ES2344294T3 - Preparacion farmaceutica solida que contiene sales de levotiroxina y/o liotironina. - Google Patents
Preparacion farmaceutica solida que contiene sales de levotiroxina y/o liotironina. Download PDFInfo
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Abstract
Preparación farmacéutica sólida que contiene sales hidrosolubles de levotiroxina y/o liotironina en calidad de sustancia activa, caracterizada porque la actividad de agua de la preparación farmacéutica está ajustada a valores inferiores a 0,4 y superiores a 0,1, medidos a temperatura ambiente.
Description
Preparación farmacéutica sólida que contiene
sales de levotiroxina y/o liotironina.
La invención se refiere a una preparación
farmacéutica sólida que contiene sales hidrosolubles de levotiroxina
y/o de liotironina como sustancia activa.
Las hormonas tiroideas del tipo mencionado en lo
que precede se comercializan confeccionadas de diversas formas. Las
tabletas convencionales de hormonas de glándula tiroides requieren
una serie de medidas a efectos de asegurar que la sustancia activa
se distribuya homogéneamente sobre todas las tabletas de una carga y
que a lo largo del tiempo la sustancia activa se encuentre presente
con la misma concentración. Los problemas de este tipo relacionados
con la denominada "uniformidad del contenido" también abarcan
una serie de problemas con la estabilidad de la sustancia activa.
Así por ejemplo, se sabe que cuando las sales sódicas de
levotiroxina-Na o bien
liotironina-Na se presentan en forma de sales
potásicas, son insolubles en agua y ya no pueden ponerse a
disposición de manera eficaz al organismo. Además se ha descubierto
una inestabilidad, y en especial una inestabilidad bajo condiciones
de almacenamiento, en función de humedad, temperatura y luz. Por
ello se han emprendido numerosos ensayos para elevar la estabilidad
de las tabletas de hormonas de la glándula tiroides, habiéndose
llevado a cabo hasta la actualidad la tentativa de elevar la
estabilidad mediante la adición de sustancias auxiliares que
influyen positivamente sobre la estabilidad. A tal efecto, en el
documento US 5,225,204 se ha propuesto aplicar, además de las
correspondientes sales sódicas, polivinilpirrolidona hidrosoluble, y
adsorber la mezcla en un portador celulósico, para seguidamente
formar una tableta, un polvo o una cápsula.
En el documento US 5,635,209, además de la sal
sódica de levotiroxina Na también se emplea ioduro de sodio así
como un agente de desintegración (para lograr una disolución rápida)
y un agente lubricante.
En el documento US 5,958,979 en calidad de
componente estabilizante se propone tiosulfato de sodio.
Del documento US 6,399,101 se comprueba que la
utilización de celulosa silicada microcristalina aportaría algunas
ventajas.
Si bien todos estos ensayos permiten reconocer
una determinada mejora de la estabilidad, lo mismo que anteriormente
no es posible asegurar una suficiente estabilidad a lo largo del
intervalo de almacenamiento requerido; además, no se garantiza sin
más una homogeneidad duradera difícil de respetar, en especial si se
tiene en cuenta la dosificación relativamente baja de las hormonas
de glándula tiroides.
Por lo general la levotiroxina Na se encuentra
presente en forma de un pentahidrato estable a temperatura
ambiente. A temperatura ambiente, un pentahidrato de este tipo tiene
una actividad de agua medida, de aproximadamente 0,4 a 0,6. En este
caso, bajo la expresión "actividad de agua" se entiende la
humedad de equilibrio; a una humedad relativa del 50% medida a una
determinada temperatura le corresponde una actividad de agua de
0,5.
Ahora bien, la invención tiene por objetivo
garantizar una estabilidad mejorada de la preparación farmacéutica,
la posibilidad de producir la misma de manera rápida y sencilla, una
homogeneidad mejorada de la distribución de la sustancia activa,
así como una rápida disolución de la sustancia activa
(biodisponibilidad óptima), ello lo más independientemente posible
de aditivos auxiliares y en especial sin la adición de sustancias
auxiliares que presuntamente mejoran la estabilidad. Para lograr
este objetivo la preparación farmacéutica sólida conforme a la
invención consiste esencialmente en que la actividad de agua de la
preparación farmacéutica está ajustada en valores inferiores a 0,4,
preferiblemente en calores de 0,1 a 0,3, medidos a temperatura
ambiente. Específicamente, se ha comprobado de manera sorprendente
que si se retira por lo menos un mol de agua de la sustancia activa
habitualmente presente como pentahidrato, es posible elevar
considerablemente la estabilidad, debiéndose prestar atención
solamente a que en lo que sigue, durante la elección de las
sustancias auxiliares que eventualmente deban aplicarse, deben
evitarse sustancias auxiliares higroscópicas, a efectos de impedir
una renovada incorporación de agua. Este efecto sorprendente se
atribuye a que en el pentahidrato habitualmente presente uno de los
moles de agua no se halla presente como un hidrato clásico, sino en
forma de clúster, a diferencia de los 4 moles de agua restantes. Es
precisamente esta agua procedente de los 4 moles de agua la que
puede fugarse fácilmente en la fase gaseosa, pero de la misma
manera volver a almacenarse fácilmente en la forma de clúster en los
cristales de levotiroxina. Con ello el mol de agua presente en
forma de clúster puede moverse con una relativa facilidad y sólo
está débilmente ligado al cristal, lo que también se demuestra por
intermedio de una actividad de agua correspondientemente elevada a
temperatura ambiente. Si bien la sustancia activa de por sí es
suficientemente estable a pesar de este quinto mol de agua, que
puede moverse con una relativa facilidad, esta agua, volátil y
fácilmente móvil, no ligada en el cristal con las sustancias
auxiliares usuales necesarias para la fabricación de las tabletas,
conduce a que este mol de agua del clúster interactúe, en especial
para la disolución de las proporciones de sustancias auxiliares y
las proporciones de sustancias auxiliares disueltas en combinación
con el agua de clúster libre influya sobre la estabilidad de la
levotiroxina Na en un grado que ya no es aceptable. La liotironina
Na también contiene hasta 4% de agua y su estabilidad muestra el
mismo comportamiento que la levotiroxina Na. De manera sorpresiva
se ha comprobado ahora que si esta agua, que presenta una movilidad
relativamente fácil, es removida por reducción de la actividad de
agua a temperatura ambiente, a valores inferiores a 0,4, y en
especial a valores de 0,1 a 0,3, se garantiza la correspondiente
estabilidad bajo condiciones de almacenamiento, también sin
aditivos auxiliares estabilizantes especiales. En caso de un secado
no controlado y disminución de las actividades de agua a valores
inferiores a 0,1, la levotiroxina Na pasa a un estado amorfo, por
lo que se hace nuevamente inestable. Junto con ello se modifica
también el comportamiento de solubilidad en sentido negativo,
empeorándose la disolución. En este caso, las actividades de agua
óptimas indicadas pueden lograrse sea mediante una correspondiente
elaboración seca durante la fabricación de las tabletas, mediante
la aplicación de materiales de partida secos correspondientes a una
actividad de agua controlada, añadiéndose en el mezclado también la
sustancia activa en forma correspondientemente sólida (actividad de
agua), y seguidamente se tabletea en forma directa, o mediante un
secado de la mezcla de tabletas hasta lograr la correspondiente
actividad de agua, o mediante un secado posterior selectivo de las
tabletas terminadas. Desde el punto de vista práctico, la
fabricación de tabletas con actividades de agua tan reducidas no es
de una realización fácil - debe prestarse mucha atención a la
aplicación homogénea de la sustancia activa sobre un portador con
la mayor superficie posible. Mediante la adición de cantidades
correspondientes en agente para la desintegración de las tabletas
es posible lograr una adaptación fina hasta lograr actividades de
agua en el entorno de 0,1. Si una tableta de este tipo, que puede
presentar por ejemplo una actividad de agua de 0,1 a 0,3,
seguidamente también se envasa herméticamente, puede asegurarse una
suficiente estabilidad y aptitud de almacenamiento. Además de la
posibilidad de un envasado correspondientemente hermético es también
posible obtener la óptima actividad de agua por el hecho de que las
sustancias auxiliares, predominantemente o exclusivamente no
higroscópicas, conocidas por sus bajas actividades de agua a
temperatura ambiente, como por ejemplo el manitol y similares, se
utilizan en la fabricación de las tabletas y seguidamente se envasan
las tabletas en envases blister usuales.
El problema de la disolución rápida de la
sustancia activa, y con ello de una biodisponibilidad rápida y
completa, no siempre garantizadas en el caso de las composiciones
conocidas, puede resolverse de una manera especialmente sencilla
aplicando la sustancia activa homogéneamente sobre un portador o
vehículo soluble en agua. Un portador soluble en agua de este tipo
tiene posteriormente, después de la administración de las tabletas,
el efecto de que la sustancia activa se disuelve de manera rápida y
fiable, sin que sea necesario aplicar agentes de desintegración, ya
que la sustancia activa, poco soluble en agua, distribuido finamente
sobre el portador soluble en agua, pasa rápidamente a la solución
junto con el portador soluble en agua. En este caso, como portador
soluble en agua se emplea ventajosamente manitol.
Para contrarrestar el problema de la caída de la
actividad debida a la formación de sales no solubles en agua, es
ventajoso tener en cuenta el correspondiente contenido de calcio en
los materiales portadores, sustancias auxiliares, o solventes
empleados. En este caso se acierta de manera ventajosa con la
configuración de manera que el portador sea tratado con una
cantidad de EDTA-Na que esencialmente se corresponde
al contenido de Ca^{++} en el portador y eventualmente de un
agregado adicional de ácido cítrico, a efectos de asegurar que los
inevitables iones Ca^{++}, que se presentan en especial en los
portadores solubles en agua, no puedan activarse de manera
perturbadora. El tratamiento tiene lugar a partir de solución
acuosa, caso éste en el que siempre hay que asegurar la remoción
del agua hasta lograr la actividad de agua prefijada. En su conjunto
es posible asegurar la homogeneidad deseada, la solubilidad deseada
y en especial la solubilidad junto con la formación de una solución
límpida, una producción rápida y una mayor estabilidad debida a la
modalidad de trabajo exenta de agua, haciendo que la preparación se
halle presente en forma de tabletas y haya sido confeccionada con
sustancias auxiliares no higroscópicas y/o en un envase con una
permeabilidad baja o nula al vapor de agua.
En lo esencial, el procedimiento conforme a la
invención para la producción sencilla y rápida de una preparación
farmacéutica del tipo mencionado arriba se caracteriza porque se
carga o bien se rocía un manitol portador con una solución
metanólica o alcohólica de la sustancia activa, después de lo cual
se retira por evaporación el solvente alcohólico hasta lograr un
factor de agua inferior a 0,4, en especial inferior a 0,3, y
seguidamente se tabletea eventualmente bajo adición de estearato de
Mg como agente lubricante. Gracias a la utilización de solvente
alcohólico y en especial de soluciones metanólicas o etanólicas de
las sales sódicas se garantiza una correspondiente distribución
homogénea de la sustancia activa en el portador. Con ello es posible
evitar los problemas relacionados con la distribución homogénea de
la sustancia activa en las tabletas ("uniformidad del
contenido"). Después de la evaporación del solvente se asegura
una correspondiente distribución homogénea de la sal hidrosoluble
en el portador y por el hecho de que ahora se supervisa o controla
el mantenimiento del factor de agua requerido, es posible lograr
directamente el producto estable. En este caso, la evaporación de
la humedad residual, conjuntamente con el proceso de secado para la
evaporación del solvente, a saber el metanol o etanol, para la sal
hidrosoluble de levotiroxina Na o bien de liotironina Na, conduce
rápidamente al mantenimiento del factor de agua deseado, pudiéndose
observar en especial en el caso de las soluciones metanólicas o
etanólicas, como consecuencia de la evaporación, una especie de
efecto de remolque o arrastre para la evacuación del agua
excedente, por lo que tiene lugar un secado rápido.
Si como consecuencia del procedimiento de
tableteado deba prescindirse de otras sustancias auxiliares, como
por ejemplo agentes de desintegración higroscópicas para las
tabletas, puede procederse empleando como portador manitol
directamente tableteable, en especial Pearlitol. En la elección de
los agentes auxiliares de tableteado eventualmente requeridos, debe
prescindirse en cada caso de la utilización de sustancias
higroscópicas, a efectos de evitar un rehumedecimiento. Es
ventajoso que a tal efecto se proceda de manera de emplear agentes
auxiliares hidrófobos como por ejemplo estearato de Mg, a título de
agente auxiliar de tableteado, en especial de agente
lubricante.
A efectos de asegurar, como mencionado arriba,
que los iones Ca^{++} eventualmente contenidos en los materiales
portadores no causen la formación de sales hidrosolubles de las
hormonas, puede procederse de manera tal que el portador, antes de
su recubrimiento o bien de su rociado con la solución de sustancia
activa, sea mezclado con EDTA-Na, eventualmente
también con ácido cítrico adicionado, en una cantidad que sea
suficiente para la formación de complejos de iones bivalentes del
portador. Después del secado intermedio, que también tiene lugar a
elevadas temperaturas, se retira la solución alcohólica de la
sustancia activa. Directamente a continuación se añade otra
cantidad de solución acuosa del complejo, como arriba descrito, a
efectos de ligar los iones adicionalmente existentes del solvente o
de los aparatos de la producción. En cada caso, la cantidad de
EDTA-Na empleada para la formación del complejo de
iones Ca^{++}, no debería emplearse en cantidades en exceso, ya
que el EDTA-Na/ácido cítrico de por si no eleva sin
más la estabilidad de las sales de levotiroxina-Na
ni de liotironina-Na.
Como alternativa es eventualmente posible
mezclar el portador consistente en manitol, con almidón, guar u
otros agentes auxiliares de la granulación, cargarlo con una
solución metanólica o alcohólica de la sustancia activa y
seguidamente granular de inmediato en húmedo con una solución acuosa
que eventualmente contiene EDTA-Na y/o ácido
cítrico. Se retira el agua por secado hasta obtener la
correspondiente actividad de agua, eventualmente con ayuda mediante
la subsiguiente adición de agente de desintegración. Después del
mezclado conjunto con agente lubricante para el tableteado se
producen tabletas de baja actividad de agua. El subsiguiente
envasado preferido debería ser impermeable al agua. Las tabletas
así fabricadas y almacenadas a 25ºC presentan una estabilidad
desusual.
La invención se explica seguidamente con mayor
detenimiento con ayuda de ejemplos de realización y con ayuda de
ensayos comparativos:
Se disolvieron las sales hidrosolubles de las
sustancias activas en un solvente orgánico libre de agua, como por
ejemplo metanol y etanol. Mediante vertido o rociado se humedeció un
material portador poco higroscópico en forma de manitol (Pearlitol
400 DC) con la solución de sustancia activa. A continuación se
removió el solvente por secado de capa de torbellino o por
evacuación, aplicándose un factor de agua de 0,3 durante el proceso
de secado. Para el tableteado se prescindió por completo de agente
de desintegración. Como agente de lubricación para el tableteado se
empleó estearato de magnesio.
En este ejemplo de realización se eligió la
siguiente composición:
- Pearlitol 400 DC
- 2.749 g
- Metanol
- 60 g
- Levotiroxina Na
- 1.632 g
- Estearato de magnesio
- 32 g
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla así obtenida pudo tabletearse
directamente sin problemas, pudiéndose producir tabletas impecables
desde el punto de vista aspecto, dureza, friabilidad y otros
parámetros farmacéuticos. La desintegración de las tabletas tuvo
lugar dentro de un minuto, formándose una solución que era límpida
con la excepción del estearato de magnesio sobrenadante sobre la
superficie del agua. En este caso hay que partir del supuesto que
está dada una óptima biodisponibilidad de la sustancia activa, por
cuanto con la excepción de pequeñas cantidades de estearato de
magnesio insoluble no hay otras sustancias auxiliares insolubles
presentes en la solución de la disolución.
Estas tabletas tenían un factor de agua de 0,2
para una temperatura ambiente de 25ºC. La absorción de agua se
verificó en un en sayo para un almacenamiento a 25ºC, 60% de humedad
relativa y un almacenamiento durante 24 h, en comparación con
tabletas de una formulación convencional (que contiene por ejemplo
agente de desintegración para tabletas, así como otros agentes
auxiliares farmacéuticos), que también se habían secado previamente
hasta obtener un factor de agua de 0,2. En el caso de la
configuración conforme a la invención se observó una absorción de
agua de solamente 0,11% y un factor de agua de 0,3, mientras que la
formulación convencional alcanzó una absorción de agua de 0,75%
(casi siete veces más) y un factor de agua de 0,5.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 2, antes de la aplicación de la
solución consistente en metanol, levotiroxina Na, como ya se
emprendió en el Ejemplo 1, se humedeció previamente con 60 g de
metanol la misma cantidad de Pearlitol, a saber 2.749 g, y
seguidamente se la expuso a un tratamiento preliminar con una
solución de 40 g de agua, 0,12 g de ácido cítrico libre de agua y
4,0 g de EDTA-disodio. Se secó la mezcla obtenida de
esta manera hasta un factor de agua de 0,2 a 0,25, y seguidamente
se la tableteó, observándose una buena aptitud para el tableteado y
una desintegración de las tabletas en un intervalo de tiempo de
aproximadamente 1 minuto. Lo dicho para el Ejemplo 1 también rige
en este caso. Lo mismo que en el Ejemplo 1, la sustancia activa se
ha aplicado homogéneamente sobre el portador, y no existe ningún
riesgo de un desmezclado ("uniformidad del contenido"). La
protección adicional que confiere la solución aplicada del complejo
contra los iones bivalentes, impide una correspondiente
desactivación de la sustancia activa.
\newpage
En el Ejemplo 3 se llevaron a cabo dos procesos
de secado, teniendo lugar un proceso de secado tanto después del
tratamiento de Pearlitol con la solución de EDTA anteriormente
descrita y metanol, después de lo cual tuvo lugar la aplicación de
la sustancia activa con la solución metanólica descrita
anteriormente simultáneamente con otra cantidad parcial de la
solución de EDTA-disodio, a lo cual se empalmó un
nuevo proceso de secado.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo se muestra que también en el
caso de la producción con un procedimiento de granulación acuoso
convencional y mediante la aplicación de sustancias auxiliares del
tableteado tales como portador (manita), agente de granulación
(guar), agente para la desintegración de tabletas (almidones de
sodio carboximetilo), agente lubricante (estearato de magnesio y
talco) así como agentes usuales para la formación de complejos
(EDTA-Na, ácido cítrico) es posible producir una
tableta cuya sustancia activa presenta una estabilidad desusual, si
la actividad de agua ha sido regulada conforme al procedimiento
(0,3) y se ha prestado atención a utilizar un subsiguiente envase
hermético.
Para este ejemplo de realización se eligió la
siguiente composición:
- Manita
- 11,78944 kg
- Guar
- 0,44 kg
- Metanol
- 0,3 kg
- Levotiroxina Na
- 0,00816 kg
- Agua
- 2,5 kg
- EDTA-Na
- 0,08 kg
- Ácido cítrico
- 0,0024 kg
- Almidón de sodio carboximetilo
- 1,2 kg
- Talco
- 0,32 kg
- Estearato de magnesio
- 0,16 kg
\vskip1.000000\baselineskip
El portador mezclado con guar se cargó con la
solución de sustancia activa y seguidamente se lo mezcló con una
solución acuosa de EDTA-Na y ácido cítrico, y se lo
granuló en húmedo, después de lo cual se secó hasta una actividad
de agua inferior a 0,3. Las tabletas producidas con una actividad de
agua de 0,45, puestas en blisteres de PVC y almacenadas durante 12
meses a 25ºC bajo una humedad relativa del 60% muestran un contenido
de sustancia activa de apenas 88,6% del valor declarado
(partiéndose de 100%) por lo que ya no pueden comercializarse. Las
mismas tabletas, secadas hasta una actividad de agua de 0,3, puestas
en blísteres de PVC pero envasadas en sachets impermeables al agua,
almacenadas durante 12 meses bajo las mismas condiciones, muestran,
teniéndose en cuenta las variaciones normales del análisis, el
contenido original de (99,6%). Por ello estas tabletas son
sumamente estables.
Para los preparados correspondientes a los
Ejemplos 1-3 resultaron las siguientes mejoras en
cuanto a estabilidad, habiéndose determinado las mejoras de la
estabilidad para diversas concentraciones de sustancias activas:
100 \mug de levotiroxina Na, humedad relativa
40-50% (factor de agua 0,4 a 0,5). La proporción de
levotiroxina Na bajó después de 3 meses a 87% en peso, habiéndose
elegido condiciones de almacenamiento de 40ºC y una humedad
relativa de 75%, para acelerar los resultados. En contraste a ello,
los preparados que contienen 100 \mug de levotiroxina Na con un
factor de agua de 0,3 presentaron todavía una actividad de 92,9%
después de 3 meses. Las mismas condiciones de almacenamiento y
mediciones para preparados con 160 \mug de levotiroxina Na dieron
como 90,7 % en peso de actividad remanente con un factor de agua de
0,4 a 0,5, al cabo de 3 meses, mientras que con un factor de agua
de 0,3 pudo asegurarse 95,2% en peso de la cantidad original. En el
caso de preparados de combinación que contienen levotiroxina Na y
liotironina Na se observaron resultados comparables, mientras que
en el caso de un preparado que contiene 25 \mug de liotironina Na
puro el contenido después de un 1 mes con un factor de agua de 0,4
a 0,5 ya había descendido a 87,2%, y en cambio con un factor de
agua de 0,25 el correspondiente análisis después de 1 mes todavía
señaló como activo el 97,7% de la cantidad empleada.
En resumen, un tableteado directo bajo
condiciones secas ha demostrado ser un procedimiento de una
modalidad especialmente rápida y especialmente sencilla para la
producción de una composición correspondientemente homogénea y
estable a largo plazo.
Claims (15)
1. Preparación farmacéutica sólida que contiene
sales hidrosolubles de levotiroxina y/o liotironina en calidad de
sustancia activa, caracterizada porque la actividad de agua
de la preparación farmacéutica está ajustada a valores inferiores a
0,4 y superiores a 0,1, medidos a temperatura ambiente.
2. Preparación farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, caracterizada porque la actividad de agua
de la preparación farmacéutica está ajustada a valores de 0,1 a
0,3, medidos a temperatura ambiente.
3. Preparación farmacéutica conforme a la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sustancia
activa proveniente de una solución metanólica/etanólica, está
aplicada homogéneamente sobre un portador eventualmente mezclado
con almidón, guar o auxiliares de granulación.
4. Preparación farmacéutica conforme a la
reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque la sustancia
activa está aplicada sobre un portador hidrosoluble.
5. Preparación farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque como
portador hidrosoluble se empleó manitol.
6. Preparación farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el portador
ha sido tratado con una cantidad de EDTA-Na
correspondiente al contenido de Ca^{++} del portador, y
eventualmente con ácido cítrico.
7. Preparación farmacéutica conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la
preparación se encuentra presente en forma de tabletas y ha sido
confeccionada con sustancias auxiliares no higroscópicas y/o en un
envase cuya permeabilidad al vapor de agua es reducida o nula.
8. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque se recubre o bien rocía con un solución
alcohólica de la sustancia activa un portador consistente en
manitol, después de lo cual se retira el solvente alcohólico por
evaporación hasta obtener un factor de agua inferior a 0,4, en
especial inferior a 0,3 y superior a 0,1, y seguidamente se lo
tabletea.
9. Procedimiento conforme a la reivindicación 8,
caracterizado porque antes de la evaporación del solvente se
aplica agua o una solución acuosa que contiene
EDTA-Na y/o ácido cítrico.
10. Procedimiento conforme a la reivindicación 8
ó 9, caracterizado porque como portador se aplica manitol
directamente tableteable, en especial Pearlitol.
11. Procedimiento conforme a la reivindicación
8, 9 ó 10, caracterizado porque como agentes auxiliares del
tableteado, en especial como agentes lubricantes, se emplean agentes
auxiliares hidrófobos como por ejemplo
Mg-estearato.
12. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque antes de su
recubrimiento o bien de su rociado con la solución de sustancia
activa se mezcla el portador con EDTA-Na y
eventualmente con ácido cítrico en una cantidad que es suficiente
para formar un complejo de iones bivalentes del portador y de otras
fuentes, como solventes.
13. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque antes del
mezclado con EDTA-Na y eventualmente con ácido
cítrico se humedece el portador con metanol.
14. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque la composición
se mantiene libre de agentes auxiliares higroscópicos.
15. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque la composición
contiene agentes auxiliares higroscópicos pero está envasado en un
envase hermético al vapor de agua.
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