ES2227541T3 - Arilpiperazinas derivadas del indol como ligandos para los receptores 5 ht1-like 5 ht1b y 5 ht1d. - Google Patents

Arilpiperazinas derivadas del indol como ligandos para los receptores 5 ht1-like 5 ht1b y 5 ht1d.

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ES2227541T3 ES95901501T ES95901501T ES2227541T3 ES 2227541 T3 ES2227541 T3 ES 2227541T3 ES 95901501 T ES95901501 T ES 95901501T ES 95901501 T ES95901501 T ES 95901501T ES 2227541 T3 ES2227541 T3 ES 2227541T3
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Michel Perez
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVAS ARILPIPERACINAS DERIVADAS DE INDOL CORRESPONDIENTE A LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE PARTICULARMENTE R{SUB,1} = MH2; O NO{SUB,2}; R{SUB,1}, R{SUB,2}, R''{SUB,2}, R`{SUB,3}, R{SUB,4} = H; Z = -C-, X = 0. SE REFIERE TAMBIEN A LOS PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE ESTOS DERIVADOS ASI COMO SUS UTILIZACION TERAPEUTICA.

Description

Arilpiperazinas derivadas del indol como ligandos para los receptores 5 HT_{1}-like 5 HT_{1B} y 5 HT_{1D}.
La presente invención se refiere a unas nuevas arilpiperazinas derivadas del indol, a unos procedimientos para su preparación y a sus utilizaciones terapéuticas.
Los compuestos según la presente invención son unos ligandos que tienen una muy alta afinidad y una muy buena selectividad par los receptores comúnmente denominados 5HT_{1}-like y más particularmente para los receptores denominados 5HT_{1B}, 5HT_{1D}, según la nueva nomenclatura recientemente propuesta por P.Humphrey, P. Hartig y D. Hoyer (TiPS, 14, 233-236, 1993).
Los medicamentos que incluyen (solos o en asociación con otros agentes terapéuticos), los principios activos de la presente invención encuentran su utilidad en el tratamiento tanto curativo como preventivo de las enfermedades asociadas a una disfunción de los receptores 5HT_{1}-like que incluyen los receptores 5HT_{1B}, 5HT_{1D} \alpha y 5HT_{1D\beta}, a su desregulación o a unas modificaciones de la actividad del ligando endógeno (generalmente la serotonina).
Se ha demostrado por otra parte que la serotonina podía desempeñar una función en ciertas enfermedades tales como la depresión, el dolor, los desordenes convulsivos obsesivos, los ataques de pánico, la obesidad, la esquizofrenia, la ansiedad, ciertas disfunciones sexuales o incluso ciertas formas de degeneración tales como la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer (referirse por ejemplo a: S.langer, N. Brunillo, G.Racani, J.Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes: pharmacologycal significance and clinical implications" Karger ed. (1992); B.E. Leonard, Int. Psycopharmacology, 7,13-21 (1992):D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psycopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13 (1992); E. Zifa, G. Fillion, Pharmacological Reviews, 44, 401-458 (1992); R.W.Fuller, J. Clin. PsychiaTRY, 53, 36-45 (1992)].
Los compuestos de la presente invención son un ligandos potentes y selectivos de unos receptores 5HT_{1}-like que pueden actuar como agonistas, agonistas parciales o como antagonistas a nivel de estos receptores, y pueden por lo tanto encontrar una aplicación en los desordenes asociados a la serotonina mencionados más arriba.
La mayoría de los compuestos de la presente invención son además unos potentes agonistas (tanto a nivel de su afinidad como a nivel de su eficacia o actividad intrínseca) y selectivos de los receptores 5HT_{1B} y 5HT_{1D}. Los agonistas de los receptores 5HT_{1}-like y más particularmente de los receptores 5HT_{1D} presentan una actividad vasoconstrictora selectiva y encuentran su utilización en el tratamiento de la migraña y de los desordenes vasoespásticos [(ver ejemplo A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-1311 (1988); M.D. Ferrari, P.R. Saxena, Cephalalgia, 13, 151-165 (1993); S.J. Peroutka, Headache, 30, 5-11(1990); M.A. Moskowitz, TiPS 13, 307-311 (1992); W.Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H. E. Connor, E.T. Whalley, J. Neurol. 238, S57-S61 (1991); A.V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, 31, 228-231 (1991)].
Los compuestos de la presente invención que son, en su mayor parte, unos agonistas potentes y selectivos de los receptores 5HT_{1}-like, encuentran por lo tanto más particularmente su utilidad en el tratamiento curativo y profiláctico de las crisis de migraña "clásica" (con aura), "común" (sin aura), la algia vascular de la cara, las cefaleas crónicas vasculares y los desordenes vasoespásticos.
En este campo el estado de la técnica anterior es ilustrado por:
-
las solicitudes de patente francesa F 9215919 (30/12/92) y F 9307982 (30/6/93) que describen unos nuevos compuestos indólicos derivados respectivamente de piperazinas y de arilaminas como ligandos de unos receptores 5HT_{1B}- 5HT_{1D}.
-
la solicitud de patente FR 26671971 que describe unos nuevos derivados 5-O-carboximetilados de la triptamina que tienen una buena afinidad con los receptores 5HT_{1D}.
-
las solicitudes de patente europea 0 313 397, 0 489 666, 0 494 774-A1, 0 497 512-A2, 0 501 568-A1, 0 464 558, 0 548 813-A1 y las solicitud de patente WO 92/13856 que describen unos derivados heterocíclicos derivados de la triptamina como agonistas de los receptores 5HT_{1}-like.
-
las solicitudes de patente europea 0 533 266, 0 533 267, 0 533 268 que reivindican unas benzamidas derivadas de la arilpiperazina como agonistas del receptor 5HT_{1D}.
De todas formas, estas solicitudes de patentes no describen ni sugieren, en ningún caso, los derivados de la piperazina indólica que forman parte de la presente invención: la presente invención describe una nueva clase de arilpiperazinas derivadas del indol que se distingue de los derivados más próximos de la técnica anterior (y en particular de la solicitud de patente francesa FR 9 215 919 presentada el 30/12/92) no solo por su estructura química original y diferente, sino también por su perfil biológico y su potencial terapéutico, puesto que numerosos compuestos según la presente invención presentan la ventaja de conjugar por primera vez en una misma molécula una afinidad muy fuerte para los receptores 5HT_{1B} y 5HT_{1D}, una selectividad importante con respecto a los receptores 5HT_{1A} y una eficacidad agonista (actividad intrínseca) destacable.
La presente invención se refiere a unos compuestos de fórmula I:
1
a su preparación y a los medicamentos que los contienen.
En la fórmula (I),
R_{1} representa un radical NH_{2}, NO_{2}, NR_{5}R_{6}, NHSO_{2}R_{7} ó CN, que puede estar en una posición o, m ó p en el ciclo aromático,
Z representa C=O, (CH_{2})_{n} o incluso -C=(CH_{2})_{n}; estando n comprendido entre 1 y 5,
X representa CH_{2} ó O,
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un metilo, un etilo, un n-propilo, un isopropilo, un n-butilo, un s-butilo, ó un t-butilo,
R_{7} representa un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o un heterociclo de 5 átomos que contienen uno o varios átomos de azufre en dónde R_{7} representa -NMe_{2} cuando R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno y Z representa C=O,
sus sales y solvatos aceptables para un uso terapéutico.
En las definiciones anteriores y las que se citarán seguidamente, salvo mención expresa, los radicales alquilo, alcoxi, o alquiltio contienen de 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada y las porciones ciclo alquilo contienen de 3 a 7 átomos de carbono. En la fórmula (I), los átomos de halógeno son preferiblemente los átomos de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen 1 o varios centros asimétricos presentan unas formas isómeras.
También forman parte de esta invención los racémicos y los enantiómeros puros de estos compuestos.
La invención comprende también las sales y los solvatos de estos compuestos aceptables para un uso terapéutico.
Entre las sales aceptables para un uso terapéutico de los indoles de fórmula general (I), se citarán unas sales formadas por adición con unos ácidos orgánicos o minerales y por ejemplo los clorhidratos, los bromohidratos, los sulfatos, los fumaratos y los maleatos. También se pueden utilizar otras sales en la preparación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo los aductos con el sulfato de creatinina.
La invención comprende también la preparación mediante los procedimientos descritos seguidamente de los compuestos de fórmula general (I) y de sus sales o solvatos (tales como los hidratos) aceptables para un uso terapéutico.
De forma general, los compuestos de fórmula general (I) en los que R_{6} representa un hidrógeno son preparados a partir de derivados de fórmula (II):
2
en la que R_{1}, Z, X y R_{5} son descritos como anteriormente, R_{8} es un radical t-butilo o benzilo. Se realiza preferentemente la transformación de los compuestos de fórmula (II), en los que COOR_{8} es un grupo CO_{2}^{t}Bu(BOC), en unos compuestos de fórmula (I), en los que R_{6} es un hidrógeno, con ayuda de un ácido tal como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en un solvente orgánico tal como el éter, el tetrahidrofurano, el tolueno, el diclorometano, el cloroformo, el metanol, el etanol o el isopropanol a una temperatura comprendida entre -15º C y 40º C. La transformación de los compuestos de fórmula (II), en los que COOR_{8} es un grupo CO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5} en compuesto de fórmula (I) en los que R_{6} es un hidrógeno se lleva a cabo preferentemente por hidrogenación catalítica utilizando por ejemplo paladio sobre carbón como catalizador, bajo presión atmosférica de hidrógeno en un solvente tal como el THF, el etanol, el isopropanol, el acetato de etilo, pudiendo contener hasta un 10% de ácido acético o cítrico, a una temperatura comprendida entre 0º y 60º C.
La preparación de los derivados de fórmula (I) en la que R_{1}, Z, X, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente, y X representa un átomo de oxígeno son preparados, de forma general, por condensación de un derivado de fórmula general (V).
3
en la que R_{1} y Z son definidos como en la fórmula (I) y L representa un grupo saliente tal como un halógeno (preferentemente un átomo de bromo, de yodo o de cloro) un O-mesilato, O-triflato ó O-tosilato, con un derivado de la serotonina de fórmula general (VI):
4
en la que el residuo R_{5} es descrito como anteriormente y R'_{6} representa R_{6}, siendo descrito R_{6} como anteriormente, en dónde R'_{6} representa COOR_{8}, siendo definido R_{8}como anteriormente, seguido si es necesario por una transformación del grupo COOR_{8} en R_{6}=H según el procedimiento descrito anteriormente.
Se puede realizar la preparación de los derivados de fórmula (I) por condensación de los derivados de fórmula (V) con los derivados de fórmula (VI), de forma general, en presencia de una base orgánica (NaH, KH, Et_{3}N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) ó inorgánica (K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, NaHCO_{3}, CS_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, CaCO_{3}...) en un solvente anhídrido tal como el THF, el DMF, el DMSO, la acetona, la dietilcetona, la metiletilcetona, el acetonitrilo ó la DME a una temperatura comprendida entre 20º y 140º C, en presencia o no de una sal como catalizador y que puede ser el KI, el Bu_{4}NI, el LiI, el AgBF_{4}, el AgClO_{4}, el Ag_{2}CO_{3}, el KF, el Bu_{4}NF o el CsF. La elección de las condiciones experimentales para realizar la condensación entre los derivados de fórmula (V) y (VI) para obtener los derivados de fórmula (I) es evidentemente dependiente de la naturaleza de los sustituyentes en los reactivos (V) y (VI) y más particularmente de la naturaleza del grupo Z.
Como ejemplo, cuando Z es una función carbonilo (CO) y L es un halógeno, la condensación entre (V) y (VI) para dar (I) es realizada preferentemente a 80º C, en metiletilcetona, en presencia de un exceso de K_{2}CO_{3} y de una cantidad catalítica de KI. Cuando el grupo Z es definido como (CH_{2})_{n} la condensación entre los derivados (V) y (VI) es realizada en un solvente tal como la DMF o el DMSO, en presencia de una base tal como el DBU o la DIPEA, a 100ºC en presencia de KI o de Bu_{4}NI en una cantidad catalítica. Un método alternativo consiste en condensar los derivados (V) y (VI), en condiciones neutras, en DMF, en presencia de un gran exceso de un fluoruro tal como el KF, CsF ó Bu_{4}NF.
Los compuestos de fórmula general (V) en la que los sustituyentes R_{1} y L son definidos como anteriormente, son preparados mediante unos métodos que difieren en función de la naturaleza del residuo Z. Es así como se obtienen los derivados de fórmula (V), en los que Z es un grupo carbonilo que forma parte de una función amida por reacción de unas piperazina de fórmula general (III).
5
en la que el residuo R_{1} es definido como en la fórmula (I), con un derivado de fórmula (IX)
6
en la que Z representa C=O. Esta reacción que permite preparar los derivados de fórmula (V) en los que Z=CO y L=Cl partiendo de unas arilaminas (III) y unos cloruros de ácido (IX), es una reacción bien conocida de formación de una amida a partir de una amina o de un cloruro de ácido, y puede ser realizada en un solvente tal como el diclorometano, el THF, el cloroformo, la acetona, la metiletilacetona, la DME o el acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre
-20º C y 80º C, en presencia de una base tal como una amina terciaria (DBU, Et_{3}N, DIPEA) o de unas bases inorgánicas tales como unos carbonatos (KHCO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{2}, Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) sosa o incluso la potasa.
Los derivados de fórmula (V) en los que Z representa un grupo -(CH_{2})_{n}- son generalmente preparados por condensación de una arilamina de fórmula (III) con un derivado de la fórmula (X)
(X)L-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-L'
en la que L representa un grupo saliente tal como un cloro, un bromo, un iodo, un grupo mesilato, tosilato, triflato y L' puede ser o bien idéntico a L o bien representar un grupo OR' en el que R' es definido como un grupo protector de un alcohol tal como un éter sílilado (SiMe_{3}, Si^{t}BuMe_{2}, SiC_{6}H_{5}Me_{2}), un tetrahidropirano o incluso un benzilo o un tritilo. Queda entendido que en el caso en que L' es diferente de L, la condensación entre la piperazina de fórmula (III) y el intermedio (X) es seguida de una hidrólisis del grupo protector OR' para dar un derivado alcohólico intermedio que es transformado en grupo saliente, lo que lleva a los compuestos (V) en los que R_{1} y L son definidos como anteriormente. En el procedimiento mencionado más arriba, la hidrólisis de la función OR' en alcohol es realizada mediante los métodos descritos y apropiados en función de la naturaleza de R' (referirse al trabajo de T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981) y la transformación del alcohol obtenido de esta manera en un grupo saliente [(de manera que se obtengan los compuestos (V))] es realizada mediante las técnicas y métodos bien conocidos para este tipo de transformación, tales como la utilización del SOCl_{2} ó del POCl_{3} en diclorometano para la formación de unos derivados de fórmula (V) en los que L=Cl, la utilización de PBr_{3} o del Br_{2}PPh_{3} para la formación de unos derivados de la fórmula (V) en los que L=Br, el uso del P_{2}I_{3} o P_{2}I_{4} para la formación de derivados de la fórmula (V) en los que L=I, la utilización de cloruro de tosilo para la formación de unos derivados de la fórmula (V) en los que L=OTos, la utilización del cloruro de mesilo para la formación de unos derivados de la fórmula (V) en los que L=OMes y finalmente la utilización de un anhídrido triflico para la formación de unos derivados de la fórmula (V) en los que L= OTf.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden también ser preparados por otro procedimiento que consiste en tratar una arilpiperazina de fórmula general (III) definida como anteriormente con un derivado de la serotonina de fórmula general (XI)
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en la que los residuos R_{5} y R_{6} son definidos como se ha descrito anteriormente en la fórmula (I) y L es definido como un grupo saliente tal como un halógeno (preferentemente un átomo de bromo, de yodo o de cloro), un mesilato, un tosilato, o un triflato o el precursor de un grupo saliente tal como un radical hidroxilo.
La preparación de los derivados de la fórmula (I), en los que Z representa un residuo -(CH_{2})_{n}-, es realizada por este procedimiento por condensación entre un derivado de la piperazina de la fórmula (III) y un intermedio de fórmula general (XI) en presencia de una base orgánica (NaH, ^{t}BuOK, DBU, DIPEA) o inorgánica (KOH, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) en un solvente anhídrido tal como el THF, la DMF, el DMSO, el acetonitrilo o la metiletilcetona a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.
Los intermedios de la fórmula (XI) pueden ser preparados por condensación de un derivado de la serotonina de la fórmula (VI) en la que R_{5} y R_{6} son definidos como en la fórmula (I) con un derivado de la fórmula (XII)
(XII)L'-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-L''
en la que L' y L'' pueden ser simultáneamente unos halógenos (cloro, bromo o yodo) o L' representa un grupo OR en dónde R es un agrupamiento protector clásico tal como un grupo sililado (trimetilsililo, trietilsililo, ^{t}butildimetilsililo), benzilo, tetrahidropiranil o tritil y en este caso L'' representa un grupo saliente tal como un halógeno (preferentemente, un cloro, un yodo o un bromo), un OMes, un OTos o un OTf. En este caso, tras la condensación, L' que representa OR será desprotegido y transformado en grupo saliente L como se define en la fórmula (XI) por los métodos descritos anteriormente.
Esta reacción de condensación entre los intermedios (VI) y (XII) tales como los descritos anteriormente se realiza en medio básico (en presencia de una base tal como el NaH, el KH, ^{t}BuOK, el K_{2}CO_{3}, el Cs_{2}CO_{3}, el DIPEA, el DBU) en un solvente anhidro tal como el DMSO, la DMF, el THF, el acetonitrilo, la metiletilcetona o la DME a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC.
En el caso particular de los derivados de fórmula (I) en los que R_{1}, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente pero en dónde Z representa -(CH_{2})-, un método de síntesis preferido consiste en reducir los derivados correspondientes de la fórmula (I) en los que Z representa CO por un agente de reducción que permita transformar una amida en una amina tal como el borano (BH_{3}.Me_{2}S) o el LiAlH_{4} utilizando los métodos y las técnicas bien conocidas para este tipo de reducción.
En el caso de los derivados de la fórmula (I) en los que R_{1}, Z, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente y en los que X= CH_{2}, un método general de síntesis consiste en condensar un intermedio de fórmula general (IV)
8
en la que Z, X y R_{5} son descritos como anteriormente, R'_{6} representa R_{6}, siendo definido R_{6} como anteriormente o COOR_{8}, siendo definido R_{8} como anteriormente, L representa un grupo saliente escogido ventajosamente en el grupo constituido por un halógeno (cloro, bromo, yodo) o un radical O-mesilo, O-trifluorometoansulfonilo ó O-tosilo, con una arilpepirazina de fórmula general (III) en la R_{1} es definida como anteriormente, seguidamente si es necesario se transforma el grupo COOR_{8} en hidrógeno según el procedimiento descrito anteriormente.
Los métodos utilizados apara obtener los productos de fórmula general (I) en los que X=CH_{2} por condensación de los intermedios (IV) y (III) difieren en función de la naturaleza del residuo Z y pueden ser comparables, en función de la variación de Z a los métodos descritos anteriormente para la síntesis de los productos (V) por condensación de unos intermedios (III) y (IX).
Los derivados indólicos de fórmula general (IV) en los que Z=CO, L es un grupo saliente tal como un halógeno, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente, pueden ser obtenidos por condensación de un derivado 5-bromo-indólico de fórmula (VIII)
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en la que R_{5} y R_{6} son definidos como anteriormente, con un ácido o un éster derivado de este ácido insaturado de fórmula general (VII)
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utilizando una catálisis con paladio (0) según el método de alquilación de unos aromáticos conocida como reacción de Heck, seguida de una reducción del doble enlace por hidrogenación catalítica (H_{2} atmosférico Pd/C, metanol) y de la transformación del ácido o del éster así formado en derivado IV por los métodos y técnicas bien conocidas por el experto en la materia para transformar un ácido carboxílico o un éster correspondiente en cloruro de ácido X (L=Cl, Z=CO) o en un éster activado apropiado para se condensado con una amina para formar una amida (en particular por formación intermedia de un anhídrido mixto con el cloroformato de etilo).
Los derivados de fórmula general (I) en los que R_{1}, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente, Z=X=CH_{2} son preparados a partir de unos productos de fórmula general (I) en los R_{1}, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente, Z=CO, X=CH_{2} por reducción de la función amida con un reductor bien conocido para este tipo de reacción tal como el hidruro de litio y aluminio en un solvente aprótico tal como el éter o el THF.
Se han de considerar también como parte integral de esta invención los métodos de preparación de derivados de fórmula (I) a partir de otros derivados de la fórmula (I) en la que al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{5} ó R_{6} son diferentes por las técnicas y métodos bien conocidos por el experto en la materia.
En particular, la presente invención reivindica también un método de preparación de numerosos compuestos de la fórmula general (I) en la que R_{1} es un radical NH_{2}, NR_{5}R_{6}, NHSO_{2}R_{7} en posición orto, meta o para, a partir de unos compuestos de fórmula general (I) preparados como se ha descrito anteriormente y en la que Z, X, R_{5} y R_{6} son descritos como anteriormente y R_{1} representa NO_{2}.
Es de esta forma que se preparan los compuestos de fórmula general (I), en la que R_{1} representa NH_{2}, por reducción del grupo nitro por los métodos y técnicas bien conocidos para este tipo de reducción (referirse por ejemplo a: R.C. Larouk "Comprehensive organic transformation", p. 412 (1989), VCH.), tal como la hidrogenación atmosférica catalizada mediante paladio sobre carbón, la utilización del SnCl_{2} o del zinc o incluso, del catalizador al rodio en presencia de hidracina.
Se pueden preparar también los intermedios de la síntesis, en la que R_{1}, representa -N_{2}^{+}, a partir de unas anilinas de la fórmula (I) en la que R_{1} representa NH_{2}, tras la reacción con ácido nitroso (HNO_{2}) utilizando los métodos y técnicas bien conocidos para este tipo de transformación (ver Patai, "The Chemistry of Diazonium and diazogroups", Wiley, N.Y., 1978). Estos intermedios permiten preparar los productos de fórmula general (I) en los que R_{1}=SO_{2} NHR_{7} después de la reacción con SO_{2} en presencia de cloruro cúprico (Gilbert, synthesis, 1-10, 1969) seguido de la condensación del cloruro de sulfonilo intermedio con una amina (R_{7}NH_{2}) en presencia de una base tal como la piridina, la trietilamina o la DMAP.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que el grupo R_{1} representa NR_{5}R_{6} o NHSO_{2}R_{7} en posición orto, meta o para pueden también ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa NH_{2} por diversos reactivos y métodos que dependen de la naturaleza del grupo R_{1}. Es así como los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}representa un grupo NR_{5}R_{6} (en el que R_{6}=H ó R_{5}) son preparados por reacción en medio básico (en presencia de una base orgánica tal como la DBU, ^{t}BuOK, DMAP, DIPEA o inorgánica tal como el Cs_{2}CO_{3}, el HaH, el KH) con unos agentes de alquilación correspondientes (R_{5}-L en el que L representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo, o un radical O-mesil, O-tosil o O-trifluorosulfonilo). El control de la reacción (tiempo, solvente, temperatura, número de equivalentes de R_{5}-L) permite obtener la anilina mono o dialquilada.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} representa NHSO_{2}R_{7} son accesibles mediante una reacción similar que consiste en condensar la anilina con un cloruro de sulfonilo de fórmula ClSO_{2}R_{7}.
Se entenderá que en ciertas trasformaciones mencionadas anteriormente, puede ser necesario o deseable proteger unos grupos sensibles eventuales de la molécula en cuestión con la finalidad de evitar unas reacciones secundarias no deseables. Dicha protección puede llevarse a cabo mediante la utilización de unos grupos protectores convencionales tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Síntesis" ed., J.F. McOwie, Plenum Press, 1973 y en T.W.Greene, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley & Sons, 1981. Los grupos protectores pueden ser retirados de esta manera durante cualquier etapa posterior apropiada, utilizando los métodos y técnicas descritos también en las referencias citadas anteriormente. Es de esta manera que en ciertos casos particulares es necesario proteger el nitrógeno indólico durante la preparación de compuestos de fórmula (I).
Cuando se desea aislar un compuesto en estado de sal, por ejemplo en estado de sal formada por la adición de un ácido, se puede llevar a cabo tratando la base libre de fórmula general (I) con un ácido apropiado, preferentemente en una cantidad equivalente, o con sulfato de creatinina en un solvente apropiado.
Cuando los procedimientos descritos más arriba para preparar los compuestos de la invención dan unas mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante unos métodos convencionales tales como la cromatografía preparativa.
Cuando los nuevos compuestos de fórmula general (I) poseen uno o varios centros asimétricos, pueden prepararse en forma de mezcla racémica o en forma de enantiómeros bien por síntesis enantioselectiva, bien por resolución. Los compuestos de fórmula (I) que poseen al menos un centro asimétrico pueden por ejemplo ser separados en sus enantiómeros mediante las técnicas habituales tales como la formación de pares diastereméricos mediante la formación de una sal con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (-) di-p-toluoil-1-tartárico, el ácido (+) di-p-toluoil-1-tartárico, el ácido (+) canforsulfónico, el ácido (-) canforsulfónico, el ácido (+) fenilpropiónico, el ácido (-) fenilpropiónico, seguido de una cristalización fraccionada y una regeneración de la base libre. Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{6} es un hidrógeno que comprende al menos un centro asimétrico pueden también ser resueltos mediante la formación de amidas diastereoméricas que son separadas por cromatografía e hidrolizadas para liberar el auxiliar quiral.
De forma general, los compuestos de fórmula (I) pueden ser purificados mediante los métodos habituales, por ejemplo por cristalización (en particular cuando los compuestos de fórmula (I) son aislados en forma de sal), cromatografía o extracción.
Los ejemplos 1, 2, 5, 7, 8, 13, 14, 19, 20, 23, 25, 31, 35, 36, 37, 40, 41, 44, 46, 50, 57, 58, 59, 61, 62 y 63 siguientes ilustran la invención sin de todas formas limitar su alcance.
Los ejemplos 3, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 38, 39, 42, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 60, 64 a 70 siguientes son unos ejemplos comparativos.
Ejemplo 1 Clorhidrato de la 2[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
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1A - 3-(2-N-terbutoxicarbonil)amino-etil)-1-H-indol-5-ol
La sal creatina sulfato monohidrato de la serotonina (102 g, 252 mmol) es tratada mediante el diterbutil dicarbonato (82,6 g, 378 mmol) en agua (2,1 l) en 0presencia de sosa 2N (420 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción es diluida en acetato de etilo (3 l) y agitada durante 10 minutos. Las 2 fases formadas son separadas por decantación; la fase orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y seguidamente evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol (20:1; v/v). El componente es aislado en forma de un jarabe marrón (65,9 g; 95%). Análisis elemental (C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}), % calculados: C 65,20; H 7,30; N 10,14; % encontrados: C 64.15; H 7.47; N 9.77.
Espectro de resonancia magnética nuclear del protón CDCl_{3} (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,86 t, 2H (CH_{2}); 3,45 m, 2H (CH_{2}); 4,68 s, 1H (NH); 5,59 s, 1H (O-H); 6,77-7,26 m, 4H (Ar+etilénico); 7,99 s, 1H (NH).
1B - 2-cloro-1-[4-nitro-fenil)amino-etil]-piperazin-1-il]-etanona
La 4-nitro-fenil-piperazina (7 g, 33,8 mmol) en solución en metiletilcetona (223 ml), en presencia de carbonato de calcio (10,1 g, 101,4 mmol) es tratada a 0ºC y gota a gota con cloruro de cloracetilo (3,2 ml: 40, 5 mmol). Después de 1 hora a 0ºC el medio es diluido en acetato de etilo, filtrado sobre celita, lavado con agua y seguidamente con una solución de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El sólido marrón obtenido (7,8 g; 82%) es introducido sin ninguna otra purificación en la siguiente etapa.
1C - 2[3-(2-N-(terbutoxicarbonil)-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4- nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
Una mezcla del compuesto 1A (9,67 g; 35, 01 mmol) y del compuesto 1B (24,8 g; 87,5 mmol) en metileticetona (400 ml), en presencia de carbonato de potasio (12,1 g; 87,5 mmol) y de ioduro de potasio (581 mg; 3,5 mmol) es calentada a reflujo durante 5 horas. El compuesto 1A (2,0 g; 7,2 mmol) es de nuevo añadido y la reacción es agitada a reflujo durante 1 hora más. El medio es seguidamente diluido con diclorometano, filtrado sobre celita, lavado con agua y seguidamente con una solución de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y seguidamente evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/acetona (3:1; v/v). El producto puro es obtenido en forma de un polvo naranja (18,2 g; 83%).
Análisis elemental (C_{27}H_{33}N_{5}O_{6}), % calculados: C 61,94; H 6,35; N 13,38; % encontrados: C 61,19; H 6,22; N 13,02.
Espectro de resonancia magnética nuclear del protón CDCl_{3} (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 3,86 t, 4H (CH_{2}); 3,83 m, 4H (CH_{2}); 4,65 s, 1H (NH); 4,79 s, 2H (COCH_{2}O); 6,79-7,30 m, 6H (Ar + etilénico); 8,11-8,16 m, 3H (Ar+NH).
Punto de fusión: 198ºC.
1 - Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El producto 1C (930 mg; 117 mmol) en solución en tolueno (46 ml) es tratado con ácido trifluoroacético (10 ml). Después de 1h 30 a temperatura ambiente el medio es diluido con diclorometano, lavado con sosa 2N y seguidamente con agua. La fase orgánica es secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoníaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es obtenido en forma de un jarabe amarillo (317 mg; 45%). Este compuesto es diluido en metanol y el bis-clorhidrato es formado mediante la adición de la cantidad necesaria de ácido clorhídrico en metanol.
Análisis elemental (C_{22}H_{27}N_{5}O_{4}Cl_{2}), % calculados: C 53,23; H 5, 48; N 14,11; % encontrados: C 53,83; H 5,77; N 13,80.
Espectro de resonancia magnética nuclear 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99 s, 4H (CH_{2}); 3,54-3,71 m, 8H (CH_{2}), 4,84 s, 2H(COCH_{2}O); 6,77-6,83 dd, 1H (etilénico); 7,01-7,29 m, 5H (Ar); 8,06-8,11 m, 5H (Ar+NH_{3}^{+}); 10,85 d, 1H (NH).
Punto de fusión: 206ºC.
Ejemplo 2 Clorhidrato de la 2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
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El producto 1 (5 g; 9,5 mmol) en suspensión en metanol (250 ml) en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (505 mg; 0,47 mmol) es hidrogenado en un aparato de Parr, a una presión de 40 psi. Después de 12 horas la mezcla es filtrada sobre celita y lavada varias veces con metanol, lo que permite la obtención de un producto de reducción prácticamente puro en el filtrado. Seguidamente la celita es lavada con diclorometano lo que permite recuperar el producto de partida que no ha reaccionado.
El filtrado que contiene el producto formado es evaporado a sequedad y el jarabe obtenido es cromatografiado en columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (3:1; v/v). El producto puro obtenido se presenta en forma de un jarabe amarillo (2,8 g; 60%).
Espectro de resonancia magnética nuclear 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,18 s, 2H (NH_{2}); 2,87-3,80 m, 12H (CH_{2}); 4,66 s, 1H (NH); 4,77 s, 2H (COCH_{2}O); 6,63-7,28 m, 8H (Ar+etilénico); 8,16 s, 1H (NH).
2 - Clorhidrato de la 2-[3-(amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El producto 2A (252 mg, 0,51 mmol) en solución en tolueno (13 ml) es tratado con ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora el medio es diluido en acetato de etilo, lavado con sosa 2N, con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. La orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida con una mezcla de cloroformo/metanol/amoníaco (80:18,5;1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (174 mg; 87%). El compuesto obtenido es disuelto en metanol y el clorhidrato es formado mediante la adición de la cantidad necesaria de ácido clorhídrico en metanol.
Análisis elemental (C_{22}H_{30}N_{5}O_{2}Cl_{3}.2H_{2}O); % calculados C 49,03 H 6,36 N 12,99; % encontrados C 49,37 H 6,18 N 12,67.
Espectro de resonancia magnética nuclear, 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99-3,70 m, 12H (CH_{2}); 4,83 s, 2H (COCH_{2}O); 6,76-6,82 dd, 1H (etilénico); 7,05-7,28 m, 7H (Ar); 8,13 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,86 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 196ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]acetamida
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El producto 2A (300 mg; 0,61 mmol) en solución en piridina (7,5 ml) es tratado a 0ºC con anhídrido acético (60 ml; 0,61 mmol). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente el medio es diluido en acetato de etilo y lavado sucesivamente con una solución saturada de sulfato de cobre, agua, y finalmente una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/acetona (2:1; v/v). El producto puro es obtenido en forma de un jarabe amarillo (249 mg; 77%). Este compuesto es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro y se transforma, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, en el compuesto 3 (113 mg; 36%).
Análisis elemental (C_{24}H_{31}N_{5}O_{3}Cl_{2}.0,5 H_{2}O), % calculados: C 55,71; H 6,23; N: 13,53; % encontrados: C 55,70; H 6,40; N 13,46.
Espectro de resonancia magnética nuclear, 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,00 s, 3H (CH_{3}); 2,76-3,16 m, 8H (CH_{2}); 3,68 m, 6H (CH_{2} + H_{2}O); 4,82 s, 2H (COCH_{2}O); 6,77-6,82 dd, 1H (etilénico); 6,97-7,50 m, 7H (Ar); 8,01 1, 3H (NH_{3}^{+}); 9,85 S, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 169ºC.
Ejemplo 4 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-benzamida
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El compuesto 4 es obtenido a partir del producto 2 A (700 mg; 1,42 mmol) y del cloruro de benzoilo (0,16 ml; 1,42 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 4 (560 mg; 66%).
Análisis elemental (C_{29}H_{33}N_{5}O_{3}Cl_{2}. 2 H_{2}O), % calculados: C 57,43; H 6,15; N: 11,55; % encontrados: C 57,32; H 5,97; N 11,53.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00 s, 4H (CH_{2}); 3,35-3,42 d, 4H (CH_{2}); 3,89 s, 4H (CH_{2}); 4,87 s, 2H (COCH_{2}O); 6,78-6,84 dd, 1H (etilénico); 7,21-7,99 m, 12H (Ar); 8,10 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,35 s, 1H (NH); 10, 86 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 184-185ºC.
Ejemplo 5 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-metansulfonamida
15
El compuesto 5 es obtenido a partir del producto 2 A (201 mg; 0,407 mmol) y de cloruro de metansulfónico (31 \mul; 0,407 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en el metanol, al compuesto 5 (151 mg; 66%).
Análisis elemental (C_{23}H_{31}N_{5}O_{5}SCl_{2}. 2 H_{2}O), % calculados: C 49,11; H 5,91; N: 12,45; % encontrados: C 49,88; H 5,73; N 11,97.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,89 s, 3H (MeSO_{2}); 2,99-3,19 m, 8H (CH_{2}); 3,68 s, 4H (CH_{2}); 4,82 s, 2H (COCH_{2}O); 6,77-6,82 dd, 1H (etilénico); 7,01-7,29 m, 7H (Ar); 8,02 s, 3H (NH_{3}^{+}); 9,41 s, 1H (NH); 10, 85 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 150ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-metansulfonil-metansulfonamida
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El producto 2 A (500 mg; 1,01 mmol) en solución en diclorometano (12,5 ml) en presencia de trietilamina (0,56 ml; 4,04 mmol) es tratado con cloruro de mesilo (0,17 ml; 2,03 mmol) a 0ºC. Tras una noche a temperatura ambiente el medio es diluido con diclorometano y lavado con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (2:1; v/v). El producto puro es obtenido en forma de un jarabe incoloro (127 mg; 20%).
Este compuesto es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 6 (109 mg; 90%).
Análisis elemental (C_{24}H_{33}N_{5}O_{6}S_{2}Cl_{2}), % calculados: C 46,30; H 5,34; N: 11,25; % encontrados: C 46,47; H 5,47; N 10,96.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99-3,90 m, 18H (MeSO_{2-}+CH_{2}); 4,83 s, 2H (COCH_{2}O); 6,78-6,83 dd, 1H (etilénico); 6,97-7,33 m, 7H (Ar); 7,96 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,85 s, 1H (NH). Punto de fusión: 202ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-etansulfonamida
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El compuesto 7 es obtenido a partir del producto 2A (800 mg; 1,6 mmol) y de cloruro etansulfónico (0,15 ml; 1,6 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe naranja que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 7 (730 mg; 78%).
Análisis elemental (C_{24}H_{33}N_{5}O_{4}S_{1}Cl_{2}.H_{2}O), % calculados: C 50,00; H 5,95; N: 12,54; % encontrados: C 50,00; H 5,75; N 12,54.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,15-1,22 t, 3H (CH_{3}); 2,94-3,16 m, 10H (CH_{2}); 3,73 m, 4H(CH_{2}); 4,82 s, 2H (COCH_{2}O); 6,77-6,82 dd, 1H etilénico); 7,13-7,28 m, 7H (Ar); 7,99 s, 3H (NH_{3}^{+}); 9,55 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 222ºC.
Ejemplo 8 Clorhidrato de tiofen-2-{ N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-sulfonamida
18
El compuesto 8 es obtenido a partir del producto 2 A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro tiofensulfónico (296 mg; 1,62 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de polvo amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 8 (575 mg; 57%).
Análisis elemental (C_{26}H_{31}N_{5}O_{4}S_{2}Cl_{2}.H_{2}O), % calculados: C 49,52; H 5,27; N: 11,11; % encontrados: C 50,44; H 5,49; N 10,86.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99-3,16 m, 8H (CH_{2}); 3,67 s, 4H (CH_{2}), 4,81 s, 2H (COCH_{2}O); 6,76-6,81 dd, 1H (etilénico indol); 7,00-7,28 m, 8H (Ar + etilénico tiofeno); 7,48 dd, 1H (etilénico tiofeno); 7,88 dd, 1H (etilénico tiofeno); 8,06 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,13 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 185ºC.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-tiofen-2-sulfonil-tiofen-2-sulfonamida
19
El compuesto 9 es obtenido a partir del producto 2 A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro tiofensulfónico (335 mg; 1,94 mmol) según el procedimiento descrito par la preparación del ejemplo 6.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 9 (380 mg; 32%).
Análisis elemental (C_{30}H_{33}N_{5}O_{6}S_{4}Cl_{2}), % calculados: C 47,49; H 4,35; N: 9,23; % encontrados: C 47,62; H 4,40; N 9,20.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00 s, 4H (CH_{2}); 3,27 s, 4H (CH_{2}); 3,63 s, 4H (CH_{2}); 4,82 s, 2H (COCH_{2}O); 6,77 -
7,30 m, 10H (Ar + etilénico); 7,70 d, 2H (etilénicos); 8,05 s, 3H (NH_{3}^{+}); 8,20 d, 2H (etilénicos); 10,85 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 180ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 3,5-dimetil-isoxazol-4-{N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-sulfonamida
20
El compuesto 10 es obtenido a partir del producto 2 A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico (317 mg; 1,62 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 10 (576 mg; 55%).
Análisis elemental (C_{27}H_{34}N_{6}O_{5}S_{1}Cl_{2}; H_{2}O), % calculados: C 50,11; H 5,67; N: 12,99; % encontrados: C 50,21; H 5,22; N 12,52.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,15 s, 3H (Me); 2,33 s, 3H (Me), 2,92-3,07 m, 8H (CH_{2}); 3,64 s, 4H (CH_{2}); 4,80 s, 3H (COCH_{2}O); 6,77 -6,82 dd, 1H (etilénico); 6,95-7,28 m, 7H (Ar); 7,88 s, 3H (NH_{3}^{+}); 9,98 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 193ºC.
Ejemplo 11 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-N-{etoxi-carbonil}-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
21
El compuesto 11 es obtenido a partir del producto 2 A (600 mg; 1,21 mmol) y de cloroformato de etilo (0,13 ml; 1,33 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 6.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 11 (230 mg; 38%).
Análisis elemental (C_{25}H_{32}N_{5}O_{4}Cl), % calculados: C 59,81; H 6,42; N: 13,95; % encontrados: C 60,26; H 6,52; N 13,49.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,22 t, 3H (CH_{3}); 2,81-3,03 m, 8H (CH_{2}); 3,64 s, 4H (CH_{2}); 4,03-4,14 q, 2H (CH_{2}); 4,80 s, 2H (COCH_{2}O); 6,75 - 6,80 dd, 1H (etilénico); 6,80-7,33 m, 7H (Ar); 9,34 s, 1H (NH); 10,74 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 153ºC.
Ejemplo 12 Clorhidrato de la 2,2,2,-trifluoro-etan [4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-sulfonamida
22
El compuesto 12 es obtenido a partir del producto 2 A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro trifluoroetansulfónico (0,36 ml; 3,24 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo verdoso que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en metanol, al compuesto 12 (643 mg; 65%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99-3,16 m, 8H (CH_{2}); 3,67 s, 4H (CH_{2}); 4,82 s, 2H (COCH_{2}O); 6,76 -6,82 dd, 1H (etilénico); 6,99-7,55 m, 7H (Ar); 7,55 s, 2H (CF_{3}CH_{2}SO_{2}); 8,07 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,12 s, 1H (NH); 10,85 s, 1H (NH).
Ejemplo 13 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-isopropansulfonamida
23
El compuesto 13 es obtenido a partir del producto 2A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro isopropilsulfónico (0,18 ml; 1,62 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 13 (381 mg; 41%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 11,22 d, 6H (Me); 2,99-3,17 m, 9H (CH_{2}+CH); 3,73 m, 4H (CH_{2}); 4,83 s, 2H (COCH_{2}O); 6,78 -7,03 dd, 1H (etilénico); 7,16 - 7,28 m, 7H (Ar); 8,07 s, 3H (NH_{3}^{+}); 9,59 s, 1H (NH); 10,86 s, 1H (NH).
Ejemplo 14 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il)etanona
24
El compuesto 14 es obtenido a partir de la 2-nitrofenil-piperazina (15 g; 72,5 mmol), de cloruro de cloroacetilo (5,78 ml; 72,56 mmol) y del compuesto 1A (10,9 g; 39,6 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:19:1; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 14 (22 g; 67%).
Análisis elemental (C_{22}H_{26}N_{5}O_{4}Cl, 13 H_{2}O), % calculados: C 54,67; H 5,96; N 14,49; Cl 7,33; % encontrados: C 54,63; H 5,74; N 14,25; Cl 7,65.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00 m, 8H (CH_{2});3,63 s, 4H (CH_{2}); 4,81 s, 2H(COCH_{2}O); 6,78 -7,03 dd, 1H (etilénico); 7,15-7,87 m, 7H (Ar); 8,00 s, 3H (NH_{3}^{+}); 10,85 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 130ºC.
Ejemplo 15 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]etanotiona
25
El compuesto 1 en forma de base (600 mg; 1,42 mmol) en solución en tolueno (12 ml) en presencia del reactivo de Lawesson (401 mg; 0,99 mmol) es calentado a reflujo durante 3 horas. La mezcla es llevada de nuevo a temperatura ambiente, diluida con diclorometano y lavada con agua (2 veces). La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un concentrado que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 15 (378 mg; 52%).
Ejemplo 16 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-hidroxiamino-fenil)-piperazin-1-il]etanona
26
El compuesto 1C (5 g; 9,54 mmol) en solución en THF (120 ml) en presencia de una cantidad catalítica de Rodio sobre alúmina (490 mg; 0,48 mmol) es tratado a 0ºC con hidrato de hidracina (1,16 ml; 23,8 mmol). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y seguidamente el catalizador es filtrado sobre celita; el medio es diluido con diclometano, y lavado con agua. La fase orgánica es secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (5:1 y seguidamente 2:1; v/v). El producto puro que se obtiene es un jarabe amarillo verdoso.
La purificación del producto en forma de base es realizada por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de cloroformo/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 16 (780 mg; 21%).
Ejemplo 17 Clorhidrato de la 2-{5-[4(4-nitro-fenil)-piperazin-1-sulfonmetoxi]-1H-indol-3-il}-etilamina
27
El compuesto 17 es obtenido a partir de la 4-nitrofenil-piperazina (1 g; 4,82 mmol), de cloruro de clorometasulfonil (719 mg; 4,82 mmol) y del compuesto 1 A (739 mg; 2,63 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1. El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 17 (420 mg; 30%).
Ejemplo 18 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-on
28
El compuesto 18 es obtenido a partir de la 4-nitrofenil-piperazina (1 g; 4,82 mmol) de cloruro de \alpha-metil-cloroacetilo (0,46 ml; 4,82 mmol) y del compuesto 1A (739 mg; 2,63 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1. El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, el compuesto 18 (470 mg; 35%).
Ejemplo 19 Clorhidrato de la 2-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
29
El compuesto 19 es obtenido a partir de la 4-nitrofenil-piperazina (200 mg; 0,96 mmol) de cloruro de cloroacetilo (76 ml; 0,96 mmol) y de bufotenina (108 mg; 0,53 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1. El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 19 (69 mg; 25%).
Ejemplo 20 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-dimetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
30
El producto 2A (800 mg; 1,62 mmol) en solución en tetrahidrofurono (27 ml) en presencia de bromuro de tetrabutilamonio (157 mg; 0,486 mmol) y de sosa (6N) (2,7 ml; 16,2 mmol) es tratado con dimetilsulfato (0,61 ml; 6,48 mmol). Tras 2 h 30 minutos de agitación a temperatura ambiente el medio es diluido con diclorometano y lavado con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El concentrado obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/acetona (4:1; v/v).
Este producto es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2.
El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 20 (344 mg; 40%).
Ejemplo 21 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]-benzensulfonamida
31
El compuesto 21 es obtenido a partir del producto 2 A (800 mg; 1,62 mmol) y de cloruro bencensulfónico (0,21 ml; 1,62 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto en forma de base se realiza por cromatografía sobre columna de sílice eluida por una mezcla cloroformo/metanol/amoníaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 21 (450 mg; 47%).
Análisis elemental (C_{28}H_{32}N_{5}O_{4}S Cl, 1,2 H_{2}O), % calculados: C 56,83; H 5,86; N: 11,84; % encontrados: C 56,66; H 5,56; N 11,67.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,98-3,02 m, 8H (CH_{2}); 3,60 m, 4H (CH_{2}); 4,79 s, 2H (COCH_{2}O); 6,75 -7,72 m, 13H (Ar + etilénico); 7,99 s, 3H (NH_{3}^{+}); 9,90 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 263ºC.
Ejemplo 22 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
32
El compuesto 22 es obtenido a partir de la 2-metoxi-4-nitrofenil-piperazina (1,64 g; 6,92 mmol) de cloruro de cloroacetilo (0,55 ml; 6,92 mmol) y del compuesto 1A (1,06 g; 3,8 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 1.
La purificación del producto en forma de base se realiza por cromatografía sobre columna de sílice eluida por una mezcla cloroformo/metanol/amoníaco (80:19:1; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras el tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 22 (747 mg; 71%).
Análisis elemental
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm).
Ejemplo 23 Clorhidrato de la 2-(5-{2-[4-(4-nitro-fenil)piperazin-1-il]-etoxi}-1H-indol-3-il)-etilamina
33
Ejemplo 23A 2-[5-(2-cloro-etoxi)-1H-indol-3-il]-N-(terbutoxicarbonil)aminoetilo
El producto 1A (5 g; 18,09 mmol) en solución en metiletilcetona (25 ml), en presencia de carbonato de potasio (15 g; 108,5 mmol), es tratado con 1-bromo-2-cloro-etano. Tras 24 horas a reflujo el medio es diluido con diclorometano, filtrado sobre celita y evaporado a sequedad. El jarabe parduzco es cromatografiado sobre columna de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetona (30:1; v/v). El producto puro que se obtiene se presenta en forma de unos cristales blancos. (5,2 g; 84%).
Análisis elemental (C_{17}H_{23}N_{2}O_{3}Cl), % calculados: C 60,26; H 6,84; N: 8,27; % encontrados: C 60,37; H 6,98; N 8,21.
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,46 s, 9H (tBu); 2,88-2,95 t, 2H (CH_{2}); 3,45 m, 2H (CH_{2}); 3,81 -3,87 t, 2H (CH_{2}); 4,26-4,32 t, 2H (CH_{2}); 4,65 s, 1H (NH); 6,87-6,93 dd, 1H (etilénico); 7,01-7,29 m, 3H (Ar); 8,16 s, 1H (NH).
Punto de fusión: 129ºC.
Ejemplo 23B Clorhidrato de la 2-(5-{2-[4-(4-amino-fenil)piperazin-1-il]-etoxi}-1H-indol-3-il)-etilamina
Una mezcla del producto 23A (1,03 g; 3,07 mmol) y de la 4-nitrofenil-piperazina (636 mg; 3,07 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) en presencia de carbonato de potasio (1,27 g; 9,3 mmol) y de ioduro de potasio (166 mg; 0,3 mmol) es calentada a 80ºC durante 31 horas. El medio es entonces diluido con acetato de etilo, lavado con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El sólido amarillo obtenido es purificado sobre columna de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol (30:1; v/v). El producto puro obtenido es aislado en forma de un sólido amarillo (1,46 g; 94%).
Este producto es desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2. El producto es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (80:18,5:1,5; v/v).
El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras ser tratado con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 23 (1,17 g; 78%).
Análisis elemental (C_{22}H_{29}N_{5}O_{3}Cl_{2}; 1,5 H_{2}O)), % calculados: C 51,87; H 6,33; N: 13,75; % encontrados: C 52,41; H 6,18; N 13,68.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,01-3,58 m, 12H (CH_{2}); 4,19 m, 2H (CH_{2}); 4,48 m, 2H(CH_{2}); 6,79-6,84 dd, 1H(etilénico); 7,11-7,31 m, 5H (Ar);8,09-8,13 m, 5H (Ar + NH_{3}^{+}); 10,91 s, 1H (NH); 11,74 s, 1H (NH^{+}).
Punto de fusión: 148ºC.
Ejemplo 24 Clorhidrato de la 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-nitro-fenil)piperazin-1-il]-prop-2-en-1-ona
34
Ejemplo 24A 2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-N-(terbutoxicarbonil)-etilamina
La 5-bromo-triptamina (43 g; 180 mmol) en solución en tetrahidrofurano (500 ml), en presencia de sosa (2N) (260 ml) es tratada con diterbutil dicarbonato(60g; 275 mmol) a temperatura ambiente.
Tras una noche bajo agitación a temperatura ambiente el medio es diluido con acetato de etilo, lavado con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla tolueno/acetato de etilo (80:20; v/v). El producto puro que se obtiene se presenta en forma de un jarabe que cristaliza en éter de petróleo para dar un polvo beige. (27 g; 44%).
Punto de fusión: 103ºC.
Ejemplo 24B 3-[3-(2-N-terbutoxicarbonil amino-etil)-1H-indol-5-il]acrilato de metilo
El producto 24A (5 g; 14,7 mmol) es calentado en presencia de acrilato de metilo (2 ml; 22,1 mmol), de trietilamina (10 ml), de tri-o-tolilfosfina (90 mg; 0,29 mmol) y de acetato de paladio (33 mg; 1,47 mmol) a 100ºC, en un sinfín tubular.
Tras una noche bajo agitación se añaden las mismas cantidades de tri-o-tolilfosfina y de acetato de paladio. Tras 5 horas el medio es diluido con acetato de etilo, y el precipitado formado es filtrado sobre celita. El filtrado es seguidamente lavado con agua y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetato de etilo (15:1 y seguidamente 10:1;v/v). El producto puro obtenido es obtenido en forma de un jarabe amarillo pálido (4,36 g; 86%).
Análisis elemental (C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}); % calculados: C 66,26; H 7,02; N: 8,13; % encontrados: C 65,40; H 6,74; N 7,79.
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,44 s, 9H (tBu); 2,92-2,99 m, 2H (CH_{2}); 3,45- 3,48 m, 2H(CH_{2}); 3,82 s, 3H(COOMe); 4,64 s, 1H (NH); 6,39-6,47 d, 1H (etilénico); 7,05-7,89 m, 5H(Ar + etilénicos); 8,31 s, 1H (NH).
Ejemplo 24C Ácido 3-[3-(2-N-{terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-il]-acrílico
El producto 24B (2 g; 5,80 mmol) en solución en etanol (20 ml) y agua (0,2 ml) es tratado con potasa en pastillas (650 mg; 11,6 mmol). Tras 3 horas a reflujo el medio es diluido con acetato de etilo, lavado con una solución normal de ácido clorhídrico, con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El producto 24C es obtenido en forma de un polvo blanco (1,85 g; 97%).
Punto de fusión: 179-181ºC.
Ejemplo 24 Clorhidrato de la 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-prop-2-en-1-ona
El producto 24C (500 g; 1,51 mmol) en solución en diclorometano anhidro (18 ml) en presencia de N-metilmorfolina (0,18 ml; 1,66 mmol) es tratado a -15ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, con cloroformiato de etilo (0,16 ml; 1,66 mmol). Tras 15 minutos bajo agitación a -10ºC, se añade 4-nitrofenil-piperazina (781 mg; 3,77 mmol) y la mezcla es agitada de -10ºC a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio es entonces diluido con diclorometano, lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y seguidamente con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol (40:1; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe (564 mg; 72%). Este producto es seguidamente desprotegido según el método descrito por la preparación del ejemplo 2.
El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras ser tratado con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 24 (277 mg; 50%).
Ejemplo 25 Clorhidrato de la 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
35
Ejemplo 25A Ácido 3-[3-{terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-il]-propiónico
El producto 24C (500 mg; 1,15 mmol) en solución en metanol (4 ml) en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (30 mg) es hidrogenado con hidrógeno gaseoso. Tras 1hora y 30 minutos a temperatura ambiente, el medio es diluido con diclorometano, filtrado sobre celita y evaporado a sequedad. El producto puro es obtenido por recristalización en éter para dar un polvo beige (483 mg; 96%).
Análisis elemental (C_{18}H_{24}N_{2}O_{4}); % calculados: C 65,04; H 7,28; N 8,43; % encontrados: C 64, 57; H 7,35; N 8,25.
RMN 1H, DMSO-d6 (PPM): 1,38 s, 9H (tBu); 2,50-3,40 m, 8H (CH_{2}); 6,87-7,32 m, 4H (Ar + etilénico); 10,68 s, 1H (NH); 12,05 s, 1H (NH).
Ejemplo 25 Clorhidrato de la 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
El producto 25 es obtenido a partir del compuesto 25A (640 mg; 1,92 mmol) y de 4-nitrofenilpiperazina (981 mg; 4,73 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 24 a partir del 24C. El producto puro es obtenido en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 25 (531 mg; 56%)
Análisis elemental (C_{23}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{3},1,7 H_{2}O); % calculados: C 52,62; H 6,22; N 13,34; Cl 13,50; % encontrados: C 52,56, 57; H 5,93; N 13,16; Cl 14,72.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,69 m, 2H; 2,88-3,00 m, 6H; 3,42 m, 4H; 3,60 ancho s, 4H; 6,94-7,42 m, 6H; 8,05 d, 2H; 8,14 s, 3H; 10,88 s, 1H.
Punto de fusión: 145ºC.
Ejemplo 26 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-nitrofenilsulfonamida
36
Método A
El compuesto 26 es obtenido a partir del producto 2A (768 mg; 1,55 mmol) y de 4-nitrobencenosulfonilo (689 mg; 3,10mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se lleva a cabo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 26 (391 mg; 44%).
Análisis elemental (C_{28}H_{32}N_{6}O_{6}S_{1}-2,5 H_{2}O); % calculados: C 48,28; H 5,35; N 12,06; Cl 10,18; % encontrados: C 48,09; H 5,05; N 11,84; Cl 9,85.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,96-3,14 m, 8H; 3,62 m, 4H; 4,78 s, 2H; 6,73-6,79 dd, 1H; 6,95-7,26 m, 7H; 7,89-7,94 m, 5H; 8,33-8,37 d, 2H; 10,31 s, 1H; 10,83 s, 1H.
Punto de fusión: 190ºC
Espectro de masas (DCl/NH_{3}): m/z 579(M+H)
Método B
26A - 4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamina
La 1-(4-nitrofenil)-piperazina (50 g; 241, 2 mmol) en solución en diclorometano (1 l) en presencia de trietilamina (50,3 ml; 361,8 mmol) es tratada con diterbutil dicarbonato (62,2 g; 289,4 mmol) a temperatura ambiente, durante 1 hora. El medio es seguidamente diluido con diclorometano y lavado con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El producto en bruto obtenido es tomado de nuevo con metanol e hidrogenado a presión atmosférica en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (al 5%) (2 g; 0,94 mmol).
Después de 28 horas bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla es filtrada sobre celita y evaporada a sequedad. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de hexano/acetato de etilo (1:1; v/v). El producto puro es aislado en forma de un polvo rosa pálido (57g; 85%)
Análisis elemental (C_{15}H_{25}N_{3}O_{2}); % calculados: C 64,95; H 8,35; N 15,14; % encontrados: C 64,95; H 8,31; N 14,89.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,42 s, 9H; 2,83 t, 4H; 3,42 t, 4H; 4,62 s, 2H; 6,49 d, 2H; 6,70 d, 2H.
Punto de fusión: 96ºC.
26B - N-[4-(4-terbutoxicarbonyl-piperazin-1-il-fenil)-4-nitro-bencensulfonamida
El compuesto 26A (37,6 g; 135,5 mmol) en solución en diclorometano (1 l) y en presencia de trietilamina (20,7 ml; 149,1 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (30,04 g; 135,5 mmol). Tras 3h30 de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade de nuevo cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (9,1 g; 40,6 mmol). Después de 2h30 la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad. El jarabe verde oscuro obtenido es tomado de nuevo en metanol en caliente y seguidamente enfriado para obtener una cristalización del producto esperado, que se aísla por filtración en un büchner y lavado con éter. Se obtiene un polvo amarillo (50g; 80%) que es introducido directamente en la reacción siguiente.
26C 4-nitro-N-(4-piperazin-1-il-fenil)-bencensulfonamida
El producto anterior (50 g; 108,1 mmol) en solución en tolueno (1,3 l)es tratado, a temperatura ambiente, con ácido trifluoroacético (180 ml). Tras 3h30 el medio es evaporado a sequedad y coevaporado 5 veces con tolueno. El jarabe obtenido es purificado sobre una columna de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90:9,5;0,5; v/v) y seguidamente por la misma mezcla con distintas proporciones(85: 14:1 v/v). El producto 26C es aislado en forma de un polvo amarillo pálido (29 g; 75%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,20m, 8H; 6,88 m, 4H; 7,93 d, 2H; 8,37 d, 2H; 9,29 s, 1H
Punto de fusión: 240ºC.
26D N-[4-(4-{2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-nitrofenilsulfonamida
El ácido [3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acético, preparado según un método descrito anteriormente (solicitud de patente de invención FR2699918-A), (1 g; 2,99 mmol) en solución en diclorometano anhidro (50 ml) en presencia de N-metilmorfolina (0,45 ml; 4,5 mmol) es tratado, a -15ºC y bajo atmósfera de nitrógeno, con cloroformato de etilo (0,37 ml; 3,9 mmol).
Después de 30 minutos de agitación es añade el compuesto 26C (2,2g; 6,0 mmol) y la mezcla es agitada de -15ºC a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio es diluido con acetato de etilo y lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguidamente con agua y finalmente con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (2:1; seguidamente 1:1, v/v).
El producto 26D es aislado en forma de un polvo amarillo pálido (1,3 g; 65%)
Análisis elemental (C_{33}H_{38}N_{6}O_{8}), % calculados: C 58,39; H 5,64; N 12,38, % encontrados: C 58,49; H 5,61; N 12,03
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,34 s, 9H; 2,70 t, 2H; 3,09 m, 6H; 3,57 s, 4H; 4,74 s, 2H; 6,71-7,21 m, 9H; 7,89 d, 2H; 8,34 d, 2H; 10,16 s, 1H; 10,63 s, 1H.
Punto de fusión: 237ºC
26 - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-nitrofenilsulfonamida
El compuesto 26D (2,76g; 4,06 mmol) en suspensión en tolueno (82 ml) es tratado, a temperatura ambiente, con ácido trifluoroacético (11 ml). Después de 3 h de agitación, la mezcla es evaporada a sequedad y coevaporada 4 veces con tolueno. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1; v/v). El producto puro es aislado en forma de un concentrado amarillo anaranjado que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 26 (2,38 g; 90%).
Los ejemplos 27 a 34 son preparados según el método descrito para la preparación del ejemplo 3 partiendo del 2A.
37 
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38
Ejemplo 35 Clorhidrato de 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
39
35A -3-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
El compuesto 35A es preparado a partir del compuesto 25 (5,8 g; 11,1 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2 a partir de 1C. La espuma rosa obtenida (5,24 g; 96%) es utilizada en bruto para la siguiente reacción.
35 -Clorhidrato de 3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-1-[4-(4-amino-etil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
El producto 35A (575 mg; 1,17 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2 a partir de 2A.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla cloroformo/metanol/amoniaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 35 en forma de polvo rosado (330 mg; 72%):
Análisis elemental (C_{23}H_{32}Cl_{3}N_{5}O, H_{2}O), % calculados: C 53,24; H 6,60; N 13,50, Cl 20,50; % encontrados: C 53,40; H 6,76; N 13,53; Cl 18,84
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,70 t, 2H; 2,88-3,13 m, 10H; 3,63 s, 4H; 4,70 ancho, s3H; 6,97-7,42 m, 8H; 8,15 s, 3H; 10,90 s, 1H.
Punto de fusión: 189ºC
Ejemplo 36 Clorhidrato de la N-[4-(4-{3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-propionil}-piperazin-1-il)-fenil]-metansulfonamida
40
El compuesto 36 es preparado a partir del compuesto 35A (1,2 g; 2,43 mmol) y de cloruro de mesilo (0,188 ml; 2,43 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla cloroformo/metanol/amoniaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 36 en forma de polvo beige (1,06 g; 77%):
Análisis elemental (C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{3}S_{1},H_{2}O), % calculados: C 51,43; H 6,29; N 12,49, Cl 12,65; % encontrados: C 51,66; H 6,29; N 12,38; Cl 10,59
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,70 t, 2H; 2,87-3,15 m, 13H; 3,73 s, 4H; 6,99 d, 1H; 7,18-7,42 m, 7H; 8,13 s, 3H; 9,70 s, 1H; 10,89 s, 1H.
Punto de fusión: 179ºC.
Espectro de masa (DCl/NH_{3}): m/z 470 (M+H)
Ejemplo 37 Clorhidrato de la N-[4-(4-{3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-propionil}-piperazin-1-il)-fenil]-N-dimetilsulfonurea
41
El compuesto 37 es preparado a partir del compuesto 35A (1,2 g; 2,43 mmol) y de cloruro de dimetilsulfamoilo (0,39 ml; 3,64 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 37 en forma de polvo beige (580 mg; 60%):
Análisis elemental (C_{25}H_{36}Cl_{2}N_{6}O_{3}S_{1},1,1 H_{2}O), % calculados: C 50,77; H 6,51; N 14,21, Cl 11,99; % encontrados: C 50,74; H 6,60; N 13,89; Cl 10,61
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,66-2,75 m, 8H; 2,88-3,16 m, 10H; 3,76 ancho s, 4H; 7,00 d, 1H; 7,15-7,29 m, 6H; 7,43 s, 1H; 8,11 s, 3H; 9,91 s, 1H; 10,89 s, 1H.
Punto de fusión: 166ºC.
Ejemplo 38 Clorhidrato de la N-[4-(4-{3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-propionil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-nitro-bencensulfonamida
42
El compuesto 38 es preparado a partir del compuesto 35A (906 mg; 1,84 mmol) y de cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (613 mg; 2,76 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe naranja que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 38 en forma de un polvo naranja (896 mg; 71%):
Análisis elemental (C_{29}H_{34}Cl_{2}N_{6}O_{5}S, 2H_{2}O), % calculados: C 50,80; H 5,59; N 12,26, Cl 10,34; % encontrados: C 50,83; H 5,50; N 12,11; Cl 10,33
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,78 t, 2H; 2,90 t, 2H; 3,00-3,16 m, 8H; 3,66 ancho s, 4H; 6,96-7,41 m, 8H; 7,97 d, 2H; 8,09 ancho s, 3H; 8,37 d, 2H; 10,56 s, 1H; 10,88 s, 1H.
Punto de fusión: 184ºC
Ejemplo 39 Clorhidrato de la N-[4-(4-{3-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-il]-propionil}-piperazin-1-il)-fenil]-benzamida
43
El compuesto 39 es preparado a partir del compuesto 35A (1,08 g; 2,18 mmol) y de cloruro de benzoilo (0,25 ml; 2,18 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 39 en forma de polvo blanco (869 mg; 68%):
Análisis elemental (C_{30}H_{35}Cl_{2}N_{5}O_{2}, H_{2}O), % calculados: C 61,43; H 6,36; N 11,94, Cl 12,06; % encontrados: C 61,54; H 6,17; N 11,84; Cl 11,79
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,72 t, 2H; 2,93-3,01 m, 6H; 3,21 m, 4H; 3,81 ancho s, 4H; 7,00 d, 1H; 7,19-7,55 m, 8H; 7,81 d, 2H; 7,97 d, 2H; 8,14 ancho s, 3H; 10,39 s, 1H; 10,90 s, 1H.
Punto de fusión: 209ºC
Ejemplo 40 Clorhidrato de la 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenilamina
44
40A -4-(4-{2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil]-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]etil}-piperazin-1-il)-fenilamina
El compuesto 40 A es preparado a partir del compuesto 23A (7,1 g; 13,9 mmol) según las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2 a partir del 1C.
El jarabe pardo obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetona (1:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de una espuma rosa (6,45 g; 97%):
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,07 d, 2H; 2,65 m, 4H; 2,75 m, 4H; 2,93 m, 2H; 3,09-3,17 m, 4H; 4,11 t, 2H; 4,56 s, 1H; 6,47-6,58 m, 2H; 6,68-6,75 m, 2H; 6,86-6,90 m, 2H; 7,06-7,08 m, 2H; 7,21 d, 1H; 10,64 s, 1H.
40: Clorhidrato de la 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenilamina
El producto 40A (700 mg; 1,46 mmol) en solución en diclorometano (12 ml) es tratado con una solución (\sim1,5 M) de ácido clorhídrico en éter (16 ml). Tras 1 h de agitación, la mezcla es evaporada a sequedad y el producto formado es desalificado. El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetato de etilo (80:18,5:1,5, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 40 en forma de polvo rosa pálido (669 mg; 87%):
Análisis elemental (C_{22}H_{33}Cl_{4}N_{5}O, 2H_{2}O), % calculados: C 48,31; H 6,52; N 12,80, Cl 25,93; % encontrados: C 48,31; H 6,65; N 12,55; Cl 24,95
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,02 m, 4H; 3,30 m, 4H; 3,65 m, 4H; 3,88 d, 2H; 4,51 ancho s, 2H; 6,83 dd, 1H; 7,09-7,33 m, 7H; 8,21 ancho s, 3H; 10,35 ancho s, 3H; 10,95 s, 1H; 11,59 s, 1H.
Punto de fusión: 200ºC (descomposición)
Ejemplo 41 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenil]-metansulfonamida
45
El compuesto 41 es preparado a partir del producto 40A (1 g; 2,08 mmol) y de cloruro de metansulfonilo (0,194 ml; 2,50 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 41 en forma de polvo blanco (1,01 g; 92%):
Análisis elemental (C_{23}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{3}S, H_{2}O), % calculados: C 50,36; H 6,43; N 12,77, Cl 12,93; % encontrados: C 50,34; H 6,16; N 12,46; Cl 14,31
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,86 s, 3H;3,00 ancho s, 4H; 3,15-3,38 m, 4H; 3,60- 3,80 m, 6H; 4,48 t, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,97 d, 2H; 7,12 d, 2H; 7,20-7,30 m, 3H; 8,17 ancho s, 3H; 9,36 s, 1H; 10,91 s, 1H; 11,49 s, 1H.
Punto de fusión: 230ºC (descomposición)
Ejemplo 42 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-metilcarbamato
46
El compuesto 42 es preparado a partir del producto 40A (1,5 g; 3,13 mmol) y de cloroformato de etilo (0,27 ml; 3,44 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 6.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe violeta que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 42 en forma de polvo malva (612 mg; 36%):
Análisis elemental (C_{24}H_{34}Cl_{3}N_{5}O_{3}, 0,8 H_{2}O), % calculados: C 51,35; H 6,35; N 12,48, Cl 18,95; % encontrados: C 51,30; H 6,37; N 12,13; Cl 19,02
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00-3,30 m, 6H; 3,61 s, 3H; 3,68-3,90 m, 8H; 4,48 t, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,94 d, 2H; 7,21-7,35 m, 5H; 8,17 ancho s, 3H; 9,44 s, 1H; 10,91 s, 1H; 11,41 s, 1H.
Punto de fusión: 166ºC
Ejemplo 43 Clorhidrato de la 2-(5-{2-[4-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperazin-1-il)-etoxi}-1-H-indol-3-il)-etilamina
47
El compuesto 43 es preparado a partir del compuesto 23A (650 mg; 1,92 mmol) y de 2-metoxi-4-nitrofenil-piperazina (545 mg; 2,3 mmol) según las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 23.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 43 en forma de polvo amarillo (777 mg; 79%):
Análisis elemental (C_{23}H_{31}Cl_{2}N_{5}O_{4}, 1H_{2}O), % calculados: C 52,08; H 6,27; N 13,20, Cl 13,37; % encontrados: C 52,14; H 6,14; N 13,05; Cl 13,43
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,03 s, 4H; 3,36 m, 4H; 3,63 m, 4H; 3,83 m, 2H; 3,94s, 3H; 4,50 t, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,13 d, 1H; 7,24-7,32 m, 3H; 7,74 d, 1H; 7,86 dd, 1H; 8,15 ancho s, 3H; 10,93 s, 1H; 11,60 s, 1H.
Punto de fusión: 210ºC (descomposición).
Ejemplo 44 Clorhidrato del 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil]-piperazin-1-il)-benzonitrilo
48
44A - 4-(4-{2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil]-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El compuesto 44A es preparado a partir del compuesto 23A (2,8 g; 8,19 mmol) y de 4-cianofenil-piperazina (3,06 g; 8,19 mmol) según las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 23.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetato de etilo (5:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro (2,03 g; 50%):
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,42 s, 9H; 2,74-2,94 m, 8H; 3,36 m, 6H; 4,20 t, 2H; 4,62 ancho s, 1H; 6,83 m, 3H; 7,04 dd, 2H; 7,24 m, 1H; 7,50 m, 2H; 8,11 s, 1H.
44 - Clorhidrato del 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil]-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El producto 44A (707 kmg; 1,44 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2 a partir del 2A.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 44 en forma de polvo blanco (496 mg; 76%):
Análisis elemental (C_{23}H_{27}N_{5}O_{1}.2, 3 HCl, H_{2}O), % calculados: C 56,22; H 6,42; N 14,25, Cl 16,59; % encontrados: C 56,84; H 6,40; N 14,04; Cl 16,72
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,02 s, 4H; 3,37 m, 4H; 3,62 m, 4H; 4,11 m, 2H; 4,49 t, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,13 d, 2H; 7,23-7,32 m, 3H; 7,67 d, 2H; 8,14 ancho s, 3H; 10,93 s, 1H; 11,58 ancho s, 1H.
Punto de fusión: 160ºC.
Ejemplo 45 Clorhidrato de la [2-(5-{2-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etoxi}-1-H-indol-3-il)-etil]-metilamina
49
El compuesto 44A (600 mg; 1,23 mmol) en solución en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) es tratado, bajo atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, por una solución molar de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (2,5 ml; 2,46 mmol). La mezcla es seguidamente agitada a 80ºC durante 12h. El medio es entonces tratado con sulfato de sodio/agua y seguidamente filtrado sobre celita.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 45 en forma de polvo amarillo (285 mg; 44%):
Análisis elemental (C_{24}H_{36}Cl_{3}N_{5}O_{1}, 1,3 H_{2}O), % calculados: C 53,35; H 7,20; N 12,96, Cl 19,68; % encontrados: C 53,37; H 7,19; N 12,70; Cl 19,66
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,09-3,28 m, 8H; 3,49-3,93 m, 8H; 4,53 s, 2H; 6,84 dd, 1H; 7,05 d, 2H; 7,23-7,42 m, 5H; 8,39 ancho s, 3H; 9,16 ancho s, 2H; 10,94 s, 1H; 11,55 ancho s, 1H.
Punto de fusión: 84ºC (descomposición).
Ejemplo 46 Clorhidrato del 2-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
50
46A - 2-(4-{2-[3-(2-N-terbutoxicarbonil)-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El compuesto 46A es preparado a partir de la 2-cianofenil-piperazina (1 g; 5,34 mmol), de cloruro de cloroacétilo (0,43 ml; 5,34 mmol) y del compuesto 1A (660 mg; 2,39 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 1B.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/acetona (5:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro (1,01 g; 84%):
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,40 s, 9H; 2,88 t, 2H; 3,16 m, 4H; 3,41 t, 2H; 3,84 t, 2H; 4,60 ancho s, 1H; 4,75 s, 2H; 6,86 dd, 1H; 6,94-7,09 m, 4H; 7,23 m, 1H; 7,43-7,58 m, 2H; 8,10 ancho s, 1H.
46 Clorhidrato del 2-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El producto 46A (741 mg; 1,47 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2 a partir del producto 2A.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 46 en forma de polvo blanco (388 mg; 60%):
Análisis elemental (C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{2}, 1,4 H_{2}O), % calculados: C 59,39; H 6,24; N 15,06, Cl 7,62; % encontrados: C 59,72; H 5,85; N 14,79; Cl 8,14
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00-3,20 m, 8H; 3,69 m, 4H; 4,83 s, 2H; 6,79 dd, 1H; 7,10-7,29 m, 5H; 7,58-7,76 m, 2H; 8,08 ancho s, 3H; 10,88 s, 1H.
Punto de fusión: 107ºC (descomposición).
Ejemplo 47 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(2-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
51
47A - 2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(2-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El compuesto 46A (3,4 g; 6,8 mmol) en solución en tetrahidrofurano (114 ml), en presencia de Niquel de Raney (\sim200 mg; catalítico), es sometido a una presión atmosférica de hidrógeno durante 48 horas, a temperatura ambiente. La mezcla es filtrada sobre celita y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (90:9:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro (2,97 g; 86%):
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,36 s, 9H; 2,70-2,88 m, 6H; 3,17 m, 4H; 3,62 ancho s, 4H; 3,77 s, 2H; 4,77 s, 2H; 6,75 dd, 1H; 6,87 t, 1H; 7,00-7,24 m, 6H; 7,43 dd, 1H; 10,65 s, 1H.
47 - Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(2-aminometil-fenil)-piperazin-1-il)-etanona
El compuesto 47A (600 mg; 1,18 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 40.
La purificación del producto, en forma de base, es realizada por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoniaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 47 en forma de polvo blanco (506 mg; 83%):
Análisis elemental (C_{23}H_{32}Cl_{3}N_{5}O_{2}, 1,6 H_{2}O), % calculados: C 50,62; H 6,50; N 12,83, Cl 19,49; % encontrados: C 50,58; H 6,36; N 12,64; Cl 18,00.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,80-2,99 m, 8H; 3,69 ancho s, 4H; 4,11 s, 6H; 4,82 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,15-7,54 m, 7H; 8,16 ancho s, 3H;8,45 ancho s, 3H; 10,86 s, 1H.
Punto de fusión: 198ºC (descomposición).
Ejemplo 48 Clorhidrato de la N-[2-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzil-metansulfonamida
52
El compuesto 48 es preparado a partir del compuesto 47A (800 mg; 1,58 mmol) y de cloruro de mesilo (0,27 ml; 3,16 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (83:16:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al producto 48 en forma de polvo blanco (585 mg; 71%):
Análisis elemental (C_{24}H_{31}N_{5}O_{4}S.1, 5 HCl, 1 H_{2}O), % calculados: C 51,63; H 6,23; N 12,54, Cl 9,52; % encontrados: C 51,98; H 6,11; N 12,45; Cl 8,94
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,80-3,00 m, 11H; 3,67 ancho s, 4H; 4,26 d, 2H; 4,82 s, 2H; 6,79 dd, 1H; 7,09-7,47 m, 7H; 8,01 ancho s, 3H; 10,85 s, 1H.
Punto de fusión: 250ºC.
Ejemplo 49 Clorhidrato de la N-[2-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-bencensulfonamida
53
El compuesto 49 es preparado a partir del compuesto 47A (800 mg; 1,58 mmol) y de cloruro de bencensulfonilo (0,22 ml; 1,70 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19,5:0,5, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, el producto 49 en forma de polvo blanco (674 mg; 73%):
Análisis elemental (C_{29}H_{34}ClN_{5}O_{4}S), % calculados: C 59,63; H 5,87; N 11,99, Cl 6,07; % encontrados: C 59,34; H 5,85; N 11,81; Cl 6,21.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,75 m, 4H; 3,00 m, 4H; 3,50 ancho s, 4H; 4,04 s, 2H; 4,78 s, 2H; 6,77 dd,1H;7,01-7,33 m, 7H; 7,55 m, 3H; 7,80 m, 2H; 7,99 ancho s, 4H; 10,84 s, 1H.
Punto de fusión: 240ºC
Ejemplo 50 Clorhidrato del 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
54
50A - 4-(4-{2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El compuesto 50A es preparado a partir de la 4-cianofenil-piperazina (30,1 g; 160,9 mmol), de cloruro de cloracetilo (12,8 ml; 160,9 mmol) y del compuesto 1A (7,2g; 26,06 mmol) según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 1B.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de acetato de etilo/diclorometano (2:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de polvo blanco (10,9 g; 83%):
Análisis elemental (C_{28}H_{33}N_{5}O_{4}), % calculados: C 66,78; H 6,61; N 13,91; % encontrados: C 66,92; H 6,73; N 13,64.
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,36 s, 9H; 2,83 t, 2H; 3,25-3,40 m, 6H; 3,75 m, 4H; 4,71 s, 2H; 6,83 m, 3H; 6,97 s, 1H; 7,03 d, 1H; 7,22 d, 1H; 7,45 m, 2H; 8,75 ancho s,1H.
50 - Clorhidrato del 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
El producto 50A (1 g; 1,98 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 2 a partir del 2A.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 50 en forma de polvo blanco (728 mg; 88%):
Análisis elemental (C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}, 1,3 HCl, 0,8 H_{2}O), % calculados: C 59,37; H 6,04; N 15,05; Cl 9,91; % encontrados: C 59,46; H 5,92; N 14,87; Cl 9,77.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,99 m, 4H; 3,45 m, 4H; 3,68 m, 4H; 4,83 s, 2H; 6,78 dd, 1H; 7,03 d, 2H; 7,19 dd, 2H; 7,26 d, 1H; 7,61 d, 2H; 8,03 ancho s, 3H; 10,86 s, 1H.
Punto de fusión: 224-226ºC.
Ejemplo 51 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
55
51A - 2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El compuesto 50A (800 mg; 1,59 mmol) es hidrogenado en las condiciones descritas para la preparación del producto 47A a partir de 46A.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro (800 mg; 99%):
RMN 1H, CDCl_{3} (ppm): 1,44 s, 9H; 2,91 t, 2H; 3,17 m, 4H; 3,46 m, 2H; 3,80 m, 6H; 4,66 ancho s, 1H; 4,78 s, 2H; 6,90 m, 3H; 7,02 d, 1H; 7,11 d, 1H; 7,21-7,29 m,4H; 8,14 ancho, 1H.
51 - Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-aminometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El compuesto 51A (500 mg; 0,98 mmol) es seguidamente desprotegido en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2 a partir de 2A.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (75:20:5, v/v). El producto puro es aislado en forma de un sólido beige que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 51 en forma de polvo amarillo pálido (304 mg; 60%):
Análisis elemental (C_{23}H_{32}Cl_{3}N_{5}O_{2}, 1,5 H_{2}O), % calculados: C 50,79; H 6,49; N 12,88; Cl 19,55; % encontrados: C 50,68; H 6,46; N 12,71; Cl 20,09.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,98 ancho s, 4H; 3,20-3,37 m, 4H; 3,69 m, 4H; 3,90 m, 2H; 4,82 s, 2H; 6,77 dd, 1H; 7,10 d, 2H; 7,18 d, 2H; 7,25 d, 1H; 7,38 d, 2H; 8,13 ancho s, 3H;8,35 ancho s, 3H; 10,85 s, 1H.
Punto de fusión: 185ºC (descomposición).
Ejemplo 52 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-bencil]-metansulfonamida
56
El compuesto 52 es preparado a partir del producto 51A (900 mg; 1,77 mmol) y de cloruro de mesilo (0,14 ml; 1,77 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un sólido beige que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 52 en forma de polvo blanco (277 mg; 28%):
Análisis elemental (C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{4}S, 0,3 H_{2}O), % calculados: C 51,12; H 6,01; N 12,42; Cl 12,57; % encontrados: C 51,12; H 6,15; N 12,26; Cl 11,78.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,80 s, 3H; 2,97 ancho s, 4H; 3,25 m, 4H; 3,74 m, 4H; 4,05 s, 2H; 4,81 s, 2H; 6,75 dd, 1H; 7,17-7,29 m, 7H; 7,49 ancho s, 1H; 8,05 ancho s, 3H; 10,83 s, 1H.
Punto de fusión: 154ºC (descomposición).
Ejemplo 53 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
57
53A - 2-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El compuesto 22 en su forma protegida (NHBOC), (3,06 g; 5,53 mmol) es tratado en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2 a partir de 1C.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (2:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de una espuma beige (2,3 g; 81%):
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,72 m, 6H; 3,18 m, 2H; 3,60-3,75 m, 7H; 4,77 s, 2H; 6,05-6,31 m, 2H; 6,75-6,89 m, 2H; 7,07 dd, 2H; 7,23 d, 1H; 10,67 s, 1H.
53 - Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
El compuesto 53A (600 mg; 1,14 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 40 a partir de 40A.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 53 en forma de polvo blanco (441 mg; 73%):
Análisis elemental (C_{23}H_{32}Cl_{3}N_{5}O_{3}, 2,2 H_{2}O), % calculados: C 48,25; H 6,41; N 12,23; Cl 18,58; % encontrados: C 48,03; H 6,19; N 12,06; Cl 18,72.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 3,00-3,16 m, 8H; 3,71 m, 4H; 3,81 s, 3H; 4,83 s, 2H; 6,77-6,96 m, 3H; 7,10-7,29 m, 4H; 8,14 ancho s, 3H; 10,87 s, 1H.
Punto de fusión: \sim190ºC.
Ejemplo 54 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil]-metansulfonamida
58
El compuesto 54 es preparado a partir del producto 53A (1,0 g; 1,91 mmol) y de cloruro de mesilo (0,16 ml; 2,10 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un sólido beige que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 54 en forma de polvo beige (745 mg; 68%):
Análisis elemental (C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{5}S, 2H_{2}O), % calculados: C 47,21; H 6,11; N 11,47; Cl 11,61; % encontrados: C 47,49; H 5,82; N 11,29; Cl 11,76.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,97-3,16 m, 11H; 3,79 m, 7H; 4,82 s, 2H; 6,80 dd, 1H; 6,85 d, 2H; 7,10-7,28 m, 4H; 8,04 ancho s, 3H; 9,68 s, 1H;10,85 s, 1H.
Punto de fusión: 195ºC (descomposición).
Ejemplo 55 Clorhidrato de la 2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-nafatalen-1-il)-piperazin-1-il]-etanona
59
El compuesto 55 es preparado a partir de la 4-nitro-naftalenil-piperazina (2,47 g; 9,56 mmol), de cloruro de cloroacetilo (1,37 ml; 17,2 mmol) y del compuesto 1A (350 mg; 1,26 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 1.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de cristales amarillos que conducen, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 55 en forma de polvo naranja (340 mg; 49%):
Análisis elemental (C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{4}, 2H_{2}O), % calculados: C 57,19; H 5,91; N 12,83; Cl 6,49; % encontrados: C 57,59; H 5,52; N 12,69; Cl 7,02.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,97 m, 4H; 3,13-3,21 m, 4H; 3,82 m, 4H; 4,84 s, 2H; 6,78 dd,1H; 7,17-7,27 m, 4H; 7,65-7,82 m, 2H; 8,01 ancho s, 3H; 8,26-8,35 m, 2H; 8,51 d,1H;10,84 s, 1H.
Punto de fusión: 183ºC.
Ejemplo 56 Clorhidrato de metansulfonato del 4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il]-fenilo
60
El compuesto 56 es preparado a partir del metansulfonato del 4-(piperazin-1-il)-fenilo (1,62 g; 6,3 mmol), de cloruro de cloroacetilo (0,60 ml; 7,54 mmol) y del compuesto 1A (1,16 g; 4,2 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 1.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 56 en forma de polvo beige (504 mg; 22%):
Análisis elemental (C_{23}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{5}S, 1H_{2}O), % calculados: C 49,18; H 5,71; N 9,97; Cl 12,62; % encontrados: C 49,13; H 5,67; N 9,82; Cl 11,39.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,97 m, 4H; 3,22 s, 4H; 3,29 s, 3H; 3,65 m, 4H; 4,80 s, 2H; 6,77 dd,1H; 7,02-7,26 m, 7H; 8,00 ancho s, 3H; 10,84 s, 1H.
Punto de fusión: 238-240ºC (descomposición).
Ejemplo 57 Clorhidrato de la 6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
61
57A - 6-cloro-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
La 4-nitro-fenil-piperazina (3,0 g; 14,48 mmol) en solución en metiletilcetona (105 ml), en presencia de carbonato de potasio (6 g; 43,4 mmol) es tratada, bajo atmósfera de nitrógeno, con cloruro de 6-cloro-hexanoico (10,2 g; 58 mmol). Tras 2 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente el medio es diluido con acetato de etilo y lavado con sosa (2N) y seguidamente con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (30:1, v/v). El producto 57A es obtenido en forma de cristales amarillos (4,1 g; 84%):
57B - 6-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1- ona
Una mezcla del compuesto 1A (1,87 g; 6,77 mmol) y del compuesto 57A (4,1 g; 12,2 mmol) en dimetilformamida (11 ml), en presencia de carbonato de cesio (3,3 g; 10,1 mmol) es calentada a 70ºC durante 24h. El medio es diluido con acetato de etilo y lavado con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (2:1 y seguidamente 1:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (2,5 g; 63%):
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,34 s, 9H; 1,44-1,72 m, 6H; 2,36 t, 2H; 2,70 t, 2H; 3,12 m,2H; 3,46 m, 4H; 3,56 m, 4H; 3,92 t, 2H; 6,66 dd, 1H; 6,84 t,1H;6,96 m, 3H; 7,04 d, 1H; 7,17 d, 1H; 8,04 d, 2H; 10,58 s, 1H.
57 - Clorhidrato de la 6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
El compuesto 57B (500 mg; 0,86 mmol) es seguidamente desprotegido según el método descrito para la preparación del ejemplo 1 a partir de 1C.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 57 en forma de polvo amarillo (315 mg; 71%).
Análisis elemental (C_{26}H_{34}ClN_{5}O_{4}, 1H_{2}O), % calculados: C 58,08; H 6,77; N 13,02; Cl 7,25; % encontrados: C 57,96; H 6,47; N 12,73; Cl 7,48.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,44-1,76 m, 6H; 2,37 t, 2H; 2,96 m, 4H; 3,54 m, 8H; 3,94 t, 2H; 6,70 dd,1H; 6,95-7,04 m, 3H;7,15-7,23 m, 2H; 8,02 m, 5H; 10,77 s, 1H.
Punto de fusión: 100ºC
Ejemplo 58 Clorhidrato de la 6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
62
58A - 6-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
El compuesto 57B (2,01 g; 3,46 mmol) es hidrogenado en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2A.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (3:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe beige (1,89 g; 99%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,35 s, 9H; 1,40-1,72 m, 6H; 2,34 t, 2H; 2,68-2,86 m, 6H; 3,12 m, 2H; 3,52 ancho s, 4H; 3,92 t, 2H; 4,59 s, 2H; 6,46 d, 2H; 6,67 m, 3H; 6,84 t, 1H; 7,00 dd, 2H; 7,17 d, 1H.
58 - Clorhidrato de la 6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-hexan-1-ona
El compuesto 58A (500 mg; 0,91 mmol) es seguidamente desprotegido en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 1 a partir de 1C.
La purificación del producto, en forma de base se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 58 en forma de un polvo rosa pálido (270 mg; 60%).
Análisis elemental (C_{26}H_{38}Cl_{3}N_{5}O_{2}, 1,4H_{2}O), % calculados: C 53,46; H 7,04; N 11,99; Cl 18,21; % encontrados: C 53,44; H 6,96; N 11,80; Cl 17,13.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,40-1,80 m, 6H; 2,40 t, 2H; 2,99 ancho s, 4H; 3,18 ancho s, 4H; 3,64 m, 4H; 3,97 t,2H; 6,70 dd, 1H;7,07-7,28 m, 7H; 8,09 ancho s, 3H; 10,82 s, 1H.
Punto de fusión: 150ºC
Ejemplo 59 Clorhidrato de la N-[4-(4-{6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-hexanoil}-piperazin-1-il)-fenil]-metansulfonamida
63
El compuesto 59 es preparado a partir del producto 58A (690 mg; 1,25 mmol) y del cloruro de mesilo (107 \mul; 1,37 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 59 en forma de un polvo beige (658 mg; 92%).
Análisis elemental (C_{27}H_{39}Cl_{2}N_{5}O_{4}S, 0,5H_{2}O, 0,3 EtOH), % calculados: C 53,20; H 6,61; N 11,49; Cl 11,63; % encontrados: C 53,24; H 6,96; N 11,10; Cl 10,12.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,53-1,75 m, 6H; 2,41 t, 2H; 2,93 s, 3H; 2,99 ancho s, 4H; 3,23 ancho s, 4H; 3,72 ancho s, 4H; 3,97 t,2H; 6,75 d, 1H;7,07-7,25 m, 7H; 8,04 ancho s, 3H; 9,62 s, 1H;10,8 s, 1H.
Punto de fusión: 141ºC.
Ejemplo 60 Clorhidrato de la N-[4-(4-{6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-hexanol}-piperazin-1-il)-bencil]-bencensulfonamida
64
El compuesto 60 es preparado a partir del producto 58A (690 mg; 1,25 mmol) y del cloruro de bencensulfonilo (176 \mul; 1,37 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 3.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe beige que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 60 en forma de un polvo beige (550 mg; 67%).
Análisis elemental (C_{32}H_{41}Cl_{2}N_{5}O_{4}S, 0,5H_{2}O), % calculados: C 57,22; H 6,30; N 10,43 Cl 10,56; % encontrados: C 57,31; H 6,20; N 10,18 Cl 9,41.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,52-1,75 m, 6H; 2,34 t, 2H; 2,99-3,08 m, 8H; 3,61 ancho s, 4H; 3,96 t, 2H; 6,73 dd, 1H; 6,97-7,26 m, 7H; 7,53-7,74 m, 5H; 8,05 ancho s, 3H;10,05 s, 1H; 10,82 s, 1H.
Punto de fusión: 132ºC.
Ejemplo 61 Clorhidrato de la 5-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-pentan-1-ona
65
61A - 5-[3-(2-{N-terbutoxicarbonil}-amino-etil)-1H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-pentan-1- ona
El compuesto 61A es preparado a partir de la 4-nitro-fenil-piperazina (1,1 g; 5,20 mmol), de cloruro de 5-cloro-pentanoilo (2,6 ml; 20, 8 mmol) y del compuesto 1A (800 mg; 2,89 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del compuesto 57B.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (10:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (685 mg; 42%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,35 s, 9H; 1,71 m, 4H; 2,46 t, 2H; 2,70 t, 2H; 3,13 m, 2H; 3,47 m, 4H; 3,58 ancho s, 4H; 3,95 t, 2H; 6,69 dd, 1H; 6,84 t, 1H; 6,95-7,19 m, 5H; 8,05 d, 2H; 10,58 s, 1H.
61 - Clorhidrato de la 5-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-pentan-1-ona
El producto 61A (300 mg; 0,530 mmol) es seguidamente desprotegido en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 1 a partir de 1C.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo pálido que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 61 en forma de un polvo amarillo (211 mg; 75%).
Análisis elemental (C_{25}H_{32}ClN_{5}O_{4}, 1,7H_{2}O), % calculados: C 56,38; H 6,70; N 13,15; Cl 6,66; % encontrados: C 56,33; H 6,58; N 12,88; Cl 7,34.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,75 m, 4H; 2,46 t, 2H; 2,99 m, 4H; 3,51 m, 4H; 3,62 ancho s, 4H; 4,00 t,2H; 6,73 dd, 1H; 6,99-7,27 m, 5H; 7,99 ancho s, 3H; 8,08 d, 2H; 10,80 s, 1H.
Punto de fusión: 120ºC.
Ejemplo 62 Clorhidrato de la 5-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(amino-fenil)-piperazin-1-il]-pentan-1-ona
66
El compuesto 62 es preparado a partir del producto 61A (560 mg; 0,99 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 2.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18,5:1,5; v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 62 en forma de un polvo rosa (270 mg; 50%).
Análisis elemental (C_{25}H_{36}Cl_{3}N_{5}O_{2}, 1,5H_{2}O), % calculados: C 52,50; H 6,87; N 12,24 Cl 18,59; % encontrados: C 52,42; H 6,94; N 12,01; Cl 17,36.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,72 ancho s, 4H; 2,43 t, 2H; 2,97 ancho s, 4H; 3,14 m, 4H; 3,62 ancho s, 4H; 3,97 t, 2H; 6,71 dd, 1H; 7,06-7,24 m, 7H; 8,03 ancho s, 3H;10,79 s, 1H.
Punto de fusión: 170ºC.
Ejemplo 63 Clorhidrato de la 4-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona
67
El compuesto 63 es preparado a partir de la 4-nitro-fenil-piperazina (2,0 g; 9,65 mmol), del cloruro de 4-cloro-butanoilo (4,3 ml; 38,6 mmol) y del compuesto 1A (1,48 g; 5,36 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 57.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:19:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 63 en forma de un polvo amarillo (919 mg; 35%).
Análisis elemental (C_{24}H_{30}ClN_{5}O_{4}, H_{2}O), % calculados: C 56,97; H 6,37; N 13,84; Cl 7,01; % encontrados: C 56,88; H 6,12; N 13,68; Cl 8,89.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,96 t, 2H; 2,54 t, 2H; 2,97 ancho s, 4H; 3,49 m, 4H; 3,61 m, 4H; 4,00 t, 2H; 6,72 dd, 1H; 6,95-7,25 m, 5H; 8,05 m, 5H;10,82 s, 1H.
Punto de fusión: 120ºC.
Ejemplo 64 - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-ciano-fenilsulfonamida
68
64A - N-[4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il-fenil)-4-ciano-bencensulfonamida
El compuesto 26A (3,0 g; 10,81 mmol) en solución en diclorometano (80 ml) en presencia de trietilamina (2,21 g; 11,89 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-ciano-bencensulfonilo (2,18 g; 10, 81 mmol). Tras 4 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade cloruro de 4-ciano-bencensulfonilo (0,64 g; 3,24 mmol). Tras 2h la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe verde oscuro obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (25:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (3,28 g; 69%).
Análisis elemental (C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}S_{1}, 0,6H_{2}O), % calculados: C 58,29; H 6,07 N 12,36; % encontrados: C 58,17; H 5,76; N 12,03.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,37s, 9H; 2, 97 t, 4H; 3, 35 m, 4H; 6, 83 q, 4H; 7, 79 d, 2H; 8, 00 d, 2H; 10, 08 s, 1H.
64 - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-ciano-fenilsulfonamida
El compuesto 64 es preparado a partir del producto 64A (3,2 g; 7,23 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 26 a partir de 26B.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 64 (1,1 g).
Ejemplo 65 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-trifluorometan-fenilsulfonamida
69
65A - N-[4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il-fenil)-4-trifluorometan-bencensulfonamida
El compuesto 26A (3,0 g; 10,81 mmol) en solución en diclorometano (80 ml) en presencia de trietilamina (2,21 g; 11,89 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-trifluorometan-bencensulfonilo (2,64 g; 10, 81 mmol). Tras 4 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade de nuevo cloruro de 4-ciano-bencensulfonilo (0,75 g; 3,24 mmol). Tras 2h la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (30:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (3,50 g; 67%).
Análisis elemental (C_{22}H_{26}N_{3}O_{4}S_{1}F_{3}, 0,4 H_{2}O), % calculados: C 53,63; H 5,48; N 8,53; % encontrados: C 53,61; H 5,61; N 8,40.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1, 41 s, 9H; 3, 00 t, 4H; 3, 38 m, 4H; 6, 87 q, 4H; 7, 91 q, 4H; 10, 13 ancho s, 1H.
65 - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-trifluorometan-fenilsulfonamida
El compuesto 65 es preparado a partir del producto 65A (3,5 g; 7,20 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 26 a partir de 26B.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 65 (0,97 g).
Ejemplo 66 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-metoxi-fenilsulfonamida
70
66A - N-[4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il-fenil)-4-metoxi-bencensulfonamida
El compuesto 26A (3,0 g; 10,81 mmol) en solución en diclorometano (80 ml) en presencia de trietilamina (2,21 ml; 11,89 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo (2,23 g; 10,81 mmol). Tras 4 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade de nuevo cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo (0,67 g; 3,24 mmol). Tras 2h la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (30:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe amarillo (4,1 g; 84%).
Análisis elemental (C_{22}H_{29}N_{3}O_{5}S_{1}, 0,3 H_{2}O), % calculados: C 58,34; H 6,59; N 9,28; % encontrados: C 58,38; H 6,49; N 9,08.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,96 t, 4H; 3,38 t, 4H; 3,77 s, 3H; 6,83 q, 4H; 7,01 d, 2H; 7,58 d, 2H; 9,69 s, 1H.
66 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-metoxi-fenilsulfonamida
El compuesto 66 es preparado a partir del producto 66A (4,1 g; 9,1 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 26 a partir de 26B.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 66 (1,6 g).
Ejemplo 67 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-fluoro-fenilsulfonamida
71
67A - N-[4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il-fenil)-4-fluoro-bencensulfonamida
El compuesto 26A (3,0 g; 10,81 mmol) en solución en diclorometano (80 ml) en presencia de trietilamina (2,21 g; 11,89 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-fluoro-bencensulfonilo (2,1 g; 10,81 mmol). Tras 4 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade de nuevo cloruro de 4-fluoro-bencensulfonilo (0,63 g; 3,24 mmol). Tras 2h la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (30:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de una espuma amarilla (3,6 g; 76%).
Análisis elemental (C_{21}H_{26}N_{3}O_{4}S_{1}F_{1}, 0,3 H_{2}O), % calculados: C 57,21; H 6,08; N 9,53; % encontrados: C 57,36; H 6,01; N 9,45.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,39 s, 9H; 2,98 t, 4H; 3,39 t, 4H; 6,84 q, 4H; 7,36 m, 2H; 7,71 m, 2H; 9,86 s, 1H.
67 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-fluoro-fenilsulfonamida
El compuesto 67 es preparado a partir del producto 67A (3,6 g; 8,26 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 26 a partir de 26B.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (85:14:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 67 (1,2 g).
Ejemplo 68 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-acetamido-fenilsulfonamida
72
68A - N-[4-(4-terbutoxicarbonil-piperazin-1-il-fenil)-4-acetamido-fenilsulfonamida
El compuesto 26A (3,0 g; 10,81 mmol) en solución en diclorometano (80 ml) en presencia de trietilamina (2,21 ml; 11,89 mmol) es tratado a 0ºC con cloruro de 4-acetamido-bencensulfonilo (2,5 g; 10,81 mmol). Tras 4 h de agitación de 0ºC a temperatura ambiente se añade de nuevo cloruro de 4-acetamido-bencensulfonilo (0,76 g; 3,24 mmol). Tras 1h la reacción es diluida con diclorometano, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada a sequedad.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/acetona (6:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de una espuma violeta (3,5 g; 69%).
Análisis elemental (C_{23}H_{30}N_{4}O_{5}S_{1}, 1 H_{2}O), % calculados: C 56,08; H 6,55 N 11,37; % encontrados: C 56,16; H 6,29; N 11,00.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,38 s, 9H; 2,03 s, 3H; 2,95 t, 4H; 3,37 t, 4H; 6,82 q, 4H; 7,60 q, 4H; 9,70 s, 1H; 10,26 s, 1H.
68 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-acetamido-fenilsulfonamida
El compuesto 68 es preparado a partir del producto 68A (3,6 g; 8,26 mmol) en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 26 a partir de 26B.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 68 (1,1 g).
Ejemplo 69 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-amino-fenilsulfonamida
73
69A - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2{N-terbutoxicarbonil}-amino)-1H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-amino-fenilsulfonamida
El compuesto 69A es preparado a partir del compuesto 26C (1,3 g; 1,96 mmol) según el método descrito para la preparación de l ejemplo 2A a partir de 1C.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (95:4:1, v/v). El producto puro es aislado en forma de una espuma naranja (1,2 g; 95%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 1,37 s, 9H; 2,73 t, 2H; 3,03-3,16 m, 6H; 3,60 ancho s, 4H; 4,77 s, 2H; 5,91 s, 2H; 6,50 d, 2H; 6,74-6,93 m, 6H; 7,06 dd, 2H; 7,20- 7,33 m, 4H; 9,41 s, 1H; 10,66 s, 1H.
69 - Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-amino-fenilsulfonamida
El compuesto 69A (560 mg; 0.86 mmol) es seguidamente desprotegido en las condiciones descritas para la preparación del ejemplo 1 a partir de 1C.
La purificación del producto, en forma de base, se realiza por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe incoloro que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 69 en forma de polvo blanco (407 mg; 72%).
Análisis elemental (C_{28}H_{35}Cl_{3}N_{6}O_{4}, 3,2 H_{2}O), % calculados: C 46,99; H 5,83; N 11,74; Cl 14,86; % encontrados: C 46,95; H 5,82; N 11,42; Cl 14,37.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 2,96 ancho s, 4H; 3,23 ancho s, 4H; 3,71 m, 4H; 4,79 s, 2H; 6,56 d, 2H; 6,75 dd, 1H; 6,92-7,38 m, 9H; 8,01 ancho s, 3H; 9,75 s, 1H; 10,82 s, 1H.
Punto de fusión: 186ºC.
Ejemplo 70 Clorhidrato de la N-[4-(4-{2-[3-(2-amino)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-fenil]-4-metansulfonilamino-fenilsulfonamida
74
El compuesto 70 es preparado a partir del producto 69A (300 mg; 0,46 mmol) y de cloruro de metansulfonilo (36 \mul; 1,46 mmol) según el método descrito para la preparación del ejemplo 3.
El jarabe obtenido es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice eluida por una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (80:18:2, v/v). El producto puro es aislado en forma de un jarabe que conduce, tras su tratamiento con ácido clorhídrico en éter, al compuesto 70 (30 mg; 10%).
Estudio de la afinidad para los receptores 5-HT_{1D}
Este estudio se ha realizado según la técnica descrita por Pauwells et al. (Biochem. Pharmacol. 46, 535-538,1993).
Preparación de las membranas
Unos cerebros de ovejas son retirados del matadero local y transportados en hielo. Los núcleos caudados son extraídos, pesados y homogeneizados con un Polytron durante 20 seg (velocidad 6-7) en 20 volúmenes de Tris-HCl 50mM, a un pH de 7,7. El homogenato es centrifugado 10 mn a 48 000 g con una centrifugadora L5 50E (Beckman).
El culote tomado de nuevo en 20 volúmenes de Tris-HCl 50 mM a un pH de 7,7 es colocado en un baño María a 37ºC durante 10 mn, seguidamente es centrifugado durante 10 mn a 48 000 g. El culote que entonces se obtiene es inmediatamente congelado en fracciones de 0,5 g de tejido.
Afinidades
El culote es descongelado y homogeneizado con un Dounce en 80 volúmenes de Tris-HCl, 50 mM a un pH de 7,7 que contienen 4 mM de CaCl_{2}, 10 \muM de pargilina y 0,1% de ácido ascórbico. La afinidad se lleva a cabo a 25ºC incubando durante 30 mn:
-
0,1 ml de solución tampón o 10 \muM en concentración final de sumatriptan para obtener el binding no específico
-
0,8 ml de membrana
-
0,1 ml de 3H-5HT (15 a 30 Ci:mM, New England Nuclear France)
La incubación termina con una filtración rápida con filtros GF/B y un enjuagado con tres veces 3 ml de tampón helado, con ayuda de una harvester de fabricación Brandel que permite filtrar 48 muestras. Los filtros son introducidos en unos frascos que contienen 4 ml de líquido centelleante emulsifier-safe (Packard) y la radioacividad es medida con un contador Tri-carb 4640 (Packard). La IC_{50} (concentración que inhibe en un 50% la afinidad específica) es determinada gráficamente.
Las afinidades de los diferentes productos que forman parte de esta invención para receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1B} han sido medidas según las técnicas descritas en:
-
Peroutka S.J. Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} and 5-HT_{1C} binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem., 45, 529-540, 1986
\newpage
Ejemplos del perfil de afinidad de algunas moléculas (CI_{50} x 10-9 M)
75
* Los ejemplos son los descritos en el texto para ilustrar la invención
# Relación de las CI_{50} de cada producto para los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}
Estudio de la actividad agonista a nivel de unos receptores 5-HT_{1B}
Las mediciones son realizadas a nivel de la inhibición de la formación de la cAMP estimulada por la forscolina, mediada por un receptor 5-HT_{1B}, en una linea celular OK epitelial del riñón como se ha descrito en otros documentos (P.J.Pauwels, C. Palmier, Neuropharmacology, en prensa).
Los estudios realizados muestran que la mayoría de los productos de la invención, como la serotonina, son capaces de bloquear de manera eficaz la formación de cAMP en este test. Es de esta manera que los ejemplos 1, 2, 3 (comparativo) y 5 poseen una CE_{50} comprendida entre 0.3 y 1.2 nM.
Estudio de la afinidad y de la actividad agonista a nivel de unos receptores humanos
Los receptores humanos 5-HT_{1Da} y 5-HT_{1Db} han sido clonados según las secuencias publicadas por M. Hamblin y M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) y Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).
Se han realizado la transfección transitoria y la transfección permanente de los genes de estos receptores en unas líneas celulares Cos-7 y CHO-K_{1} utilizando un electroportador.
La línea celular HeLa HA7 que expresa el receptor 5-HT_{1A} humano ha sido obtenida de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) y cultivada según el método de Fargin et coll., J.Biol. Chem. 264, 14848 (1989).
El estudio del enlace de los derivados de la presente invención con los receptores 5-HT_{1Da}, 5-HT_{1Db} y 5-HT_{1A} humanos ha sido realizado según el método descrito por P.Pauwels y C. Palmier (Neuropharmacology, 33, 67, 1994).
Los medios de incubación para estas mediciones de enlace comprenden 0,4 ml de preparación de membrana celular, 0,05 ml de un ligando tritiado [[3H]-5CT (concentración final: 2nM) para los receptores 5-HT_{1Da} y 5-HT_{1Db} y [3H]-8OH-DPAT (concentración final: 1nM) para el receptor 5-HT_{1A}] y 0.05 ml de la molécula a ensayar (concentraciones finales de 0,1 nM a 1000 nM) o 10 \muM (concentración final) de serotonina (5-HT_{1Da} y 5-HT_{1Db}) ó 1 \muM (concentración final) de espiroxatrina (5-HT_{1A}).
El estudio de la inhibición de la formación de AMP cíclico (estimulada por la forscolina) mediada por el receptor 5-HT_{1Db} humano ha sido realizado en las células CHO-K1 transfectadas por el receptor según la técnica descrita anteriormente para el receptor 5-HT_{1B} (P.Pauwels y C.Palmier, Neuropharmacology, 33, 67,1994).
Ilustración de algunas moléculas de la presente invención
76 
\hskip0.2cm
* Inhibición de la ciclasa 5-HT_{1Db} estimulada por la forscolina
Los pocos ejemplos descritos más arriba muestran claramente que los productos de la presente invención son unos ligandos excelentes par los receptores humanos 5-HT_{1Da} y 5-HT_{1Db} y son unos excelentes agonistas a nivel del receptor 5-HT_{1Db} humano.
Los nuevos compuestos indólicos derivados de las arilpiperazinas que forman parte de esta invención son unos ligandos que tienen una afinidad excepcional para los receptores 5-HT_{1D} y 5-HT_{1B} como los demuestran los ejemplos escritos más arriba. Numerosos compuestos, que forman parte integrante de la presente invención, presentan además la ventaja de ser particularmente selectivos para el receptor 5-HT_{1D} con respecto a los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1C} y 5-HT_{2}, \alpha_{1}, \alpha_{2}, \alpha_{3}, D_{2}. La selectividad de los compuestos de la presente invención y en particular su afinidad preferente para el receptor 5-HT_{1D} con respecto al receptor 5-HT_{1A} representa una ventaja muy importante con respecto a los ligandos del receptor 5-HT_{1D} conocidos hasta hoy. (cf. Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 27, capítulo 3, p. 25; Academia Press, 1992).
En terapéutica humana, los compuestos de fórmula general (I) según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de los desórdenes asociados o la serotonina a nivel del sistema nervioso central y del sistema vascular. Estos compuestos pueden por lo tanto ser utilizados para el tratamiento y la prevención de la depresión, de los desordenes compulsivos obsesivos, de los desordenes alimentarios tales como la bulimia, y la anorexia, la agresividad, el alcoholismo, el tabaquismo, la hipertensión, la nausea, de la disfunción sexual, del comportamiento asocial, de la ansiedad, de la migraña, de la enfermedad de Alzheimer y de los trastornos de memoria. La presente invención se refiere también a los medicamentos constituidos por al menos un compuesto de fórmula (I) en estado puro o en forma de una composición en la que va asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para su administración oral, se pueden utilizar unos comprimidos, unas píldoras, unos polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o unos granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención es mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como el almidón, la celulosa, la sacarosa, la lactosa o la sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para su administración oral, se pueden utilizar unas soluciones, unas suspensiones, unas emulsiones, unos jarabes, y unos elixires farmacéuticamente aceptables que contienen unos diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender unas sustancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo unos productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para su administración parenteral, pueden ser preferentemente unas soluciones acuosas o no acuosas, unas suspensiones o unas emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, unos aceites vegetales, en particular aceite de oliva, unos ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros solventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener también unos adyuvantes en particular unos agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede realizar de varias formas, por ejemplo por filtración aséptica, incorporado a la composición unos agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. También pueden ser preparadas en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de usarlas en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para su administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, unos excipientes tales como la manteca de cacao, unos glicéridos semisintéticos o unos polietilenglicoles.
Las composiciones para su administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 0,001 g y 1 g (preferentemente comprendidas entre 0,005 g y 0,25 g) por día preferentemente por vía oral para un adulto con unas dosis unitarias que van de 0,1 mg a 500 mg de sustancia activa, preferentemente de 1 mg a 50 mg.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar. Los siguientes ejemplos ilustran unas composiciones según la invención [en estos ejemplos, el término "componente activo" designa uno o varios (generalmente uno) de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención]:
Comprimidos
Se pueden preparar por compresión directa o pasando por una granulación humedecida. El modo operativo por compresión directa es el preferido pero puede que no sea conveniente en todos los casos según las dosis y las propiedades físicas del componente activo.
A - Por compresión directa
mg para 1 comprimido
componente activo 10,0
celulosa microcristalina B.P.C 89,5
estearato de magnesio 0,5
\overline{100,0}
Se pasa el componente activo a través de un tamiz con una abertura de malla de 250 \mum de lado, se mezcla con los excipientes y se comprime con ayuda de unos punzones de 6,0 mm. Se pueden preparar unos comprimidos que presenten otras resistencias mecánicas modificando el peso de compresión con la utilización de punzones apropiados.
B - Granulación humedecida
mg para un comprimido
componente activo 10,0
Lactosa Codex 74,5
almidón Codex 10,0
almidón de maiz pregelatinizado Codex 5,0
estearato de magnesio 0,5
peso a la compresión \overline{100,0}
Se hace pasar el componente activo a través de un tamiz de una abertura de malla de 250 \mum y se mezcla con la lactosa, el almidón y el almidón pregelatinizado. Se humidifican los polvos mezclados con agua purificada, se transforman al estado de granulado, se secan, se tamizan y se mezclan con el estearato de magnesio. Los granulados lubrificados son puestos en comprimidos como para las fórmulas por compresión directa. Se pueden aplicar sobre los comprimidos una película de revestimiento mediante unas materias filmógenas apropiadas, por ejemplo la metilcelulosa o la hidroxi-propil-metil-celulosa, según unas técnicas clásicas. Se pueden también revestir los comprimidos con azúcar.
Cápsulas
Mg para una cápsula
componente activo 10,0
*almidón 1500 89,5
estearato de magnesio Codex 0,5
Peso de llenado \overline{100,0}
*una forma de almidón directamente comprensible que proviene de la firma Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Reino Unido.
Se hace pasar el componente activo a través de un tamiz de una abertura de malla de 250 \mum y se mezcla con las otras sustancias. Se introduce la mezcla en unas cápsulas de gelatina dura nº 2 en una máquina de llenado apropiada. Se pueden preparar otras unidades de dosificación modificando el peso de llenado y, cuando es necesario, cambiando las dimensiones de la cápsula.
Jarabe
mg por dosis de 5 ml
componente activo 10,0
sacarosa Codex 2750,0
glicerina Codex 500,0
tampón )
aroma )
colorante ) q.s
preservador )
agua destilada 5,0
Se disuelven el componente activo, el tampón, el aroma, el colorante y el preservador en una parte del agua y se añade la glicerina. Se calienta el agua restante a 80ºC y se disuelve en ella la sacarosa y seguidamente se enfría. Se combinan las dos soluciones, se regula el volumen y se mezclan. El jarabe obtenido es clarificado por filtración.
Supositorios
Componente activo 10,0 mg
*Witepsol H15 \hskip0.5cm complemento a 1,0 g.
*Marca comercializada por Adeps Solidus de la Farmacopea Europea.
Se prepara una suspensión del componente activo en el Witepsol H15 y se introduce en una máquina apropiada con moldes para supositorios de 1 g.
Líquido para la administración por inyección intravenosa
g/l
Componente activo 2,0
Agua para inyección Codex \hskip0.5cm complemento a 1000,0
Se pueden añadir cloruro de sodio para regular la tonicidad de la solución y regular el pH a la estabilidad máxima y/o para facilitar la disolución del componente activo mediante un ácido o un álcali diluido o añadiendo unas sales tampones apropiadas. Se prepara la solución, se clarifica y se introduce en unas ampollas de dimensiones apropiadas que se sellan por fusión del vidrio. Se puede también esterilizar el líquido para la inyección por calentamiento en autoclave según uno de los ciclos aceptables. Se puede también esterilizar la solución por filtración e introducir en una ampolla estéril en unas condiciones asépticas. La solución puede ser introducida en las ampollas en atmósfera gaseosa.
Cartuchos para inhalaciones
g/cartucho
componente activo micronizado 1,0
lactosa Codex 39,0
El componente activo es micronizado en un triturador con energía de fluido y transformado al estado de finas partículas antes de la mezcla con lactosa para comprimidos en un mezclador de alta energía. La mezcla pulverulenta es introducida en cápsulas de gelatina dura nº 3 en una máquina de encapsular apropiada. El contenido de los cartuchos es administrado con ayuda de un inhalador de polvos.
Aerosol a presión con válvula dosificadora
mg/dosis para 1 caja
componente activo micronizado 0,500 120 mg
ácido oleico Codex 0,050 12 mg
triclorofluorometano para uso farmacéutico 22,25 5,34 g
diclorodifluorometano para uso farmacéutico 60,90 14,62 g
El componente activo es micronizado en un triturador con energía de fluido y transformado al estado de finas partículas. Se mezcla el ácido oleico con el triclorofluorometano a una temperatura de 10-15ºC y se introduce en la solución con ayuda de un mezclador de alto efecto de cizalladura. La suspensión es introducida en una cantidad medida en unas cajas de aerosol de aluminio en las que se fija unas válvulas dosificadoras apropiadas que liberan una dosis de 85 mg de suspensión; el diclorodifluorometano es introducido en las cajas por inyección a través de unas válvulas.

Claims (14)

1. Compuestos que responden a la fórmula general (I)
77
en la que:
R_{1} representa un radical NH_{2}, NO_{2}, NR_{5}R_{6}, NHSO_{2}R_{7} o CN, que pueden estar en una posición o, m ó p en el ciclo aromático
Z representa C=O, (CH_{2})_{n} o también CO(CH_{2})_{n}; estando n comprendido entre 1 y 5
X representa CH_{2} o O
R_{5} y R_{6} idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, o t-butilo
R_{7} representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o un heterociclo de 5 átomos que contiene uno o varios átomos de azufre o R_{7} representa -NMe_{2} cuando R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno y Z representa C=O,
sus sales y solvatos aceptables para el uso terapéutico.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona.
2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanona.
N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)fenil]metansulfonamida.
Tiofen-2-{N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il]fenil]-sulfonamida.
3-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona.
3-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-il]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona.
N-[4-(4-{3-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-il]-propionil}-piperazin-1-il)fenil]-N-dimetilsulfonurea.
4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil]}-piperazin-1-il)-fenilamina.
N-[4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenil]-metansulfonamida.
4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-etil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
2-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
4-(4-{2-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-acetil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il)-hexanona.
N-[4-(4-{6-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-hexanoil}-piperazin-1-il)-fenil]-metansulfonamida.
5-[3-(2-amino-etil)-1-H-indol-5-iloxi]-1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-pentan-1-ona.
78
sus sales y solvatos aceptables para el uso terapéutico.
3. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R_{6} representa un hidrógeno, caracterizado porque se transforma un carbonato de fórmula (II)
79
en la que R_{1}, Z, X y R_{5} son definidos como en la reivindicación 1, y R_{8} representa un radical t-butilo o benzilo.
4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar una piperazina de fórmula (III)
80
en la que R_{1} es definido como en la reivindicación 1, con un intermedio indólico de fórmula general (IV)
81
en la que Z, X y R_{5} son definidos como en la reivindicación 1, R'_{6} representa R_{6}, siendo definido R_{6} como en la reivindicación 1, L representa un grupo saliente ventajosamente escogido en el grupo constituido por un halógeno (cloro, bromo o yodo) o un radical O-mesilo, O-trifluorometan sulfonilo o O-tosilo.
5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar una piperazina de fórmula general (III) en la que R_{1} es definido como en la reivindicación 1 con un intermedio indólico de fórmula general (IV) en la que Z, X, R_{5} son definidos como en la reivindicación 1, R'_{6} representa CO_{2}R_{8}, siendo definido R_{8} como en la reivindicación 3, L representa un grupo saliente ventajosamente escogido en el grupo constituido por un halógeno(cloro, bromo o yodo) o un radical O-mesilo, O-trifluorometan sulfonilo o O-tosilo, y se obtiene un compuesto de fórmula (II) que se transforma en compuesto de fórmula (I) por el procedimiento según la reivindicación 3.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un intermedio de fórmula general (V)
82
en la que R_{1} y Z son definidos como en la reivindicación 1, y L representa un grupo saliente ventajosamente escogido en el grupo constituido por un halógeno (preferentemente un átomo de bromo, de yodo o de cloro), un O-mesilato, O-triflato ó O-tosilato,
con un derivado de la serotonina de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
83
en la que R'_{6} representa R_{6}, estando definido R_{6} como en la reivindicación 1, y R_{5} está definido como en la reivindicación1.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un intermedio de fórmula general (V), en la que R_{1} y Z son definidos como en la reivindicación 1, y L representa un grupo saliente ventajosamente escogido en el grupo constituido por un halógeno (preferentemente un átomo de bromo, yodo y cloro), un O-mesilato, O-triflato u O-tosilato, con un derivado de la serotonina de fórmula general (VI) en la que R'_{6} representa CO_{2}R_{8}, siendo definido R_{8} como en la reivindicación 3, y R_{5} es definido como en la reivindicación 1, y se obtiene un compuesto de fórmula (II) que se transforma en un compuesto de fórmula (I) por el procedimiento según la reivindicación 3.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los que Z representa CO y X representa CH_{2} que consiste en condensar un ácido \alpha, \beta insaturado de estructura general (VII)
84
sucesivamente con un derivado 5-bromoindólico de estructura general (VIII)
85
tal que R_{5} es definido como en la reivindicación 1, y R_{6} es definido como en la reivindicación 1
y después activación de la función ácida en cloruro de ácido o éster activado, con un derivado de la piperazina de estructura general (III), seguido de la reducción del doble enlace por hidrogeneización sobre paladio/carbón.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R_{1} representa NH_{2}, que consiste o bien en reducir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} representa NO_{2}, o bien reducir un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1} representa NO_{2} y seguidamente transformar el compuesto obtenido en un compuesto de fórmula (I) por el procedimiento según la reivindicación 3.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R_{1} representa NR_{5}R_{6}, NHSO_{2}R_{7}, siendo definidos R_{5}, R_{6} y R_{7} como en la reivindicación 1, que consiste o bien en funcionalizar un derivado correspondiente de fórmula (I) en la que R_{1} representa NH_{2}, o bien hacer funcional un derivado correspondiente de fórmula (II) en la que R_{1} representa NH_{2} y seguidamente transformar el compuesto obtenido en un compuesto de fórmula (I) por el procedimiento según la reivindicación 3.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se convierte un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal o un derivado que comprende un grupo protector de un compuesto de este tipo, en otro compuesto de fórmula general (I).
12. Composiciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 2, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento tanto curativo como preventivo de los desórdenes asociados a la serotonina.
13. Composiciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 2, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento tanto curativo como preventivo de las crisis de migraña, de la algia vascular de la cara y de las cefaleas crónicas vasculares.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 2, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento tanto curativo como preventivo de la depresión, de los desórdenes compulsivos obsesivos, de la ansiedad y de los ataques de pánico, de la esquizofrenia, de la agresividad y/o del alcoholismo y/o del comportamiento asocial, de los desórdenes alimenticios tales como la bulimia y la anorexia, de las disfunciones sexuales, y de las enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
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