ES2227700T3

ES2227700T3 - Preparados de capsulas blandas que contienen ciclosporina.

Info

Publication number: ES2227700T3
Application number: ES97929227T
Authority: ES
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2017-06-19
Also published as: NO981200L; PT869810E; SG88752A1; IL123840A; CN1207044A; NO323816B1; CA2226091A1; EP1413297A1; CZ291641B6; SK37198A3; DK0869810T3; SK283216B6; SI9720010A; DE69731072D1; BR9713811A; EP0869810B1; CZ83598A3; SI9720011A; EP1413297B1; KR20040000379A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UNA PREPARACION DE CAPSULAS BLANDAS QUE CONTIENEN CICLOSPORINA, QUE INCLUYE UNA COMPOSICION QUE CONTIENE CICLOSPORINA COMO PRINCIPIO ACTIVO; UN COMPONENTE HIDROFILO DE POLIETILENGLICOL O UN COMPONENTE NO HIDROFILO DE CARBONATO DE PROPILENO O SU MEZCLA, UNA MEZCLA DE UN COMPUESTO ESTERIFICADO DE ACIDO GRASO Y ALCOHOL PRIMARIO, TRIGLICERIDO DE ACIDO GRASO DE CADENA DE LONGITUD MEDIA Y MONOGLICERIDO DE ACIDO GRASO COMO COMPONENTE OLEOSO; Y UN TENSIOACTIVO QUE PRESENTA UN VALOR DE HLB (EQUILIBRIO HIDROFILO - LIPOFILO) DESDE 8 A 17, EN UNA ENVUELTA DE GELATINA QUE CONTIENE POLIETILENGLICOL Y PROPILENGLICOL COMO PLASTIFICANTE.

Description

Preparados de cápsulas blandas que contienen ciclosporina.

La presente invención se refiere a, por ejemplo, un preparado de cápsula blanda que contiene ciclosporina como ingrediente activo. Más concretamente, la presente invención se refiere a un preparado de cápsula blanda que contiene una composición de ciclosporina estable en una vaina de cápsula de gelatina que contiene un determinado plastificante, y a un procedimiento para su preparación.

La ciclosporina es un compuesto péptido cíclico macromolecular específico (peso molecular 1.202,64) consistente en 11 aminoácidos, que tiene un amplio espectro de actividades farmacológicas útiles, en particular actividad inmuno-supresiva y actividad anti-inflamatoria. Por tanto, la ciclosporina ha sido utilizada para suprimir respuestas inmunológicas inherentes del cuerpo vivo, las cuales son causadas por el transplante de tejidos y órganos, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón, páncreas, médula ósea, piel y córnea, y especialmente el transplante de tejidos y órganos foráneos. Además, la ciclosporina ha resultado ser útil para suprimir trastornos hematológicos, tales como anemia, varias enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y síndrome idiopático de la absorción defectuosa, y enfermedades inflamatorias tales como artritis, trastorno reumatoide, etc. Igualmente, la ciclosporina ha sido utilizada en el tratamiento de enfermedades protozoarias tales como malaria, esquistosomiasis, etc, y muy recientemente en quimioterapia.

La ciclosporina es altamente lipófila e hidrófoba. Por tanto, la ciclosporina es escasamente soluble en agua, mientras que se disuelve bien en disolventes orgánicos tales como metanol, etanol, acetona, éter, cloroformo y similares. Debido a la baja solubilidad en agua de la ciclosporina que tiene las referidas propiedades, cuando la ciclosporina se administra por vía oral, su biodisponibilidad es extremadamente baja y puede depender en gran medida del estado del paciente. Por tanto, resulta muy difícil retener una concentración terapéutica eficaz. Además, la ciclosporina puede tener efectos secundarios considerables tal como nefrotoxicidad. De este modo, la ciclosporina se puede formular sólo con gran dificultad en forma de un preparado para administración oral, debido a su baja solubilidad en agua. En consecuencia, se han llevado a cabo numerosos estudios para encontrar un preparado de ciclosporina que resulte eficaz para administración oral, es decir, un preparado que proporcione tanto una dosificación uniforme adecuada como una biodisponibilidad apropiada del componente activo.

En el estado de la técnica, los preparados de ciclosporina adecuados para administración oral de ciclosporina escasamente soluble en agua han sido formulados normalmente en forma de un preconcentrado en emulsión.

Un método típico que utiliza esta combinación se describe en la Patente US No. 4.388.307, concedida el 14 de junio de 1983. Esta patente describe una formulación líquida de ciclosporina empleando etanol. De acuerdo con el método descrito en dicha Patente US, para formar la formulación líquida se combina ciclosporina con un vehículo consistente en etanol como cosurfactante, aceite de oliva como aceite vegetal y un producto de trans-esterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y un polialquilenpoliol como surfactante. Sin embargo, dado que esta formulación líquida se administra como una dilución acuosa, la misma es tanto molesta como difícil de administrar en una dosis uniforme por vía oral.

Con el fin de mitigar el inconveniente de tener que diluir una composición líquida de ciclosporina con agua antes de la administración oral, se ha formulado un preconcentrado en emulsión de la composición líquida en forma de un preparado de cápsula blanda, el cual se encuentra ahora comercialmente disponible como Sandimmun®. En este caso, la cápsula blanda de ciclosporina contiene etanol debido a los requisitos de solubilidad de la ciclosporina. Sin embargo, puesto que el etanol puede penetrar por la vaina de gelatina de la cápsula dado que es volátil incluso a temperatura normal, para evitar la volatilización del etanol de los preparados de cápsulas blandas durante el almacenamiento y la distribución, los preparados de cápsulas blandas se pueden envolver en un material de envasado espacial, tal como un envase de blisters de aluminio-alumino.

Recientemente, ha sido posible desarrollar un preparado de ciclosporina que tiene estabilidad durante el almacenamiento y que además no exhibe cambios importantes en la biodisponibilidad biológica ni diferencias importantes en la biodisponibilidad biológica entre diversos pacientes, de manera que el efecto biológico de la ciclosporina se puede mantener de manera uniforme. Uno de los preparados desarrollados para esta finalidad es el descrito en la Publicación de Patente Coreana No. 93-113. Este preparado ha sido comercializado con la marca registrada Sandimmun Neoral®. Sin embargo, dado que este preparado solo utiliza etanol como cosurfactante, el mismo comparte algunos de los inconvenientes de los preparados conteniendo etanol de la técnica anterior, es decir, su estabilidad en almacenamiento es pobre y su contenido en etanol cambia con el tiempo.

La EP 0 539 319 A2 describe una composición farmacéutica que comprende una ciclosporina, 1,2-propilenglicol, un mono-, di- y triglicérido mixto y un surfactante hidrófilo.

En consecuencia, los presentes inventores han estudiado numerosas combinaciones de varios surfactantes, componentes oleosos, cosurfactantes, etc., para encontrar una composición de ciclosporina que sea estable y que proporcione una mayor biodisponibilidad y una menor diferencia de niveles en sangre entre los diversos pacientes en comparación con las exhibidas por las composiciones de ciclosporina del estado de la técnica. Como resultado de estas investigaciones, la entidad solicitante ha comprobado que la composición de ciclosporina como la definida a continuación satisface los requisitos antes citados y, de este modo, surgió la presente invención.

Por tanto, un aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un preparado de cápsula de gelatina blanda que contiene una composición farmacéutica que comprende:

(i) ciclosporina como agente activo,

(ii) carbonato de propileno,

(iii) una mezcla de un triglicérido de ácido graso de cadena media y un monoglicérido de ácido graso como componente oleoso y

(iv) un surfactante que tiene un valor HLB de 8 a 17 y que comprende un aceite vegetal polioxietilenado e hidrogenado.

Incluso aunque la presente invención se describe aquí particularmente con respecto a cápsulas de gelatina blanda, ha de apreciarse que la invención cubre la propia composición que se puede utilizar como tal, por ejemplo, como una solución para beber, tal como Sandimmun Neoral, o que puede estar en otras formas de unidades de dosifica-
ción.

Según un aspecto, la presente invención se refiere a una cápsula que contiene ciclosporina y que tiene una alta estabilidad en almacenamiento, de manera que existen pocas variaciones en la composición en el transcurso del tiempo y presenta una biodisponibilidad mejorada, y que contiene una composición como la definida anteriormente.

Para formular dicha composición que contiene ciclosporina en forma de un preparado de cápsula blanda, se debe utilizar una vaina de gelatina. Sin embargo, cuando la cápsula blanda se formula con la vaina de cápsula general que contiene glicerina como plastificante, el preparado de cápsula blanda presenta algunos inconvenientes ya que el estado emulsionado del preconcentrado en emulsión puede cambiar debido a la entrada de glicerina en la emulsión y, por tanto, la solubilidad de la ciclosporina es significativamente menor, dando lugar ello a la precipitación de la ciclosporina de la emulsión.

Por tanto, en la presente invención, como plastificante se emplea, para la vaina de la cápsula blanda, preferentemente una vaina de gelatina que utiliza una mezcla de propilenglicol y polietilenglicol, sin glicerina, lo cual puede solucionar el problema relacionado con la entrada de glicerina.

Sin embargo, cuando la banda de la vaina de la cápsula que contiene propilenglicol y polietilenglicol según la presente invención, se prepara por medio de un método de enfriamiento con agua que convencionalmente se emplea para un tambor de enfriamiento, dicha banda no se desprende fácilmente del tambor. Dicha capacidad de separación de la banda de la vaina de la cápsula del tambor de enfriamiento se puede mejorar mediante sobre-enfriamiento de dicho tambor haciendo circular continuamente agua de refrigeración, para reducir la temperatura de la banda a 17ºC aproximadamente. Sin embargo, la banda de la vaina de la cápsula que se enfría a una temperatura más baja puede proporcionar un bajo grado de sellado durante el proceso de encapsulación y puede hacer que disminuya la productividad.

Por tanto, el procedimiento para la preparación de la banda de la vaina de gelatina que no contiene glicerina como plastificante según la presente invención, adopta un método de enfriamiento con aire en lugar del método de enfriamiento con agua ya conocido, en donde la banda de la vaina de la cápsula se puede enfriar hasta la temperatura óptima al proporcionar un flujo de aire desde un ventilador y, en consecuencia, se puede separar fácilmente del tambor de enfriamiento y, por otro lado, se mantiene a la temperatura óptima de alrededor de 21ºC para aumentar el grado de sellado en el proceso de encapsulación y asegurar así una alta productividad.

Como se ha indicado anteriormente, los presentes productos pueden ser producidos empleando la vaina de la cápsula de gelatina libre de glicerina y aplicando el método de enfriamiento con aire a la composición que no contiene etanol como disolvente volátil de bajo punto de ebullición y, por tanto, presenta un elevada estabilidad en almacenamiento, de modo que existe poca variación de la composición en el transcurso del tiempo y presenta una mayor biodisponibilidad.

Más concretamente, la presente invención se refiere a un preparado de ciclosporina, que comprende una composición que contiene:

1) ciclosporina como ingrediente activo;

2) carbonato de propileno;

3) una mezcla de un triglicérido de ácido graso de cadena media y un monoglicérido de ácido graso como componente oleoso; y

4) un surfactante que tiene un valor HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17, que comprende un aceite vegetal polioxietilenado e hidrogenado, en una vaina de gelatina que contiene, como plastificante, polietilenglicol y propilenglicol.

Dicha composición, que también es una composición de la invención, puede comprender además opcionalmente cualquier otro componente como aquí se describe, si se desea en las cantidades aquí expuestas.

La ciclosporina, que se utiliza como ingrediente farmacéuticamente activo en la composición según la presente invención, es un compuesto péptido cíclico que tiene actividades útiles tanto inmuno-supresiva como anti-inflamatoria como se ha descrito anteriormente. Aunque se pueden utilizar las ciclosporinas A, B, C, D, G y similares como componente de ciclosporina en la presente invención, es sumamente preferible el uso de ciclosporina A, dado que su eficacia clínica y propiedades farmacéuticas han sido ya bien establecidas en la técnica.

Como otro componente de la composición según la presente invención y que puede actuar como un co-surfactante, se puede utilizar, como sustancia hidrófila, polietilenglicol que tiene un alto punto de ebullición, no es volátil, no penetra por la vaina de gelatina de la cápsula blanda y tiene una alta solubilidad para ciclosporina. En la composición según la presente invención, aunque se puede emplear cualquier polietilenglicol que pueda ser licuado, se emplea preferentemente un polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular de 200 a 600, en particular PEG 200.

Como componente no hidrófilo se emplea carbonato de propileno (p.e. 242ºC aproximadamente).

En la presente invención, se puede emplear también la mezcla de sustancia no hidrófila y sustancia hidrófila como las definidas anteriormente. Cuando se emplea la mezcla de polietilenglicol y carbonato de propileno como componente en la presente invención, los mismos se combinan generalmente en la relación de 1:0,1-5, con preferencia

\hbox{1:0,1-3,}

más preferentemente 1:0,2-2, sobre una base en peso.

En la presente invención, el uso de carbonato de propileno y polietilenglicol proporciona ciertas ventajas. Es decir, se mejora la estabilidad de la composición que contiene ciclosporina durante el almacenamiento y, por tanto, el contenido de los componentes allí presentes se mantiene de un modo sustancialmente uniforme. Además, el uso de carbonato de propileno puede aumentar aún más la solubilidad de la ciclosporina usada como ingrediente activo e inhibe el ingreso de agua desde la pared de gelatina de la cápsula al interior de la composición, para conseguir así una composición más estable.

En la composición de la presente invención, el segundo componente se emplea preferentemente en la proporción de 0,1 a 10 partes en peso, con preferencia de 0,5 a 8 partes en peso y más preferentemente de 1 a 5 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.

El tercer componente usado en el preconcentrado en emulsión según la presente invención es un componente oleoso. Como componente oleoso en la presente invención, se emplea una mezcla de un triglicérido de ácido graso de cadena media y un monoglicérido de ácido graso. El compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario que se puede emplear en la presente invención, puede incluir un compuesto esterificado de un ácido graso que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y de un alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo, etc., prefiriéndose en particular un compuesto esterificado de ácido linoleico y de etanol. Además, como triglicérido de ácido graso de cadena media, se puede emplear un triglicérido de un ácido graso saturado que tiene de 8 a 10 átomos de carbono, prefiriéndose muy particularmente un triglicérido de ácido caprílico/cáprico como triglicérido de aceite vegetal del ácido graso saturado. El monoglicérido de ácido graso que se emplea como componente oleoso en la presente invención, incluye un monoglicérido de un ácido graso que tiene de 18 a 20 átomos de carbono, en particular monoglicérido de ácido oleico.

En el preconcentrado en emulsión según la presente invención, el componente oleoso se emplea en la proporción de 1 a 10 partes en peso, con preferencia de 2 a 6 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.

Preferentemente, el monoglicérido de ácido graso y el éster de ácido graso están presentes, como el componente oleoso, por ejemplo en la relación de 1:1 a 1:2 tal como 1:1 a 1:1,2.

Opcionalmente, también está presente triglicérido de ácido caprílico/cáprico, por ejemplo en una relación, con respecto a linoleato de etilo, de 1:01 a 0,2.

En la mezcla oleosa utilizada como componente oleoso según la presente invención, la relación de mezcla de monoglicérido de ácido graso: compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario: triglicérido de ácido graso de cadena media es en general del orden de 1:0,1-5:0,1-10, con preferencia del orden de 1:0,1-3,1:0,1-3,0, sobre una base en peso.

El cuarto componente esencial usado en la composición según la presente invención es un surfactante. Surfactantes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen cualquiera de los surfactantes farmacéuticamente aceptables que tienen un valor HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17, los cuales son capaces de emulsionar de forma estable la porción lipófila de la composición que comprende el componente oleoso conteniendo ciclosporina y la porción hidrófila que comprende el cosurfactante en agua, para formar una microemulsión estable, y que son productos de polioxietileno de aceites vegetales hidrogenados, incluyendo además opcionalmente ésteres de polioxietilen-sorbitán-ácido graso y similares, por ejemplo, NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, etc. En particular, se puede utilizar preferentemente un polioxietileno (50)-aceite de ricino hidrogenado que ha sido comercializado con la marca registrada NIKKOL HCO-50 (Nikko Chemical Co., Ltd.) y un monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán que ha sido comercializado con la marca registrada TWEEN 20 (ICI Chemicals), que tienen un índice de acidez por debajo de 1, un índice de saponificación de alrededor de 48-56, un índice hidroxilo de alrededor de 45-55 y un valor pH (5%) de 4,5-7.

El surfactante puede incluir cualquiera de los surfactantes antes mencionados por sí solos o, preferentemente, en una combinación de dos o más surfactantes seleccionados entre los anteriormente citados. En la composición según la presente invención, los surfactantes se pueden emplear en una relación de 1 a 10 partes en peso, con preferencia 2 a 8 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.

Además, cuando en la composición de la presente invención se emplea la mezcla de dos surfactantes, es decir, polioxietileno (50)-aceite de ricino hidrogenado y monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán, la relación constitucional de polioxietileno (50)-aceite de ricino hidrogenado: monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán es con preferencia de 1:0,1-5, más preferentemente de 1:0,5-4, sobre una base en peso.

En la composición según la presente invención, los cuatro componentes están presentes preferentemente en la relación de ciclosporina: segundo componente: componente oleoso: surfactante = 1:0,1-10:1-10:1-10, y más preferentemente en la relación de ciclosporina: segundo componente: componente oleoso: surfactante = 1:0,5-8:2-6:2-8, en peso.

Además de esta composición, los ejemplos de trabajo ofrecidos a continuación proporcionan otras composiciones preferibles según la presente invención.

La composición de la presente invención se puede preparar en forma de cápsulas blandas para administración
oral.

Puesto que el preparado de cápsula blanda según la presente invención no utiliza etanol como disolvente volátil de alto punto de ebullición, dicho preparado es farmacéuticamente estable y puede establecer las mejoras deseadas, incluyendo la mejora de la biodisponibilidad.

Sin embargo, puede ser difícil su preparación de manera reproductiva como una vaina de cápsula blanda convencional por medio de un método tradicional para la preparación de cápsulas blandas. Cuando la cápsula blanda se formula con la vaina de cápsula convencional que contiene glicerina como plastificante, la cápsula blanda así preparada puede presentar ciertos inconvenientes ya que el estado emulsionado del preconcentrado en emulsión puede cambiar como consecuencia del ingreso de glicerina en la emulsión y, por tanto, la solubilidad de ciclosporina disminuye de manera importante, lo cual puede traducirse en la precipitación de ciclosporina de la emulsión.

En consecuencia, y según otro aspecto de la presente invención, se ha comprobado que cuando la vaina de la cápsula se formula utilizando una mezcla de polietilenglicol y propilenglicol, sin glicerina, como plastificante, se puede obtener el preparado de cápsula blanda que es estable durante un largo período. Aunque como plastificante se puede emplear cualquier polietilenglicol que pueda ser licuado, es preferible utilizar polietilenglicol que tiene un peso molecular de 200 a 600.

En particular, se emplea preferentemente polietilenglicol 200. En la vaina de la cápsula blanda según la presente invención, la mezcla de polietilenglicol y propilenglicol se emplea preferentemente en la proporción de 0,1 a 0,5 partes en peso, más preferentemente 0,1 a 0,4 partes en peso y con suma preferencia 0,2 a 0,3 partes en peso, con respecto a una parte en peso de gelatina utilizada para la preparación de la vaina de la cápsula. En la mezcla de polietilenglicol y propilenglicol empleada como plastificante, el propilenglicol se combina preferentemente en la proporción de 1 a 10 partes en peso, más preferentemente 3 a 8 partes en peso y con suma preferencia 3 a 6 partes en peso, con respecto a una parte en peso de polietilenglicol.

Con el fin de aumentar la capacidad de separación de la banda de la vaina de la cápsula blanda del tambor de enfriamiento, el procedimiento para preparar la banda de la vaina de la cápsula de gelatina según la presente invención adopta el método de enfriamiento con aire, en lugar del método de enfriamiento con agua. Según dicho método de enfriamiento con aire, puesto que la banda de la vaina de la cápsula no se sobrecalienta y puede separarse fácilmente del tambor de enfriamiento mientras se mantiene la temperatura óptima de alrededor de 21ºC, el grado de sellado en el proceso de encapsulación es alto para asegurar una alta productividad y, por tanto, el procedimiento puede ser realizado de un modo eficiente.

En la preparación de la cápsula blanda según la presente invención, un flujo de volumen de aire adecuado para el tambor de enfriamiento, para enfriar la banda de la cápsula, es con preferencia de 5 a 15 m^{3}/minuto, con suma preferencia de 10 m^{3}/minuto aproximadamente.

En la formulación de la composición según la presente invención para formar las cápsulas blandas, el preparado de la cápsula puede contener también, si es necesario, aditivos farmacéuticamente aceptables que tradicionalmente se emplean en la producción de cápsulas blandas. Dichos aditivos, incluyen, por ejemplo, lecitina, reguladores de la viscosidad, perfumes (por ejemplo, aceite de pipermín, etc), antioxidantes (por ejemplo, tocoferol, vitamina E, etc.), conservantes (por ejemplo, parabenos, etc), agentes colorantes, aminoácidos, etc.

El preparado de cápsula blanda según la presente invención se puede obtener mediante la mezcla uniforme del cosurfactante, componente oleoso y surfactante, disolución de la ciclosporina en la mezcla resultante mientras se agita y calienta suavemente la mezcla así obtenida a una temperatura de alrededor de 60ºC, y posterior formulación del concentrado resultante, con o sin los aditivos farmacéuticamente aceptables antes mencionados y utilizados tradicionalmente en la preparación de cápsulas blandas, conteniendo la vaina de gelatina polietilenglicol y propilenglicol como plastificante, en una máquina para la producción de cápsulas blandas por medio del método de enfriamiento con aire, para formar así la cápsula blanda de ciclosporina adecuada deseada.

Las composiciones y preparados de la presente invención son útiles para las mismas indicaciones y se pueden administrar de la misma manera y en los mismos intervalos de dosificación que las composiciones de ciclosporina conocidas, si es necesario ajustando la dosis en base a pruebas de biodisponibilidad convencionales realizadas en animales, por ejemplo, perros o humanos, por ejemplo como más adelante se describe.

En tanto en cuanto que no se describan aquí específicamente los detalles de las composiciones de cualesquiera de los excipientes o componentes, estos se describen en la bibliografía al respecto, por ejemplo, en H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfssotoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Alemania, 4ª Edición 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, y The Pharmaceutical Society, Londres, 2ª Edición, 1994 y Solicitud de Patente Coreana 94-29208 presentada el 9.11.94.

La presente invención será ilustrada de forma más específica por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Componente	Contenido (mg/Cap.)
Ciclosporina		25
Polietilenglicol 200		45
carbonato de propileno		25
aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado		35
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán		85
linoleato de etilo		40
triglicérido de ácido caprílico/cáprico		5
Monoglicérido de ácido oleico		35
	\hskip0,7cm total 295 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 2

Componente	Contenido (mg/Cap.)
Ciclosporina		25
Polietilenglicol 200		70
aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado		35
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán		85
linoleato de etilo		40
triglicérido de ácido caprílico/cáprico		5
Monoglicérido de ácido oleico		35
	\hskip0,7cm total 295 mg

Ejemplo 3

Componente	Contenido (mg/Cap.)
Ciclosporina		25
Polietilenglicol 200		100
carbonato de propileno		50
aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado		35
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán		85
linoleato de etilo		40
triglicérido de ácido caprílico/cáprico		5
Monoglicérido de ácido oleico		35
	\hskip0,7cm total 375 mg

Ejemplo 4

Componente	Contenido (mg/Cap.)
Ciclosporina		25
Polietilenglicol 200		45
carbonato de propileno		25
aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado		50
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán		100
linoleato de etilo		40
triglicérido de ácido caprílico/cáprico		5
Monoglicérido de ácido oleico		35
	\hskip0,7cm total 325 mg

Ejemplo 5

Componente	Contenido (mg/Cap.)
Ciclosporina		25
Polietilenglicol 200		45
carbonato de propileno		25
aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado		35
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán		85
linoleato de etilo		80
triglicérido de ácido caprílico/cáprico		10
Monoglicérido de ácido oleico		70
	\hskip0,7cm total 375 mg

Ejemplo 6

El preparado de cápsula blanda se obtuvo a partir de la composición del Ejemplo 1 empleando la siguiente composición para la vaina de la cápsula, tras lo cual se observó visualmente el cambio en la propiedad y estado del contenido como consecuencia del ingreso de glicerina.

6.1	(grupo de control)
	Componente	Relación en peso
	gelatina	20
	agua purificada	16
	glicerina	9

6.2	(grupo de ensayo)
	Componente	Relación en peso
	gelatina	20
	agua purificada	16
	propilenglicol	4
	polietilenglicol 200	1

Los resultados tal como fueron observados se describen en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1 Estabilidad del contenido del preparado de cápsula de acuerdo con la vaina de la cápsula

Composición de Cápsula	Justo después de	Después	Después	Después	Después	Después
	la formulación	de 1 día	de 2 días	de 5 días	de 10 días	de 30 días
Grupo de control	0	+	+	++	+++	+++
Grupo de ensayo	0	0	0	0	0	0
Notas: \hskip0,3cm 0 \hskip0,48cm = el contenido es estable
\hskip1,3cm + \hskip0,48cm = pobre emulsificación
\hskip1,3cm ++ \hskip0,29cm = ligera precipitación
\hskip1,3cm +++ \hskip0,1cm = precipitación

Como puede verse a partir de los resultados descritos en la Tabla 1, el preparado de cápsula obtenido empleando la composición del grupo de control 6.1 que contiene glicerina como plastificante, causa ciertos problemas, incluyendo la formación de precipitados debido al ingreso de glicerina, mientras que el preparado de cápsula obtenido empleando la composición del grupo de ensayo 6.2 que contienen polietilenglicol y propilenglicol como plastificante, mantiene el estado estable.

Ejemplo 7

Se obtuvo el preparado de cápsula blanda que tiene la composición del Ejemplo 1 empleando la composición de la vaina de la cápsula del grupo de ensayo 6.2 empleado en el Ejemplo 6 anterior, por medio del método de enfriamiento con agua (temperatura del agua: alrededor de 12ºC) y del método de enfriamiento con aire (flujo de volumen de aire: alrededor de 10 m^{3}/minuto), respectivamente.

En cada caso, se observó y se comparó la capacidad de separación de la banda de la vaina de la cápsula del tambor de enfriamiento. Los resultados como fueron observados se describen en la siguiente Tabla 2.

TABLA 2 Capacidad de separación de la banda de la vaina de gelatina del tambor de enfriamiento en función del método de enfriamiento

		(Unidad: grado de ángulo)
Composición de la vaina	Método de enfriamiento con agua	Método de enfriamiento con aire
Ejemplo 6.2	> 100 grados	< 50 grados
	(pobre capacidad de separación)	(buena capacidad de separación)

Como puede verse a partir de los resultados descritos en la Tabla 2 anterior, el preparado de cápsula blanda obtenido por el método de enfriamiento con aire según la presente invención muestra una capacidad de separación del tambor de enfriamiento bastante mejor que en comparación con la obtenida por el método de enfriamiento con agua. Concretamente, se considera en general que si el grado de ángulo para separar la banda de la vaina de gelatina del tambor de enfriamiento es de alrededor de 70 o más, la capacidad de separación es pobre, y si el grado de ángulo para separar la banda de la vaina es inferior a 70 aproximadamente, la capacidad de separación es buena.

El preparado de cápsula blanda obtenido por el método de enfriamiento con agua no se separa de forma satisfactoria del tambor de enfriamiento incluso cuando el preparado se separa en un ángulo de 100º o más.

Por el contrario, el preparado de cápsula blanda obtenido por el método de enfriamiento con aire según la presente invención, se puede separar fácilmente del tambor de enfriamiento en un ángulo de 50º y menor y, por tanto, puede proporcionar una buena resistencia del sellado y una buena productividad.

Ejemplo 8

Se comparó la biodisponibilidad del preparado obtenido por encapsulación de la composición del Ejemplo 1 con la vaina de gelatina que tiene la composición del Ejemplo 6.2, como el preparado de ensayo, con la biodisponibilidad de un producto comercial que contiene etanol, la cápsula SANDIMMUN®, como el preparado de control, para estimar la influencia del preparado de ciclosporina según la presente invención sobre la biodisponibilidad de ciclosporina y su diferencia entre respectivos sujetos.

En este experimento, se administraron a conejos tanto el preparado de ensayo como el preparado de control en una cantidad de 300 mg como ciclosporina por kg de peso corporal de los conejos.

Los conejos fueron alimentados uniformemente con una composición de alimentación sólida convencional para conejos durante 4 días o más bajo las mismas condiciones en jaulas metálicas. Cuando se administraron los preparados orales, los conejos permanecieron en ayunas durante 48 horas enn una jaula de acero, durante cuyo tiempo se permitió que los conejos tuvieran acceso libre para beber agua. Se interpuso un tubo Levin de 5 mm de diámetro a una profundidad de 30 cm a través del esófago una vez que la superficie del tubo Levin había sido revestida con vaselina con el fin de reducir la fricción. Cada uno de los preparados de ensayo y de control se emulsionaron con 50 ml de agua y luego se introdujeron en una jeringa la cual se acopló al tubo Levin. Se dilataron las venas de las orejas de los conejos usando xileno y luego se tomó sangre de las venas de las orejas de cada uno de los conejos antes del ensayo y después de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 y 24 horas por medio de jeringas desechables tratadas con heparina. A 1 ml de la sangre así obtenida se añadieron 0,5 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico y 2 ml de éter y luego la mezcla se sacudió durante 5 minutos y se centrifugó a 5.000 rpm durante 10 minutos para separar el sobrenadante (capa de éter). Se recogió 1 ml del sobrenadante y se desarrolló entonces en una columna sep-pak® de sílice activa (Waters). El sep-pak desarrollado se lavó con 5 ml de n-hexano y se eluyó con 2 ml de metanol. El eluado fue evaporado hasta sequedad en gas nitrógeno bajo presión reducida. El residuo fue analizado por medio de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) [condición HPLC: columna \mu-Bondapak® C_{18} (Waters), fase móvil CH_{3}CN : MeOH : H_{2}O = 55 : 15: 30, detección 210 nm, velocidad de flujo 1 ml/min., temperatura columna 70ºC, sensibilidad 0,01 Aufs, volumen inyección 100 \mul].

Los resultados obtenidos a partir del preparado de ensayo y del preparado de control se ilustran en la siguiente Tabla 3.

TABLA 3 Biodisponibilidad del preparado de ensayo de la presente invención y del producto comercial (SANDIMMUN®)

1

Notas:
	AUC	= área bajo la curva de concentración en sangre
	C_{max}	= concentración máxima de ciclosporina en sangre
	M \pm S.D.	= valor medio \pm desviación estándar
	CV	= relación de la desviación estándar con respecto al valor medio
	P (B/A)	\begin{minipage}[t]{113mm}= relación del valor medio del preparado de ensayo con respecto al valor medio del preparado de control.\end{minipage}

Como puede verse a partir de la tabla anterior, el preparado de ensayo muestra valores incrementados de AUC y C_{max} los cuales son aproximadamente 4 veces o más y aproximadamente 7 veces o más, respectivamente, tan elevados como aquellos exhibidos por el preparado de control. En consecuencia, puede comprobarse que la biodisponibilidad del preparado de ensayo es clara y significativamente mayor que la mostrada por el preparado de control. Además, el preparado de ensayo de la presente invención exhibe el efecto de disminuir la diferencia entre los respectivos sujetos del ensayo (CV %) en aproximadamente 2 veces o más en el valor AUC y en aproximadamente 1,5 veces en el valor C_{max}, en comparación con el preparado de control.

Por tanto, podría determinarse que cuando el preparado de cápsula blanda según la presente invención se administra por vía oral, la biodisponibilidad de ciclosporina es aproximadamente 4 veces la del producto comercial conocido que contiene etanol, cápsula SANDIMMUN®, y se aprecia una disminución de la diferencia entre las biodisponibilidades de ciclosporina en los respectivos sujetos y en donde, al mismo tiempo, la ciclosporina permanece farmacéuticamente estable sin cambio alguno durante el almacenamiento. De este modo, es evidente que el preparado de cápsula blanda según la presente invención proporciona una mejora importante con respecto a los preparados de cápsulas blandas de ciclosporina del estado de la técnica.

Ejemplo 9

Se prepararon geles blandos que contienen:

	I	II
Ciclosporina A	25 mg	100 mg
Polietilenglicol 200	45 mg	180 mg
Carbonato de propileno	25 mg	100 mg
Aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado	40 mg	160 mg
Linoleato de etilo	85 mg	340 mg
Polisorbato 20	40 mg	160 mg
Monooleato de glicérido	40 mg	160 mg
Vitamina E	1 mg	4 mg
Total	301 mg	1204 mg

Claims

1. Un preparado de cápsula de gelatina blanda que contiene una composición farmacéutica que comprende:

(i) ciclosporina como agente activo,

(ii) carbonato de propileno,

2. Una composición según la reivindicación 1, en donde dicha ciclosporina es ciclosporina A.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación del componente (ii): ciclosporina es de 1-5:1, sobre una base en peso.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el triglicérido de ácido graso de cadena media comprende triglicérido de ácido caprílico/cáprico.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el monoglicérido de ácido graso es un monoglicérido de ácido oleico.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde está presente además un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario.

7. Una composición según la reivindicación 6, en donde el compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario es linoleato de etilo.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación del componente oleoso: ciclosporina es de 2-6:1, sobre una base en peso.

9. Una composición según la reivindicación 6, 7 u 8, en donde la relación de monoglicérido de ácido graso: compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario: triglicérido de ácido graso de cadena media es de 1:0,1-3,0:0,1-3,0, sobre una base en peso.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde está presente una mezcla de un aceite vegetal polioxietilenado e hidrogenado y un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de surfactante: ciclosporina es de 2-8:1, sobre una base en peso.

12. Una composición según la reivindicación 10 u 11, en donde dicho surfactante es un surfactante mixto consistente en aceite de polioxietileno (50) ricino hidrogenado: monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán en la relación de 1:0,5-4, sobre una base en peso.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de ciclosporina: componente (ii): componente oleoso: surfactante es de 1:0,5-8 : 2-6 : 2-8, sobre una base en peso.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está libre de etanol.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cápsula de gelatina blanda contiene polietilenglicol y propilenglicol como plastificante.

16. Una composición según la reivindicación 15, en donde la relación de polietilenglicol y propilenglicol: gelatina es de 0,2-0,3:1, sobre una base en peso.

17. Una composición según la reivindicación 15 ó 16, en donde la relación del plastificante polietilenglicol: propilenglicol es de 1:3-6, sobre una base en peso.