, ili u acetonu ili u dihlormetanu, ili u etil acetatu, dodatkom rastvora izabrane kiseline u jednom od napred pomenutih rastvarača, daju'i tako odgovarajuću so koja se izoluje prema uobičajenim tehnikama.
Tako se, na primer, dobija hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, kiseli sulfat, dihidrogen fosfat, metan sulfonat, metil sulfat, oksalat, maleat, fumarat, 2-naftalinsulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat, glikonat citrat ili izetionat.
Na kraju reakcije, jedinjenja formule (I) mogu se izolovati u vidu jedne njihove soli, na primer hidrohlorida ili oksalata. U tom se slučaju, ako je potrebno, može se dobiti slobodna baza neutralisanjem naznačene soli dodatkom neorganske ili organske baze, kao što je natrijum hidroksid ili trietilamin ili sa karbonatom ili bikarbonatom alkalnog metala, kao što je natrijum ili kalijum karbonat ili bikarbonat.
Jedinjenja formule (II) kod kojih E predstavlja vodonik ili O-zaštitnu grupu pripremaju se prema sledećim Šemama 1 i 1 u kojima Prii Pr2predstavljaju O-zaštitnu grupu kako je napred definisana za E, tačnije, Pripredstavlja O-zaštitnu grupu koja se može hidroliziovati u kiselom medijumu, dok Pr2predstavlja 0-zaštitnu grupu koja se može hidrolizovati u baznom medijumu.
U koraku al Šeme 1 sinteza cijanohidrina (XXXX) od aldehida (XXXIX) vrši se prema postupcima poznatim stručnjacima, kao što je onaj opisan u Organic Svntheses; Wiley, New York, 1932; Collect. vol. 1, str. 336, ili adaptacijom tog postupka dejstvom natrijum metabisulfita i kalijum cijanida u vodenom rastvoru.
U koraku bi, hidroksilana grupa jedinjenja (XXXX) zaštićena je prema postupcima poznatim stručnjacima.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (IX) u koraku Cl tretirano je jakom bazom kao što je litijum diizopropilamid, kalijum terc-butoksid ili natrijum hidrid da bi se dobio karbanion koji se reaguje sa jedinjenjem formule Hal-(CH2)2-0-Pr2, gde Hal predstavlja halogen, najbolje brom ili hlor, kako bi se dobilo jedinjenje formule (X). Reakcija se izvodi u inertnom rastvaraču kao što je etar (na primer tetrahidrofuran, dietil etar ili 1,2-dimetoksietan) ili amid (na primer N,N-dimetilformamid) ili aromatični ugljovodonik (na primer toluen ili ksilen) na temperaturi između -70°C i +60°C.
Nitrilni derivat formule (X) redukovan je u koraku dl da bi se dobio primarni amin formule (XI). Ova se redukcija može izvesti pomoću vodonika, u prisustvu katalizatora, kao što je Raney<®>nikl, etanolu pomešanom sa vodenim amonijakom, ili pomoću sredstva za redukovanje kao što je litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijumhidrid, boran u THF, u rastvaraču kao što je toluen, heksan, petroleum etar, ksilen ili tetrahidrofuran. Reakcija se izvodi na temoeraturi između 0°C i 70°C
U koraku ei jedinjenje formule (XI) reaguje se sa jedinjenjem formule Hal-CO-CH2-Hal gde Hal predstavlja halogen, najbolje hlor ili brom, u prisustvu baze kao Što je tercijarni amin (na primer trietilamin, N-metilmorfolin ili piridin) da bi se dobilo jedinjenje formule (XII). Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao što je hlorovan rastvarač (na primer dihlormetan, dihloretan ili hloroform), u etru (na primer tetrahidro-furanu ili dioksanu) ili u amidu (na primer N,N-dimetilformamidu), na temperaturi između -70°C i sobne temperature.
O-zaštitna grupa Priuklanja se iz jedinjenja formule (XII) u koraku fl, hidrolizom u kiseloj sredini prema ranije opisanim postupcima.
Alternativno, O-zaštitna grupa Priuklanja se iz jedinjenja formule (XIII) u koraku gl hidrolizom kiseline, pa ovako dobijeno jedinjenje (XIII) reaguje, u koraku hl, sa jednim jedinjenjem formule Hal-CO-CH2-Hal, a prema postupcima opisanim u koraku el_.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XIV) je ciklizovano u prisusutvu baze u cilju dobijanja jedinjenja formule (XV). Kada se želi dobiti jedinjenje formule (XV), gde E predstavlja zaštitnu grupu Pr2, upotrebljava se baza kao što je karbonat alkalong metala (na primer kalijum karbonat) ili hidrid alkalnog metala (na primer natrijum hidrid) ili kalijum terc-butoksid u inertnom rastvaraču kao što je atomatični ugljovodonik (na primer ksilen ili toluen) ili amid (na primer N,N-dimetilformamid) ili etar (na primer tetrahidrofuran), na temepraturi između -30°C i temperature refluksovanja rastvarača (korak iJ). Kada se želi dobiti jedinjenje formule (XV) gde E predstavlja vodonik, baza kao što je hidroksid alkalnog metala (na primer natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid) je upotrebnljen u koncentrovanim vodenim rastvorima u rastvaraču kao što je alkanol (na primer 2-propanol) ili amid (na primer N,N-dimetilformamid) ili smeša ovih rastvarača na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovana rastvarača (korak jl).
Po želji, može se dobiti jedinjenje formule (XV), gde E predstavlja O-zaštitnu grupu, u koraku kl^a prema postupcima koji su poznati stručnjacima.
U koraku a2 u Šemi 2, redukuje se jedinjenje formule (XV) gde E predstavlja vodonik ili O-zaštitnu grupu, dobijeno prema Šemi 1. Redukcija se izvodi pomoću sredstva za redukovanje kao što je litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, natrij um borhidrid, boran u THF, u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan ili toluen, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača. Na taj se način dobija očekivano jedinjenje formule (II). Posebno, kada ujedinjenju formule (XV) E predstavlja benzoil grupu, tokom redukcije se dobija meša jedinjenja formule (II) gde E = H i jedinjenja formule (II) gde je E, benzoil. Ova se jedinjenja razdvajaju uobičajenim tehnikama, na primer hromatografijom.
Jedinjenja formule (III) su komercijalno dostupna ili se pripremaju poznatim postupcima.
Tako se, na primer, jedinjenja formule (III) pripremaju prema sledećoj Šemi 3.
Koraci a3 i b_3 u ŠEMI 3 izvode se prema postupku opisanom u J. Am. Chem. Soc, 1941,63, 3280-3282.
U koraku c3 estar formule (XIX) priprema se od kiseline formule (XVIII) postupcima poznatim stručnjacima.
Ovako dobijen estar (XIX redukuje se u koraku d3, u alkohol formule (XX) prema postupcima poznatim stručnjacima.
Stepeni e_3 i G izvode se prema postupcima opisanim u J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Ovako dobijeni fenilacetonitrilni derivati formule (XXII) hidrolizuju se u koraku g3 u jedinjenja formule (III) prema postupcima opisanim u J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 ili u EP-A-0 714 891.
Bromo derivati formule (XVI) poznati su ili se pripremaju prema poznatim postupcima, kao što su oni opisani u J. Org. Chem., 1971, 36(1), 193-196, ili u J. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
Jedinjenja formule (VII) u kojima X predstavlja
gde R2predstavlja (Cj-C6) alkil ili (C|-Cs) cikloalkil komercijalno su dostupna ili se mogu pripremati poznatim postupcima kao što su oni opisani u J. Org. Chem. 1957, 22, 713 ili J. Med. Chem, 1992, 35, 2688-2696.
Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja
gde R2predstavlja -CR4R5CONR6R7grupu dobijaju se prema sledećoj Šemi 4:
U koraku a4 Šeme 4, jedinjenje i reaguje se jednim ketonom formule (XXIII), u prisustvu 2-hidroksiizobutironitrila, prema postupku opisanom u Eur. J. Med. Chem, 1990,25,609-615.
Ovako dobijen nitrilni derivat formule (XXIV) hidrolizuje se u koraku b_4 prema postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio derivat kiseline formule
(XXV).
Kiselina (XXV) reaguje se u koraku c4 sa jednim aminom formule (XXVI), prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobio derivat
(XXVIII).
Alternativno, u koraku d4 nitrilni derivat formule (XXIV) se hidrolizuje prema poznatim postupcima da bi se dobio karboksamidni derivat formule (XXVII), sa kojeg se po potrebi uklanja zaštita u koraku e4, a prema konvencionalnim postupcima, da bi se dobilo jedinjenje (VII) gde R6= R7= H.
U koraku f4, reakcijom jedinjenja formule (XXVII) u prisustvu jake baze sa (C1-C3) alkil halogenidom, ili uzastopno sa dva (C1-C3) alkil halogenida ili sa dihalogenidom formule Hal-R6-R7-Hal, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, priprema se jedinjenje formule (XXVIII) gde R6predstavlja (C1-C3) alkil a R7= H, ili R6i R7svaki nezavisno predstavlja (Ci-C3) alkil, ili R8i R7, zajedno sa azotovim atomom na koji su vezani obrazuju heterocikl.
Ovako dobijeno jedinjenje (XXVIII) podvrgava se uklanjanju zaštite u koraku g4, a prema poznatim postupcima, da bi se dobilo željeno jedinjenje (VII).
Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja
grupu dobijaju se prema sledećoj Šemi 5.
U koraku a5 Šeme 5, reagovanje jedinjenja 2, u prisustvu jake baze kao što je natrijum hidrid ili natrijum amid, sa j linearnim (C1-C4) alkil halogenidom, ili sa dihalogenidom formule Hal-(CH2)m-Hal, gde m = 2 do 5 a Hal predstavlja atom halogena, u inertnom rastvaraču kao što jer N,N-dimetilformamid ili dihlormetan i na temperaturi između 0° i sobne temperature, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, dobija se jedinjenje formule (XXIX) gde R4i R5svaki za sebe predstavljaju linearan (C1-C4) alkil ili, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju (C3-C6) cikloalkil.
Ovako dobijen nitrilni derivat hidrolizovan je u koraku b_5, postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio karboksamidni derivat (XXX). Po izboru, u koraku c5 piridinski prsten se hidrogenuje u prisustvu katalizatora kao što je oksid platine, prema poznatim postupcima, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) gdeRe= R7=H.
U koraku d_5, alkilovanjem, prema ranije opisanim uobičajenim postupcima, jedinjenja formule (XXX), a zatim redukcija, pomoću konvencionalne kataliticke hidrogenacije, ovako dobijenog jedinjenja (XXXI) dobija se jedinjenje formule (VII) gde R6i/ili R7* H. ;Jedinjenja formule (VII) gde X predstavlja ; grupu može se dobiti prema sledećoj Šemi 6. ;U koraku a6 Šeme 6, reagovanjem jedinjenja 3 sa pogodnirnorganolitijumovim ili organomaagnezijumovim derivatima, kao što su, na primer, metil litijum, etilmagnezijum hlorid, propilmagnezijum hlorid ili pentan-l,5-di(magnezijum hlorid), prema postupcima opisanim u BP-A-0 625 509, dobija se alkohol formule (XXXII). ;Ovako dobijen alkohol formule (XXXII) oksidisan je u koraku b_6 u kiselinu formule (XXXIII) prema postupku opisanom u Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439. ;Kiselina (XXXUI) reaguje se u koraku c6 sa jednim aminom formule (XXVI), prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobilo jedinjenje ;(XXXIV). ;Sa jedinjenja (XXXIV) se uklanja zaštita u koraku d6 prema poznatim postupcima da bi se dobilo željeno jedinjenje (VII). ;Jedinjenje_3 priprema se reagovanjem etil izonipekotata sa benzil bromiđom, u prisustvu neke baze, a prema uobičajenim postupcima alkilovanja. ;Tokom bilo kog koraka za dobijanje jedinjenja formule (I) ili intetmedijera, odnosno jedinjenja formula (II), (III) ili (VII), može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite reagujuće ili senzitivne funkcionalne grupe, kao što su amino, hiđroksilne ili karboksilne grupe koje se nalaze na bilo kom od molekula o kojima se radi. Ova zaštita može se izvesti prema konvencionalnim zaštitnim grupama kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973, u Protective Groups in Organic Svnthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wutts, Ed. John Eiley and sons, 1991 ili u Protecting Groups, Kocienski P.J, 1994, Geotg Thieme Verlag. Uklanjanje zaštitnih grupa može se izvoditi u kasnijim odgovarajućim koracima prema postupcima poznatim stručnjacima, a koji ne utiču nepovoljno na ostali deo relevantnog molekula. ;Jedinjenja formule (IV) su pripremljena u koraku la) procesa prema pronalasku. ;Jedinjenja formule (VI) su pripremljena u koraku 3a) procesa prema pronalasku. ;Jedinjenja formule (VHI) su pripremljena u koraku 2b) varijante procesa pronalaska. ;Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja formule (I) omogućuje izolovanje enantiomera. ;Pogodnije je, ipak, da se izvodi razdvajanje racemskih smeša iz jedinjenja formule (U : E = H) koje je korisno za dobijanje jedinjenja formule (I), ili, alternativno, od intermedijera koji je koristan za pripremanje jedinjenja formule (II). Posebno, razdvajanje se vrši iz racemske smeše jedinjenja formule: ;Kada se razdvajanje racemata vrsi na intermedijerima, jedinjenjima formule (XIH) ili (II) (E - H), ono se može izvesti prema poznatim postupcima obrazovanjem soli sa optički aktivnim kiselinama, na primer sa (+)- ili (-)- vinskom kiselinom ili sa ;(+)- ili (-)-10-kamforsulfonskom kiselinom. Diastereo-meri se potom razdvajaju uobičajenim postupcima kao što je kristalizacija ili hromatografija pa se, posle oslobađanja baze, dobijaju optički čisti enantiomeri. ;Napred navedena jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju ona kod kojih je jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika zamenjeno njihovim radioaktivnim izotopima, na primer tricijumom ili ugljenikom-14. Tako obeležena jedinjenja su korisna u istraživačkim studijama metabolizma ili farmakokinetike, u biohemijskim ispitivanjima kao Ugandi receptora. ;Jedinjenja prema pronalasku podvrgavana su biohemijskim ispitivanjima. ;Afinitet jedinjenja prema tahikininskim receptorima procenjen jein vitropomoću nekoliko biohemijskih ispitivanja koristeći radio ligande; ;1) Vezivanje [<l25>I] BH-SP (supstanca P označena jodom-125 koristeći Bolton-Hanteron reagens) na NKireceptore ćelija humanih limfoblasta (D.G. Payan i dr, J. Immunol, 1984,133, 3260-3265). 2) Vezivanje [<l25>I] His-NKAna humane NK2klonirane receptore izražene CHO ćelijama (Y. Takeda i dr, J. Neurochem, 1992,59, 740-745). 3) Vezivanje [,<25>I] His [MePhe<7>] NKbna NK3receptore cerebralnog korteksa pacova, cerebralnog korteksa zamorca i cerebralnog korteksa gerbila kao i na humane NK3klonirane receptore izražene CHO ćelijama (Buell i dr, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95). ;Ispitivanja su vršena prema X. Emmonds-Alt i dr, (Eur. J. Pharmacol, 1993, 250.403-413; Life Sci, 2995, 56, PL 27-32). ;Jedinjenja prema pronalasku snažno inhibiraju vezivanje supstance P na NKireceptore humanih IM9 ćelija limfoblasta. Konstanta inhibicije, Ki, za receptore ćelija humanih limfoblasta reda je veličine 10'<n>M. ;Konstante inhibicije, Ki, za humane NK2klonirane receptore su reda veličine 10"<8>M, a konstante inhibicije, Ki, za humane NK3klonirane receptore veće su od 10"<7>M. ;Jedinjenja formule (I) snažni su i selektivni antagonisti supstance za humane NKireceptore. Isto tako su jedinjenja formule (I) ocenjena in vivo na opitnim životinjama. ;Kod sive mase zamorca lokalna primena (aplikacija) jednog agonista koji je specifičan za NKjreceptore, na primer [Sar<9>, Met(02)<u>] supstanca P, povećava oslobađanje acetilholina. Ovo oslobađanje je inhibirano oralnom ili intrapeirtonalnom administracijom jedinjenja prema ovom pronalasku. To ispitivanje je adaptirano od postupka koji su opisali R. Steinberg i dr., J. Neurochemistrv, 1995, 65,2543-2548. ;Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja formule (1) oralno aktivna, da prolaze kroz krvno-moždanu barijeru i da su u stanju da blokiraju deljstva specifična za NKireceptore centralnog nervnog sistema. ;Jedinjenja formule (I) su procenjena u ispitivanju bronhokonstrikcije kod zamoraca, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr, European Journal of Pharmacologv, 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) data intravenski snažno antagonizira bronhokonstrikciju izazvanu intravenskom administracijom septida zamorcu pod ovim eksperimentalnim uslovima. ;In vivofarmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) ispitivana je na modelu hipotenzija kod pasa, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr, J. PhRMcol, 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) administrirana inatravenski snažno su inhibirala hipotenziju izazvanu intravenskom administracijom [Sar<9>, Meu^h)1'] supstance P anesteziranim psima pod ovim eksperimentalnim uslovima. ;Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja formule (I) blokiraju dejstva specifična za NKireceptore u perifernom nervnom sistemu. ;Jedinjenja prema ovom pronalasku su, posebno, aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama čija je toksičnost kompatibilna sa njihovom primenom kao medicinski proizvodi. ;Jedinjenja formule (I) mogu se koristiti u dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg po kg telesne mase sisara koga treba lečiti, poželjno u dnevnim dozama od 0,2 do 50 mg/kg. Kod ljudi doze se mogu kretati u opsegu od 0,1 do 4000 mg na dan, preciznije od 0,5 do 1000 mg u zavisnosti od starosti osobe koja treba da se ledi ili od vrste lečenja: profilaktičko (preventivno) ili kurativno. ;Kada se koriste kao medicinski proizvodi, jedinjenja formule (I) obično se daju u doznim jedinicama. Ove dozne jedinice su poželjno formulisane u farmaceutske kompozicije u kojima se aktivni sastojak meša sa jednim ili više eksipijenasa. ;Tako, prema još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njene solvate i/ili hidrate. ;U farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku za oralnu, sublingvalnu, inhalaciona, subkutanu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu, lokalnu ili rektalnu administraciju, aktivan sastojak se može administrirati u jediničnim oblicima za administraciju, pomešan sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima. Podobni jedinični oblici za administraciju obuhvataju oralne oblike kao što su tablete, želatinske kapsule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, sublingvalne i bukalne oblike za administraciju, aerosole, oblike za lokalnu administraciju, implantate, i oblike za subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intranazalnu ili intraokularnu adminsitraciju i rektalne oblike za administraciju. ;Kada se priprema čvrsta kompozicija u obliku tableta ili želatinskih kapsula, može se napraviti smeša farmaceutskih eksipijenasa koja je sastavljena od razređivača kao što je, na primer, laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, dikalcijum fosfat, vezivna sredstva kao što su, na primer, polivinilpirolidon, hidroksipropil-metilceluloza, sredstva za usitnjavanje kao što je umrežen polivinilpirolidon, umrežena karboksimetil-celuloza, sredstva za tečljivost kao što su silicijum dioksid ili talk, i maziva kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearil fumarat, i koja se dodaju isitnjenom ili neisitnjenom aktivnom sastojku. ;Okvašivači ili površinski aktivna sredstva kao što su natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 ili poloksamer 188 mogu se dodati formulaciji. Tablete se mogu pripremiti raznim tehnikama: direktnim tabletiranjem, suvom granulicijom, vlažnom granulicijom, topljenjem. Tablete mogu biti bez obloge ili obložene šećerom (na primer saharozom) ili mogu biti obložene raznim polimerima i drugim pogodnim materijalima. Tablete mogu da trenutno, odloženo ili kontinuirano oslobađaju aktivni sastojak korišćenjem pripremljene polimernog matriksa ili korišćenjem specifičnih polimera koji formiraju film. ;Želatinske kapsule mogu biti meke ili tvrde, i obložene filmom ili nečim drugim, tako da imaju trenutno, kontinuirano ili odloženo dejstvo (na primer preko gastrorezistentnog oblika). ;One mogu da sadrže ne samo čvrste formulacije, formulisane kao što je napred opisano za tablete, već i tečne ili polu-čvrste formulacije. ;Preparat u vidu sirupa ili eliksira može sadržati aktivni sastojak zajedno sa nekim zaslađivačem, poželjno zaslađivačem bez kalorija, metil paraben i propil paraben kao antiseptična sredstva, kao i aromat i pogodno sredstvo za bojenje. ;Praškovi ili granule koji se mogu dispergovati u vodi mogu sadržati aktivnu komponentu kao smešu sa sredstvima za dispergovanje, okvašivačima ili sredstvima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zaslađivačima ili sredstvima za pojačavanje ukusa. ;Za rektalnu administraciju koriste se supozitoriji koji se pripremaju sa vezivnim sredstvima koja se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakaovo ulje ili polietilen glikoli. ;Vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori za injektiranje koji sadrže farmaceutski kompatibilna sredstva za dispergovanje i/ili za rastvaranje, na primer propilen glikol, koriste se za parenteralnu administraciju, intranazalnu ili intraokularnu administraciju. ;Tako,, da bi se pripremio vodeni rastvor koji se može intravenski injektirati, može se koristiti pomoćni rastvarač (ko-rastvarač) kao, na primer, alkohol kao što je etanol ili glikol kao što je polietilen glikol ili propilen glikol, i hidrofimo površinski aktivno sredstvo kao stoje polisorbat 80 ili poloksamer 188. Da bi se pripremio uljani rastvor za intramuskularnu admonistraciju, aktivno sredstvo se može rastvoriti dodatkom triglicerida ili glicerol estra. ;Kreme, masti, gelovi, kapi za oči i sprejevi mogu se koristiti za lokalnu administraciju. Flasteri u višeslojnom obliku ili u vidu depoa u kojima aktivna materija može biti u alkoholnom rastvoru, kao i sprejevi mogu se koristiti za transđermalnu administraciju. ;Aerosol koji sadrži, na primer sorbitan trioeat ili oleinsku kiselinu, kao i trihlorofluorometan, dihlorofluorometan, dihlorotetralfuorometan, supstitute freona, ili bilo koji drugi biološko kompatibilan gasni propelant koristi se za administraciju inhalacijom.Takođe se može koristiti sistem koji sadrži aktivnu materiju samu ili kombinovanu sa nekim puniocem u vidu praška. ;Aktivna materija takođe može biti u vidu kompleksa sa nekim ciklodekstrinom, na primer a-, p- ili y-ciklodekstrinom ili 2-hidroksipropil-B-ciklodekstrinom. ;Aktivna materija isto tako može biti formulisana u vidu mikrokapsula ili mikrosfera, po izboru sa jednim ili više nosača ili aditiva. ;Između oblika sa zadržanim ispuštanjem koji su korisni u slučaju hroničnih lečenja, moguće je koristiti implantate. Oni se mogu pripremiti u obliku uljane suspenzije ili u obliku suspenzije miksosfera u izotoničnom medijumu. ;U svakoj se doznoj jedinici aktivna materija formule (I) nalazi u količini koja odgovara predviđenim dnevnim dozama. Opšte uzev, svaka je dozna jedinica odgovarajuće prilagođena predviđenom doziranju i načinu administracije, na primer ;tablete, želatinske kapsule i slično, kesice (sa nekim praškom), ampule, sirupi i slično, ili kapi, tako da dozna jedinica sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivne materije, najbolje od 0,5 do 250 mg, koja treba da se administrira 1 do 4 puta na dan. ;Mada su ove doze primeri prosečnih situacija, može biti specijalnih slučajeva u kojima su pogodne veće ili manje doze, pa i takve doze čine deo pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, doziranje koje odgovara svakom pacijentu određuje lekar prema načinu administracije, starosti, telesnoj masi i reagovanju tog pacijenta. ;Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečenje svih patologija sa kojima su povezani supstanca P i humani NK[receptori. ;Prema narednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečenje patologija respiratornog, gastrointestinalnog, urinamog, imunog ili kardiovaskularnog sistema i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenje bola, migrene, upala, mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja. ;Na primer i bez ograničavanja, jedinjenja formule( I)su korisna: ;- kao analgetici, posebno za lečenje traumatskih bolova kao što su post-operativni bolovi; neuralgija brahialnog pleksusa; hronićm bol kao što je artritični bol izazvan osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili psorijaznim artritisom; neuropatski bol kao što je postherpetska neuralgija, trigeminalna neuralgija, segmentalna ili međurebarna (interkostalna) neuralgija, fibromijalgija, kauzalgija, periferna neuropatija, dijabetička neuropatija, neuropatije izazvane hemoterapijom, neuropatije povezane sa AIDS-om, ocipitalna (potiljačna) neuralgija, neuralgija kolena ili glosofaringalna neuralgija, prividni bolovi kod ljudi kojima su amputirani udovi, razni oblici glavobolje kao što su hronična ili akutna migrena, temporomanđibularan bol, bol maksilanog sinusa, facijalna neuralgija ili odontalgija, bol koji osećaju bolesnici od raka, bol visceralnog porekla, gastrointestinalni bol, bol izazvan pritiskom živca, bol izazvan intenzivnom sportskom aktivnošću, dismenorea, menstrualni bol, bol izazvan meningitisom ili arahnidizmom, mišićno-skeletni bol, bol u krstima izazvan stenozom kičme, iščašenim pršljenom ili išijasom, bol koji trpe bolesnici od angine, bol izazvan zapaljenjem i ukrućenjem kičme i zglobova, bol povezan sa gihtom, bol povezan sa opekotinama, cikatrizacijom ili dermatozom sa jakim svrabom, talamusni bol, - kao sredstva protiv upala, posebno za lečenje upala kod astme, gripa, hroničnog bronhitisa (naročito opstruktivnog hroničnog bronhitisa i COPD (hronično obstruktivno oboljenje pluća)), kašlja, alergija, bronhospazma i reuraatoidnog artritisa, inflamatorna oboljenja gastrointestinalnog sistema, na primer Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, pankreatitis, gastritis, upala creva, poremećaji izazvani nesteroidnim anti-inflamatornim agensima, ifhlamatorni i sekretorni efekti izazvani bakterijskim infekcijama, na primer izazvane bakterijamaClostridium difficile,inflamatorna oboljenja kože, na primer herpes i ekscemi, inflamatorna oboljenja bešike kao što je cistitis i inkontijencija, oftalmične inflamacije kao što je konjunktivitis i vitreoretinopatija, upala zuba kao što je gingivitis i periodontitis, - kod lečenja alergijskih oboljenja, posebno kože, kao što je urtikarija, kontaktni dermatitis, atopični dermatitis i oboljenja respiratornog trakta kao što je rinitis, - kod lečenja oboljenja centralnog nervnog sistema, posebno psihoza kao što su šizofrenija, manija i demencija, kognitivni poremećaji kao što su Alzheimer-ova bolest, anksioznost, demencija povezana sa AIDS-om, dijabetičke neuropatije, depresija, Parkinson-ova bolest, zavisnost od droge, zloupotreba supstance, poremećaji svesti, poremećaji spavanja, poremećaji biološkog ritma organizma, poremećaji raspoloženja i epilepsija, Down-ov sindrom, Huntington-ova horeja, somatski poremećaji povezani sa stresom, neurodegenerativne bolesti kao što je Pick-ova bolest i Creutzfeld-Jacob-ova bolest, poremećaji povezani sa panikom, fobijom ili stresom, - kod lečenja pramena propustljivosti krvno-moždane barijere tokom inflamatronih i autoimunih procesa centralnog nervnog sistema, na primer tokom infekcija povezanih sa AEDS-om, ;- kao mišićni relaksant i antispazmodičko sredstvo, ;- kod lečenja akutnih ili odloženih a očekivanih mučnina i povraćanja, na primer mučnina i povraćanje izazvano lekovima kao što su sredstva koja se koriste u hemoterapiji u slučaju raka, kod terapije zračenjem tokom ozračavanja grudnog koša ili trbuha kod lečenja raka ili tumora gastrointestinalnog trakta, kod gutanja otrova, kod toksina izazvanih metaboličkim ili infektivnim poremećajima kao što je gastritis, ili proizvedenih tokom neke bakterijske ili virusne gastrointestinalne infekcije, tokom trudnoće, tokom vestibularnih poremećaja kao što je strah od putovanja, vrtoglavica ili Meniere-ova bolest, kod post-operativnih oboljenja, mučnina i povraćanje izazvani dijalizom ili prostaglanđinima, kod gastrointestinalnih opstrukcija, kod smanjene gastrointestinalne pokretljivosti, visceralnih bolova izazvanih infarktom miokarda ili peritonitisom, kod migrene, kod visinske bolesti, kod gutanja opijatskog analgetika kao što je morfijum, gastro-ezofagijalni refluks, kod kiselinskog poremećaja varenja ili preteranog uzimanja hrane ili pića, kod kiseline u želucu ili gorušice, regurgitacije i gorušice, na primer povremene ili noćne gorušice, gorušice izazvane jelom i dispepsije, - kod lečenja oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su sindrom uznemiranih creva, čir u želucu i čir na dvanaestopalačnom crevu, čir na jednjaku, dijareja, hipersekrecije, limfomi, gastritis, gastro-ezofagijalnog refluksa, fekalna inkntijencija i Hirschsprang-ova bolest: - kod lečenja kožnih oboljenja kao Što je psorijaza, pruritus i opekotine, posebno opekotine od sunčanja, - kod lečenja oboljenja kardiovaskularnog sistema kao što su hipertenzija, vaskulami aspekti migrene, edemi, tromboza, angina pektoris, vaskularni spazam, oboljenja krvotoka izazvana vasodilatacijom (širenjem krvnih sudova), Ravnaud-ovom bolešću, fibrozom, oboljenjima kolagena i aterosklerozom, - kod lečenja raka malih ćelija pluća, cerebralnih tumora i adenokarcinoma urogenitalne sfere, kod pomoćnih lečenja radi prevencije metastaza, - demijelaciona oboljenja kao što je multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza, - kod lečenja oboljenja imunog sistema povezanih sa supresijom ili stimulisanjem funkcija imunih ćelija kao, na primer, reumatoidnog artritisa, psorijaze, Chron-ove bolesti, dijabetesa, lupusa i reakcija odbacivanja posle transplantacije, ;- kod lečenja poremećaja mokrenja, posebno čestog mokrenja, ;- kod lečenja histiocitične retikuloze, na primer u limmim tkivima, ;- kao anoreksogeno sredstvo, ;- kod lečenja emfizema, Reter-ove bolesti, hemoroida, ;- kod lečenja očnih oboljenja kao što su glaukom, okularna hipertenzija, mioza i prekomerno lučenje suza, - kod lečenja ili prevencije epileptičkih napada, povrede lobanje, povrede kičmene moždine, ishemijske lezije mozga izazvane vaskularnim napadima ili okluzijama, - kod lečenja poremećaja brzine srčanog otkucaja i srčanog ritma, naročito onih izazvanih bolom ili stresom, - kod lečenja osetljive kože i za sprečavanje i lečenje nadražaja kože ili membrane sluzokože, peruti, crvenila kože ili svraba, - kod lečenja neuroloških kožnih poremećaja kao što su lišaji, svrab, toksidermia praćena svrabom i jak svrab neurogenskog porekla, - kod lečenja ulkusa i svih bolesti izazvanih bakterijama Helicobacter pvlori ili ureaza-pozitivnim gram-negativnim bakterijama, - kod lečenja oboljenja izazvanih angiogenezom ili kod kojih je angiogeneza simptom, - kod lečenja okulanih bolova i/ili bolova očnih kapaka i/ili dizestezije očiju ili očnih kapaka, ;- kao antiprespirant. ;Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za lečenje pomenutih oboljenja pri napred naznačenin dozama. ;Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu da sadrže i druge aktivne proizvode koji su korisni za lečenje napred pomenutih oboljenja ili poremećaja, na primer bronhodilatatore, sredstva protiv kašljanja, antihistaminke, anti-inlfamatorna sredstva, anti-emetična sredstva i hemoterapeutska sredstva. ;Sledeći preparati i primeri ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju. Sledeće se skraćenice koriste u Preparatima i u Primerima: ;DMF: đimetilformamid ;DMSO: dimelil sulfoksid ;DCM: dihlormetan ;THF: tetrahidrofuran ;etar hlorovodonične kiseline: zasićen rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru ;BOP: benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat ;t.t. - tačka topljenja ;b.p. - tačka ključanja ;RT - sobna temperatura ;silika H - 60H silikagel koji prodaje Merck (Darmstadt). ;Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance ('H NMR) beleže se na 200 MHz u DMSO-de, koristeći DMSO-demaksimum kao referencu. Hemijski pomeraji 8 naznačeni su u milionitim delovima (ppm). Zapaženi signali su izraženi na sledeći način: s: singlet, bs: širok singlet, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet. ;PREPARAT 1.1 i 1.2 ;2-[2-(benzoiloksi)etil]-2-(3,4-duhlorfenil)-morfolin, (-) izomer (preparat 1.1) i 2-(3,4-dihlorfenil)-2-(2-hidroksietil)morfolin, (-) izomer (preparat 1.2) ; ;A) 2-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksiacetonitril ;Smeša 70 g 3,4-dihlorbenzaldehida i 90 g Na2S205u 300 ml vode mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ohlađena na 0°C, ukapavanjem je dodat rastvor 52 g KCN u 100 ml vode pa je smeša mešana sve dok se temperatura nije popela do sobne temperature. Reagujuća je smeša ekstrahovana etrom, organska je faza isprana voodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 76 g željenog proizvoda koji je dalje korišćen u stanju u kome je dobijen. ;B) 2-{3,4-dihlorfenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)acetonitril ;Rastvor 76 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,25 g mono-hidrata p-toluensulfonske kiseline u 300 ml DCM ohlađen je na 0°C, ukapavanjem je dodat rastvor 39 g 3,4-dihidro-2H-pirana u 50 ml DCM pa je smeša mešana sve dok temperatura nije dostigla sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša isprana zasićenim rastvorom NaHCC>3, vodom, organska je faza sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 33 g željenog proizvoda posle kristalisanja na 0°C iz pentana, t.t. = 61°C. ;C) 4-(benzoiloksi)-2-(3,4-dihlorfenil)-2-(tetrahidropiran-2-il-oksi)butannitril ;56 ml 2M rastvora litijum diizopropilamida u THF ohlađeno je na -60°C pa je ukapavanjem dodat rastvor 32 g jedinjenje dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml THF i smeša je mešana 1 čas na -60°C. Rastvor 25,4,g 2-brometil benzoata u 50 ml THF dodat je ukapavanjem na -60°C i smeša je mešana sve dok nije dostigla sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom, puferskim rastvorom pH = 4, sušena preko NajSCMa rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silicijumdioksidu, ispran smešom toluena/AcORt (100/5; zapr.). Dobijeno je 34 g traženog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;D) 4-(benzoiloksi)-2-(3,4Kiihlorfenil)-2-(tetrahiđropiran-2-iloksi)butilamin ;Smeša 34 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 10 g Raney® nikla u 400 ml EtOH i 40 ml koncentrovanog amonijaka hidrogenovana je na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku. Katalizator je uklonjen filtrira-njem a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u vodu, ekstrahovan etrom, organska je faza isprana zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko N2S04, a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silicijum dioksidu, ispran gradijentom DCM/MeOH smeše od (100/1, zapr.) do (100/3, zapr.). Dobijeno je 16 željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;E) 4-(benzoiloksi)-2-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibutilamin hidrohlorid ;Zasićen rastvor gasovite HC1 u etru dodavan je, na sobnoj temperaturi, do pH = 1, rastvoru 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml MeOH pa je smeša mešana 1 Čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u DCM, obrazova talog je oceđen i ispran etrom. Posle rekristalisanja iz 2-propanola dobijeno je 3,4 g traženog proizvoda, tt. = 200-204°C. F) 4-(benziloksi)-2-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibutilamin, (-) izomer. ;Rastvor 56,2 g (lS)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline u 660 mil 2-propa-nola grejan je na temperaturi refluksovanja pa je odjednom dodat rastvor 78 g jedinjenja iz prethodnog stepena, u vidu slobodne baze, u 660 ml 2-propanola pa je smeša mešana preko noći i ohlađena na sobnu temperaturu. Obrazovani su kristali oceđeni, oprani 2-propanolom, zatim etrom pa su sušeni u vakuumu. Dobijeno je 115 g soli kamforsulfonske kiseline. Ovako dobijena so rekristalisana je iz 3000 ml 2-propanola pa je posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi dobijeno 100 g soli kamforsulfonske kiseline, a potom su obrazovani kristali oceđeni, isprani i sušeni. ;a2O0 = - 17,3°(c = l;Me0H). ;30 g ovako dobijene soli sipano je u 10% rastvor Na2C03, ekstrahovano sa AcOEt, organska je faza ispirana vodom do neutralnog pH, sušena preko Na2S04a rastvor je uparen u vakuumu. Posle sušenja u vakuumu na 60°C dobijeno je 17,72 traženog proizvoda. T.t. = 101°C. ;a20D = -49,l°{c = l;MeOH). ;G) N-(2-hloracetil)-4-(benzoiloksi)-2-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibutilamin, (-) izomer ;Rastvor 11,76 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stupnju i 3,33 g trieril-amina u 150 ml DCM ohlađen je na 0°C, ukapavanjem je dodat rastvor 3,75 g hloracetil hlorida pa je smeša mešana 5 min. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, puferskim rastvorom pH = 2, zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko Na2S04a rastvarač je uparen pod vakuumom. Dobijeno je 14 g željenog proizvoda posle rekristalisanja iz smeše etra i izopentana. T.t. = 72-74°C. ;a20D = -28° (c=l;MeOH). ;H) 6-[2-(benzoiloksi)etilj-6-(3,4-dihlorfenil)morfolin-3-on, (-) izomer ;Rastvor 13,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 400 ml THF ohlađen je na -30°C, potom je odjednom dodanu 7,02 g kalijum terc-butoksida pa je smeša mešana 20 min na -30°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u hladnom stanju u vakuumu, ostatak je ekstrahovan sa AcOEt, organska je faza isprana sa puferskim rastvorom pri pH = 2, sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Posle kristalisanja iz smeše etra/izopentana dobijeno je 11,87 g traženog proizvoda, t.t. = 132-137°C. ;a20D = -4,9(c=l;MeOH). ;I) 2-[2-(benzoiloksi)etil]-2-(3,4-duhlorfenil)-morfolin, (-) izomer (preparat 1.1) i 2-(3,4-đihlorfenil)-2-(2-hidroksietil)morfolin, (-) izomer (preparat 1.2) ;Rastvor 19,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 ml THF dodat je ukapavanjem na sobnoj temperaturi u 250 ml IM rastvora borana u THF pa je potom smeša grejana 3 časa na temperaturi refluksovanja. Potom je ukapavanjem dodano 120 ml ključalog MeOH pa je refluksovanje nastavljeno još 30 min. Regujuća je smeša ohlađena u ledenom kupatilu, dodano je 50 ml rastvora etra hlorovodonične kiseline pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u 10% rastvor Na2C03, ekstrahovan sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, sušena preko NazS04a rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je hromato-grafisan na H silikagelu, ispran gradijentom smeše DCM/MeOH od (100/3; zapr.) do (100/5; zapr.). Dva su jedinjenja razdvojena: ;- najmanje polarno: jedinjenje preparata 1.1, ;m = 10,4 g, u vidu ulja. ;a20D = - 17° (c = 0,5; MeOH). ;- najviše polarno: jedinjenje preparata 1,2, ;m = 5,3 g, u vidu ulja. ;a<20>D= - 20° (c = 0,5; MeOH). ;PREPARAT 2.1 ;3,5-dihlorofenilsirćetna kiselina ;(ni) : R, = Cl. ;A) 3,5-dihlorobenzil hlorid ;Rastvor 12,5 g tionil hlorida u 20 ml hloroforma dodat je ukapavanjem, na sobnoj temperaturi, u rastvor 14,5 g 3,5-fIhlorobenzil alkohola u 150 ml hloroforma, a zatim grejano 8 časova na 40-50°C i mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 16 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;B) 3,5-dihlorofenilacetonitril ;Rastvor 6,5 g kalijum cijanida u 50 ml vode dodat je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml EtOH pa je smeša držana 4 časa na temperaturi refluksovanja. Dobijena je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2SC»4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran smešom heptan/toluen (50/50 zapr.) a potom toluenom. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;C) 3,5-dihlorofenilsirćetna kiselina ;Rastvor 8,4 g kOH u 10 ml vode dodat je rastvoru 7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml EtOH, a potom je sve grejano 5 časova na temperaturi refluksovanja. Ta je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena na pH = 1 dodavanjem koncentrovane HC1 i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i osušen pod vakuumom na 60°C. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda, t.t. = 112-114,5°C. ;PREPARAT 2.2 ;3,5-dietilfenilsirćetna kiselina ;(m):R,=Et. ;A) 3,5-dietilbromobenzen ;Smeša 20g 4-bromo-2,6-dietil-anilina, 160 ml sirćetne kiseline, 100 ml koncentrovanog rastvora HC1, 30 ml vode i 100 ml EtOH ohlađena je na -5°C, ukapavanjem je dodat rastvor natrijum nitrita u 25 ml vode pa je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u 170 ml 50% H3PO2, ohlađena na 0°C, mešana 2 časa na 0°C a potom 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vođom, rastvorom IN NaOH, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isoaren u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran cikloheksanom. Dobijeno je 18 g željenog proizvoda. ;B) 3,5-dietilbenzonitril ;Smeša 24,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 12 g kuprocijanida u 70 ml DMF grejana je na temperaturi refluksovanja 15 časova. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana u 50 ml vode i mešana na sobnoj temperatri sve dok se nije obrazovala smola. Smeša je hlađena na ledenom kupatilu, dodano je 150 ml etilendiamina pa je ta smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa smešom cikloheksan/EtOAc (95/5 zapr.). Dobijeno je 12 g željenog proizvoda. ;C) 3,5-dietilbenzojeva kiselina ;Rastvor 22 g KOH u 15 ml vode dodat je rastvoru 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 60 ml EtOH, posle čega je sve to grejano 24 časa na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ispran vodom, vodena je faza isprana etrom i okiseljena do pH = 2 dodavanjem koncentrovane HCl, a dobijeni je talog osušen centrifugiranjem, ispran vodom i osušen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda. ;D) Metil 3,5-dietilbenzoat ;Smeša 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 90 ml MeOH i 10 kapi H2SO4grejano je na temperaturi refluksovanja 48 časova. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, neutralisan dodavanjem 10% rastvora NaHCOai ekstrahovan etrom, organska je faza isprana 10% rastvorom NaHC03, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 12 g željenog proizvoda. ;E) 3,5-dietilbenzil alkohol ;Suspenzija 2,5 g litijum aluminijum hidrida u 50 ml THF ohlađena je na 0°C, dodat je ukapavanjem rastvor 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml THF, pa je smeša mešana 30 min. Regujuća je smeša hidrolizovana dodavanjem 2,5 ml vode, 2,5 ml 4N NaOH i 7,5 ml vode. Minerlne su soli profiltrirane a fitrat je koncentrisan u vakuumu. Dobijeno je 10,9 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;F) 3,5-dietilbenzil metansulfonat ;Rastvor 8,4 g metansulfonil hloriđa u 50 ml DCM dodavan je ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvoru 10,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u i 7,4 g trieuTamina u 100 ml DCM, pa je smeša mešana 30 min. Reagujuća je smeša. koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i osušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 16 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade. ;G) 3,5-dietilfenilacetonitriI ;Rastvor 5,15 g kalijum cijanida u 20 ml vode dodat je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 ml DMF pa je smeša grejana l čas na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM. Dobijena su 3 g željenog proizvoda. ;H) 3,5-dietilfenilsirćetna kiselina ;Rastvor 7,8 KOH u 10 ml vode dodat je rastvoru 3g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml EtOH, posle čega je smeša grejana 5 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena do pH = 1 dodavanjem koncentrovane HCl i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i osušen u vakuumu Dobijena su 2,5 g željenog proizvoda. ;'H NMR: 5 (ppm): 1,1 : t: 6H; 2,4 : q : 4H ; 3,4 : s : 2H ; 6,8 : m : 3H ; 12,2 : se : IH. ;PREPARAT 2.3 ;3,5-diizopropilfenilsirćetna kiselina ; ;A) 4-bromo-2,6-diizopropilamin ;Rastvor 17,7 g 2,6-diizopropilamina u 50 ml MeOH i 10 ml sirćetne kiseline hlađen je na ledenom kupatilu, pa mu je ukapavanjem dodat rastvor 16 g broma u 50 ml sircetne kiseline pri čemu je temperetura održavana ispod 15°C a smeša je potom mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom, sušena preko NaiS04pa je rastvarač uparen u vakuumu. Dobijeno je 25 g traženog proizvoda. ;B) 3,5-diizopropilbrombenzen ;Smeša 25 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 180 ml sircetne kiseline, 120 ml vode i 35 ml koncentrovanog rastvora HC1 ohlađena je na 0°C, ukapavanjem je je dodat rastvor 7,6 g natrijum nitrita u 30 ml vode pri čemu je temperatura održavana ispod 5°C, posle čega je smeša mešana 30 min na -5°C. Reagujuća je smeša sipana preko 75 ml 50% H3PO2ohlađenog na 0°C pa je smeša ostavljena preko noči da se vrati na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2SC>4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispiran cikloheksanom. Dobijeno je 16,2 traženog proizvoda, ;C) 3,5-diizopropilbenzonitril ;Smeša 6,7 g KOH ulO ml vode dodana je rastvoru 5,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml EtOH pa je smeša grejana 18 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, vodena je faza isprana etrom, potom je vodena faza okiseljena do pH = 1 dodavanjem koncentrovane HC1, obrazovan talog je isceđen, ispran vodom i sušen. Dobijeno je 5,4 g traženog proizvoda. ;E) Etil estar 3,5-diizopropilbenzojeve kiseline ;Smeša 5,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 ml EtOH i 10 kapi H2SO4grejana je 18 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana pod vakuumom, ostatak je sipan u vodu, neutralisan dodavanjem 10% rastvora NaHC03, ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen pod vakuumom. Dobijeno je 6 g traženog proizvoda. ;F) 3,5-điizopropilbenzil alkohol ;Rastvor 6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml THF dodat je ukapavanjem na sobnoj temperaturi u suspenziju 1 g litijum aluminijum hidrida u 25 ml THF pa je smeša mešana 30 min. Reagujuća je smeša hidrolizovana dodavanjem lml vođe, 1 ml 4N rastvora NaOH a potom 3 ml vode. Mineralne su soli filtrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan sa DCM, organska je faza isprana vođom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran smešom cikloheksana/AcOEt (100/5, zapr.). Dobijeno je 4,4 g traženog proizvoda. ;G) 3,5-diizopropilbenzil metansulfonat ;Rastvor 2,88 g metansulfonil hlorida u 10 ml DCM dodat je ukapavanjem u rastvor 4,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2,5 g trietilamina u 50 ml DCM pa je smeša mešana 30 min. Reagujuća je smeša isprana vodom, organska je faza sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 6,2 g traženog proizvoda. ;H) 3,5-diizopropilfenilacetonitril ;Rastvor 1,8 g kalijum cijanida u 10 ml vode dodat je rastvoru 6,2 g jedinjenja dobijenog u prehodnom koraku u 40 ml EtOH pa je smeša grejana 3 časa na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran smešom cikloheksana/AcOEt (100/5, zapr.). Dobijeno je 2,2 g traženog proizvoda. ;I) 3,5-diizopropilfenilsirćetna kiselina ;Rastvor 3,8 g KOH u 10 ml vode dodat je rastvoru 2,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 40 ml EtOH pa je smeša grejana 5 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, vodena je faza isprana etrom, vodena je faza okiseljena na pH = 1 dodavanjem koncentrovane HC1, ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 2 g traženog proizvoda. ;PREPARAT 3.1 ;2-(piperidin-4-il) izobutiramid hidrohlorid ; ;A) 2-metil-2-(piridin-4-il) propionitril ;Smeša 3 g piridin-4-ilacetonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, dodano je po delovima 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ohlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 6 g metil jodida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na smešu vode i leda i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko MgSO-4 i filtriranam a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM a potom sa smešom DCM/MeOH (98/2 zapr.). Dobijeno je 2,39 g željenog proizvoda u vidu ulja koje kristališe. ;B) 2-(piridin-4-il) izobutiramid hidrohlorid ;Smeša 2,39 g dobijenog u prethodnom koraku i 10 ml koncentrovanog rastvora H2SO4grejana je 15 min na 100°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je 50 g leda, ta je smeša olužena na pH = 14 dodavanjem rastvora koncentrovanog NaOH, mineralne su soli profiltrirane, filtrat je ekstrahovan sa EtOAc a potom sa DCM, kombinovane su organske faze sušene preko MgS04i filtrirane, a rastvarači su upareni u vakuumu (t.t. = 134°C, baza). Dobijen proizvod je rastvoren u acetonu i okiseljen do pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog isušen. Dobijeno je 2,9 g željenog proizvoda. ;C) 2-(4-piperidil) izobutilamid hidrohlorid ;Smeša 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1 g PtChi 50 ml MeOH hidrogenovana je 3 dana na 60°C pod pritiskom od 60 bar. Katalizator je fitriran preko preko Celite<®->a a filtrat ispran sa MeOH i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u acetonitril a dobijeni je talog isušen i ispran acetonitrilom a potom etrom. Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t> 260°C. ;PREPARAT 3.2 ;2-(piperazin-l-il) izobutiramid dihiđrohlorid ; ;A) 2-(4-benzilpiperazin-l -il)-2-metilpropionitril ;4,5 ml acetona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacectamida, 10 g 1-benzilpiperazina i 9,5 ml 2-hiđroksiizobutironitrila pomešano je i grejano 48 časova ;na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko NaaSC>4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda. ;B) 2-(4-benzilpiperazin-l-il) izobutiramid dihiđrohlorid ;Smeša 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 130 ral 90% rastvora H2SO4naglo je grejano 30 min na 110°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reagujuća je smeša sipana na led i olužena na pH = 10 dodavanjem koncentrovanog rastvora NH4OH, a obrazovan kristalan proizvod isušen. Proizvod je rastvoren u DCM, organska je faza sušena preko MgSC<4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Proizvod je sipan u etar hlorovodonične kiseline a obrazovanje talog isušen. Dobijeno je 9,5 g željenog proizvoda. ;C) 2-(piperazin-l-il)izobutiramid dihiđrohlorid ;Smeša 1,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,18 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml 95% EtOH hidrogenovano je preko noći na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je 0,6 g željenog proizvoda. ;PREPARAT 3.3 ;1 -(piper^n-l-il)cikloheksankarboksamid dihiđrohlorid ; ;A) l-(4-benzilpiperazin-l-il)cikloheksankarbonitril ;5,7 g cikloheksanona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacet-amida, 10 g 1-benzil piperazina i 9,5 ml 2-hidroksiizobutironitrila pomešano je i grejano 48 časova na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 15 g željenog proizvoda. ;B) l-(4-benzilpiperazin-l-il)cikloheksankarboksamid dihiđrohlorid ;Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u koraku B Preparata 3.2, polazeći od 15 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 50 ml 90% rastvora H2SO4. Dobija se 5,5 g željenog proizvoda. ;C) l-(piperazin-l-il) cikloheksankarboksamid dihiđrohlorid ;Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u koraku C Preparata 3.2, polazeći od 2,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,3 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml 90% EtOH. Dobijeno je 1,6 g željenog proizvoda. ;PREPARAT 3.4 ;N,N-dimetil-2-(piperazin-l-il) izobutiramid diformijat ; ;A) N,N-dimetil-2-(4-benzilpiperazin-l-il) izobutiramid ;1,44 g 60% natrijum hidrida u ulju dodano je po delovima mešavini 2,6 g jedinjenja dobijenog u koTaku B Preparata 3.2 (slobodna baza) u 50 ml bezvodnog THF. Potom je ukapavanjem dodano 1,3 ml metil jodida pa je ta smeša mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etrom, organska je faza sušena preko MgS04a rastvarači su upareni u vakuumu. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda. ;B) N,N-dimetil-2-(piperazin-l-il)izobutiramid diformijat ;2 g amonijum formijata i 0,5 g 5% paladijuma na drvenom uglju dodano je rastvoru 1,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 30 ml MeOH i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u EtOAc a obrazovan je talog isušen, ispran sa EtOAc i sušen. Dobijeno je 1,2 g željenog proizvoda. ;PREPARAT 3.5 ;l-(piperidin-4-il) cikloheksankarboksamid hidrohlorid ; ;A) l-(piridin-4-ii) cikloheksankarbonitril ;Smeša 3 g piridin-4-ilacetonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, po delovima je dodano 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je smeša mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša hlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 2,7 ml 1,5-dibromopentana pa je ta smeša mešana 48 Časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u zasićen rastvor NH4CI i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana tri puta vodom i sušena preko MgS04a rastvor je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM, a potom smešom DCM/MeOH (98/2 zapr.). Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t. = 79°C. ;B) l-(piridin-4-il) cikloheksankarboksamid hidrohlorid ;Smeša 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 15 ml koncentrovanog rastvora H2SO4grejana je 15 min na 100°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na led i olužena na pH = 14 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOH, a obrazovan talog je isušen, ispran vodom i sušen. Dobijeni je proizvod rastvoren u acetonu, okiseljen do pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline i mešan 30 min na sobnoj temperaturi, a obrazovan je talog isušen. Dobijeno je 3 g željenog proizvoda; t.t. = 224°C (razdvajanje). ;C) l-(piperidin-4-il)cikloheksankarboksamid hidrohlorid ;Smeša 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,5 g Pt02i 50 ml MeOH hidrogenovano je 3 dana na 60°C i na pritisku od 80 bar. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u acctonitril i mešan je 1 čas na sobnoj temperaturi pa je obrazovan talog isušen. Dobijeno je 2,7 g željenog proizvoda; t,t= 235°C. ;PREPARAT 3.6 ;l-(piperidin-4-il) ciklopropairkarboksamid hidrohlorid ; ;A) l-(piridin-4-il) ciklopropankarbonitril ;3,3 g piridin-4-ilacetonitrila dodano je mešavini 2,5 g natrijum amida u 80 ml DCM, a potom 2,6 ml 1,2-dibromoetana, pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa AcOEt, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2SO"4 a rastvarači su upareni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM a potom smešom DCM/MeOH od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda. ;B) l-(piridin-4-il) cikloproparikarboksamid hidrohlorid ;Smeša 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 20 ml 96% rastvora H2SO4zagrejana je naglo na 100°C i mešana 1 čas na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana na led i neutralisana do pH = 7 dodavanjem 20% rastvora NH4OH, a obrazovan talog je isušen, ispran vodom i sušen. Ostatak je rastvoren u DCM, okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline a obrazovan talog je osušen centrifugiranjem. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda. ;C) l-(4-piperidil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid ;Smeša 1,8 jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,6 g Pt02u 50ml MeOH hidrogenovana je 15 časova na 80°C i na pritisku od 100 bar. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu na zapreminu od 5 ml pa je dodavan acetonitril dok nije došlo do kristalizacije. Dobijeno je 1,7 g željenog proizvoda posle centrifugiranja i sušenja. ;PREPARAT 3.7 ;N,N-dimetil-2-(4-piperidin-4-il) izobutiramid hidrohlorid ; ;A) Etil estar l-benzilpiperidin-4-karboksilne kiseline ;30 g benzilbromida dodano je ukapavanjem u smešu 25 g etil izonipekoata i 25 g K2CO3u 125 ml DMF, pri čemu je temperatura reagujuće smeše održavana na 25 do 30°C, a dobijena je smeša mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na 1 1 ledeno hladne vode i dva puta ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko MgSC>4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je ulje destilisano pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 29,2 g željenog proizvoda; t.k. = 120-122°Cna2,5 Pa. ;B) 2-( 1 -benzilpiperidin-4-il)propan-2-ol ;Rastvor 24,73 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 ml benzena dodat je ukapavanjem, uz održavanje temperature medijuma između 25 i 30°C, u 200 ml 1,5 M rastvora metillitijuma, u vidu kompleksa sa litijumbromidom, u etru, pod atmosferom argona, posle čega je sve grejano 48 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa potom sipana u 400 ml zasićenog vodenog rastvora NH4CI koji je prethodno ohlađen u ledenom kupatilu. Smeša je tri puta ekstrahovana etrom, kombinovane su organske faze sušene preko MgSCMa rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 100 ml acetona, ohlađen na 10°C i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog isušen i ispran smešom acetona/etra (50/50 zapr.). Dobijeno je 24,5 g proizvoda u vidu hidrohlorida; t.t. = 204°C. Da bi se oslobodila baza, hidrohlorid je sipan u koncentrovan rastvor NaOH, ekstrahovan etrom i osušen preko MgS04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 21 g željenog proizvoda; t.t. = 66°C. ;C) 2-(l-benzilpiperidin-4-il)-2-metilpropionska kiselina ;Smeša 5,98 g 95% sumporne kiseline i 4,42 g pušljive sumporne kiseline koja je sadržala 30% SO3ohlađeno je na 3°C pa je ukapavanjem dodat rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 1,55 g 100% mravlje kiseline, uz zadržavanje temperature ispod 10°C. Smeša je mešana 2 časa na 3-5°C pa je potom puštena da se vrati na sobnu temperaturu i ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na led, pH je dovedeno na 6,5 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOH i ekstrahovana je tri puta sa DCM, kombinovane organske faze su sušene preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u aceton a talog je centrifugiran i sušen. Dobijeno je 1,22 g željenog jedinjenja, t.t. = 195°C. ;D) N,N-dimetil-2-(l-benzilpiperidin-4-il) izobutiramid hidrohlorid ;Smeša 1,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,8 ml trietilamina, 2,8 ml 2M rastvora dimetilamina u THF i 2,5 g BOP u 20 ml DCM mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u etar, organska je faza isprana vodom, IN rastvorom NaOH, zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM a potom gradijentom smeše DCM/MeOH (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.), Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, pa je obrazovan talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,8 g željenog proizvoda; t.t. = 229°C ;E) N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il) izobutiramid hidrohlorid ;Smeša 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,2 10% paladijuma na drvenom uglju u 20 ml MeOH hidrogenovana je preko noći na atmosferskom pritisku i na sobnoj temperaturi. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodat je etar a obrazovan talog je centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,51 g željenog proizvoda; t.t. = 258°C ;PREPARAT 3.8 ;2-metil-l-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-l-on hidrohlorid ; ;A) 2-( 1 -benzilpipeirdin-4-il)-2-metil-1 -(morfolin-4-il)propan-1 -on hidrohlorid ;Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u koraku C Preparata 3.7 i 1,2 ml tionil hlorida u 20 ml 1,2-dihloretana grejano je 3 časa na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovama u vakuumu, ovako dobijen hloranihidrid kiseline rastvoren je u 20 ml DCM, je rastvor dodat mešavini 0,7 g morfolina i 1,6 ml trietilamina u 20 ml DCM prethodno ohlađenog na 0°C pa je dobijena smeša mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organska je faza isprana sa IN rastvorom NaOH, vodom i sušena je preko MgS04a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i oksieljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovani je talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,7 g željenog proizvoda. ;B) 2-metil-l-(mofrolm-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-l-on hidrohlorid ;Smeša 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,7 g amonijum formijata i 0,2 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 10 ml MeOH mešano je 4 časa na RT. Katalizator je profiltriran preko Celite<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodat je etar pa je obrazovan talog centrifugiran i osušen. Dobijeno je 0,46 g željenog proizvoda; ;t.t. = 225°C. ;PRIMER 1 ;2-[2-(4-ciMoheksilpiperazin-l-^ acetiljmorfolin dihiđrohlorid, monohidrat, (-) izomer ; ;A) 2-[-(benziloksi)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfoUn jedan izomer ;Smeša 2,2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1, 1,48 g trietilamina i 0,96 g 3,5-đimetilfenilsirćetne kiseline u 40 ml DCM hlađena je na ledenom kupatilu, dodano je 2,85 g BOP i smeša je mešana 3 časa i dostigla je sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, 10% rastvorom Na2C03, vodom, zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran smešom DCM/ MeOH (100/0,5, zapr.). Dobijeno je 2,4 g traženog jedinjenja u vidu ulja. ;B) 2-(3,4-dmlorfeml)-2-[2-(metamulfora^ morfolin, jedan izomer ;Rastvor 1,92 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,94 ml trietil amina u 30 ml DCM hlađen je na ledenom kupatilu pa je ukapavanjem dodat rastvor 0,57 g metansulfonil hlorida u 10 ml DCM i smeša je mešana 5 min. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, ekstrahovan sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko Na2S04a rastvor je uparen u vakuumu. Dobijeno je 2,22 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;D) 2-[2-(4-cikloheksilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-dihIorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)-aceuTJmorfolin dihiđrohlorid, monohidrat, (-) izomer ;Smeša 1,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,56 g 1-cikloheksilpiperazina i 0,61 g K2CO3u 2 ml DMF grejana je 3 časa na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reagujučoj je smeši dodana ledeno hladna voda, smeša je ekstrahovana sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, zasićenim rastvorm NaCl, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na II silikagelu, isrjran smešom DCM/ MeOH (100/3, zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM, dodavan je etar hlorovodonične kiseline do pH = 1 pa je smeša koncentrovana u vakuumu. Posle stvrdnjavanja u mešavini DCM/pentana dobijeno je 0, 51 g traženog proizvoda. ;ct20D = - 28,7° (c = l; MeOH) ;'H NMR: 5 (ppm): 0,7-2,45: m: 18H, 2,5-4,65: m: 19H, 6,4-7,8: m: 6H, 11,8: s: 2H. ;PRIMER 2 ;2-[2-(4-cikloheksanpiperazin-l-il)etil]-2-(3,4-duhlorfenil)-4-[2-(3,5-hidrofeniI)-acetiljmorfolin dihiđrohlorid, poluhidrat, (+) izomer. ; ;A) 2-[berizoiloksi)eitl-2-(3,4-diUorofenil)-4-[2-(3,5-dMorfenil)acetil]morfolm jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A Primera 1 od 1,92 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1, 1,27 g trietilamina, 1,04 g 3,5-dihlorofenilsirćetne kiseline, 35 ml DCM i 2,46 g BOP. Dobijena su 2,2 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;B) 2-(3,4-dMorfenil)-4-[2-(3,5-dmlorfenil)acetil]-2-(2-hidroksietil)morfolin, jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 1, od 2,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1,5 ml 30% vodenog rastvora NaOH i 30 ml MeOH. Dobijeno je 1,8 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;C) 2K3,4-dihIorfeniI)-4-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil]-2-[2-(metansu morfolin, jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku C Primera 1, od 1,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,59 g trietilamina, 30 ml DCM i 0,49 g metansulfonil hlorida u 10 ml DCM. Dobijena su 2 g traženog jedinjenja u vidu ulja. ;D) 2-[2-(4-cikloheksanpiperazin-l-il)etiI]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-hidrofenil)-acetil]morfolin dihiđrohlorid, poluhidrat, (+) izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku D Primera 1, od 1 g jedinjenja dobijenog u prehodnom koraku, 0,45 g 1-ciklo-heksilpiperazina, 0,51 g K2CO3i 2 ml DMF. Dobijeno je 0,54 g traženog proizvoda. a20D = +l,2° (c= l;MeOH) ;'HNMR: 5 (ppm): 0,8-2,5: m: 12H, 2,54-4,4: m: 19H, 7,0-8,0: m: 6H, 11,6: s: 2H. ;PRIMER 3 ;2-[2-(4-cikloheksilpiperazin-l-il)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluor-metil)fenil]acetil[morfolin dihiđrohlorid, poluhidrat, (+) izomer ; ;A) 2-[2-(benzoiloksi)etiI]-2-(3,4-dihlorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil]-acetiljmorfolin, jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A Primera 1, od 2,33 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1, 1,48 g trietilamina, 1,59 g 3,3-bis(trifluormetil)fenilsirćetne kiseline, 40 ml DCM i 2,85 g BOP. Dobijeno je 2,4 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;B) 2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]-2-(2-hidroksietil)-morfolin, jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 1, od 2,4 g jedinjenja pripremljenog u prethodnom koraku, 1,4 ml 30% vodenog rastvora NaOH i 30 ml MeOH. Dobijeno je 2 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;C) 2-(3,4-dMorfemTH-[2-[3,5-bis(trifm^^ niloksi)ezil]morfolin, jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku C Primera 1, od 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,57 g trietiamina, 30 ml DCM i 0,47 g metansulfonil hlorida u 10 ml DCM. Dobijeno je 2,29 g traženog proizvoda u vidu ulja. ;D) 2-[2-(4-cikloheksilpiperazm-141)etil]-2-(3,4-diWorfmil)-4-[2-(3,5-bis(^ metil)feml]acetil[morfolin dihiđrohlorid, poluhidrat, (+) izomer ;Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koTaku, 0,29 g 1-ciklo-heksilpiperazina i 0,71 g K2CO3u 3 ml DMF grejana je 2 časa na 80-100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reagujuća je smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa AcOEt, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisanin na H silikagelu, ispran gradijentom smeše DCM/MeOH od (100/2, zapr.) do (100/5, zapr.). Dobijen je proizvod rastvoren u DCM, dodavan je etar hlorovodonične kiseline do pH = 1 pa je smeša koncentrovana u vakuumu. Posle stvrdnjavanja u mešavini DCM/ pentana dobijeno je 0,6 g traženog proizvoda. ;ct<20>D= +23,4° (c = 0,5; MeOH) ;<:>H NMR: 5 (ppm): 0,8-2,6: m: 12H, 2,6-4,3: m: 19H, 7,1-8,0: m: 6H, 11,8: m: 2H. ;PRIMER 4 ;2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)piperidin-l-il)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil[morfolin hidrohlorid, seskvihidrat, (-) izomer ; ;A) 2-(3,4-diMorfenil)-2-(fomilmetiO jedan izomer ;Rastvor 0,63 ml oksalil hlorida u 20 ml DCM ohlađen je na -60°C pod atmosferm azota, pa mu je ukapavanjem dodat rastvor 1,3 ml DMSO u 20 ml DCM, a potom rastvor 2,55 g jedinjenja dobijenog u koraku B Primera 1 i 1,84 ml DMSO u 20 ml DCM. Smeša je mešana 30 min na -60°C, temperatura je puštena da poraste do -50°C, dodano je 5,2 ml trietilamina pa je smeša mešana sve dok nije dostigla sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša isprana 2N rastvorom HC1, vodom, zasićenim rastvorom NaHCOa, vodom, organska je faza sušena preko MgSC"4 a rastvarač je uparen u vakuumu. Dobijeno je 2,38 g traženog proizvoda. ;B) 2-[2-[4-(l-karbamoil-l-meitleul)pi^ metilfenil)acetil]morfolin hidrohlorid, seskvihidrat, (-) izomer ;0,26 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) pa zatim 0,74 g natrijum triacetoksiborhidrida i 8 kapi sircetne kiseline dodano je na sobnoj temperaturi u atmosferi azota rastvoru 0,64 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 30 ml DCM pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća smeša je alkalizovana na pH = 8 dodavanjem zasićenog rastvora NaHCCh, ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana tri puta vodom, sušena preko MgSCUa rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran gradijentom smeše DCM/MeOH od (100/1, zapr.) do (100/5, zapr.). Dobijen je proizvod rastvoren u DCM, dodavan je etar hlorovodonične kiseline do pH = 1, obrazovanije talog ceđen i sušen. Dobijeno je 0,631 g traženog proizvoda. ;a<20>D= -23,8° (c = 0,5; MeOH) ;'H NMR: 5 (ppm): 0,8-1,2: se: 6H, 1,2-2,0: m: 6H, 2,0-4,8: m: 21H, 6,6-8,8: m: 8H, 10,2: se: IH. ;PRIMER 5 ;2-[2-[4-(l -karbamoil-1 -metiletil)piperidin- l-il)etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolin hidrohlorid, poluhidrat, (-) izomer ; ;A) 2-[2-(benzoiloksi)etil)-2-(3,4-diMorfenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfblm jedan izomer ;Rastvor 2,27 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u 25 ml DCM ohla-đen je na 0°C pa mu je dodano 1,15 g jedinjenja dobijenog u preparatu 2.2, 0,72 g trietilamina i 3,27 g BOP i smeša je mešana 1 čas. Reagujuća je smeša ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana vodom, puferskim rastvorom pH = 2, vodom, 10% rastvorom Na2C03, vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM a potom sa smešom DCM/MeOH (100/1, zapr.). Dobijeno je 3,1 g traženog proizvoda. ;B) 2-(3,4-diMorfeml)-2-(2-m^ jedan izomer ;Smeša 3,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1,5 ml 30% vodenog rastvora NaOH, u 130 ml MeOH, mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan sa smešom AcOET/etra (50/50, zapr.), organska je faza isprana tri puta vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM pa zatim sa smešom DCM/MeOH (100/2, zapr.). Dobijeno je 2 g traženog proizvoda. ;C) 2-(3,4-dihlorfeim)-2-(forinilm jedan izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A Primera 4, od 0,67 g oksalil hlorida u 20 ml DCM, 1,0 g DMSO u 10 ml DCM, 2,0 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1,44 g DMSO u 20 ml DCM i 2,9 g trietilamina. Dobijeno je 1,95 g traženog proizvoda. ;D) 2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)p^ dietilfenil)acetil]morfolin hidrohlorid, poluhidrat, (-) izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Pri-mera 4, od 0,58 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml DCM, 0,23 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza), 0,58 g natrijum triacet-oksiborhidrida i 8 kapi sircetne kiseline. Dobijeno je 0,4 g traženog proizvoda. ;a<20>D= -23,4° (c = 0,5; MeOH) ;<X>RNMR: 5 (ppm): 0,6-1,8: se: 18H, 1,8-4,8: m: 19H, 6,4-8,0: m: 8H, 6,6-8,8: m: 8H, 9,8-10,2: se: IH. ;PRIMER 6 ;2-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,3-a^hlorfenil)-4-[2-[3.5-bis(txifluormetil)fenil]acetil]morfolm hidrohlorid, (+) izomer ; A) 2-(3,4-diMorfeml)-2-(fo^ morfolin, jedan izomer. ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A primera 4, od 0,62 ml oksalil hlorida u 15 ml DCM, 1,26 ml DMSO u 15 ml DCM, 3,15 g jedinjenja dobijenog u koraku B Primera 1 i 1,81 ml DMSO u 15 ml DCM i 5,12 ml trietilamina. Dobijeno je 3,13 g traženog proizvoda. ;B) 2-[2-[4-(14carbamoilcikloheksil)pip^^ bis(trifluormetil)fenil]acetil]morfolin hidrohlorid, (+) izomer ;Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 4, od 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 ml DCM, 0,198 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5 (slobodna baza), 0,46 g natrijum riiacetoborhidrida i 7 kapi sircetne kiseline. Dobijeno je 0,467 g traženog jedinjenja. ;a<20>D- +28,8° (c = 0,5; MeOH) ;<!>H NMR: 5 (ppm): 0,6-1,9: m: 12H, 1,9-4,5: m: 18H, 6,8-8,2: m: 8H, 6,8-8,2: m: 8H, 9,8-10,4: 2s: 2H. ;Izvođenjem procedure prema procedurama opisanim u prethodnim Primerima, pripremljena su jedinjenja prema pronalasku prikazana u sledećoj Tabeli I. ; (a) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 4, od jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 4 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u vidu slobodne baze. (b) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 4, od jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 4 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u vidu slobodne baze. (c) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku D Primera 5, od jedinjenja dobijenog u koraku C Primera 5 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u vidu slobodne baze. (d) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku D Primera 5, od jedinjenja dobijenog u koraku C Primera 5 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.4 u vidu slobodne baze. (e) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku D Primera 5, od jedinjenja dobijenog u koraku C Primera 5 i od 1-cikloheksilpiperazina. (f) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 4, od jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 4 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.6 u vidu slobodne baze. (g) Ovo se jedinjenje priprema prema proceduri opisanoj u koraku B Primera 4, od jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 6 i od jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u vidu slobodne baze. ;PRIMER 7:<*>H NMR: 5 (ppm): 1,6: se: 6H, 2,0-4,4: m: 8H, 2,5-5,0: m: 18H, 6,6-8,0: m: 10H.
PRIMER 8: 'HNMR: 8 (ppm): 0,8-2,4: m: 18H, 2,6-4,8: m: 18H, 6,4-8,2: m: 8H. PRIMER 9: 'H NMR: 5 (ppm): 0,8-1,2: 2t: 6H, 1,4: se: 6H, 2,0-5,0: m: 24H, 6,4-8,0: m:6H.
PRIMER 10: 'H NMR: 8 (ppm): 0,6-1,8: m: 12H, 2,8-4,8: m: 32H, 6,4-8,0: m: 6H, 10,6-11: se:2H.
PRIMER 11: 'H NMR: 5 (ppm): 0,9-2,7: m: 22H, 2,7-4,8: m: 19H, 6,4-7,8: m: 6H, 11,75: s: IH.
PRIMER 12: ]H NMR: 8 (ppm): 0,4-1,0: 2mt: 4H, 1,3-2,5: m: 13H, 2,55-4,5: m: 14H; 6,4-7,8: m: 8H, 10,1: s: IH.
PRIMER 13 : 'HNMR: 6 (ppm): 1,4: se: 6H, 2,15-4,4: m: 20H, 7,2-8,2: m: 8H.
PRIMER 14
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-m^ đihlorfenil)acetil]morfolin hidrohlorid, poluhidrat, (+) izomer
A) 2-(3,4-dihlorfenil)-2-(forrmlmeti jedan izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A Primera 4, od 0,715 g oksalil hlorida u 15 ml DCM, 1,08 g DMSO u 15 ml DCM, 2,14 g jedinjenja dobijenog u koraku B Primera 2 i 1,55 g DMSO u 15 ml DCM i 2,89 g trietilamina. Dobijeno je 2,13 g traženog proizvoda.
B) 2-[2-[4-(l-karbamoil-l-meitletil)piperidm-l-il]etil]-2-(3,4-diMorfem dihlorfenil)acetiI]morfolin hidrohlorid, poluhidrat, (+) izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Pri-mera 4, od 0,47 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 ml DCM, 0,21 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza), 0,5 g natrijum triaceto-borhidridai 8 kapi sircetne kiseline. Dobijeno je 0,428 traženog proizvoda.
a<20>D= +4,8° (c = 0,5; MeOH)
'hNMR: 8 (ppm): 0,9: s: 6H, 1,3-2,5: m: 7H, 2,5-4,2: m: 14H, 6,6-7,8: m: 8H, 10,1: 2s: IH.
PRIMER 15
2-[2-[4-(l -karbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)feml]acetil]morfolin hidrohlorid, monomdrat, (+) izomer
Smeša 0,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1 i 0,6 g K2CO3u 10 ml acetonitrila grejana je 3 časa na temperaturi refluksovanja. Nerastvorljiva je materija profiltrirana a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Proizvod Preparata 3.1 rastvoren je u obliku ovako dobijene slobodne baze u 20 ml DCM, pa je dodano 0,77 jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 6, a zatim 0,62 g natrijum triacet-oksiborhidrida i 8 kapi sircetne kiseline i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i u azotnoj atmosferi. Reagujuća je smeša olužena na pH = 8 dodavanjem 10% rastvora Na2C03, ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana tri puta vodom, zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko MgS04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM pa sa smešom DCM/MeOH (95/5, zapr.). Dobijen je proizvod rastvoren u AcOEt, dodat je etar hlorovodonične kiseline do pH =1, obrazovani je talog isceđen i osušen. Dobijeno je 0,5 g traženog proizvoda. a<20>D= +29° (c = 0,5; MeOH)
'H NMR: 5 (ppm): 1,0: s: 6H, 1,4-2,5: m: 6H, 2,5-4,4: m: 15H, 6,8-7,2: 2s: 2H, 7,3-8,1: m: 6H, 9,7-10,15: 2s: IH.
PRIMER 16
2-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil(piperazin-l-il]etil]-2-(3,4-diMorfemi)-4-[2-(3,5-diizopropilfenil)acetil]morfolin dihiđrohlorid, monohidrat, (-) izomer
A) 2-(3,4-diMorfeml)-2-(2-hidroksietil)-4-[2-(3,5-diizopropilfenil)acetil]morfoh jedan izomer
Smeša 1,78 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2, 0,8 g trietilamina i 1,4 g 3,3-diizopropilfenilsirćetne kiseline u 40 ml DCM ohlađena je na 0°C, do-dano je 2,84 g BOP pa je smeša 30 min mešana na sobnoj temperaturi. Rea-gujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organ-ska je faza isprana vodom, puferskim rastvorm pH - 2, vodom, IN rastvorom NaOH, vodom, sušena preko Na2S04a rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa gradijentom smeše DCM/ MeOH od (100/1, zapr.) do (100/3, zapr.). Dobijeno je 1,2 g traženog proizvoda. B) 2-(3,4-đMorferirl)-2-(forrmh^ jedan izomer.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku A Pri-mera 4, od 0,4 g oksalil hlorida u 20 ml DCM, 0,6 g DMSO u 10 ml DCM, 1,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,8 g DMSO u 20 ml DCM i 1,64 g trietilarnina. Dobijeno je 1,1 g traženog proizvoda.
C) 2-[2-[4-(l-karbamoil-l-meuletilft^ diizopropilfenil)acetil]morfolin dihiđrohlorid, monohidrat, (-) izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u koraku B Pri-mera 4, od 0,45 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml DCM, 0,2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u obliku slobodne baze, 0,4 g natrijum triacetoksiborhidrida i 8 kapi sircetne kiseline. Dobijeno je 0,3 g traženog proiz-voda.
a<20>D= -18,4° (c = 0,25; MeOH)
'H NMR: 6 (ppm): 0,8-1,7: m: 18H, 2,2: mt: 2H, 2,5-4,7: m: 18H, 6,4-8,0: m: 8H.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule: gde - Ar predstavlja fenil monosupstituisan ili disupstituisan atomom halogena; (C,-C3)alkil, - X predstavlja - Ripredstavlja atom hlora, atom broma, (C1-C3) alkil ili trifluorometil, - R2predstavlja (Ci-C6) alkil, (C3-C6) cikloalkil, -CR^CONRćRt grupu, - R3predstavlja -CR4R5CONR6R7grupu, - R4i R5 predstavljaju isti radikal biran od metila, etila, n-propila ili n-butila, - ili, alternativno, R4i R5zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani čine (C3-C6) cikloalkil, - R6i R7svaki nezavisno predstavljaju vodonik; (C1-C3) alkil, - ili, alternativno, Rei R7zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila. kao i njegove soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ; solvati i/ili hidrati.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ar predstavlja 3,4-dihlorfenil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što supstituenti Ripredstavljaju atom hlora, metila, etila, izopropila ili trifluorometila.
4.Jedinjenjeprema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja grupu u kojoj R2predstavlja (Ci-C6) alkil ili (C3-C6) cikloalkil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što R2predstavlja ciklopentil ili cikloheksil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja grupu u kojoj R2predstavlja -CR4R5CONR6R7grupu.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što svaki od R4i R5predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju cikloheksil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 6. naznačeno time, što su R? i R7istovetni i predstavljaju vodonik ili metil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja grupu u kojoj R3predstavlja -CR4RsCONR6R7 grupu.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što svaki od R4i R5predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što su R$i R7istovetni i predstavljaju vodonik ili metil.
12. Jedinj enj e prema zahtevu 1 formule: gde - R'jpredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifluorometil, - R'2predstavlja ciklopentil ili cikloheksil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinama, solvati i/ili hidrati.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: gde - R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifuorometil, - svaki od R'4i R'5predstavlja metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju cikloheksil, - R'6i R'7su istovetni i predstavljaju vodonik ili metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinama, solvati i/ili hidrati.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: gde - R'ipredstavlja atom hlora, metil, etil, izopropil ili trifuorometil, - svaki od R'4i R'5predstavljaju metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil, - R'6i R'7su istovetni i predstavljaju vodonik ili metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinama, solvati i/ili hidrati.
15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 14 formule CD, (T), (I") ili (I'") u optički čistom obliku.
16. 2-[2-(4-ciMoheksilpiperaz^ bis(trifluoro-metil)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer, njegove soli, solvati i/ili hidrati.
17. 2-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksiI)piperidin4-il]etil]-2-(3,4-diWorfenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolin, (4-) izomer, njegove soli, solvati i/ili hidrati.
18. 2-[2-[4-(l-karbamoil-l-meitletil)p^ (3,5-bis(trifiuorometiI)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer, njegove soli, solvati i/ili hidrati.
19. 2-[2-[4-(l -karbamoil-1 -metiletil)piperidin-l -il]etil]-2-(3,4-dihlorfenil)-4-[2-(3,5-bis(tirfluorometil)fenil]acetil]morfolin, (+) izomer, njegove soli, solvati i/ili hidrati.
20. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njegovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time, što se la) jedinjenje formule: gde je Ar je kako je definisan za jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 i E predstavlja vodonik ili O-zaŠtitnu grupu, tretira funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde je Ri kako je definisan za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, pri čemu se dobija jedinjenje formule: 2a) po izboru, kada E predstavlja zaštitnu grupu, uklanja se dejstvom kiseline ili baze daju'i tako alkohol formule: 3a) alkohol dobijen u koraku la) ili u koraku 2a) formule (IV, E-H) tretira se jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule: 4a) jedinjenje formule (VI) reaguje sa jednim jedinjenjem formule: gde je X kako je definisano za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, 5a) i, po izboru, ovako dobijeno jeaMnjenje prevodi se u jednu od svojih soli dodatkom neorganske ili organske kiseline.
21. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njegovih soli, solvata i/ili hidrata, naznačen time, što se la) jedinjenje formule: gde je Ar kao što je definisan za jedinjenje formule (T) prema zahtevu 1, E predstavlja vodonik ili O-zaštitnu grupu, tretira funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde je Rjkao što je definisan za jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, pri čemu se dobija jedinjenje formule: po izboru, kada E predstavlja zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjem kisline ili baze dajuću tako alkohol formule: 2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E=H) se oksiduje u cilju dobijanja jedinjenja formule: 3b) jeć^njenje formule (VUJ) reaguje sa jedinjenjem formule: gde je X kako je definisan za jedinjenje formule (T) u zahtevu 1, u prisustvu kiseline, posle čega se vrši redukcija formiranog intermedijera, iminijumske soli, sredstvom za redukovanje, 4b) i, po izboru, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u jednu od svojih soli dodatkom neorganske ili organske kiseline.
22. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što kao aktivnu materiju sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 19, ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata.
23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22, naznačena time, što sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivne materije u jediničnom doznom obliku u kome je aktivna materija pomešana bar sa jednim farmaceutskim eksipijensom.
24. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, ili jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za dobijanje medicinskih proizvoda koji su korisni za lečenje bilo koje patologije u koju su uključeni supstanca P i/ili humani NKireceptori.
25. Upotreba prema zahtevu 24, za dobijanje medicinskih preparata za lečenje patologija disajnog, gastrointestinalnog, urinamog, imunog ili kardiovaskularnog sistema ili centralnog nervnog sistema, kao i za lečenja bola, migrene, upala, mučnine, povraćanja i kožnih oboljenja.
26. Upotreba prema zahtevu 25, za dobijanje medicirokih preparata namenjenih za lečenje opstruktivnog hroničnog bronhitisa, astme, urinarne inkontijencije, sindroma nadraženih creva, Chron-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, depresije, anksioznosti i epilepsije.
27. Medicinski proizvod, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 19.
YUP-682/01A 1999-03-25 2000-03-21 Novi derivati morfolina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS50085B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU68201A YU68201A (sh) 2004-03-12
RS50085B true RS50085B (sr) 2009-01-22

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-682/01A RS50085B (sr) 1999-03-25 2000-03-21 Novi derivati morfolina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (sr)
EP (1) EP1165528B1 (sr)
JP (1) JP3853155B2 (sr)
KR (1) KR100696340B1 (sr)
CN (1) CN100422160C (sr)
AR (1) AR023139A1 (sr)
AT (1) ATE275136T1 (sr)
AU (1) AU756855B2 (sr)
BG (1) BG64623B1 (sr)
BR (1) BR0009281B1 (sr)
CA (1) CA2366829C (sr)
CO (1) CO5160340A1 (sr)
CZ (1) CZ300911B6 (sr)
DE (1) DE60013418T2 (sr)
DK (1) DK1165528T3 (sr)
EE (1) EE04525B1 (sr)
ES (1) ES2226794T3 (sr)
FR (1) FR2791346B3 (sr)
HK (1) HK1042092B (sr)
HR (1) HRP20010704B1 (sr)
HU (1) HUP0201863A3 (sr)
ID (1) ID29871A (sr)
IL (2) IL145041A0 (sr)
IS (1) IS2338B (sr)
ME (2) ME00057B (sr)
MX (1) MXPA01009643A (sr)
NO (1) NO321576B1 (sr)
NZ (1) NZ513674A (sr)
PE (1) PE20001596A1 (sr)
PL (1) PL205318B1 (sr)
PT (1) PT1165528E (sr)
RS (1) RS50085B (sr)
RU (1) RU2222537C2 (sr)
SI (1) SI1165528T1 (sr)
SK (1) SK286977B6 (sr)
TR (1) TR200102639T2 (sr)
TW (1) TW534906B (sr)
UA (1) UA73931C2 (sr)
UY (1) UY26079A1 (sr)
WO (1) WO2000058292A1 (sr)
ZA (1) ZA200106981B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002224885A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
DE60324014D1 (de) * 2002-12-13 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
MXPA06007210A (es) * 2003-12-22 2006-08-18 Schering Corp Composiciones farmaceuticas.
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
HUP0004321A3 (en) 1997-12-04 2002-04-29 Sankyo Co Alicyclic acylated heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IS6063A (is) 2001-08-24
ID29871A (id) 2001-10-18
PL205318B1 (pl) 2010-04-30
UA73931C2 (en) 2005-10-17
SI1165528T1 (en) 2005-02-28
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
HK1042092B (zh) 2005-04-22
IS2338B (is) 2008-02-15
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
AU3301600A (en) 2000-10-16
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
AR023139A1 (es) 2002-09-04
NZ513674A (en) 2003-05-30
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
ZA200106981B (en) 2002-10-24
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
ME00057B (me) 2010-10-10
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
TW534906B (en) 2003-06-01
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
BR0009281A (pt) 2002-01-22
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
EE04525B1 (et) 2005-08-15
BG64623B1 (bg) 2005-09-30
CZ300911B6 (cs) 2009-09-09
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
NO20014632L (no) 2001-11-26
BG105923A (en) 2002-05-31
MEP12008A (en) 2010-06-10
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
CA2366829C (fr) 2007-05-15
PT1165528E (pt) 2005-01-31
NO321576B1 (no) 2006-06-06
YU68201A (sh) 2004-03-12
IL145041A (en) 2010-11-30
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
NO20014632D0 (no) 2001-09-24
AU756855B2 (en) 2003-01-23
IL145041A0 (en) 2002-06-30
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17
PL351317A1 (en) 2003-04-07
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
UY26079A1 (es) 2000-10-31
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
CN100422160C (zh) 2008-10-01
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30
EE200100499A (et) 2002-12-16
US6506750B1 (en) 2003-01-14
CN1353698A (zh) 2002-06-12
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50085B (sr) Novi derivati morfolina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
RS56401B1 (sr) Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje
US6642233B1 (en) 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl)piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same