ES2229793T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen quinapril magnesio. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen quinapril magnesio.

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Abstract

Un procedimiento para producir una composición farmacéutica sólida que comprende quinapril magnesio, comprendiendo el citado procedimiento la etapa de reacción de quinapril o una sal de adición de ácido del mismo con un compuesto alcalino de magnesio en presencia de un disolvente para convertir al menos el 80% del quinapril o sal de adición de ácido de quinapril a quinapril magnesio.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen quinapril magnesio.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden una sal estable de quinapril, concretamente la sal de magnesio quinapril magnesio.
Antecedentes de la invención
Algunos inhibidores de ACE (Enzima de conversión de angiotensina), que son útiles como antihipertensivos, son susceptibles de degradación por ciclación, hidrólisis u oxidación. Estos inhibidores de ACE incluyen enalapril, quinapril y moexipril, y sales de adición de ácido de los mismos.
El enalapril y sus sales de adición de ácido y su uso como inhibidores ACE está descrito en la Patente No. 4.374.829.
Quinapril y moexipril y sus sales de adición de ácido están descritos en la Patente No. 4.344.949.
En la técnica anterior están descritos diversos métodos para mejorar la estabilidad de estos compuestos.
El enalapril y sus sales de adición de ácido se estabilizan más fácilmente que el quinapril y sus sales de adición de ácido. Existen, según esto, algunos métodos en la técnica anterior que son satisfactorios para la estabilización de enalapril y sus sales de adición de ácido, pero no para el quinapril y sus sales de adición de ácido.
La Patente estadounidense No. 5.562.921 describe que pueden obtenerse tabletas estables que comprenden maleato de quinapril limitando los ingredientes inactivos empleados en las tabletas a unos determinados que no causan degradación. Sin embargo, debido a que el quinapril y sus sales de adición de ácido son menos estables que el maleato de enalapril, este método no da resultado con el quinapril y sus sales de adición de ácido.
La Patente estadounidense No. 5.350.582 y Patente No. 5.573.780 describen, ambas, que se pueden hacer tabletas estables por reacción de maleato de enalapril con un compuesto alcalino de sodio para convertir el maleato de enalapril en enalapril sodio. Se ha encontrado que el enalapril sodio es mucho más estable que el maleato de enalapril.
La Patente estadounidense No. 4. 830.853 describe que ciertos inhibidores ACE, y en particular quinapril, se pueden estabilizar frente a la oxidación y decoloración por inclusión de ácido ascórbico o ascorbato de sodio en la composición. Sin embargo parece que este método no estabiliza el quinapril o sus sales de adición lo suficientemente para que sean comercialmente útiles, por lo que los productos comercializados actualmente no utilizan este
método.
Por último, la Patente estadounidense No. 4.743.450 describe que ciertos inhibidores de ACE, y en particular quinapril y sus sales de adición de ácido se pueden estabilizar por obtención de composiciones sólidas que incluyen un compuesto alcalino como estabilizador. Se señalan los compuestos de magnesio, calcio y sodio como los preferidos y el de magnesio como preferido en primer lugar. Los ejemplos de esta patente se refieren, todos ellos, a formas sólidas de dosificación que comprenden hidrocloruro de quinapril como fármaco activo y carbonato de magnesio como estabilizador.
Existe también una publicación, de Gu y col. "Estudios de incompatibilidad de excipientes de fármacos del inhibidor dipéptido de enzima de conversión de angiotensina, hidrocloruro de moexipril: polvo seco frente a granulación húmeda" Pharm. Res. 7(4) (1990) 379-383. Esta publicación describe que el hidrocloruro de moexipril se puede estabilizar haciendo composiciones que comprenden hidrocloruro de moexipril y un agente estabilizante alcalino seleccionado entre bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de calcio. Se establece que la estabilización se logra solamente cuando las composiciones se producen por un proceso de granulación en húmedo. En las conclusiones de la publicación, se postula que la estabilización es consecuencia de la neutralización del fármaco ácido por el excipiente básico en la superficie externa del material granulado. Se establece también que es posible que una parte del moexipril se convierta en sales alcalinas vía granulación. Parece claro que Gu y colaboradores solo señalan que una porción (si es que la hay) del fármaco, y solo esa porción en la superficie externa de los gránulos, se puede convertir en sal alcalina y que el producto estable resulte así completa o principalmente no de la conversión a sales alcalinas sino de la estabilización del hidrocloruro de moexipril por la presencia del compuesto estabilizante alcalino en el producto final.
Lo señalado por Gu y colaboradores es consistente, por tanto, con lo que se indica en la Patente estadounidense No. 4.743.450 que, como se ha dicho antes, describe composiciones estables que comprenden el fármaco inestable, estabilizado por la presencia del compuesto alcalino en la composición final.
Las tabletas que contienen hidrocloruro de quinapril se venden en los Estados Unidos y en otros países con el nombre comercial de Accupril® por Warner-Lambert Company. La etiqueta de estas tabletas indica que las tabletas contienen hidrocloruro de quinapril y carbonato de magnesio. Esto indica que estas tabletas son composiciones de acuerdo con lo señalado en la Patente estadounidense No. 4.743.450.
Hay determinados problemas inherentes a lo señalado en la Patente estadounidense No. 4.743.450. En particular los siguientes:
1. Los Ejemplos de la Patente estadounidense No. 4.743.450 indican una relación de carbonato de magnesio a hidrocloruro de quinapril de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 16,5 en peso, de manera que parece que la cantidad de compuesto de magnesio requerida es grande y sobrepasa substancialmente la cantidad del hidrocloruro de quinapril.
2. Utilizando el método de la patente estadounidense No. 4.743.450, es difícil controlar con precisión los ingredientes finales exactos en la composición. El hidrocloruro de quinapril y el carbonato de magnesio son capaces de una reacción ácido-base. Es difícil controlar el proceso para evitar completamente una reacción ácido-base al hacer la composición. La composición exacta del producto final es por tanto incierta y probablemente variable, si se siguen las directrices de la Patente estadounidense No. 4.743.450.
A la luz de la técnica anterior, el objeto de la presente invención es conseguir una composición estable que comprenda sal de quinapril que resuelva estas limitaciones de la técnica anterior.
Descripción de la invención
Se ha encontrado que la sal de magnesio de quinapril (es decir quinapril magnesio) es suficientemente estable para dar composiciones sólidas estables, sin la presencia de un compuesto estabilizante alcalino en la composición final.
Se ha encontrado también que las composiciones sólidas estables que comprenden quinapril magnesio se pueden producir utilizando quinapril o una sal de adición de ácido del mismo por reacción del quinapril o su sal de adición de ácido con un compuesto de magnesio alcalino, para convertir así todo, o substancialmente todo, el quinapril o su sal de adición de ácido a quinapril magnesio.
Dado que el propósito de la presente invención es eliminar el quinapril inestable o sal de adición de ácido del mismo y reemplazarlo con quinapril magnesio estable, ha de entenderse que la expresión "todo o substancialmente todo" del párrafo precedente significa que la cantidad remanente de quinapril o sal de adición de ácido del mismo, si la hay, será lo suficientemente pequeña para que la degradación del mismo no sea significativa para la estabilidad del producto final. Por tanto "todo o substancialmente todo" significa que al menos un 80% del quinapril o su sal de adición de ácido se convierte en quinapril magnesio, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95% y lo más preferiblemente 100% o virtualmente 100%.
El quinapril o su sal de adición de ácido utilizados en el proceso será preferiblemente hidrocloruro de quinapril.
El compuesto de magnesio alcalino será preferiblemente hidróxido de magnesio o sal de magnesio de un ácido débil tal como, por ejemplo, carbonato de magnesio. Se puede utilizar óxido de magnesio en lugar de hidróxido de magnesio, ya que el óxido de magnesio se convertirá en hidróxido de magnesio en presencia de agua.
La fórmula molecular para el hidrocloruro de quinapril es C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdotHCl y su peso molecular es 475,0 g.
Las ecuaciones moleculares para conversión del hidrocloruro de quinapril a quinapril magnesio más cloruro de magnesio, por reacción con hidróxido de magnesio y carbonato de magnesio son las siguientes:
1) Utilizando hidróxido de magnesio:
2C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdot HCl + 2Mg(OH) _{2} \rightarrow Mg (C_{25}H_{29}N_{2}O_{5})_{2} + MgCl_{2} + 4H_{2}O
2) Utilizando carbonato de magnesio
2C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}\cdot HCl + 2MgCO_{3} \rightarrow Mg + (C_{25}H_{29}N_{2}O_{5})_{2} + MgCl_{2} + 2H_{2}O + CO_{2}
Puede observarse que una conversión completa de hidrocloruro de quinapril a quinapril magnesio más cloruro de magnesio requiere por cada mol (475 g) de hidrocloruro de quinapril, la siguiente cantidad mínima de compuesto de magnesio alcalino:
i) si se emplea hidróxido de magnesio, una mol, que es 58,3 g
ii) si se emplea carbonato de magnesio, una mol, que es 84,3 g.
Si solo se emplea la cantidad mínima de compuesto alcalino de magnesio así calculada, es posible que la reacción no llegue a completarse, dejando parte del quinapril o su sal de adición de ácido sin convertirse en quinapril magnesio. Es preferible por tanto utilizar una cantidad en exceso de compuesto alcalino de magnesio, para contribuir a asegurar que la reacción sea completa o substancialmente completa.
Una reacción para convertir el quinapril o sal de adición de ácido del mismo a quinapril magnesio no puede llevarse a cabo por simple mezclado del quinapril o su sal de adición de ácido junto con el compuesto alcalino de magnesio en forma seca. Es necesario, según esto, mezclar y hacer reaccionar el quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio con la ayuda de disolvente, que puede ser agua o disolvente orgánico o una mezcla de agua y disolvente orgánico, y posterior evaporación del disolvente para obtener una substancia seca. El disolvente será preferiblemente una mezcla de agua y disolvente orgánico, y el disolvente orgánico preferido es acetona. Después de evaporado el disolvente, se trabajará el material secado obtenido hasta una forma de dosificación, tal como una tableta o cápsula.
Este proceso se puede llevar a cabo por varios caminos, como sigue:
i) El quinapril o sal de adición de ácido del mismo y el compuesto alcalino de magnesio se pueden hacer reaccionar por adición de los mismos a un disolvente y mezclando en estado líquido hasta completar la reacción. Tal como se ha dicho antes, el disolvente puede ser agua o disolvente orgánico, o una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos. El disolvente será preferiblemente una mezcla de agua y disolvente orgánico, y más preferiblemente una mezcla de agua y acetona. La cantidad de disolvente será suficiente, preferiblemente, para disolver por completo el quinapril magnesio resultante, pero no necesariamente el compuesto alcalino de magnesio en exceso, suponiendo que se emplee un exceso. Una vez completada la reacción, es necesario evaporar el disolvente. Esto puede hacerse por simple filtrado del líquido para eliminar el compuesto de magnesio alcalino extra, si lo hay, y secar entonces por pulverización. El polvo seco resultante será una mezcla de quinapril magnesio y la sal de magnesio del ácido utilizado en la sal de adición de ácido de quinapril (es decir cloruro de magnesio si se utiliza hidrocloruro de quinapril). Este polvo seco se puede mezclar entonces con otros excipientes adecuados (es decir, ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, lactosa), y esta mezcla se puede además trabajar para obtener composiciones sólidas; es decir comprimirse hasta tabletas o utilizarse para llenado de cápsulas de gelatina dura de dos piezas.
ii) El quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio se pueden hacer reaccionar en un estado líquido como se describe en el apartado i) anterior. Sin embargo, en lugar de evaporar luego el disolvente, se puede utilizar el líquido o suspensión resultante para granulado húmedo de otros excipientes y se puede secar luego la masa húmeda, por ejemplo, en una estufa o secador de lecho fluido. La masa secada se puede comprimir entonces en tabletas o utilizarse como relleno para cápsulas, con o sin la adición de otros excipientes.
iii) El quinapril o sal de adición de ácido se puede mezclar con uno o más excipientes, por ejemplo lactosa, en un estado seco, y después se puede granular en húmedo la mezcla seca con una solución o suspensión del compuesto alcalino de magnesio en disolvente adecuado, formando con ello una masa húmeda. Se debe utilizar una cantidad suficiente de disolvente adecuado y la masa debe dejarse húmeda el tiempo suficiente para que se pueda completar o completar substancialmente la reacción entre el quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio, antes de eliminar el disolvente por secado de la masa húmeda. La masa húmeda se seca entonces y el material secado se puede comprimir en tabletas o utilizarse como relleno de cápsulas, con o sin la adición de otros excipientes.
iv) El compuesto de magnesio se puede mezclar con otros excipientes, por ejemplo lactosa, en estado seco, y se puede granular después en húmedo la mezcla seca empleando una solución o suspensión de quinapril o su sal de adición de ácido en disolvente adecuado, formando así una masa húmeda. De nuevo, se debe utilizar una cantidad suficiente de disolvente adecuado y la masa debe dejarse lo suficientemente húmeda durante el tiempo suficiente para permitir que la reacción entre el quinapril o sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio sea completa o substancialmente completa, antes de eliminar el disolvente por secado de la masa húmeda. La masa húmeda se seca entonces y el material desecado se puede comprimir entonces en tabletas o utilizarse como relleno para cápsulas, con o sin la adición de otros excipientes.
v) El quinapril o sal de adición de ácido del mismo y el compuesto alcalino de magnesio se pueden mezclar, ambos con otros excipientes, por ejemplo lactosa, en un estado seco y después se puede granular en húmedo la mezcla con disolvente para formar una masa húmeda. De nuevo, se debe emplear una cantidad suficiente de disolvente adecuado y la masa debe dejarse húmeda durante el tiempo suficiente para permitir que la reacción entre el quinapril o su sal de adición de ácido y el compuesto alcalino de magnesio sea completa o substancialmente completa, antes de eliminar el disolvente por secado. La masa húmeda se seca entonces, y el material secado se puede comprimir en tabletas o utilizarse como relleno para cápsulas, con o sin la adición de otros excipientes.
La invención se comprenderá mejor con los siguientes ejemplos que han de entenderse como ilustrativos y no como limitativos de la invención.
Ejemplo 1
Se mezclaron juntos los siguientes ingredientes durante 30 minutos:
Hidrocloruro de quinapril 10,00 g
Hidróxido de magnesio 10,00 g
Povidona 28,77 g
Agua 480,00 g
Acetona 240,00 g
760,00 g
En la mezcla líquida, los 10,0 g de hidrocloruro de quinapril reaccionaron con 1,23 g de hidróxido de magnesio para producir 9,47 g de quinapril magnesio más 1.00 g de cloruro de magnesio, más 0,76 g de agua. Se filtró entonces el líquido para eliminar el exceso de hidróxido de magnesio.
El material disuelto en el agua y acetona después de la filtración era:
Quinapril magnesio 9,47 g
Cloruro de magnesio 1,00 g
Povidona 28,77 g
TOTAL 39,24 g
El polvo secado por pulverización contenía así quinapril magnesio a una concentración de 9,47 g por cada 39,24 g. Dados los pesos moleculares relativos de quinapril magnesio frente a quinapril, 9,47 g de quinapril magnesio es equivalente en actividad a 9,24 g de quinapril. De aquí que la potencia del polvo secado por pulverización expresado como equivalente de quinapril era 9,24 g por cada 39,24 g.
Se mezcló una porción del polvo secado por pulverización con otros ingredientes como sigue:
Polvo secado por pulverización 11,00 g
Monohidrato de lactosa 13,00 g
Estearato de magnesio 0,25 g
Oxido férrico rojo 0,70 g
Dióxido de silicio coloidal 0,05 g
25,00 g
Esta mezcla se comprimió en tabletas de 50 mg cada una. Cada tableta contenía así 22 mg del polvo secado por pulverización, que contenía a su vez 5,3 mg de quinapril magnesio, equivalente a aproximadamente 5,2 mg de quinapril.
Ejemplos 2 a 4
Se utilizaron los ingredientes siguientes:
Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4
Hidrocloruro de quinapril 5,42 g 5,42 g 5,42 g
Hidróxido de magnesio 5,42 g 5,42 g 5,42 g
Lactosa anhidra 37,16 g 37,16 g 37,16 g
Agua 12,00 g 6,00 g 0,00 g
Acetona 0,00 g 6,00 g 12,00 g
Total 60,00 g 60,00 g 12,00 g
Total excluyendo el disolvente 48,00 g 48,00 g 48,00 g 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento seguido fue mezclar juntos los tres primeros ingredientes, y añadir después el disolvente (es decir agua y/o acetona como se ha señalado) y mezclar bien de nuevo. La masa húmeda se dejó asentar durante 30 minutos y después se mezcló de nuevo antes de secar, para asegurar que la mezcla quedaba húmeda durante el tiempo necesario para permitir que la reacción entre el hidrocloruro de quinapril e hidróxido de magnesio fuese completa o substancialmente completa. Se secó entonces la masa húmeda en una estufa a 60ºC durante cuatro horas y después se hizo pasar el material seco a través de un tamiz de #20 para producir gránulos finos.
Para los gránulos finos resultantes de cada uno de estos ejemplos, se mezcló 1,0 g de estearato de magnesio con 24 g de gránulos, y esta mezcla se comprimió para formar tabletas de 50 mg de peso cada una. Teniendo en cuenta las cantidades relativas de los diversos ingredientes utilizados y los pesos moleculares relativos, se sigue que cada tableta de cada uno de los ejemplos 2, 3 y 4 contenía aproximadamente 5,1 mg de equivalente de quinapril magnesio para aproximadamente 5,0 mg de quinapril.
Estabilidad
Se ensayaron todas las tabletas de los ejemplos 1, 2, 3 y 4 en cuanto a estabilidad en el almacenado de las muestras a temperatura elevada de 40ºC y a una humedad relativa de 75% durante cuatro días y ensayando después las muestras en cuanto a los productos de degradación de hidrólisis y ciclación.
Los resultados son como sigue:
Ejemplo No. 1 2 3 4
Producto de ciclación 0,80% 0,46% 0,50% 1,62%
Producto de hidrólisis 1,48% 6,02% 4,49% 4,67%
Estos niveles de productos de degradación, y en particular los niveles del producto de ciclación, son substancialmente más bajos que los obtenidos con tabletas que comprenden hidrocloruro de quinapril que no ha sido convertido a quinapril magnesio ni estabilizado por adición de estabilizador.

Claims (23)

1. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica sólida que comprende quinapril magnesio, comprendiendo el citado procedimiento la etapa de reacción de quinapril o una sal de adición de ácido del mismo con un compuesto alcalino de magnesio en presencia de un disolvente para convertir al menos el 80% del quinapril o sal de adición de ácido de quinapril a quinapril magnesio.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
i)
adición del quinapril o sal de adición de ácido del mismo y el compuesto alcalino de magnesio a disolvente y mezclado en el estado líquido;
ii)
evaporación del disolvente para obtener un material seco; y
iii)
trabajado posterior del material secado hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 donde, antes de evaporar el disolvente, se filtra el líquido para separar el compuesto alcalino de magnesio sin reaccionar.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2 o la 3 donde el disolvente se evapora por secado de pulverización.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
i)
adición del quinapril o sal de adición del mismo y del compuesto alcalino de magnesio a un disolvente;
ii)
utilización de la solución o suspensión resultante para granulado en húmedo de otros excipientes para obtener una masa húmeda;
iii)
secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
iv)
posterior trabajado de la masa seca hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
i)
adición del compuesto alcalino de magnesio al disolvente
ii)
utilización de la solución o suspensión resultante para granular en húmedo una mezcla de quinapril o sal de adición de ácido del mismo y uno o más excipientes para obtener una masa húmeda;
iii)
secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
iv)
posterior trabajado de la masa secada hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
i)
adición de quinapril o sal de adición de ácido del mismo a disolvente;
ii)
utilización de la solución o suspensión resultante para granular en húmedo una mezcla del compuesto alcalino de magnesio y uno o más de otros excipientes para obtener una masa húmeda;
iii)
secado de la masa húmeda para obtener una masa secada; y
iv)
posterior trabajado de la masa secada hasta obtener una composición farmacéutica sólida.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
i)
mezclado del quinapril o su sal de adición de ácido y compuesto alcalino de magnesio con 1 o más de otros excipientes;
ii)
adición de un disolvente y mezclado para obtener una masa húmeda;
iii)
secado de la masa húmeda para obtener una masa seca; y
iv)
posterior trabajado de la masa secada hasta una composición farmacéutica sólida.
9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente consiste en agua.
10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente consiste en un disolvente orgánico.
11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10 o la 11 donde el disolvente orgánico es acetona.
13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde el quinapril o sal de adición de ácido del mismo es hidrocloruro de quinapril.
14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde el compuesto alcalino de magnesio es hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o sal de magnesio de un ácido débil.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14 donde el compuesto alcalino de magnesio es hidróxido de magnesio.
16. Un procedimiento según la reivindicación 14 donde el compuesto alcalino de magnesio es carbonato de magnesio.
17. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje de quinapril o su sal de adición de ácido convertido a quinapril magnesio sobrepasa el 80%.
18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje del quinapril o sal de adición de ácido del mismo convertido en quinapril magnesio sobrepasa el 90%.
19. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde el porcentaje del quinapril o sal de adición de ácido del mismo convertido a quinapril magnesio sobrepasa el 95% en peso.
20. Una composición farmacéutica sólida que comprende quinapril magnesio cuando se produce por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Una composición farmacéutica sólida que comprende quinapril y/o una sal del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el quinapril magnesio está presente en una cantidad que sobrepasa el 80% del quinapril total y/o una sal del mismo presente en la composición.
22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21 donde el quinapril magnesio está presente en una cantidad que sobrepasa el 90% del quinapril y/o una sal del mismo presente en la composición.
23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21 donde el quinapril magnesio está presente en una cantidad que sobrepasa el 95% del quinapril y/o una sal del mismo presente en la composición.
ES99957805T 1998-12-08 1999-12-07 Composiciones farmaceuticas que contienen quinapril magnesio. Expired - Lifetime ES2229793T3 (es)

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