ES2229804T3 - Etannolato de azitromicina, procedimiento para su fabricacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. - Google Patents
Etannolato de azitromicina, procedimiento para su fabricacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.Info
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Abstract
Etanolato de azitromicina con un contenido en etanol comprendido entre aproximadamente el 1, 5% y aproximadamente el 3%.
Description
Etanolato de azitromicina, procedimiento para su
fabricación y composiciones farmacéuticas que lo contienen.
La presente invención se refiere a un nuevo
etanolato de azitromicina, procedimientos para su fabricación así
como a composiciones farmacéuticas que contienen el nuevo
etanolato.
La azitromicina,
9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A, de fórmula
es un antibiótico macrolido
semisintético relacionado con la eritromicina A, útil en el
tratamiento de las infecciones causadas por los organismos
susceptibles. La presente invención proporciona una nueva forma no
higroscópica de la azitromicina, procedimientos para su fabricación
y composiciones farmacéuticas que la
contienen.
La azitromicina se puede fabricar por
procedimientos descritos en las patentes US nº 4.517.359 y nº
4.474.768. Según la solicitud de patente europea EP 298.650, la
azitromicina obtenida por dichos procedimientos es un monohidrato
higroscópico. Debido a su naturaleza higroscópica, dicho
monohidrato es difícil de preparar y mantener en una forma que
presente un contenido en agua constante, reproducible y resulta
particularmente difícil de manejar durante su formulación. El
documento EP 298.650 describe una forma deshidratada de la
azitromicina que es menos higroscópica que el monohidrato
anteriormente conocido. El procedimiento descrito en el documento
EP 298.650 para la preparación de la forma deshidratada se
obtiene por cristalización a partir de tetrahidrofurano, hexano
y
agua.
agua.
La solicitud de patente china CN 1.093.370
describe un cristal de azitromicina con un contenido en agua del 4
al 6%. Se expone que dicha forma de azitromicina es menos
higroscópica que el deshidrato descrito en el documento EP 298.650.
El procedimiento dado a conocer en el documento CN 1.093.370 para
fabricar la forma descrita de azitromicina se obtiene por
cristalización a partir de acetona y agua.
La presente invención proporciona un nuevo
etanolato de azitromicina que es menos higroscópico que el
monohidrato de azitromicina. El nuevo etanolato tiene un contenido
en etanol comprendido entre aproximadamente el 1,5% y
aproximadamente el 3% y un contenido en agua comprendido entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 4%.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para fabricar un etanolato de azitromicina, que
comprende las etapas siguientes:
- disolver azitromicina en etanol,
- añadir agua a la disolución de azitromicina de
tal modo que se inicie la cristalización de la azitromicina y se
forme una suspensión, y
- aislar los cristales de azitromicina.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de
un etanolato de azitromicina según la presente invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La Figura 1 es una comparación de la
higroscopicidad del etanolato de azitromicina de la presente
invención y el monohidrato de azitromicina a lo largo de un
intervalo de humedades relativas, basada en los datos proporcionados
en el documento EP 298.650.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X
de polvo característico del etanolato de azitromicina de la
presente invención.
La presente invención da a conocer un nuevo
etanolato de azitromicina que es menos higroscópico que el
monohidrato de la técnica anterior y tiene un contenido en alcohol
comprendido entre aproximadamente el 1,5 y aproximadamente el 3% y
un contenido en agua comprendido entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 4%. Preferiblemente el contenido en alcohol está
comprendido entre aproximadamente el 1,5% y aproximadamente el
2,5%. Preferiblemente el contenido en agua está comprendido entre
aproximadamente el 2,5% y aproximadamente el 3,5%. Una comparación
de la higroscopicidad del etanolato de la presente invención y el
monohidrato de azitromicina se puede encontrar en la Figura 1.
El procedimiento para la fabricación del
etanolato de azitromicina de la presente invención utiliza el hecho
de que el agua es un peor disolvente de la azitromicina que el
etanol, de modo que la adición de agua a una disolución de
azitromicina en etanol produce la cristalización. En segundo lugar,
el calentamiento de una disolución de azitromicina en etanol en
presencia de agua promueve la cristalización.
Según los aspectos del procedimiento de la
presente invención, la azitromicina se disuelve en etanol absoluto,
en una proporción de aproximadamente 2,5:1 (etanol:azitromicina, en
peso) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10ºC y
aproximadamente 80ºC, preferiblemente comprendida entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 30ºC. Se añade una cantidad
mínima de agua, es decir una cantidad no superior al 20% (en peso
relativo al etanol), preferiblemente comprendida entre
aproximadamente el 6 y aproximadamente el 16%. La disolución se
calienta lentamente con un gradiente de temperatura constante
durante un primer intervalo de temperatura comprendido entre
aproximadamente 2 y 18 horas, preferiblemente comprendido entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 8 horas, alcanzando una
temperatura máxima comprendida entre aproximadamente 30 y
aproximadamente 80ºC y preferiblemente entre aproximadamente 40 y
aproximadamente 60ºC al final del primer intervalo de tiempo.
La cristalización parece iniciarse en el
intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente 30 y
40ºC. Durante el primer intervalo, el contenido de agua de la
disolución aumenta gradualmente, pero a una concentración no
superior a aproximadamente el 50%.
Al final del primer intervalo de tiempo, la
suspensión resultante se mantiene a la temperatura máxima durante
un segundo intervalo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 18 horas, preferiblemente comprendido entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas. Durante el segundo
intervalo de tiempo, se añade agua adicional para completar el
procedimiento de cristalización.
Al final del segundo intervalo de tiempo, la
suspensión se enfría utilizando un gradiente de temperatura
constante durante un tercer intervalo de tiempo comprendido entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 18 horas, preferiblemente
comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 horas,
alcanzando una temperatura final de aproximadamente 20ºC. El
precipitado resultante se recoge por filtración y se seca hasta un
peso constante. La Tabla 1 muestra el contenido en agua del nuevo
etanolato de azitromicina utilizando análisis Karl Fisher y el
contenido en alcohol utilizando cromatografía de gases.
Según la presente invención, los nuevos
etanolatos de azitromicina se pueden preparar como composiciones
farmacéuticas que son particularmente útiles para el tratamiento de
las infecciones provocadas por los organismos susceptibles. Tales
composiciones comprenden el nuevo etanolato de azitromicina con
vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, dichas composiciones se pueden
preparar como medicamentos para ser administrados por vía oral,
parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Las formas
adecuadas para administración oral incluyen tabletas, comprimidos o
píldoras recubiertas, grageas, bolsitas de polvo para
reconstitución, cápsulas duras o de gelatina, tabletas
sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas de
administración parenteral incluyen una disolución acuosa o no
acuosa o emulsión, mientras que para la administración rectal las
formas adecuadas incluyen supositorios con vehículos hidrófilos o
hidrofóbos. Para la aplicación tópica, la invención proporciona
ungüentos o formulaciones en aerosol conocidas en la técnica; para
la administración transdérmica, se proporcionan sistemas de
administración adecuados conocidos en la técnica. Para la
administración nasal se proporcionan sistemas de aerosol adecuados
conocidos en la técnica.
Los perfiles de higroscopicidad se obtuvieron
manteniendo las muestras en cámaras de humedad controlada durante
un período de dos semanas, seguido de análisis Karl Fischer del
contenido en agua.
Los cromatogramas de gases se obtuvieron
utilizando un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard
5890.
Los patrones de difracción de
rayos-X de polvo se obtuvieron mediante
procedimientos conocidos en la técnica utilizando un difractómetro
de rayos-X para polvo Philips, modelo de Goniómetro
1050/70 a una velocidad de rastreo de 2º por minuto, con radiación
de Cu con \lambda = 1,5418 \ring{A}.
La presente invención se entenderá mejor a partir
del Ejemplo siguiente. Sin embargo, el ejemplo ilustra la invención
sin limitarla. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente
que los procedimientos específicos y resultados son meramente
ilustrativos de la invención, tal como se describe más
detalladamente en las reivindicaciones siguientes.
Se introdujeron 10 g de azitromicina cruda en un
recipiente de 0,25 litros con tres cuellos y reborde plano y con
camisa exterior equipado con un agitador mecánico, un condensador y
un termómetro, conteniendo 30 ml de etanol absoluto a 20ºC. Se
añadieron 3 ml de agua a 20ºC y se calentó la disolución con un
gradiente de temperatura constante para alcanzar una temperatura de
55ºC después de 4 horas. A una temperatura comprendida entre 35ºC y
55ºC, se añadió agua adicional lentamente a intervalos regulares
con un volumen total de 11 ml. Cuando se alcanzaron los 55ºC, la
suspensión resultante se mantuvo a dicha temperatura durante 2
horas, en el curso de las cuales se añadieron 49 ml de agua
adicionales. La suspensión se enfrió a continuación de los 55ºC
hasta 20ºC durante 2 horas. El precipitado se filtró. Tras
secarlo, se obtuvieron 9 g de etanolato de azitromicina.
Aunque en la presente descripción se han descrito
ciertas formas de realización preferidas de la presente invención,
resultará evidente para los expertos en la materia a la que
pertenece la invención que se pueden realizar modificaciones y
variaciones en la forma de realización descrita, sin apartarse por
ello del alcance de la invención. En consecuencia, se pretende que
la invención quede limitada únicamente por las reivindicaciones
adjuntas y las reglas legales aplicables.
Claims (15)
1. Etanolato de azitromicina con un contenido en
etanol comprendido entre aproximadamente el 1,5% y aproximadamente
el 3%.
2. Etanolato según la reivindicación 1, que tiene
un contenido en agua comprendido entre el aproximadamente 2% y el
aproximadamente 4%.
3. Etanolato según la reivindicación 2, en el que
el contenido en agua está comprendido entre aproximadamente el 2,5%
y aproximadamente el 3,5%.
4. Etanolato según la reivindicación 1, en el que
el contenido en etanol está comprendido entre aproximadamente el
1,5% y aproximadamente el 2,5%.
5. Etanolato según la reivindicación 4, en el que
el contenido en agua está comprendido entre aproximadamente el 2% y
aproximadamente el 4%.
6. Etanolato según la reivindicación 5, en el que
el contenido en agua está comprendido aproximadamente el 1,5% y
aproximadamente el 2,5%.
7. Etanolato de azitromicina que está
caracterizado por un patrón de difracción de
rayos-X de polvo sustancialmente tal como se
representa en la Figura 2.
8. Procedimiento para la fabricación de un
etanolato de azitromicina según la reivindicación 1, que comprende
las etapas siguientes:
disolver la azitromicina en etanol,
añadir agua a la disolución de azitromicina de
tal modo que la cristalización de la azitromicina se inicie y se
forme una suspensión, y
aislar los cristales de azitromicina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende además la etapa de mantener la suspensión a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente
80ºC durante un período de tiempo.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que se añade agua adicional a la suspensión y se mantiene la
suspensión a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC
y aproximadamente 80ºC durante un periodo comprendido entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 18 horas.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la suspensión se enfría a una temperatura de aproximadamente
20ºC antes de aislar los cristales de azitromicina.
12. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el etanolato tiene un contenido en alcohol comprendido entre
aproximadamente el 1,5% y aproximadamente el 3%.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el etanolato tiene un contenido en agua comprendido entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 4%.
14. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el etanolato se caracteriza por un patrón de
difracción de rayos-X de polvo sustancialmente tal
como se representa en la Figura 2.
15. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del etanolato según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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