ES2228074T3 - Procedimiento para la preparacion controlada estereoquimicamente de nuevos y conocidos compuestos azaciclicos sustituidos en alto grado, puros en cuanto a los isomeros. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion controlada estereoquimicamente de nuevos y conocidos compuestos azaciclicos sustituidos en alto grado, puros en cuanto a los isomeros.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación controlada estereoquímicamente de compuestos de la **Fórmula** en la que el grupo R1R2CH en la posición 5 del esqueleto cíclico y el grupo hidroxi en la posición 3 del esqueleto cíclico se encuentran en cada caso en posición trans uno respecto de otro, y en donde el sustituyente R4 en la posición 4 y el grupo hidroxi en la posición 3 del esqueleto cíclico se encuentran en cada caso en posición cis uno respecto de otro.
Description
Procedimiento para la preparación controlada
estereoquímicamente de nuevos y conocidos compuestos azacíclicos
sustituidos en alto grado, puros en cuanto a los isómeros.
El presente invento concierne a un nuevo
procedimiento para la preparación controlada estereoquímicamente de
nuevos y conocidos compuestos azacíclicos sustituidos en alto grado,
así como a nuevos productos intermedios de este procedimiento.
Además, el invento concierne a nuevos compuestos azacíclicos
sustituidos en alto grado, que pueden ser constituidos de modo puro
en cuanto a los isómeros y que presentan propiedades útiles para
numerosos sectores de aplicaciones.
Los estereoisómeros sustituidos en alto grado de
compuestos azacíclicos, especialmente derivados sustituidos en alto
grado de pirrolidinas o piperidinas, constituyen sustancias de
partida útiles para numerosas aplicaciones y encuentran utilización
por ejemplo como constituyentes de catalizadores quirales en la
síntesis asimétrica (véase p. ej. Kobayashi y colaboradores,
Chemistry Letters (= Chem. Lett.) (1991)
1.341-1.344), como constituyentes de alcaloides
biológicamente activos (véase p. ej. B. Williams y colaboradores,
Journal of Organic Chemistry (= JOC) 57 (1992)
6.527-6.532 y las referencias citadas en esa cita
bibliográfica, Jäger y colaboradores, Angewandte Chemie 102
(1990) 1.180-1.182) así como constituyentes de
compuestos farmacológicamente interesantes (véase p. ej. Laschat y
colaboradores, Synthesis 4 (1997) 475-479).
Además, las decahidroquinolinas y pirrolidinas que se pueden
preparar por ejemplo según el procedimiento conforme al invento o
son íntimamente afines estructuralmente, presentan interesantes
efectos fisiológicos (véanse, p. ej. Kuzmitskii y colaboradores,
Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3 (1979)
82-85)/Chemical Abstracts Nº 91: 117158c; Lash y
colaboradores, Journal of Heterocyclic Chemistry 28 (1991)
1.671-1.676). También se discute en esas citas la
utilización de algunas de las pirrolidinas precedentemente indicadas
para la preparación de sistemas cíclicos de porfirinas. A partir de
las citas bibliográficas indicadas se conocen en parte también
procedimientos para la preparación de tales compuestos azacíclicos.
Determinados enantiómeros de estos compuestos se pueden obtener de
acuerdo con los métodos allí indicados usualmente mediante una
separación convencional de racematos. Sin embargo, se indican
también procedimientos de preparación que no son conformes al
invento, según los cuales se pueden preparar en estado puro en
cuanto a los isómeros compuestos individuales seleccionados de
azaciclos sustituidos. Un procedimiento general para la síntesis
estéreo-controlada (es decir controlada desde el
punto de vista estéreo) de azaciclos sustituidos en alto grado,
puros en cuanto a los isómeros, no es conocido a partir de las citas
bibliográficas que precedentemente se indican.
Además, ya se conoce la síntesis
estéreo-controlada de algunos derivados de
tetrahidrofurano por reacción de
2-alquenil-sulfoximidas de
2-(terc.-butil-dimetil-sililoxi)-propanal
(= TBS-lactaldehído) y subsiguiente ciclización
inducida por un fluoruro (véanse Reggelin y colaboradores, JACS
118 (1996) 4.765-4.777; Reggelin y
colaboradores, Liebigs Annalen der Chemie / RECUEIL (1997)
1.881-1.886). Sin embargo, no se pueden preparar de
acuerdo con el procedimiento allí descrito compuestos azacíclicos
sustituidos en alto grado.
A partir de la publicación en el Internet dentro
de la dirección "www.iucr.ac.uk" de M. Bolte, Acta
Crystallographica Sección C, artículo publicado electrónicamente
QA0017 [=(IUCr) Acta C Paper QA 0017] ya se conoce el compuesto
(2S,3S,4S,5S)-(N-terc.-butiloxi-carbonil)-2-bencil-4,5-dimetil-3-hidroxi-pirrolidina.
No se describe en la publicación indicada la preparación de este
compuesto.
Fue misión del presente invento poner a
disposición un procedimiento para la preparación controlada
estereoquímicamente de nuevos y conocidos compuestos azacíclicos
sustituidos en alto grado, con lo cual se puedan hacer varias
también ampliamente el tipo y el número de los sustituyentes en
estos compuestos, y que puedan ser formados en estado puro en cuanto
a los isómeros. Además, fue misión del invento poner a disposición
nuevos compuestos azacíclicos sustituidos en alto grado,
especialmente puros en cuanto a los isómeros, para numerosos
sectores de aplicaciones.
Se encontró por fin sorprendentemente que se
pueden formar compuestos azacíclicos sustituidos en alto grado, en
los que el tipo y el número de los sustituyentes se pueden hacer
variar ampliamente, con buen rendimiento, especialmente en estado
puro en cuanto a los isómeros, si de acuerdo con un procedimiento
conocido, compuestos de
2-alquenil-sulfoximidas metaladas se hacen reaccionar con \alpha- o \beta-amino-aldehídos protegidos en N, que pueden tener en las posiciones \alpha y/o \beta los cuadros de sustituciones que se indican en la memoria descriptiva.
2-alquenil-sulfoximidas metaladas se hacen reaccionar con \alpha- o \beta-amino-aldehídos protegidos en N, que pueden tener en las posiciones \alpha y/o \beta los cuadros de sustituciones que se indican en la memoria descriptiva.
Es objeto del invento por consiguiente un
procedimiento para la preparación controlada estereoquímicamente de
compuestos de la Fórmula I,
en la
que
- n
- significa 0 ó 1,
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenil-alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, y
- R^{2}
- significa hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} significan en
común un grupo metileno doblemente enlazado, que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, o con
fenil-alquilo C_{1}-C_{5}
eventualmente sus-tituido en el anillo de fenilo una
vez o múltiples veces con alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o
halo-alcoxi
inferior,
- R^{3}
- significa hidrógeno, y
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez o múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o
R^{3} y R^{4} significan
también en común una cadena de alquileno C_{2} o una cadena de
alquileno C_{3}-C_{6} que eventualmente contiene
de 1 a 3 dobles enlaces, que puede estar puenteada por un alquileno
C_{1}-C_{2} eventualmente sustituido una vez o
dos veces con alquilo
inferior,
- R^{5}
- significa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alquilo inferior o fenil-alcoxi inferior eventualmente sustituidos una vez o múltiples veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, y
- R^{7}
- significa hidrógeno, y
- R^{8}
- significa hidrógeno, ciano, carboxi eventualmente esterificado, carbonil-amino eventualmente sustituido una vez o dos veces en el nitrógeno, un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 3 a 10 átomos de carbono de anillo, eventualmente insaturado una vez o múltiples veces, cuyos átomos de carbono de anillo pueden estar reemplazados una vez o múltiples veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillos puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o con una cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos, o también puede representar alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, que eventualmente contiene uno o varios dobles enlaces, que puede estar sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi eventualmente esterificado, ciano, mercapto, alquil inferior-tio, amino, alquil inferior-amino, carbonil-amino eventualmente sustituido una vez o dos veces en el nitrógeno, un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 3 a 10 átomos de carbono de anillo, eventualmente insaturado una vez o múltiples veces, cuyos átomos de carbono de anillo pueden estar reemplazados una vez o múltiples veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillos puede estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, o con una cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos, o
R^{5} y R^{8} pueden formar
también, en común con los átomos de carbono a los que están unidos,
un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 5 a 10 átomos de
carbono de anillo, que eventualmente contiene de 1 a 3 dobles
enlaces, cuyos átomos de carbono que no llevan los sustituyentes
R^{5} o R^{8} pueden estar reemplazados una vez o múltiples
veces por azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y que eventualmente puede
estar sustituido una vez o múltiples veces con alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o con una
cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno
unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos,
o
R^{6} y R^{7} pueden formar
también en común un enlace
y
R^{5} y R^{8} pueden formar, en
común con los átomos de carbono a los que están unidos, un sistema
de anillo C_{6} aromático, que puede estar condensado con otros 2
a 4 átomos de carbono para formar un sistema bicíclico de anillos,
que en total contiene de 8 a 10 átomos de carbono de anillos, que
tiene en total de 3 a 5 dobles enlaces, pudiendo los átomos de
carbono que no llevan los sustituyentes R^{5} y R^{8} de este
sistema de anillos de C_{6} a C_{10} estar reemplazados una vez
o múltiples veces por azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y pudiendo este
sistema de anillos de C_{6} a C_{10} estar sustituido
eventualmente una vez o múltiples veces con alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, o con una
cadena de alquileno inferior que está unida a dos átomos de oxígeno
unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de
anillos,
- R^{9}
- significa hidrógeno, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez o múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o significa un grupo protector de amino, o
R^{8} y R^{9} pueden formar
también en común una cadena de alquileno
C_{3}-C_{4},
e
- Y
- significa oxígeno o NH,
y sus sales por adición de ácidos,
pudiendo los grupos reactivos, eventualmente presentes en compuestos
de la Fórmula I, estar bloqueados por apropiados grupos protectores,
caracterizado
porque
- a)
- un compuesto de la Fórmula general II
- en la que R^{3} y R^{4} poseen los significados anteriores, R^{101} posee el significado indicado precedentemente para R^{1} con excepción de un grupo metileno eventualmente sustituido, Ar representa fenilo eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con alquilo inferior, R^{10} significa alquilo inferior, o fenilo eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez con alquilo inferior o con hidroxi protegido por un apropiado grupo protector, o significa fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez con alquilo inferior, y R^{1101} representa un grupo protector sililo, se hace reaccionar consecutivamente con una base apropiada para su desprotonización, con un reactivo organometálico de la Fórmula general VII,
VIIXM^{2}(OR^{12})_{3}
- en la que X representa halógeno, M^{2} significa un metal de transición cuadrivalente y R^{12} representa alquilo inferior, fenilo o fenil-alquilo inferior, y con un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula general VIII,
- en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y n poseen los significados anteriores, R^{801} posee el significado de R^{8}, estando los eventuales grupos reactivos, en caso necesario, bloqueados por grupos protectores estables frente a bases, R^{901} representa hidrógeno o, en común con R^{801}, una cadena de alquileno C_{3}-C_{4}, y R^{13} significa un grupo protector de amino, que en el caso de su separación deja tras de sí un grupo nucleófilo con nitrógeno, para formar un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula general IX,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{901}, R^{10}, R^{1101}, R^{12}, R^{13}, n, Ar y M^{2} poseen los significados anteriores,
- b)
- el compuesto obtenido de la Fórmula IX se transforma, por tratamiento con un reactivo apropiado para la eliminación del grupo R^{13}, en un compuesto de la Fórmula general Xa,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{901}, R^{10}, n y Ar los significados anteriores y R^{11} representa hidrógeno o un grupo protector sililo y, si R^{901} representa hidrógeno, se bloquea el átomo de nitrógeno existente en el entramado fundamental cíclico del resultante compuesto de la Fórmula Xa con un grupo protector estable frente a bases, y se separa un grupo protector sililo R^{11} eventualmente todavía presente, y
- c)
- para la preparación de un compuesto de la Fórmula general Ia
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801} y n poseen los significados anteriores y R^{902} representa un grupo protector estable frente a bases o, en común con R^{801}, una cadena de alquileno C_{3}-C_{4},
- ca)
- un compuesto obtenido de la Fórmula Xa, o un compuesto resultante por separación del grupo protector sililo R^{11}, se hace reaccionar con un reactivo apropiado para el desdoblamiento por reducción del enlace sulfonimidoil-alquilo, para obtener un compuesto de la Fórmula general Ib,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{902} y n poseen los significados anteriores o
- cb)
- en un compuesto obtenido de la Fórmula Xa, en la que R^{101} no representa hidrógeno, se desdobla el enlace sulfonimidoil-alquilo después de activación electrófila de la unidad de sulfonimidoílo, en las condiciones de una eliminación inducida por una base, para obtener un compuesto de la Fórmula general Ic,
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{902} y n poseen los significados anteriores y R^{102} representa alquilo C_{1}-C_{5}, o fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez o múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, cuya cadena de alquileno inferior puede contener de 1 a 5 átomos de carbono,
y un compuesto obtenido de la
Fórmula Ia se hace reaccionar en caso deseado una vez o múltiples
veces por conversión química, en cada caso mediando inversión de la
configuración en el átomo de carbono de anillo en la posición 3 de
los compuestos de la Fórmula Ia, con un reactivo nucleófilo
apropiado para la generación renovada de un grupo OH o para la
generación de un grupo NH_{2} en la posición 3, y/o en caso
deseado los eventuales grupos protectores existentes en compuestos
de la Fórmula Ia se separan de nuevo, y en caso deseado el grupo NH
eventualmente puesto en libertad en la posición 1 del entramado
fundamental cíclico se hace reaccionar con un reactivo capacitado
para la alquilación en N o con un reactivo capacitado para la
formación de amidas, o se bloquea con un grupo protector de amino,
para obtener compuestos de la Fórmula I, y los compuestos libres de
la Fórmula I se hacen reaccionar en caso deseado para formar sales
por adición de ácido, o se hacen reaccionar las sales por adición de
ácidos de compuestos de la Fórmula I para formar compuestos libres.
Además, son objeto del invento nuevos compuestos
azacíclicos.
Si en compuestos de la Fórmula I o en otros
compuestos descritos en el marco del presente invento los
sustituyentes significan o contienen alquilo inferior, éste puede
estar ramificado o sin ramificar y contener usualmente de 1 a 4
átomos de carbono.
Si en las definiciones de los sustituyentes de
compuestos de la Fórmula I o de la Fórmula X estos constituyentes de
sustituyentes, por ejemplo radicales unidos a anillos de fenilo,
pueden estar contenidos una vez o múltiples veces, éstos pueden
estar contenidos usualmente desde una vez hasta tres veces. Si en
compuestos del presente invento uno o varios átomos de carbono
pueden estar reemplazados por heteroátomos tales como oxígeno,
azufre o nitrógeno, usualmente pueden estar reemplazados por
heteroátomos desde uno hasta tres átomos de carbono.
Preferiblemente, un átomo de carbono puede estar reemplazado por un
heteroátomo. Si ciertos sustituyentes pueden contener uno o varios
dobles enlaces, los sustituyentes cíclicos, dependiendo del tamaño
del anillo, pueden contener usualmente 1 - 4 dobles enlaces y pueden
formar preferiblemente sistemas aromáticos. Los sustituyentes
alifáticos, dependiendo de la longitud de su cadena, pueden contener
por ejemplo de 1 a 3 dobles enlaces.
Preferiblemente, se pueden preparar compuestos de
la Fórmula Ia, en la que los sustituyentes R^{1} y R^{2}
representan en cada caso hidrógeno. De manera particularmente
preferida se pueden preparar compuestos de la Fórmula general Ib,
especialmente cuando el sustituyente R^{101} significa
hidrógeno.
El sustituyente R^{3} puede representar
preferiblemente hidrógeno o, en común con R^{4}, puede formar una
cadena de alquileno C_{3}-C_{6} eventualmente
puenteada. Preferiblemente, se pueden preparar en estado puro en
cuanto a los isómeros los compuestos de la Fórmula I, en la que
R^{4} no significa hidrógeno, sino por ejemplo alquilo inferior.
Si R^{4} posee un significado distinto de hidrógeno, la reacción
de cierre de anillo para formar compuestos de la Fórmula Xa en la
etapa b) del procedimiento transcurre con una selectividad
especialmente alta, y los compuestos de la Fórmula Ia y de la
Fórmula I, obtenidos a partir de los compuestos de la Fórmula Xa, se
pueden obtener con una proporción especialmente pequeña de productos
secundarios. Si R^{3} y R^{4} representan en común una cadena de
alquileno C_{3}-C_{6} eventualmente puenteada,
la cadena de alquileno puede contener preferiblemente de 3 a 4
átomos de carbono. Si la cadena de alquileno está puenteada, la
cadena puenteadora puede poseer preferiblemente 1 átomo de carbono,
que preferiblemente puede estar sustituido con
di-alquilo inferior. Especialmente R^{3} y
R^{4}, en común con los átomos de carbono a los que están unidos,
pueden formar el sistema de
7,7-dimetil-biciclo[3.1.1]heptano.
Si el sustituyente R^{8} significa o contiene
carboxi eventualmente esterificado, el grupo carboxilo puede estar
esterificado con alcoholes usuales, no impedidos estéricamente, por
ejemplo con alcoholes C_{1}-C_{6}
cicloalifáticos o alifáticos lineales o ramificados que
eventualmente contienen uno o varios dobles enlaces, cuyos alcoholes
pueden estar sustituidos eventualmente una vez o múltiples veces con
halógeno o alcoxi inferior, o también puede estar esterificado con
alcoholes fenil-(alquílicos inferiores) eventualmente sustituidos en
el anillo de fenilo una vez o múltiples veces con alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o
halo-alcoxi inferior. Si R^{8} significa o
contiene carbonil-amino eventualmente sustituido una
vez o dos veces en el nitrógeno, el grupo amino contenido en éste
puede estar sustituido por ejemplo una vez con cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alcanoílo inferior o
alcanoílo C_{1}-C_{6} alifático lineal o
ramificado, que eventualmente pueden estar sustituidos una vez o
múltiples veces con halógeno o alcoxi inferior, o el grupo amino
puede estar sustituido una vez con fenil-alcanoílo
inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez o
múltiples veces con alquilo inferior, halo-alquilo
inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o
el grupo amino puede estar sustituido por ejemplo también una vez o
dos veces con cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo inferior o
alquilo
C_{1}-C_{6} alifático lineal o ramificado, que eventualmente pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces con halógeno o alcoxi inferior, o puede estar sustituido con fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido una vez o múltiples veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o el grupo amino puede estar protegido por ejemplo con un apropiado grupo protector de amino. Si R^{8} significa o contiene un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido con 3 a 10 átomos de carbono, éste puede representar por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, p-bromo-fenilo o 3-indolilo.
C_{1}-C_{6} alifático lineal o ramificado, que eventualmente pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces con halógeno o alcoxi inferior, o puede estar sustituido con fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido una vez o múltiples veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o el grupo amino puede estar protegido por ejemplo con un apropiado grupo protector de amino. Si R^{8} significa o contiene un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido con 3 a 10 átomos de carbono, éste puede representar por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, p-bromo-fenilo o 3-indolilo.
Ejemplos de compuestos conformes al invento de
las Fórmulas I, Ia, Ib y/o Ic, que se pueden preparar sin problemas
según el procedimiento conforme al invento, presentan como
sustituyentes R^{8} o R^{801} hidrógeno, alquilo inferior,
fenilo, alquil inferior-fenilo o alquil
inferior-oxi-alquilo inferior, o
contienen por ejemplo también un anillo aromático de 6 miembros
condensado formado por R^{8}, o R^{801}, R^{5}, R^{6} y
R^{7}. Asimismo se pueden preparar sin problemas compuestos de las
Fórmulas I, Ia, Ib y/o Ic, en la que R^{801} en común con
R^{901} forma una cadena de alquileno
C_{3}-C_{4}.
Apropiados grupos protectores, que se pueden
utilizar en los compuestos que se indican dentro del marco del
presente invento, son conocidos por ejemplo a partir de las obras de
McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
o de Green, Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley Interscience Publication.
La desprotonación de compuestos de la Fórmula II
con bases apropiadas y la reacción de los compuestos desprotonados
de la Fórmula II con reactivos organometálicos de la Fórmula VII y a
continuación con los amino-aldehídos de la Fórmula
VIII para formar los compuestos de la Fórmula IX en la etapa a) del
procedimiento, se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente
aprótico, polar o débilmente polar, que es inerte en las condiciones
de la reacción, por ejemplo en el seno de (alquil inferior)-éteres
cíclicos o de cadena abierta tales como dietil-éter (seguidamente
denominado simplemente como éter) o tetrahidrofurano (= THF), en el
de polietilenglicol-éteres de bajo peso molecular tales como
dietilenglicol-dimetil-éter (= diglima) o en el
bencenos sustituidos tales como tolueno o xileno. Preferiblemente,
se pueden utilizar disolventes débilmente polares tales como
bencenos sustituidos, especialmente tolueno. Si se utiliza tolueno
como disolvente, se obtienen rendimientos especialmente buenos de
los productos de la Fórmula IX, o de los productos de la Fórmula Xa
obtenidos a partir de ellos. Ventajosamente, la reacción se puede
realizar como una "reacción en un solo recipiente" (sin
aislamiento de los productos intermedios), desprotonando una
2-alquenil-sulfoximida de la Fórmula
II, preferiblemente pura en cuanto a los isómeros, en el seno de un
disolvente apropiado tomados de los precedentemente mencionados a
una baja temperatura, por ejemplo entre -100ºC y -50ºC,
preferiblemente a -78ºC, durante aproximadamente 5 a 30 minutos, con
una base apropiada, transmetalando la forma desprotonada del
compuesto de la Fórmula II a una temperatura ligeramente elevada,
por ejemplo comprendida entre -20ºC y 10ºC, preferiblemente a 0ºC,
con un reactivo organometálico de la Fórmula VII, y a continuación
haciendo reaccionar el producto intermedio obtenido, a una baja
temperatura, por ejemplo comprendida entre -100ºC y -50ºC,
preferiblemente a -78ºC, con un amino-aldehído
protegido en N de la Fórmula VIII. Como bases para la desprotonación
de compuestos de la Fórmula II se adecuan preferiblemente compuestos
litiados de alquilo inferior tales como
n-butil-litio. Usualmente, la base
se puede utilizar en un pequeño exceso, por ejemplo en una relación
molar de desde aproximadamente 1:1,05 hasta aproximadamente 1:1,20,
referida a la cantidad del compuesto empleado de la Fórmula II. En
los reactivos organometálicos de la Fórmula VII, X puede representar
halógeno, preferiblemente cloro. Como metal de transición
cuadrivalente M^{2} se puede utilizar por ejemplo zirconio, pero
preferiblemente titanio. Como sustituyentes R^{12} se adecuan por
ejemplo grupos alquilo inferior ramificados o sin ramificar,
preferiblemente isopropilo. De modo especialmente preferido, se
puede utilizar
cloro-tris(isopropoxi)titanio como
compuesto de la Fórmula VII. El reactivo organometálico se utiliza
ventajosamente en un pequeño exceso, por ejemplo en una relación
molar de desde aproximadamente 1:1 hasta 1,3:1, referida a la
cantidad empleada del compuesto de la Fórmula II.
Los compuestos de la Fórmula VIII constituyen
\alpha- o \beta-amino-aldehídos
quirales protegidos y se pueden emplear preferiblemente en el estado
puro en cuanto a los isómeros. Como grupos protectores R^{13} que
al realizar su separación generan un átomo de nitrógeno nucleófilo
en compuestos de la Fórmula VIII, se adecuan preferiblemente los
grupos protectores que son inestables frente a bases. De modo
especialmente preferido, se puede utilizar como grupo R^{13} el
grupo protector
fluoren-9-il-metil-oxi-carbonilo
(= FMOC). La separación del grupo protector R^{13} y la reacción
de cierre de anillo pueden efectuarse preferiblemente en una única
etapa de reacción, siempre y cuando que se emplee FMOC como grupo
protector.
En los compuestos de partida de la Fórmula VIII,
el sustituyente R^{801} posee el significado indicado para
R^{8}, verificándose sin embargo que los grupos reactivos si acaso
contenidos en el sustituyente R^{8}, por ejemplo hidroxi, amino,
mercapto o carboxi, están en cada caso bloqueados mediante grupos
protectores estables frente a bases, en sí conocidos, por ejemplo
grupos protectores estables frente a bases no nucleófilas o
débilmente nucleófilas, tales como piridina, a fin de evitar
reacciones secundarias indeseadas. Los
amino-aldehídos de la Fórmula VIII, puros en cuanto
a los isómeros, son conocidos o se pueden preparar de manera en sí
conocida a partir de compuestos conocidos. Así, por ejemplo, los
aldehídos de la Fórmula VIII se pueden obtener mediante
procedimientos de oxidación moderados en sí conocidos, a partir de
los alcoholes primarios correspondientes a los aldehídos. Como
procedimientos de oxidación moderados se adecuan los procedimientos
que no provocan ninguna racemización de los centros de quiralidad en
compuestos de la Fórmula VIII, por ejemplo la oxidación con un
cloruro de oxalilo activado (= oxidación de Swern) o también la
oxidación con la
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzo-yodoxol-3(1H)-ona
(= peryodinano; oxidación de Dess-Martin, véanse p.
ej. J.C. Martin y colaboradores, JACS 113 (1991)
7.277-7.287; D.B. Dess, J.C. Martin, Journal of
Organic Chemistry 48 (1983) 4.155 - 4.156). Si la oxidación
se efectúa de acuerdo con el método de Dess-Martin
precedentemente indicado, un amino-aldehído de la
Fórmula VIII se puede preparar de acuerdo con un procedimiento
indicado en la precedente bibliografía o según un procedimiento
análogo a éste. Por ejemplo, un alcohol primario que entra en
cuestión como precursor para un aldehído de la Fórmula VIII se puede
hacer reaccionar en el seno de un disolvente
dipolar-aprótico, por ejemplo en el seno de un
alcano inferior halogenado tal como diclorometano, con un pequeño
exceso del triacetoxi-peryodinano, por ejemplo en la
relación molar de desde aproximadamente 1,2:1 hasta aproximadamente
1,4:1, referida al compuesto empleado de la Fórmula VIII. La
reacción se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre
-20ºC y la temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC.
Los alcoholes primarios correspondientes a los
aldehídos de la Fórmula VIII son conocidos o se pueden preparar a
partir de compuestos precursores conocidos mediante procedimientos
en sí conocidos. Por ejemplo, los alcoholes primarios se pueden
preparar mediante procedimientos de reducción en sí conocidos, por
ejemplo mediante reducción con hidruros complejos de metales
alcalinos tales como hidruro de litio y aluminio, a partir de los
compuestos precursores ácidos amino-carboxílicos
libres correspondientes. Preferiblemente son apropiados los ácidos
amino-carboxílicos que ya se presentan en forma pura
en cuanto a los isómeros, por ejemplo en forma pura en cuanto a los
enantiómeros, tal como los 20 \alpha-aminoácidos
proteinógenos que se presentan en la naturaleza, en sí conocidos.
Asimismo se pueden utilizar \alpha-aminoácidos
puros en cuanto a los enantiómeros, no naturales, obtenibles
comercialmente, por ejemplo obtenibles de la entidad ChiroTech,
Cambridge, (catálogo de la colección "The ChiroChem®, serie 1,
FMOC unnatural amino acids for medicinal and combinatorial
chemists", SCRIP Nº 2311/20.02.1998, página 15). Para la
preparación de compuestos de la Fórmula I, en la que n es = 1, se
puede partir convenientemente de \beta-aminoácidos
puros en cuanto a los isómeros, en sí conocidos, por ejemplo a
partir de Nohira y colaboradores, Bulletin of the Chemical Society
of Japan 43 (1970) páginas 2.230 y siguientes. Además, los
\beta-aminoácidos puros en cuanto a los isómeros,
apropiados para el invento, se pueden preparar también a partir de
\alpha-aminoácidos puros en cuanto a los isómeros,
por homologización, por ejemplo por homologación de acuerdo con
Arndt-Eistert de acuerdo con los métodos de D.
Seebach y colaboradores, Helvetica Chimica Acta (= HCA) 79 (1996)
913-941; páginas 2.043 y siguientes, y de Synlett
(1997) páginas 437 y siguientes. Los
\beta-aminoácidos quirales en \alpha, en los que
R^{5} posee un significado distinto de hidrógeno, se pueden
obtener de modo en sí conocido, por ejemplo por alquilación
asimétrica de oxazolidinonas quirales con
clorometil-amidas de acuerdo con el método de D.
Seebach y colaboradores, Synlett (1997) páginas 437 y siguientes, o
también de acuerdo con otros métodos, en sí conocidos.
Los deseados grupos protectores R^{13} pueden
ser introducidos de acuerdo con métodos en sí conocidos en
compuestos de la Fórmula VIII o en sus compuestos precursores
precedentemente mencionados.
En la etapa a) del procedimiento resultan dos
nuevos átomos de carbono estereógenos en las
vinil-sulfoximidas de la Fórmula IX mediante la
reacción entre un amino-aldehído quiral de la
Fórmula VIII y el producto intermedio quiral, que resulta a partir
de una 2-alquenil-sulfoximida de la
Fórmula II por desprotonación y transmetalación. Estos nuevos átomos
de carbono estereógenos son los átomos C-3 y
C-4 en compuestos de la Fórmula IX. Los
sustituyentes R^{4} en C-4 y
OM^{2}(OR^{12})_{3} en C-3
adoptan, en el caso de la formación de las
vinil-sulfoximidas de la Fórmula IX de acuerdo con
el procedimiento conforme al invento, por regla general con alta
selectividad, de por lo menos 95%, una orientación "anti" entre
ellos. Las configuraciones absolutas en los centros de quiralidad
C-3 y C-4 que resultan de nuevas, se
controlan en este caso durante la reacción en cada caso mediante la
configuración absoluta en el átomo de azufre en compuestos de la
Fórmula II, en el sentido de una reacción regio- y
diastéreo-controlada. Si el átomo de azufre en
compuestos de la Fórmula II posee la configuración R, el grupo
carbonilo proquiral en los aldehídos de la Fórmula VIII es atacado
desde el lado Si. Si, por el contrario, el átomo de azufre en
compuestos de la Fórmula III posee configuración S, el grupo
carbonilo proquiral en los aldehídos de la Fórmula VIII es atacado
desde el lado Re. Mediante la configuración absoluta de los
compuestos de la Fórmula IX, que se ha establecido de esta manera,
se establece como una orientación "cis" también la
estereoquímica de los compuestos de las Fórmulas Ia, Ib y Ic en los
correspondientes centros de quiralidad. La configuración absoluta en
el átomo de carbono quiral de un amino-aldehído de
la Fórmula VIII apenas tiene influencia sobre la estereoquímica en
los átomos de carbono C-3 y C-4 de
los compuestos de la Fórmula IX.
El tratamiento de compuestos de la Fórmula IX con
un reactivo apropiado para la separación del grupo protector
R^{13} en la etapa b) del procedimiento, a fin de obtener
compuestos de la Fórmula Xa, puede efectuarse de manera en sí
conocida in situ directamente a continuación de la etapa a)
del procedimiento, sin que sea necesario un aislamiento de los
compuestos de la Fórmula IX. La reacción se puede llevar a cabo por
consiguiente en el seno de los disolventes precedentemente indicados
y a las temperaturas precedentemente indicadas, comprendidas entre
-100ºC y -50ºC, preferiblemente a -78ºC. Los grupos protectores
inestables frente a bases pueden ser separados por ejemplo con bases
orgánicas no nucleófilas o débilmente nucleófilas, en sí conocidas,
que son solubles en la mezcla de reacción. Si el grupo FMOC se
utiliza como grupo protector de amino R^{13}, se prefiere
piperidina como base para su separación. Usualmente, la base se
emplea en una cantidad superior a la estequiométrica, por ejemplo en
una relación molar de aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente
15:1, preferiblemente de alrededor de 10:1, referida a la cantidad
empleada de compuestos de la Fórmula IX, que se han formado a partir
de compuestos de la Fórmula II. Después de haberse efectuado la
adición de la base se puede descongelar, primeramente a 0ºC y
posteriormente a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción
puede ser tratada de un modo usual, pudiéndose separar los productos
secundarios eventualmente resultantes, de un modo en sí conocido,
por ejemplo por cristalización y/o cromatografía.
Mediante la separación del grupo protector de
amino R^{13} a partir de compuestos de la Fórmula IX,
preferiblemente mediante su separación inducida por bases, se inicia
una reacción de cierre de anillo para formar compuestos de la
Fórmula Xa. Especialmente para los compuestos de la Fórmula IX, en
la que R^{4} no representa hidrógeno, la reacción de ciclización
transcurre de una manera tal que el radical sulfonimidoílo en la
posición 5 del compuesto resultante de la Fórmula Xa adopta
preferiblemente la disposición "trans" con relación al grupo
hidroxilo en la posición 3 del entramado cíclico resultante.
En los azaciclos resultantes, que contienen un
átomo de carbono secundario de anillo, a continuación este átomo de
nitrógeno se puede hacer reaccionar ulteriormente de manera en sí
conocida con un compuesto, que contiene un grupo apropiado para la
reacción con una amina secundaria. Por ejemplo, puede efectuarse una
reacción del átomo de nitrógeno con ácidos carboxílicos en sí
conocidos para la formación de enlaces peptídicos. Igualmente, el
átomo de carbono antes mencionado puede ser alquilado también de
manera en sí conocida, por ejemplo por reacción con un halogenuro de
alquilo tal como un halogenuro de fenil-alquilo
inferior, por ejemplo cloruro de bencilo. De acuerdo con estos
métodos descritos con anterioridad o de otro modo en sí conocido, el
átomo de nitrógeno puede ser bloqueado también con un usual grupo
protector de amino, preferiblemente con un grupo protector estable
frente a bases. Especialmente es ventajoso bloquear el átomo de
nitrógeno de anillo en compuestos de la Fórmula Xa con un grupo
protector estable frente a bases, cuando se deben preparar
compuestos de la Fórmula Ib. Como grupo protector estable frente a
bases se adecuan preferiblemente grupos protectores que forman un
carbamato, especialmente el grupo protector
terc.-butil-oxi-carbonilo (=
BOC).
A partir de compuestos de la Fórmula Xa, los
eventuales grupos protectores se pueden separar de nuevo en caso
deseado también de un modo en sí conocido, eventualmente de manera
selectiva. Así, puede ser ventajoso especialmente separar de un modo
en sí conocido a partir de compuestos de la fórmula Xa un grupo
protector sililo R^{11}, todavía presente eventualmente después de
la etapa b) del procedimiento, antes de la reacción con un reactivo
apropiado para el desdoblamiento por reducción del enlace
sulfonimidoil-alquilo en la etapa de procedimiento
ca), siempre y cuando que esta separación del grupo protector sililo
no se haya realizado espontáneamente en la etapa b) del
procedimiento. Como ejemplo de un grupo protector sililo, que es
separado usualmente de modo espontáneo en la etapa b) del
procedimiento, sin que se necesite un tratamiento adicional, se
mencionará el trimetil-sililo (= TMS).
Los compuestos de la Fórmula Xa o los compuestos
obtenibles a partir de compuestos de la Fórmula Xa mediante
separación de grupos protectores, son nuevos compuestos con útiles
propiedades, y pueden servir por ejemplo como productos intermedios
para la preparación de compuestos de la Fórmula I. La
(2S,3R,4R,5R,S_{S})-2-bencil-3-hidroxi-5-{N-[(S)-1-hidroxi-3-metil-but-2-il]-4-(metil-fenil-sulfonimidoil-metil)}-4-metil-1-(4-metil-fenil-sulfonil)pirrolidina
ya es conocida de la publicación en el Internet bajo la dirección
"www.iucr.ac.uk" de M. Bolte, Acta Crystallographica Section C,
artículo publicado electrónicamente QA0019 [=(IUCr) Acta C Paper
QA0019]. En la publicación indicada no se indica sin embargo ningún
procedimiento para la preparación de este compuesto.
El desdoblamiento por reducción del enlace
sulfonimidoil-alquilo en un compuesto obtenido de la
Fórmula Xa o en un compuesto obtenido a partir de un compuesto de la
Fórmula Xa o en un compuesto obtenido a partir de un compuesto de la
Fórmula Xa mediante las reacciones precedentemente descritas en el
átomo de nitrógeno de anillo, en la etapa ca) del procedimiento para
la preparación de compuestos de la Fórmula Ib, se puede llevar a
cabo en el seno de un disolvente polar o débilmente polar
precedentemente indicado para la reacción de compuestos de la
Fórmula II con compuestos de la Fórmula VII o en el de mezclas de
estos disolventes. Preferiblemente, se puede utilizar THF. La
reacción se puede realizar a temperaturas comprendidas entre -20ºC y
la temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC. Como reactivos para
el desdoblamiento del enlace sulfonimidoil-alquilo
se adecuan por ejemplo agentes de reducción tales como níquel Raney,
naftalenuro de litio o yoduro de samario-(II). Preferiblemente se
puede emplear yoduro de samario-(II).
Si la desulfuración se lleva a cabo con yoduro de
samario-(II), este compuesto se puede producir de manera en sí
conocida in situ a partir de samario y
diyodo-metano. Usualmente se utiliza en este caso el
yoduro de samario-(II) en una cantidad superior a la
estequiométrica, por ejemplo en una relación molar de desde
aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 7:1, referida al compuesto
empleado de la Fórmula Xa. Para la realización de la reacción, se
añade a la mezcla de reacción del compuesto de la Fórmula Xa y de
diyoduro de samario una fuente de protones, tal como un compuesto
prótico soluble en el disolvente utilizado, en una cantidad
apropiada. Como fuente de protones se puede utilizar por ejemplo un
alcohol inferior tal como metanol. Preferiblemente, se utiliza
metanol anhidro. Una cantidad apropiada de la fuente de protones
puede estar por ejemplo entre 2 y 5 equivalentes, referida a un
equivalente de la cantidad de azufre contenida en un compuesto de la
Fórmula Xa. De modo especialmente ventajoso, se pueden emplear en
este caso compuestos de la Fórmula Xa, en la que un átomo de
nitrógeno secundario de anillo está bloqueado mediante un grupo
protector carbamato, preferiblemente el grupo protector BOC.
El desdoblamiento del enlace
sulfonimidoil-alquilo en las condiciones de una
eliminación por reducción inducida por bases en un compuesto
obtenido de la Fórmula Xa, en la que R^{101} no significa
hidrógeno, o en un compuesto obtenido a partir de un compuesto de la
Fórmula Xa mediante las reacciones en el átomo de nitrógeno de
anillo, precedentemente descritas, en la etapa ca) de procedimiento
para la preparación de compuestos de la Fórmula Ic, se puede llevar
a cabo en el seno de un disolvente polar o débilmente polar
precedentemente indicado para la reacción de compuestos de la
Fórmula II con compuestos de la Fórmula VII, o también en el seno de
un disolvente del tipo de alquilo inferior parcialmente halogenado,
tal como diclorometano. Preferiblemente se puede utilizar
diclorometano. Como bases para el desdoblamiento del enlace
sulfonimidoil-alquilo mediante eliminación en
\beta, se adecuan bases orgánicas no nucleófilas tales como
amidinas bicíclicas, por ejemplo el
1,5-diaza-biciclo[4.3.0]-5-noneno
(= DBN) o el
1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-7-undeceno
(= DBU). Preferentemente, se puede utilizar el DBU.
Convenientemente, la reacción se realiza activando electrófilamente
de manera en sí conocida el grupo sulfonimidoílo de un compuesto
antes indicado de la Fórmula Xa. Para ello, el compuesto de la
Fórmula Xa se puede hacer reaccionar, a temperaturas comprendidas
entre -25ºC y -15ºC, con un compuesto apropiado para la formación de
un buen grupo lábil a partir del grupo sulfonilo, o con un
tetrafluoroborato de alquil inferior-oxonio tal como
el tetrafluoroborato de trimetil-oxonio conocido
como "sal de Meerwein". Los reactivos, que pueden formar un
buen grupo lábil por ataque al grupo sulfonilo, son por ejemplo
ésteres o halogenuros de ácidos sulfónicos tales como cloruro de
ácido metano-sulfónico, cloruro de ácido
trifluorometano-sulfónico, éster metílico de ácido
trifluorometano-sulfónico (= triflato de metilo) o
éster trimetil-silílico de ácido
trifluorometano-sulfónico (= triflato de TMS).
Preferiblemente, se puede emplear triflato de metilo. Usualmente, la
mezcla resultante de la reacción, después de haberse efectuado la
reacción, se deja descongelar hasta la temperatura ambiente y a
continuación se añade la base antes mencionada.
En los compuestos obtenidos de la Fórmula Ia, la
orientación relativa del sustituyente sulfonimidoílo en posición 5,
que ha resultado en la etapa b) del procedimiento por cierre de
anillo para formar compuestos de la Fórmula Xa, y del grupo
hidroxilo en posición 3 se establece como una orientación
"trans" uno respecto del otro. Los compuestos de la Fórmula I,
en la que el sustituyente YH en posición 3 puede significar hidroxi
o amino y/o en la que los sustituyentes YH en posición 3 y
R^{1}-CHR^{2} en posición 5 pueden estar
situados también en orientación "cis" uno respecto del otro, se
pueden obtener en caso deseado a partir de compuestos de la Fórmula
Ia mediante una reacción de sustitución nucleófila en el átomo de
carbono de anillo en posición 3, mediando inversión, que se realiza
una vez o múltiples veces. Tales reacciones de sustitución
nucleófilas son en sí conocidas, y se pueden llevar a cabo por
ejemplo en las condiciones de una reacción de Mitsunobu (véase, p.
ej. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981) 1 - 28).
Si se desean por ejemplo compuestos de la Fórmula
I, en la que YH representa hidroxi y en la que los sustituyentes OH
en posición 3 y R^{1}-CHR^{2} en posición 5
están situados en una orientación "cis" uno respecto del otro,
se puede realizar convenientemente una reacción de Mitsunobu,
añadiendo una solución de un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
los grupos hidroxilo adicionales si acaso presentes están bloqueados
por grupos protectores, y de trifenil-fosfina, en el
seno de un disolvente orgánico inerte en las condiciones de la
reacción tales como un (alquil inferior)-éter cíclico o de cadena
abierta, por ejemplo dietil-éter o THF, a una carga previa de una
solución de azo-dicarboxilato de dietilo (= DEAD) y
de un ácido, por ejemplo ácido fosfórico o un ácido carboxílico tal
como ácido benzoico. La reacción se puede realizar preferiblemente a
la temperatura ambiente. El éster de un compuesto deseado de la
Fórmula I, obtenido de esta manera, puede ser, en caso deseado,
desdoblado a continuación todavía de manera en sí conocida, a fin de
obtener el grupo hidroxilo libre en la posición 3.
Sí se desean por ejemplo compuestos de la Fórmula
I, en la que Y representa NH y en la que el sustituyente amino en
posición 3 y el sustituyente R^{1}-CHR^{2} en
posición 5 están situados en orientación "cis" entre sí,
añadiendo una solución de DEAD en uno de los disolventes
precedentemente mencionados a una carga previa de una solución de
trifenil-fosfina, de un compuesto de la Fórmula Ia,
en la que los otros grupos hidroxilo si acaso presentes están
bloqueados por grupos protectores, y un reactivo apropiado para la
sustitución nucleófila de un grupo hidroxilo por un grupo amino en
radicales alifáticos, tal como ftalimida. El producto intermedio
resultante, por ejemplo una ftalimida sustituida en N, puede ser
tratado luego en el seno de un disolvente prótico tal como un
alcanol inferior, por ejemplo etanol, con un reactivo apropiado para
la liberación de la amina de la Fórmula I, tal como hidrazina.
Si se desean por ejemplo compuestos de la Fórmula
I, en la que Y representa NH y en la que los sustituyentes YH en
posición 3 y R^{1}-CHR^{2} en posición 5 están
situados en orientación "trans" uno respecto del otro, en un
compuesto de la Fórmula Ia, precedentemente indicado, se puede
llevar a cabo en primer lugar una inversión, como antes se describe,
del átomo de carbono de anillo en posición 3, mediando obtención del
sustituyente hidroxi, y en este producto intermedio de la Fórmula I
se puede llevar a cabo luego una sustitución antes descrita del
grupo hidroxilo por un grupo amino mediando inversión renovada del
átomo de carbono de anillo en posición 3.
Los compuestos obtenidos de la Fórmula I se
pueden aislar a partir de la mezcla de reacción de una manera en sí
conocida. Los eventuales grupos protectores pueden ser separados de
nuevo en caso deseado de manera en sí conocida, eventualmente de
manera selectiva, y el grupo YH puede ser bloqueado en caso deseado
con grupos protectores en sí conocidos. El grupo NH eventualmente
puesto en libertad en la posición 1 del entramado fundamental
cíclico, puede ser hecho reaccionar en caso deseado con los
reactivos precedentemente mencionados, capacitados para la
alquilación en N o para la formación de amidas, o puede ser
bloqueado con un grupo protector de amino. En caso deseado, los
compuestos de la Fórmula I, que contienen grupos amino básicos, se
pueden transformar de manera en sí conocida en sales por adición de
ácidos. Como ácidos se adecuan para ello por ejemplo ácidos
minerales, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o bien
ácidos orgánicos tales como ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido
metil-sulfónico o ácido
p-tolueno-sulfónico, o ácidos
carboxílicos, tales como ácido acético, ácido
trifluoro-acético, ácido tartárico o ácido
cítrico.
Los compuestos de las Fórmulas generales Ia, Ib y
Ic son compuestos nuevos y constituyen valiosas sustancias de
partida, por ejemplo para la preparación de catalizadores quirales
para la síntesis asimétrica, para la preparación de alcaloides
biológicamente activos o de porfirinas, así como para la preparación
de compuestos farmacológicamente interesantes.
Los compuestos de partida de la Fórmula II se
pueden preparar en sí conocida.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula general
IIa
en la que R^{101}, R^{4},
R^{10}, R^{1101} y Ar poseen los significados antes mencionados,
se pueden preparar haciendo reaccionar un estereoisómero de un
compuesto de la Fórmula general
III,
en la que Ar y R^{10} poseen los
significados anteriores, con un compuesto de la Fórmula general
IV,
IVM^{1}C
\delm{H}{\delm{\para}{R ^{101} }}---CH=CHR^{4}
en la que R^{101} y R^{4}
poseen los significados anteriores y M^{1} representa un grupo
univalente, que contiene un metal alcalino o un metal
alcalino-térreo y un átomo de halógeno, y bloqueando
con un grupo protector sililo R^{1101} un grupo hidroxilo que
eventualmente se pone en libertad en esta
reacción.
La reacción de un estereoisómero de
sulfonimidatos cíclicos de la Fórmula III con un alqueno metalado de
la Fórmula IV para formar una
2-alquenil-sulfoximida de la Fórmula
II, pura en cuanto a los isómeros, se puede llevar a cabo en el seno
de un disolvente aprótico polar o débilmente polar precedentemente
indicado para la reacción de compuestos de la Fórmula II con
compuestos de la Fórmula VII. Preferiblemente se puede utilizar THF.
La reacción se puede realizar mezclando los reaccionantes a una
temperatura de desde -100ºC hasta -50ºC, preferiblemente a -78ºC, en
el seno de uno de los disolventes precedentemente indicados, y
haciendo reaccionar la mezcla de reacción resultante durante un
breve tiempo, p. ej. durante 2 a 10 minutos, a la temperatura
indicada, y a continuación dejándola calentarse a una temperatura
más elevada, situada por debajo de la temperatura ambiente,
preferiblemente a -20ºC hasta 0ºC. En caso necesario, con el fin de
completar la reacción, se puede seguir agitando todavía durante
algún tiempo a -20ºC hasta 0ºC. Es ventajoso emplear el compuesto de
la Fórmula IV en cantidades superiores a las estequiométricas. Por
ejemplo, se pueden hacer reaccionar de 1,5 a 2,5 moles de un
compuesto de la Fórmula IV con un mol de un compuesto de la Fórmula
III.
En los sulfonimidatos cíclicos de la Fórmula III
Ar puede representar preferiblemente
4-metil-fenilo (=
p-tolilo). R^{10} puede significar especialmente
metilo, isopropilo, isobutilo o fenilo, y representa preferiblemente
isopropilo.
Con el fin de conseguir una deseada preparación
estereoquímicamente controlada de los compuestos de la Fórmula I,
los sulfonimidatos de la Fórmula III deberían utilizarse en forma
pura en cuanto a los isómeros. Por la expresión "pura en cuanto a
los isómeros" debe entenderse dentro del marco del presente
invento fundamentalmente un exceso de un isómero (= exceso de un
enantiómero, "ee", o exceso de un diastereoisómeros, "de")
de por lo menos 95% respecto de un isómero puro. En las fórmulas
indicadas dentro del marco del presente invento el signo "*"
(asterisco) designa en cada caso un centro de quiralidad, que se
forma usualmente en estado puro en cuanto a los isómeros o que
procede de compuestos de partida (eductos) usualmente empleados en
estado puro en cuanto a los isómeros. Si para la preparación de
compuestos de la Fórmula I se utilizan compuestos de partida que no
son puros en cuanto a los isómeros, por ejemplo racémicos, de
acuerdo con el procedimiento de preparación conforme al invento se
pueden obtener naturalmente también mezclas de isómeros de
compuestos de la Fórmula I. Si se emplean sulfonimidatos de la
Fórmula III, en la que el átomo de azufre quiral y el átomo de
carbono quiral portador del sustituyente R^{10} presentan
diferentes configuraciones absolutas (es decir cuando, p. ej., el
átomo de azufre posee configuración R y el átomo de carbono portador
del sustituyente R^{10} presenta configuración S), se consiguen
resultados especialmente buenos en lo referente a la pureza
estereoquímica de los productos de la Fórmula I. De modo
especialmente preferido, se pueden utilizar como compuestos de la
Fórmula III el
(R_{S})-4(R)-isopropil-2-p-tolil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido
y el
(S_{S})-4(R)-isopropil-2-p-tolil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido,
(R_{S})-4(R)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatia-zol-2-óxido
y
(S_{S})-4(R)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido.
Las expresiones R_{S} y S_{S} designan en cada caso la
configuración absoluta en el átomo de azufre quiral. Los
sulfonimidatos de la Fórmula III son conocidos por ejemplo a partir
de la cita de Reggelin y colaboradores, Tetrahedron Letters (= TL)
33 (1992) 6.959-6.962 o de la de Reggelin y
colaboradores TL 36 (1995) 5.885-5.886, y se
pueden preparar en estado puro en cuanto a los isómeros de acuerdo
con los procedimientos en cada caso indicados o con procedimientos
análogos a ellos.
En los compuestos metalados de la Fórmula IV, el
grupo univalente M^{1} puede significar un grupo que contenga un
metal alcalino, preferiblemente litio, o un grupo que contenga un
metal alcalino-térreo y adicionalmente un átomo de
halógeno. Como metal alcalino-térreo es preferido el
magnesio. Como halógeno se pueden emplear cloro, bromo o yodo.
Especialmente, como compuestos metalados de la Fórmula IV se pueden
utilizar compuestos alquenílicos litiados en sí conocidos o
compuestos alquenílicos organomagnésicos en sí conocidos tales como
reactivos de alquenil-Grignard.
Usualmente, un grupo hidroxilo, que se libera
durante la reacción de compuestos de la Fórmula III con compuestos
de la Fórmula IV para formar compuestos de la Fórmula IIa, es
bloqueado con un apropiado grupo protector sililo R^{1101}, a fin
de impedir reacciones consiguientes indeseadas. Como grupo protector
sililo R^{1101} en compuestos de la Fórmula IIa se puede utilizar
preferiblemente trimetil-sililo (= TMS).
Los compuestos de la Fórmula general IIb,
en la que R^{101}, R^{10},
R^{1101} y Ar poseen los significados antes indicados y a
significa metileno o significa una cadena de alquileno
C_{2}-C_{5}, que eventualmente puede estar
puenteada por alquileno C_{1}-C_{2}
eventualmente sustituido una vez o dos veces con alquilo inferior,
se pueden preparar por ejemplo, desprotonando un estereoisómero de
un compuesto de la Fórmula general
V,
en la que R^{10}, R^{1101} y Ar
poseen los significados anteriores, con una base apropiada para su
desprotonación, haciendo reaccionar el compuesto desprotonado de la
Fórmula V con un compuesto de la Fórmula general
VI,
en la que a posee el significado
anterior, y tratando el producto intermedio obtenido,
consecutivamente, con un reactivo que hace posible la separación del
átomo de oxígeno que procede del grupo carbonilo del compuesto de la
Fórmula VI y con una de las bases precedentemente indicadas, que es
apropiada para la desprotonación de un compuesto de la Fórmula
V.
El orden de sucesión de las reacciones para la
preparación de compuestos de
cicloalquenilmetil-sulfoximida de la Fórmula IIb por
reacción de compuestos de la Fórmula V con compuestos de la Fórmula
VI se puede realizar convenientemente como una secuencia de
reacciones en un solo recipiente. La reacción de un estereoisómero
de una metil-sulfoximida de la Fórmula V con una
base apropiada para su desprotonación, así como las subsiguientes
etapas de reacción: reacción del compuesto desprotonado de la
Fórmula V con un compuesto de la Fórmula VI, tratamiento del
producto intermedio obtenido con un reactivo, que hace posible la
separación del átomo de oxígeno que procede del grupo carbonilo del
compuesto de la Fórmula VI, y tratamiento renovado con una de las
bases precedentemente indicadas, son en sí conocidas y se pueden
llevar a cabo de acuerdo con un procedimiento indicado en Reggelin y
colaboradores, JACS 118 (1996) 4.765-4.777, o
uno análogo a éste. El grupo Ar así como el sustituyente R^{10} en
compuestos de la Fórmula V pueden poseer los significados preferidos
indicados precedentemente para compuestos de la Fórmula III. Como
grupo protector sililo R^{1101} en compuestos de la Fórmula V se
puede utilizar preferiblemente
terc.-butil-dimetil-sililo (= TBS).
Análogamente a las particularidades estereoquímicas preferidas,
precedentemente indicadas para los compuestos de la Fórmula III, se
pueden emplear como compuestos de la Fórmula V preferiblemente la
[S_{S},N(1S)]-N-[1-[[terc.-butil-dimetil-silil)oxi]metil]-2-metil-propil]-S-metil-S-(4-metil-fenil)-sulfoximida
y la
[R_{S},N(1R)]-N-[1-[[terc.-butil-dimetil-silil)oxi]metil]-2-metil-propil]-S-metil-S-(4-metil-fenil)-sulfoximida.
Como bases para la desprotonación de compuestos de la Fórmula V son
apropiados por ejemplo compuestos litiados de alquilo inferior tales
como n-butil-litio. Como reactivos,
que hacen posible la separación de átomos de oxígeno que proceden
del grupo carbonilo de compuestos de la Fórmula VI, son apropiados
los compuestos precedentemente mencionados para la formación de un
buen grupo lábil por ataque al átomo de oxígeno del grupo sulfonilo
en compuestos de la Fórmula Xa. Preferiblemente, se puede utilizar
triflato de TMS.
Las cetonas alicíclicas de la Fórmula VI son
conocidas. Por ejemplo, se pueden emplear ciclopentanona,
ciclohexanona o nopinona como compuestos de la Fórmula VI. Si se
emplean cetonas cíclicas puenteadas como compuestos de la Fórmula
VI, es ventajoso que la cadena de alquileno puenteadora esta unida
por lo menos a uno de los dos átomos de carbono que están situados
en posición \alpha con relación al grupo carbonilo. De esta
manera, se forman los productos de reacción siempre mediando una
regio-selectividad controlada.
Otra posibilidad de obtener compuestos de la
Fórmula IIb es la reacción de un compuesto de la Fórmula general
XII,
en la que a y Ph poseen los
significados anteriores, en cada caso con un reactivo apropiado para
su des-selenización litiante y la subsiguiente
reacción del producto intermedio litiado y
des-selenizado, en cada caso resultante, con un
estereoisómero de un compuesto de la Fórmula
III.
Los compuestos selenizados de la Fórmula XII se
pueden obtener de manera en sí conocida a partir de los
correspondientes alcoholes alílicos por halogenación y subsiguiente
selenización reductora. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula
XII se pueden obtener de acuerdo con el procedimiento indicado por
Reggelin y colaboradores en JACS 118 (1996) 4.765 - 4.777.
Como ejemplo de un alcohol alílico, que se adecua para la
preparación de compuestos selenizados de la Fórmula XII, se
mencionará el mirtenol.
La preparación de compuestos de la Fórmula IIb
por reacción de compuestos de la Fórmula XII con compuestos de la
Fórmula III se puede llevar a cabo de manera en sí conocida, por
ejemplo de acuerdo con el método indicado en la publicación de
Reggelin y colaboradores, JACS 118 (1996)
4.765-4.777, para la preparación de compuestos de
cicloalquenil-sulfoximida, a los que se hace
referencia expresamente por la presente.
En una variante del invento, se pueden preparar
compuestos de la Fórmula II, en la que R^{101} posee un
significado distinto de hidrógeno, desprotonando una vez compuestos
de la Fórmula II, en la que R^{101} representa hidrógeno, con una
base apropiada para ello, y a continuación alquilando por reacción
con un compuesto de la Fórmula general XI,
XIR^{103}---Z
en la que R^{103} posee el
significado indicado para R^{101} con excepción del de hidrógeno y
Z representa un grupo lábil separable. Como bases para una
desprotonación precedentemente indicada se adecuan por ejemplo
compuestos litiados de alquilo inferior tales como
n-butil-litio. Como grupo lábil
separable Z en compuestos de la Fórmula XI se puede emplear por
ejemplo un halógeno, preferiblemente bromo o cloro. La reacción se
puede llevar a cabo en las condiciones de reacción que son usuales
para este tipo de
reacciones.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento
con mayor detalle, sin limitar su extensión.
La numeración de los átomos de anillos en los
compuestos de los Ejemplos, especialmente de los átomos de carbono
quirales, se refiere a la numeración de los átomos de anillos que se
indica en la Fórmula general I.
- A)
- 6,0 g del S-2-amino-4-metil-pentanol protegido en amino por FMOC (obtenido mediante reducción de leucina con hidruro de litio y aluminio) se suspendieron bajo una atmósfera de nitrógeno y con exclusión del agua en 100 ml de diclorometano y se enfriaron a 0ºC. A esta carga previa se le añadieron en una porción 10,0 g de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzo-yodoxol-3(1H)-ona (= peryodinano) como un material sólido y la mezcla de reacción resultante se agitó durante dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución, cubierta con 100 ml de éter, a base de 130 ml de una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y 360 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa una vez con 100 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el S-2-amino-4-metil-valeraldehído protegido por FMOC, bruto, obtenido de esta manera, se empleó sin purificación adicional para la siguiente reacción.
- Con el fin de determinar la pureza óptica, una parte del aldehído obtenido se aisló por cristalización en una mezcla de éter y hexano. El exceso entre enantiómeros se determinó mediante espectroscopía por NMR (resonancia magnética nuclear) con adición del reactivo de desplazamiento (shift) quiral tris-[3-(heptafluoro-propil-hidroximetilen)-d-canforato]-praseodimio (III) [= Pr(hfc)_{3}]. Por integración de las señales, separadas en la línea de base, de los protones de aldehído se pudo determinar como de 95% el exceso de un enantiómero (ee).
- B)
- 1,82 g de virutas de magnesio se cubrieron con aproximadamente 10 ml de dietil-éter y se activaron por adición de 500 mg de bromuro de crotilo recientemente destilado. A esta carga previa se le añadió gota a gota lentamente una solución de 10,0 g de bromuro de crotilo (= cis/trans-1-bromo-2-buteno) en 100 ml de dietil-éter a 0ºC, bajo una atmósfera de argón y con exclusión de la humedad. La mezcla resultante, después de haberse efectuado la adición, se calentó a ebullición todavía durante 30 minutos. La solución etérea resultante de bromuro de crotil-magnesio fue separada del magnesio que no había reaccionado y se hizo reaccionar directamente en solución sin tratamiento adicional.
- Para la determinación del contenido de la solución de Grignard precedentemente preparada, se enfrió una solución de 180 mg de (-)-mentol y una pizca de fenantrolina en 3,0 ml de THF a 0ºC. Por adición de la solución de Grignard a esta carga previa se valoró hasta que el color virase hacia el rojo y se determinó por pesada diferencial la cantidad necesaria de solución de Grignard para la siguiente reacción. A partir del cociente entre la cantidad pesada e introducida de mentol, expresada en milimoles (mmol), y la masa de la solución de Grignard que es necesaria para la valoración hasta que vire el color, expresada en gramos (g), se establece el contenido de la solución de Grignard, expresado en mmol/g.
- C)
- A una solución, enfriada a -40ºC, de 2,3 g de (+)-(R_{S})-4(R)-isopropil-2-p-tolil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido en 40 ml de THF, se le añadieron gota a gota, bajo protección por argón y con exclusión de la humedad, 46 g de la solución precedentemente obtenida de bromuro de crotil-magnesio, disueltos en 100 ml de dietil-éter. Después de haberse completado la adición, se siguió agitando todavía durante cinco minutos a la temperatura indicada, antes de que la mezcla de reacción se dejase calentar a 0ºC. Se agitó durante otros 45 minutos a esta temperatura y luego se añadieron a ella 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. A continuación, el disolvente se concentró por evaporación a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (agente eluyente: inicialmente una mezcla de éster etílico de ácido acético y n-hexano 1:3 v/v, cuya composición se modificó continuamente hasta llegar a la 3:1). Se obtuvieron 1,4 g de (R_{S},1R)-N-[1-(hidroximetil)-2-metil-propil]-S-(2-butenil)-p-tolueno-sulfoximida como un aceite incoloro, IR (película) = 3440, 1220, 1115 cm^{-1}, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = + 3,3º (c = 0,5 en diclorometano).
- D)
- A una solución, enfriada a 0ºC, de 1,4 g de la sulfoximida precedentemente obtenida y 0,7 ml de etil-dimetil-amina en 13 ml de diclorometano, se le añadieron gota a gota, bajo protección por argón y con exclusión de la humedad, 0,6 ml de cloro-trimetil-silano. Después de haberse completado la adición, se siguió agitando todavía durante 15 minutos a 0ºC. A continuación, se dejó descongelar hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción, después de haberse completado la reacción, se vertió sobre una mezcla de 25 ml de éter y 25 g de hielo. La fase acuosa se extrajo 3 veces, cada vez con 10 ml de éter, las fases orgánicas se reunieron, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo remanente se purificó por cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano 1:1 v/v). Se obtuvieron 1,75 g de (+)-(R_{S},1R)-N-[1-(trimetil-sililoxi-metil-propil)-2-metil]-S-(2-butenil)-p-tolueno-sulfoximida como un aceite incoloro, IR (película) = 1240, 1080, 840 cm^{-1}, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = + 15,5º (c = 1,0 en diclorometano).
- E)
- Una solución de 1,47 g de la 2-alquenil-sulfoximida protegida por TMS, precedentemente obtenida, en 8 ml de tolueno, se enfrió a -78ºC, y bajo protección por argón y con exclusión de la humedad se mezcló con 2,75 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura indicada durante 15 minutos y a continuación se le añadieron 4,8 ml de una solución 1-molar de cloro-tris(isopropoxi)titanio en n-hexano. Se agitó durante otros 5 minutos a -78ºC, se descongeló a 0ºC y se agitó a 0ºC todavía durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78ºC. A esta carga previa se le añadió una solución de 2,8 g de la amino-aldehído obtenido precedentemente en el apartado A) en 8 ml de THF. Se dejó seguir agitando durante 60 minutos a -78ºC, se añadieron a ello 4 ml de piperidina y se dejó calentar a 0ºC. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre 120 ml de una solución de carbonato de amonio saturada, intensamente agitada, cubierta con 12 ml de acetato de etilo (= AE). Esta mezcla se dejó seguir agitando durante 30 minutos y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 40 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y las fases acuosas reunidas se extrajeron tres veces con AE. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo remanente se recogió con una suspensión de 0,6 g de carbonato de potasio en 10 ml de metanol y se dejó seguir agitando durante 60 minutos. Luego se separó por filtración del carbonato de potasio no disuelto y el material filtrado se enfrió a 4ºC. Se separó por filtración del material sólido precipitado, se lavó posteriormente con una poca cantidad de metanol frío a 4ºC y el material filtrado se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se recogió en 5 ml de tolueno y se filtró sobre gel de sílice (agente eluyente, al principio una mezcla de éter y hexano 1:3 v/v y luego AE). La fracción polar, que contenía pirrolidina, se concentró y se recogió en 4 ml de dioxano. A esta carga previa se le añadieron 1,0 g de di-carbonato de di-terc.-butilo [= (BOC)_{2}O] y una solución de 0,7 g de hidrogenocarbonato de sodio en 8 ml de agua. Se dejó agitar durante 10 horas, el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo remanente se repartió entre 5 ml de agua y 10 ml de éter. La fase acuosa se extrajo tres veces con éter y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de renovada concentración por evaporación del disolvente bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y hexano 3:1 v/v). Se obtuvo 1,0 g de (R_{S},1'R, 2S,3S,4S,5R)-N'-[(1-hidroximetil)-2-(metil-propil)]-S-4-hidroxi-3-metil-2-(4-metil-fenil-sulfonimidoil-metil)-5-isobu-til-N-(terc.-butoxi-carbonil)-pirrolidina como una espuma incolora, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = -4º (c = 0,1 en diclorometano), IR (película) = 3419, 1674, 1256, 1097 cm^{-1}.
- F)
- A una suspensión enfriada a 0ºC de 1,67 g de samario en 40 ml de THF se le añadieron gota a gota en total 2,4 g de diyodo-metano. Después de haberse efectuado la adición, se agitó a 0ºC durante 15 minutos antes de que la mezcla de reacción fuese descongelada a la temperatura ambiente. Se dejó agitar a la temperatura ambiente durante otros 60 minutos y luego se añadió una solución de 1,0 g del compuesto de 2-sulfonimidoil-metilo precedentemente obtenido, en una mezcla de 1,2 ml de metanol y 2,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y a continuación se mezcló con 110 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la primera separación de fases, la fase acuosa se mezcló gota a gota con una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico, hasta tanto que la fase se clarificase. La fase acuosa se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano 3:1 v/v) proporcionó 0,5 g del compuesto del título como un material sólido incoloro, p.f. = 97ºC, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = + 66º (c = 1,0 en diclorometano).
- A)
- A una solución enfriada a -78ºC de 3,98 g de (+)-R_{S}-4R-isopropil-2-p-tolil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido en 40 ml de THF se le añadieron gota a gota, bajo protección por argón y exclusión de la humedad, 16,6 ml de una solución 1,6 molar de metil-litio en hexano. Después de haberse completado la adición, se siguió agitando todavía durante cinco minutos a la temperatura indicada, antes de que la mezcla de reacción se dejase calentar a 0ºC. Se agitó durante otros 45 minutos a esta temperatura y luego se le añadieron 160 ml de cloruro de amonio. Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo todavía dos veces más con 20 ml de éter y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentró a continuación por evaporación bajo presión reducida. El residuo remanente se disolvió a la temperatura ambiente en 80 ml de diclorometano y se añadieron a ello 3,8 g de cloruro de terc.-butil-dimetil-sililo, 0,6 g de N,N-dimetilamino- piridina y 2,4 g de etil-dimetil-amina, y se agitó durante 18 horas. Luego la mezcla se vertió sobre 40 ml de mezcla de hielo y agua, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces, cada vez con 20 ml de diclorometano. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La purificación del residuo sobre gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:1 v/v) proporcionó 6,0 g de (-)-R_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)-oxi)metil-2-metil-propil]-S-metil-S-(4-metilfenil)-sulfoximida como un aceite incoloro, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = -43,2º (c = 0,8 en diclorometano); IR (película) = 1230, 1130 cm^{-1}.
- B)
- A una solución, enfriada a -78ºC, de 6,5 g de la metil-sulfoximida precedentemente obtenida, en 45 ml de tolueno, se le añadieron gota a gota, bajo protección por argón y exclusión de la humedad, 12,45 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. Se agitó durante 15 minutos a la temperatura indicada y a continuación se añadieron a ello gota a gota sin diluir 2,2 g de ciclopentanona. Después de 10 minutos se dejó a la mezcla de reacción calentarse a la temperatura ambiente. Se agitó durante otros 30 minutos a esta temperatura, antes de que la tanda se enfriase a -78ºC y se le añadiesen gota a gota 9,2 g de trifluorometil-sulfonato de trimetil-sililo. Después de cinco minutos se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante otras tres horas. Después de que se hubiera enfriado renovadamente a -78ºC, se añadieron gota a gota 24,9 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. Después de haber agitado durante tres minutos a la temperatura indicada, se dejó descongelar a la temperatura ambiente y se siguió agitando todavía durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 160 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo remanente se purificó sobre gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano 1:6 v/v). Se obtuvieron 5,5 g de (-)-R_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil-2-metil-propil]-S-ciclopent-1-en-1-il-metil)-S-(4- metil-fenil)sulfoximida como un aceite incoloro, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = -2,5º (c = 1,6 en dicloro-metano), IR (película) = 1240, 1120 cm^{-1}.
- C)
- Del modo descrito precedentemente en el apartado 1E), una solución de 2,95 g de la ciclopentenil-sulfoximida precedentemente obtenida en 21 ml de tolueno se hizo reaccionar con 4,8 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano, 8,3 ml de una solución 1 molar de cloro-tris(isopropoxi)-titanio en n-hexano, una solución de 5,0 g de S-\alpha-amino-fenil-etanal protegido por FMOC en 40 ml de THF y 7 ml de piperidina. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: una mezcla de éter y n-hexano = 1:3 v/v) proporcionó 3,9 g de (2S,3S,4S,5R)-R_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil-2-metil-propil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfoni-midoil-metil)-2-aza-biciclo-[3.3.0]octano.
- Poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +2,8º (c = 0,6 en diclorometano); IR (película) = 3443, 1251, 1103, 835 cm^{-1}.
- D)
- A una solución de 3,9 g del compuesto bicíclico precedentemente obtenido en 20 ml de diclorometano y 40 ml de agua se le añadieron 0,45 g de hidrogenocarbonato de sodio y 3,0 g de dicarbonato de di-terc.-butilo y se agitaron durante 12 horas. Después de haber concentrado el disolvente bajo presión reducida, el residuo obtenido se repartió entre 5 ml de agua y 10 ml de éter. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída dos veces con éter. La desecación de las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, la concentración por evaporación del disolvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:1 v/v) proporcionaron 4,39 g de (-)-(2S,3S,4S,5S)-R_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil-2-metil-propil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfonimidoil-metil)-2-aza-(N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = -6,2º (c = 0,9 en diclorometano); IR (película) = 3473, 1682, 1253, 837 cm^{-1}.
- E)
- Una solución enfriada a 0ºC de 0,42 g del compuesto bicíclico protegido en el nitrógeno, que se ha obtenido precedentemente, en 6 ml de THF, se mezcló con 0,25 g de fluoruro de tetrabutil-amonio, después de 15 minutos se calentó a la temperatura ambiente y luego se agitó durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 10 ml de agua, que había sido cubierta con 5 ml de éter. Después de haber separado la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa tres veces con éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de acetato de etilo y n-hexano = 1:1 v/v) proporcionó 0,35 g de (-)-(2S,3S,4S,5S)-R_{S}-N(1R)-N-[1-(hidroximetil)-2-metil-propil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfonimidoil-metil)-2-aza-(N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano. [\alpha]_{D}^{20} = -14,1º (c = 2,7 en diclorometano); IR (película) = 3473, 1681, 1252 cm^{-1}.
- F)
- A una suspensión enfriada a 0ºC de 0,56 g de samario en 13 ml de THF se le añadieron gota a gota en total 0,84 g de diyodo-metano. Después de haberse efectuado la adición, se agitó durante 15 minutos a la temperatura indicada, antes de que la mezcla de reacción fuese descongelada a la temperatura ambiente. Se dejó agitar durante otros 60 minutos y luego se añadió una solución de 0,28 g del compuesto de N-BOC-5-sulfonimidoílo precedentemente obtenido, en una mezcla de 1 ml de metanol y 2 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas y a continuación se vertió sobre 110 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de haber separado la fase orgánica, se añadió a la fase acuosa una solución 0,5 N de ácido clorhídrico hasta tanto que la suspensión hubiera sido clarificada. La fase acuosa transparente se extrajo dos veces con éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:4 v/v) proporcionó 0,11 g del compuesto del título como un material sólido incoloro, p.f. = 176,8ºC, [\alpha]_{D}^{20} = +50,7º (c = 0,56 en diclorometano); IR (película) = 3439, 1661 cm^{-1}.
- A)
- 6,3 g de (-)-S_{S}-4R-isopropil-2-p-tolil-4,5-dihidro-[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido se hicieron reaccionar con 6,03 g de cloruro de terc.-butil-dimetil-sililo, de manera correspondiente al modo que se describe en el Ejemplo 2A). Se obtuvieron 8,7 g de (+)-S_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil)-2-metil-pro-pil]-S-metil-S-(4-metil-fenil)sulfoximida como un aceite incoloro, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +89,9º (c = 1,0 en diclorometano), IR (película): 1251, 1134 cm^{-1}.
- B)
- Del modo descrito precedentemente en el apartado 2B) se hizo reaccionar una solución de 8,04 g de la metil-sulfoximida precedentemente obtenida en 65 ml de THF con 16,3 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano, 3,1 ml de ciclopentanona, 9,83 ml de trifluorometano-sulfonato de trimetil-sililo y otros 27,19 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:6 v/v) proporcionó 7,057 g de (+)-S_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil-2-metil-propil]-S-ciclopent-1-en-1-il-metil)-S-(4-metil-fenil)sulfoximida como un aceite incoloro, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +54,7º (c = 1,35 en diclorometano), IR = 1251, 1131-1.
- C)
- Del modo precedentemente descrito en el apartado 1E) se hizo reaccionar una solución de 3,17 g de la ciclopentenil-sulfoximida precedentemente obtenida en 22 ml de tolueno con 5 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en n-hexano, 11,2 ml de una solución 1 molar de cloro-tris(isopropoxi)titanio en n-hexano, una solución de 4,0 g de S-\alpha-amino-fenil-etanol protegido por FMOC en 20 ml de THF y 7,4 ml de piperidina. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:1 v/v) proporcionó 2,4 g de (2S,3R,4R,5S)-S_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)oxi)metil-2-metil-pro-pil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfoni-midoil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.0]-octano.
- D)
- A una solución de 1,58 g del compuesto bicíclico precedentemente obtenido en 17 ml de dioxano y 4 ml de agua se le añadieron 0,35 g de hidrogenocarbonato de sodio y 1,21 g de dicarbonato de di-terc.-butilo, y se agitó durante 12 horas. Después de haber concentrado el disolvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo obtenido se repartió entre 5 ml de agua y 10 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa de extrajo dos veces con éter. La desecación de las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, la concentración por evaporación del disolvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: una mezcla de éter y n-hexano 1:1 v/v) proporcionó 1,52 g de (+)-(2S,3R, 4R,5S)-S_{S}-N(1R)-N-[1-((terc.-butil-dimetil-silil)-oxi)metil-2-metil-propil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfonimidoil-metil)-(2-aza-N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +63,2º (c = 1,0 en diclorometano); IR (película) = 3473, 1694, 1254, 836 cm^{-1}.
- E)
- Una solución enfriada a 0ºC de 1,52 g del compuesto bicíclico precedentemente obtenido, protegido en el nitrógeno, en 14 ml de THF se mezcló con 1,43 g de fluoruro de tetrabutil-amonio, después de 15 minutos se calentó a la temperatura ambiente y luego se agitó durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 30 ml de agua, que había sido cubierta con 20 ml de éter. Después de haber separado la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo tres veces con éter, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de acetato de etilo y n-hexano = 1:3 v/v) proporcionó 0,96 g de (+)-(2S,3R,4R,5S)-S_{S}-N(1R)-N-[1-hidroximetil-2-metil-pro-pil]-3-hidroxi-2-fenil-5-(4-metil-fenil-sulfonimi-doil-metil)-(2-aza-N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +54,3º (c = 1,03 en diclorometano); IR (película) = 3446, 1690, 1239 cm^{-1}.
- F)
- A una suspensión de 2,04 g de samario en 95 ml de THF se le añadieron a temperatura ambiente 3,4 g de diyodo-metano y se dejó en agitación durante 60 minutos. Luego se añadió una solución de 0,955 g del compuesto de 5-sulfonimidoílo obtenido precedentemente, en una mezcla de 1,7 ml de metanol y 3,4 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y a continuación se vertió sobre 100 ml de agua. A la mezcla se le añadió una solución 0,5 N de ácido clorhídrico hasta tanto que la suspensión hubiera sido clarificada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: mezcla de éter y n-hexano = 1:3 v/v) proporcionó 0,43 g del compuesto del título como un aceite (espuma) incoloro, que se solidificaba, poder rotatorio óptico [\alpha]_{D}^{20} = +34,5º (c = 1,01 en diclorometano); IR (película) = 3447, 1669 cm^{-1}.
205 mg de
(+)-(2S,3R,4R,5S)-3-hidroxi-5-metil-2-fenil-1-aza-(N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano
(acerca de su preparación véase el Ejemplo 3) se disolvieron, bajo
una atmósfera de argón y con exclusión de la humedad, en una mezcla
que constaba de 1,61 ml de una solución 4,0 M de
cloro-trimetil-silano en
diclorometano y 4,84 ml de una solución de 4,0 M de fenol en
diclorometano, y se agitó durante 20 minutos a la temperatura
ambiente. A continuación se vertió sobre 10 ml de una solución
acuosa al 10% de lejía de sosa, la fase orgánica se separó, la fase
acuosa se extrajo todavía 2 veces, cada vez con 5 ml de
diclorometano y una vez con 5 ml de éter y las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel
de sílice (agente eluyente: una mezcla de acetato de etilo y
n-hexano 10:1 v/v). Se obtuvieron 113 mg del
compuesto cristalino del título, p.f. = 84,5ºC, poder rotatorio
óptico [\alpha]_{D}^{20} = -46,4º (c = 1,04 en
diclorometano).
- A)
- A una solución de 200 mg de (-)-(2S,3R,4R,5S)-3-hidroxi-5-metil-2-fenil-1-aza-biciclo[3.3.0]octano en 1,5 ml de THF se vertieron a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón y con exclusión de la humedad, 241 mg de trifenil-fosfina y 135 mg de ftalimida. A continuación se añadieron en el transcurso de 2 min 0,14 ml de DEAD. Después de un período de tiempo de reacción de 10 horas, el disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 5 ml de éter. Después de haber separado por filtración con respecto del residuo no disuelto y de haber concentrado por evaporación el disolvente bajo presión reducida, se obtuvo el (2S,3S,4R,5S)-5-metil-2-fenil-3-ftalimido-1-aza-biciclo[3.3.0]octano como un producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional para la subsiguiente reacción.
- B)
- 174 mg del producto bruto precedentemente obtenido se disolvieron en 3 ml de dioxano. A esta carga previa se le añadieron 220 mg de dicarbonato de di-terc.-butilo y 63 mg de hidrogenocarbonato de sodio así como 0,5 ml de agua, y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida y el residuo remanente se recogió en agua y éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 2 veces, cada vez con 5 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, antes de que el disolvente se concentrase por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: una mezcla de éter y n-hexano 1:3 v/v) proporcionó 115 mg de (2S,3S,4R,5S)-5-metil-2-fenil-3-ftalimido-1-aza-(N-terc.-butoxi-carbonil)-biciclo[3.3.0]octano oleoso.
- C)
- Una solución de 115 mg del ftalimido-biciclo[3.3.0]-octano precedentemente obtenido, en 2 ml de etanol, se mezcló con 400 mg de hidrato de hidrazina (al 24%) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se concentró por evaporación bajo presión reducida, el residuo remanente se recogió en 10 ml de éter y la fase orgánica se extrajo con 10 ml de una lejía de sosa acuosa al 10%. La fase acuosa se extrajo 2 veces, cada vez con 10 ml de éter y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida y se obtuvieron 74 mg del compuesto cristalino del título, p.f. = 92,1ºC [\alpha]_{D}^{20} = +24,1º (c = 1,0 en diclorometano).
De acuerdo con los métodos precedentemente
indicados se pudieron preparar también los compuestos de la Fórmula
I indicados en la siguiente Tabla.
En la Tabla se utilizan las siguientes
abreviaturas:
| i-Bu | = | isobutilo |
| Bn | = | bencilo |
| BOC | = | terc.-butil-oxi-carbonilo |
| TBOM | = | terc.-butil-oximetilo |
| Ph | = | fenilo |
| Desc. | = | descomposición al calentar |
| N.N. | = | registro no ocupado |
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación controlada
estereoquímicamente de compuestos de la Fórmula general Ia',
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el grupo R^{1}R^{2}CH
en la posición 5 del esqueleto cíclico y el grupo hidroxi en la
posición 3 del esqueleto cíclico se encuentran en cada caso en
posición trans uno respecto de otro, y en donde el sustituyente
R^{4} en la posición 4 y el grupo hidroxi en la posición 3 del
esqueleto cíclico se encuentran en cada caso en posición cis uno
respecto de
otro,
- n
- significa 0 ó 1,
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenil-alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido una vez a tres veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, y
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- R^{3}
- significa hidrógeno, y
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo inferior o fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido una vez o varias veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o
R^{3} y R^{4} significan
también en común una cadena de alquileno C_{2} o una cadena de
alquileno C_{3}-C_{6} que eventualmente contiene
de 1 a 3 dobles enlaces, que puede estar puenteada por un alquileno
C_{1}-C_{2} eventualmente sustituido una vez o
dos veces con alquilo
inferior,
- R^{5}
- significa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, o en cada caso, fenil-alquilo inferior o fenil-alcoxi inferior eventualmente sustituido una vez a tres veces en el anillo de fenilo con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, y
- R^{7}
- significa hidrógeno, y
- R^{8}
- significa hidrógeno, ciano, eventualmente con alcoholes C_{1}-C_{6} cicloalifáticos que contienen eventualmente uno a tres dobles enlaces o alifáticos de cadena lineal o ramificados, que eventualmente están sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o también carboxi esterificado con fenilalcoholes inferiores eventualmente sustituidos en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, alcanoílo C_{1}-C_{6} alifático, de cadena lineal o ramificado, eventualmente sustituido una vez en el nitrógeno con cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcanoílo inferior, que en cada caso están eventualmente sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o con fenil-alcanoílo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o alquilo C_{1}-C_{6} alifático, de cadena lineal o ramificado que en cada caso están eventualmente sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o con fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o también carbonilamino sustituido en el nitrógeno con un grupo protector de amino adecuado, un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 3 a 10 átomos de carbono de anillo, eventualmente insaturado una vez a cuatro veces, cuyos átomos de carbono de anillo pueden estar reemplazados una vez a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillos puede estar sustituido una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o con una cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos, o también puede representar alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificado, que eventualmente contiene uno a tres dobles enlaces, que puede estar sustituido una vez a tres veces con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi eventualmente esterificado con alcoholes C_{1}-C_{6}cicloalifáticos o alifáticos de cadena lineal o ramificados, que contienen eventualmente uno a tres dobles enlaces, que eventualmente están sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o también carboxi esterificado con fenil-alcoholes inferiores eventualmente sustituidos en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, ciano, mercapto, alquil inferior-tio, amino, alquil inferior-amino, alcanoílo C_{1}-C_{6} alifático, lineal o ramificado, eventualmente sustituido una vez en el nitrógeno con cicloalquil C_{3}-C_{8}-alcanoílo inferior, que en cada caso están eventualmente sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o con fenil-alcanoílo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o sustituido una vez o dos veces en el nitrógeno con cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo inferior o alquilo C_{1}-C_{6} alifático, lineal o ramificado, que en cada caso están eventualmente sustituidos una vez a tres veces con halógeno o alcoxi inferior, o con fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o carbonilamino también sustituido en el nitrógeno con un grupo protector de amino adecuado, un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 3 a 10 átomos de carbono de anillo, eventualmente insaturado una vez a cuatro veces, cuyos átomos de carbono de anillo pueden estar reemplazados una vez a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillos puede estar sustituido una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o con una cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos, o
R^{5} y R^{8} pueden formar
también, en común con los átomos de carbono a los que están unidos,
un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, con 5 a 10 átomos de
carbono de anillo, que eventualmente contiene de 1 a 3 dobles
enlaces, cuyos átomos de carbono que no llevan los sustituyentes
R^{5} o R^{8} pueden estar reemplazados una vez a tres veces por
azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y que eventualmente puede estar
sustituido una vez a tres veces con alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, alcoxi inferior,
halo-alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o con una
cadena de alquileno inferior, que está unida a dos átomos de oxígeno
unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos,
o
R^{6} y R^{7} pueden formar
también en común un enlace
y
R^{5} y R^{8} pueden formar, en
común con los átomos de carbono a los que están unidos, un sistema
de anillo C_{6} aromático, que puede estar condensado con otros 2
a 4 átomos de carbono para formar un sistema bicíclico de anillos,
que en total contiene de 8 a 10 átomos de carbono de anillo, que
tiene en total de 3 a 5 dobles enlaces, pudiendo los átomos de
carbono que no llevan los sustituyentes R^{5} o R^{8} de este
sistema de anillos de C_{6} a C_{10} estar reemplazados una vez
a tres veces por azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y pudiendo este
sistema de anillos de
C_{6}-C_{10} estar sustituido eventualmente una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, o con una cadena de alquileno inferior que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos,
C_{6}-C_{10} estar sustituido eventualmente una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, o con una cadena de alquileno inferior que está unida a dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono contiguos del sistema de anillos,
- R^{9}
- significa hidrógeno, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez a tres veces con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior o halo-alcoxi inferior, o significa un grupo protector de amino, o
R^{8} y R^{9} pueden formar
también en común una cadena de alquileno
C_{3}-C_{4},
y sus sales por adición de ácidos,
pudiendo los grupos reactivos, eventualmente presentes en compuestos
de la Fórmula Ia', estar bloqueados por apropiados grupos
protectores, caracterizado
porque
- a)
- un compuesto de la Fórmula general II
- en la que R^{3} y R^{4} poseen los significados anteriores, R^{101} posee el significado indicado precedentemente para R^{1}, Ar representa fenilo eventualmente sustituido una vez a tres veces con alquilo inferior, R^{10} significa alquilo inferior, o fenilo eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez con alquilo inferior o con hidroxi protegido por un apropiado grupo protector, o significa fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido en el anillo de fenilo una vez con alquilo inferior, y R^{1101} representa un grupo protector sililo, se hace reaccionar consecutivamente, en un disolvente aprótico polar inerte en las condiciones de la reacción, primeramente a una temperatura entre -100ºC y -50ºC con 1,05 a 1,20 mol, referido a la cantidad del compuesto de la fórmula II empleado de un compuesto de alquilo inferior litiado, después la forma desprotonizada del compuesto de la fórmula II a una temperatura entre -20ºC y 10ºC, con un reactivo organometálico de la Fórmula general VII,
VIIXM^{2}(OR^{12})_{3}
- en la que X representa halógeno, M^{2} significa un metal de transición cuadrivalente y R^{12} representa alquilo inferior, fenilo o fenil-alquilo inferior y, a continuación, el producto intermedio obtenido, a temperaturas entre -100ºC y -50ºC, con un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula general VIII,
- en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y n poseen los significados anteriores, R^{801} posee el significado de R^{8}, estando los eventuales grupos reactivos, en caso necesario, bloqueados por grupos protectores estables frente a bases, R^{901} representa hidrógeno o, en común con R^{801}, una cadena de alquileno C_{3}-C_{4}, y R^{13} significa un grupo protector de amino, que en el caso de su separación deja tras de sí un grupo nucleófilo con nitrógeno, para formar un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula general IX,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{901}, R^{10}, R^{1101}, R^{12}, R^{13}, n, Ar y M^{2} poseen los significados anteriores,
- b)
- el compuesto obtenido de la Fórmula IX se transforma, a temperaturas entre -100ºC y -50ºC, por tratamiento con un reactivo apropiado para la eliminación del grupo R^{13}, en un compuesto de la Fórmula general Xa,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{901}, R^{10}, n y Ar poseen los significados anteriores y R^{11} representa hidrógeno o un grupo protector sililo y, si R^{901} representa hidrógeno, se bloquea el átomo de nitrógeno existente en el entramado fundamental cíclico del resultante compuesto de la Fórmula Xa con un grupo protector estable frente a bases, y se separa un grupo protector sililo R^{11} eventualmente todavía presente, y
- c)
- para la preparación de un compuesto de la Fórmula general Ia
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801} y n poseen los significados anteriores y R^{902} representa un grupo protector estable frente a bases o, en común con R^{801}, una cadena de alquileno C_{3}-C_{4},
- un compuesto obtenido de la Fórmula Xa, o un compuesto resultante por separación del grupo protector sililo R^{11}, se hace reaccionar, en un disolvente aprótico polar a temperaturas entre -20ºC y la temperatura ambiente, con un agente reductor apropiado para el desdoblamiento por reducción del enlace sulfonimidoil-alquilo, elegido del grupo consistente en níquel Raney, naftalenuro de litio y yoduro de samario-II, para obtener un compuesto de la Fórmula general Ib,
- en la que R^{101}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{801}, R^{902} y n poseen los significados anteriores,
y en caso deseado los eventuales
grupos protectores existentes en compuestos de la Fórmula Ia se
separan de nuevo, y en caso deseado el grupo NH eventualmente puesto
en libertad en la posición 1 del entramado fundamental cíclico se
hace reaccionar con un reactivo capacitado para la alquilación en N
o con un reactivo capacitado para la formación de amidas, o se
bloquea con un grupo protector de amino, para obtener compuestos de
la Fórmula
Ia'.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que como grupo protector R^{13} de amino en compuestos de la
Fórmula VIII se utiliza un grupo protector inestable frente a bases,
y en el que en la etapa b) de procedimiento se utiliza una base como
reactivo para la eliminación del grupo protector R^{13}.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que el grupo protector inestable frente a bases es el radical
fluoren-9-il-metil-oxi-carbonilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que como base se utiliza piperidina.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que por lo menos en la etapa a) de procedimiento se utiliza tolueno
como disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que en la etapa c) de procedimiento se utiliza yoduro de
samario-II como reactivo para el desdoblamiento por
reducción del enlace sulfonimidoil-alquilo en
compuestos de la Fórmula general Xa.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que en los compuestos de las Fórmulas generales Ia', Ia, Ib, II, IX
y Xa en cada caso R^{4} no significa hidrógeno.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que como grupo protector sililo R^{1101} se utiliza
terc.-butil-dimetil-sililo o
trimetil-sililo.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de compuestos de la fórmula general Ia', en donde
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, fenilo,
fenil-alquilo inferior o alcoxi
inferior-alquilo inferior, o R^{6} y R^{7} en
común forman un enlace, y R^{5} y R^{8}, en común con el átomo
de carbono al que están unidos, forman un sistema de anillo C_{6}
aromático, o en donde R^{8}, en común con R^{9}, forma una
cadena de alquileno C_{3}-C_{4}.
10. Compuestos de la Fórmula general Xa según la
reivindicación 1, en donde en cada caso el sustituyente con
contenido en azufre en posición 5 y el grupo hidroxi en posición 3
del entramado fundamental cíclico se encuentran en posición trans
uno respecto de otro, y en donde el sustituyente R^{4} en posición
4 y el grupo hidroxi en posición 3 del entramado fundamental cíclico
se encuentran en cada caso en posición cis uno respecto de otro.
11. Compuestos de la Fórmula general Xa según la
reivindicación 10, en los que R^{901} significa hidrógeno o forma
en común con R^{801} una cadena de alquileno
C_{3}-C_{4}.
12. Utilización de yoduro de samario-(II) para la
desulfuración por reducción de compuestos de
alquil-sulfonimidoílo de la Fórmula general Xa de la
reivindicación 1.
13. Utilización de
(R_{S})-4(S)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido,
(S_{S})-4(S)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido,
(R_{S})-4(R)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihidro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido
y de
(S_{S})-4(R)-isopropil-2-p-toluoil-4,5-dihi-dro[1,2\lambda^{6},3]oxatiazol-2-óxido
en procedimientos para la preparación controlada estereoquímicamente
de compuestos azacíclicos según la reivindicación 1.
14. Utilización de
[S_{S},N(1S)]-N-[1-[[terc.-butil-dimetil-silil)oxi]metil]-2-metil-propil]-S-metil-S-(4-metil-fenil)sulfoximida
y de
[R_{S},N(1R)]-N-[1-[[terc.-butil-dimetil-silil)oxi]metil]-2-metil-propil]-S-metil-S-(4-metil-fenil)sulfoximida
en procedimientos para la preparación controlada estereoquímicamente
de compuestos azacíclicos según la reivindicación 1.
15. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general Ib por desulfuración reductora de
compuestos de la fórmula general Xa según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula Xa en un disolvente aprótico polar o en mezclas de
disolventes de este tipo, a temperaturas entre -20ºC y la
temperatura ambiente y en presencia de 2 a 5 equivalentes de una
fuente de protones, referido a un equivalente de la cantidad de
azufre contenida en la cantidad empleada de compuesto de la fórmula
Xa, con yoduro de samario-II en una relación molar
de 3:1 a 7:1, referido al compuesto de la fórmula Xa empleado.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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