ES2331733T3 - Derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a. - Google Patents

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Abstract

Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A que tiene la Fórmula I: ** ver fórmula** en la que S es un disolvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua e y es 0 y x es 1, y en la que el pseudopolimorfo está caracterizado por que el grupo espacial monoclínico P21 y el promedio de parámetros de celda unitaria a 22ºC son: a = 16,368(5) Amstrongs, b = 1-6,301 (3) Amstrongs, c = 18,408(5) Amstrongs, Alfa = Gamma = 90º y Beta = 110,04(2)º. donde los datos entre paréntesis indican la variación estadística del último dígito del parámetro indicado.

Description

Derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, a un proceso para la preparación de dichos pseudopolimorfos, a formulaciones farmacéuticas que incorporan los mismos y a métodos de uso de dichas formulaciones en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias y enfermedades relacionadas con la inflamación.
Antecedentes de la invención
La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A es el primer y todavía el único antibiótico macrólido semi-sintético comercializado de 15 miembros del grupo de las azalidas [The Merck Index, 12ª Ed. (1996), pág. 157 (946)]. Tiene la fórmula
1
La síntesis de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.517.359. Se conocen bien su espectro antibacteriano (J. Antimicrob. Chemother., 1987, 19.275), modo de acción (Antimicrob. Ag. Chemother., 1987, 31, 1939) y farmacología (J. Antimicrob. Chemother. 1993,31, Supl. E, 1-198).
Se da 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en forma amorfa y en varias formas cristalinas diferentes caracterizadas por diferentes disposiciones de los átomos en la red cristalina. La mayoría de las formas son cristalinas, conteniendo sus celdas unitarias cristalinas, además de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, diferentes números de moléculas de agua y/o moléculas de disolvente (pseudopolimorfos).
Se describe 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A anhidra amorfa, que tiene un punto de fusión de 113-115ºC, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.517.359. Puede obtenerse por evaporación del disolvente a partir de una solución en cloroformo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto. No es cristalina pero en lugar de un producto amorfo, parece una masa de espuma sólida. Puede obtenerse un producto puro a escala de laboratorio, por cromatografía del producto final en bruto o por disolución de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A monohidrato o dihidrato cristalino puro en un disolvente orgánico, seguido por evaporación del disolvente. De este modo, puede obtenerse 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A amorfa anhidra. Este procedimiento no es adecuado para fabricación a gran escala.
La preparación de diversas formas amorfas, cristalinas solvatadas e hidratadas de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se han descrito en la bibliografía de patentes. Véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 4.474.768; U.S. 6.245.903; EP1 103 558; CN 1 093370; CN 1 161971; WO 99/58541; WO 00/32203; WO 01/00640; WO 02/09640; WO 02/10144; WO 02/15842; WO 02/10181 y WO 02/42315. Los materiales producidos de esta manera se han visto sometido a diversas desventajas incluyendo pérdida de pureza, inestabilidad, higroscopicidad y similares.
Se preparó 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato no higroscópico ya a mediados de 1980 mediante la neutralización de una solución ácida de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en una mezcla de acetona-agua. Su estructura cristalina (cristal simple) se evaluó tras la recristalización en éter y se caracterizó por el grupo espacial ortorrómbico P 2_{1}2_{1}2_{1}. Los parámetros de celda unitaria, es decir, los ejes cristalinos a = 17,860 \ring{A}, b = 16,889 \ring{A} y c = 14,752 \ring{A} y los ángulos entre los ejes cristalinos, \alpha = \beta = \gamma = 90º, se publicaron en 1987 en el Encuentro de Químicos de Croacia (Book of Abstracts, Meeting of Chemists of Croatia, Feb. 19-20, 1987, pág. 29). Desde entonces, su estructura cristalina y su preparación se describen en detalle (J. Chem. Res. (S), 1988, 152, Ibid., miniprint 1988, 1239; recibido el 4 de junio de 1987; Cambridge Crystallographic Data Base: GEGJAD).
Posteriormente, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.268.489 se describió 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato. Esa patente describió la preparación del dihidrato por cristalización en tetrahidrofurano y hexano con la adición de agua. Por tanto, el producto formado es cristalino y puede obtenerse a escala comercial de forma pura. Sin embargo, su preparación se somete a varias desventajas asociadas con el uso de disolventes tóxicos orgánicos, inmiscibles en agua y la necesidad de un control cuidadoso en el secado del mismo.
Se han descrito otras técnicas para preparar el dihidrato en la bibliografía de patentes, por ejemplo, en los documentos U.S. 5.869.629; EP 0 941 999; EP 1 103 558; HR P 921491; WO 01/49697; y WO 01/87912. Diversos de los procedimientos que se han descrito implican la precipitación del dihidrato por recristalización en disolventes miscibles en agua mediante la adición de agua. Sin embargo, los productos formados por estos y otros procesos que se describen en la bibliografía se ven sometidos a varias desventajas distintas, que varían desde la necesidad de tratar materiales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A farmacéuticamente puros hasta el rendimiento, pureza y homogeneidad de los propios productos. De hecho, los productos formados por diversas técnicas de la técnica anterior incorporan cantidades que difieren de disolventes combinados y adsorbidos y agua y, por tanto, que imparten características de estabilidad irregular, pureza, liberación y potencia cuando se incorporan en formulaciones farmacéuticas.
Está entre los objetos de la presente invención proporcionar varios nuevos polimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de estructuras cristalinas predeterminadas y que, en virtud de dichas estructuras, proporcionan propiedades más uniformes y previsibles en las formulaciones farmacéuticas.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, que tiene la fórmula I
2
en la que
S es un disolvente orgánico que es al menos parcialmente miscible con agua,
x es 1,
y es 0,
caracterizándose los pseudopolimorfos por el grupo espacial monoclínico P 2_{1} y el promedio de parámetros de celda unitaria a 22ºC son longitudes de ejes cristalinos de a = 16,368(5) \ring{A}, b = 16,301 (3) \ring{A} y c = 18,408(5) \ring{A} y los ángulos entre los ejes cristalinos de \alpha = \gamma = 90º y \beta = 110,04(2)º, donde los datos entre paréntesis indican la variación estadística del último dígito del parámetro indicado.
El pseudopolimorfo isoestructural de la invención se identifica como el compuesto Ia en la Tabla 1 a continuación, cuyo empaquetamiento cristalino se ilustra en la Figura 2 de los dibujos adjuntos. También se describen pseudopolimorfos isoestructurales relacionados. Estos se identifican como compuestos Ib a Im en la Tabla I a continuación y se ilustran en las Figuras 3 a 14. Como se ilustran, son compuestos que tienen empaquetamiento cristalino único con formación de canal separado en sus celdas unitarias (véase la Figura 15). Como consecuencia de la formación de canal pueden equiparse de moléculas de agua y/o disolvente en sus cavidades y retirarse después del secado para proporcionar formas en estado sólido isoestructurales, es decir, el pseudopolimorfo de la invención, que tiene una estructura cristalina única como que se caracteriza por su grupo espacial monoclínico P 2_{1} y la longitud de sus ejes cristalinos y los ángulos intermedios de sus celdas unitarias.
Se conoce por los libros de texto que los hidratos y/o los solvatos en general de cualquier compuesto deben definirse como formas en estado sólido que deben tener moléculas cristalinas de agua y/o disolvente en la unidad asimétrica de la celda unitaria cristalina además del resto del compuesto núcleo. Además, estas moléculas hidratadas y/o solvatadas deben encontrarse en proporción estequiométrica al resto de compuesto núcleo y, por lo tanto, son claramente distinguibles de las moléculas adsorbidas de agua y/o disolvente.
La cristalografía de rayos X es el único método que debe usarse en una caracterización inequívoca analíticamente y válida de dichos hidratos y/o solvatos. Únicamente pueden usarse diversos métodos térmicos (por ejemplo, TGA o DSC) junto con determinaciones de contenido de agua y/o disolvente (por ejemplo, determinaciones de contenido de agua de Karl Fischer o GC) como un suplemento para los datos cristalográficos de rayos X y pueden dar resultados falsos y especulativos. Además, diversos datos de la bibliografía demuestran que incluso una forma de hidrato y/o solvato específica puede cristalizar en entidades cristalinas distintas y definidas, es decir, en pseudopolimorfos distintos. A modo de ilustración, un antibiótico conocido, nitrofurantoína, cristaliza en dos formas en estado sólido de monohidrato distintas con exactamente el mismo contenido de agua (C_{8}H_{6}N_{4}O_{5} \cdot H_{2}O) pero con datos cristalográficos claramente distintos, concretamente el monohidrato I cristaliza en el grupo espacial monoclínico P 2_{1}/n mientras que el monohidrato II cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P bca (E. W. Pienaar, M. Caira, A. P. Lotter, J. Crystallogr. Spectrosc. Res 23 (1993) 739-744; CSDB codifica HAXBUD y HAXBUD01).
Las formas en estado sólido isoestructurales, por ejemplo, los pseudopolimorfos, pueden tener patrones de difracción de polvo similares o incluso idénticos. Por lo tanto, puede y debe hacerse una identificación definitiva e inequívoca de cualquiera de las formas en estado sólido isoestructurales, por ejemplo los pseudopolimorfos, mediante difracción de rayos X de cristal simple.
De acuerdo con la presente invención, se han determinado las estructuras cristalinas específicas de un grupo de pseudopolimorfos isoestructurales estables de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, al menos uno de los pseudopolimorfos posee varias propiedades superiores cuando se compara con las formas que se han descrito anteriormente de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. En particular, el pseudopolimorfo de la presente invención, el pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de fórmula general I en la que x = 1, y = 0, posee varias propiedades superiores cuando se compara con la forma actual disponible en el mercado de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, concretamente el dihidrato al que se ha hecho referencia anteriormente en este documento. Por lo tanto, este pseudopolimorfo, a diferencia del dihidrato, puede prepararse de forma reproducible en un gran intervalo de condiciones preparativas. En segundo lugar, puede prepararse directamente a partir de una solución nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto o a partir de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto sola, a diferencia de cualquier material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. En tercer lugar, este nuevo pseudopolimorfo puede prepararse en alta pureza y calidad farmacéuticamente aceptable.
En cuarto lugar, el nuevo pseudopolimorfo es una forma fluida estable al aire de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (basado en el hábito granulado de sus pequeños cristales, véase la Figura 16). En quinto lugar, el nuevo pseudopolimorfo tiene velocidades de disolución significativamente mejores tanto en el medio ácido como el neutro cuando se compara con el dihidrato. En sexto lugar, la velocidad de disolución intrínseca (IDR) del pseudopolimorfo es significativamente más alta que la velocidad de disolución del dihidrato. En séptimo lugar, el pseudopolimorfo puede usarse en la preparación de una diversidad de preparaciones farmacéuticas que se incluyen en las aplicaciones de liberación inmediata, controlada o sostenida. Finalmente, debido a sus características de disolución superiores, este nuevo pseudopolimorfo, a diferencia del dihidrato u otras formas conocidas anteriormente de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, puede utilizarse con éxito en la preparación de formulaciones farmacéuticas que actúan rápidamente por vía oral y local, particularmente tópica.
También se describe un proceso para la preparación de los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I, en los que el proceso comprende:
(a)
disolver un material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en (1) un disolvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, (2) una mezcla de dichos disolventes orgánicos, (3) una mezcla del disolvente orgánico y agua o (4) una mezcla de agua y al menos un ácido mineral u orgánico;
(b)
cristalizar el pseudopolimorfo isoestructural de la solución;
(c)
aislar el pseudopolimorfo isoestructural; y
(d)
transformar el pseudopolimorfo isoestructural en un pseudopolimorfo isoestructural estable de Fórmula I en la que x = 1 e y = 0.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden el nuevo pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y otros excipientes, y en el uso de un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias o enfermedades relacionados con la inflamación. También se describen métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias y enfermedades relacionadas con la inflamación en sujetos humanos y animales, que implican la administración de dichas formulaciones farmacéuticas en sujetos que necesitan dicho tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de empaquetamiento cristalino del actual 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado (la estructura codificada GEGJAD, se describe en la Base de Datos Cristalográfica de Cambridge);
La Figura 2 es un diagrama de empaquetamiento cristalino del compuesto de la invención, es decir, un pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto Ia: x = 1, y = 0);
La Figura 3 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ib: S = metanol; x = 1,25, y = 1);
La Figura 4 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ic: S = etanol; x = 1, y = 0,5);
La Figura 5 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Id: S = n-propanol; x = 1, y = 0,5);
La Figura 6 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ie S = isopropanol; x = 1,5, y = 0,5);
La Figura 7 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto If: S = n-butanol; x = 1,5, y = 0,5);
La Figura 8 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ig: S = isobutanol; x = 1,25, y = 0,5);
La Figura 9 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ih: S = 1,2-etanodiol; x = 1, y = 0,5);
La Figura 10 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ii: S = 1,3-propanodiol; x = 1, y = 0,5);
La Figura 11 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ij: S = glicerol; x = 1, y = 0,5);
La Figura 12 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Ik: S = glicerol; x = 1,5, y = 0,5);
La Figura 13 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Il: S = acetona; x = 1, y = 0,5);
La Figura 14 es un diagrama de empaquetamiento cristalino de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (compuesto Im: S = dimetilsulfóxido (DMSO); x = 1, y = 0,5);
La Figura 15 es una ilustración de la formulación de canal dentro de la celda unitaria del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza 9a-metil-9a-homoeritromicina A de fórmula general I.
La Figura 16 es un ETM de la superficie del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto Ia: x = 1, y = 0);
La Figura 17 es un gráfico que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo de la invención y el 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato conocido, a pH 3 y a 37ºC;
La Figura 18 es un gráfico que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo de la invención y el 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato conocido, a pH 6 y a 37ºC;
La Figura 19 es un gráfico que ilustra la estabilidad en estado sólido del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto Ia: x = 1, y = 0) en diversas condiciones de estrés (temperaturas de 30º-70ºC y humedades entre HR al 5-75%).
\newpage
La Figura 20 es un gráfico que ilustra el perfil en plasma del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto Ia: x = 1, y = 0) y el dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina en ratas después de la administración oral (50 mg/kg, p. c.).
La Figura 21 es un gráfico que ilustra el perfil de sangre completa del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto Ia: x = 1, y = 0) y el dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina en ratas después de la administración oral (50 mg/kg, p. c.)
La Figura 22 es un gráfico que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo Ik y el 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato conocido, a pH 6 y a 37ºC.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento con referencia al pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención, el término "sustancialmente puro" representa un pseudopolimorfo de Fórmula I caracterizado por el grupo espacial monoclínico P 2_{1} y el promedio de parámetros de celda unitaria que se han identificado anteriormente, que es al menos puro al 90%. Más específicamente, la expresión "al menos puro al 90%" se refiere al pseudopolimorfo de la presente invención que no contiene más del 10% de otro compuesto, particularmente no más del 10% de alguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a metil-9a-homoeritromicina A. Preferiblemente, el pseudopolimorfo "sustancialmente puro" de la presente invención es "esencialmente puro", es decir, contiene el 5% o menos de cualquier otro compuesto o alguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Además, como se usa en este documento, la expresión "material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A" utilizado en la etapa (a) del proceso para formar los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de estos, se refiere a cualquier forma de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, incluyendo 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto o purificada o un solvato o hidrato de la misma, en forma cristalina o amorfa; o la "solución nativa" de 9-desoxo-9a-aza 9a-metil-9a homoeritromicina A formada durante la última etapa de su síntesis (por ejemplo, de 9-desoxo-9a-aza 9a-homoeritromicina A ("9a-DeMet"), como uno de sus últimos intermedios).
Como se usa en este documento, la expresión "9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto" pretende incluir 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de cualquier pureza menor que una pureza farmacéuticamente aceptable, incluyendo 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A obtenida antes de la purificación final de la misma.
Como se usa en este documento, la expresión "soluciones nativas de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A" se refiere a soluciones de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en agua o cualquier disolvente orgánico o mezclas de los mismos, utilizados en la etapa final para preparar 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de sus últimos intermedios (por ejemplo, de 9a-DeMet), antes del aislamiento de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto.
La 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A ("9a-DeMet") usada como material de partida en los métodos reivindicados en este documento también se remite en la técnica como 11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina A (10-dihidro-10-desoxo-11-azaeritromicina A) (documento US 4.328.334; J. Chem Res. (M) 1988, 1239). Se conoce y se obtiene por ejemplo por métodos convencionales (véanse: documento US 4.328.334; J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1986, 1881).
Los disolventes utilizados en las soluciones nativas de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a homoeritromicina A pueden incluir agua, disolventes clorados, por ejemplo haloalcanos que tienen uno o dos átomos de carbono tales como cloroformo o diclorometano; ésteres de ácido acético con un grupo alquilo inferior C_{2}-C_{4} tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de n-butilo; alcanoles C_{2}-C_{4} monohídricos tales como isopropanol o 2-butanol; cetonas C_{1}-C_{4} tales como acetona o isobutilcetona; o disolventes aromáticos o aromáticos sustituidos tal como tolueno.
1. Preparación de los Pseudopolimorfos que se describen en este documento
El proceso que se describe a continuación es adecuado para la preparación de los pseudopolimorfos que se describen en este documento, incluyendo el pseudopolimorfo de la invención.
Etapa (a)
Disolver el Material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A
Como se ha descrito anteriormente, el material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se disuelve en la etapa (a) del proceso para la preparación de los pseudopolimorfos isoestructurales que se describen en este documento en (1) un disolvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, (2) una mezcla de dichos disolventes orgánicos, (3) una mezcla del disolvente orgánico y agua o (4) una mezcla de agua y al menos un ácido mineral u orgánico. Los disolventes orgánicos que son útiles incluyen alcanoles alifáticos inferiores de cadena lineal o ramificada tales como metanol, etanol n-propanol, isopropanol, n-butanol iso-butanol, sec-butanol, terc-butanol o alcohol alílico; cicloalcanoles, tales como ciclopentanol o ciclohexanol; arilalcanoles, tales como alcohol bencílico; dioles, tales como 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol o 2-buteno-1,4-diol; trioles, tales como glicerol; éteres, tales como éter dietílico, monoglima, diglima o 1,4-dioxano; cetonas, tales como acetona, 2-butanona; ésteres, tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo o lactato de etilo; aminas, tales como N-metilmorfolina, amidas, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida; lactamas, tales como 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona; ureas, tales como N,N,N,N'-tetrametilurea; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; o sulfonas, tales como sulfolano.
Los ácidos minerales u orgánicos que pueden utilizarse para la acidificación empleados en la etapa (a) del proceso para formar los pseudopolimorfos de este documento pueden comprender cualquier ácido mineral u orgánico común. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, sulfuroso, fosfórico, carbónico, fórmico, acético, propiónico, cítrico, tartárico, maleico, oxálico, cloroacético, benzoico, metanosulfónico o p-tolueno sulfónico.
La disolución del material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en la etapa (a) se realiza a temperaturas de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC y más deseablemente, a temperaturas de entre aproximadamente 5ºC a aproximadamente 60ºC.
Etapa (b)
Cristalización de los Pseudopolimorfos
Los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de la invención se cristalizan en la solución de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en la etapa (b) del proceso de este documento por enfriamiento controlado, saturación isotérmica de la solución con agua hasta que aparece una ligera turbidez de la solución o por neutralización de la solución ácida con una base inorgánica u orgánica común.
Las bases inorgánicas que también pueden utilizarse incluyen bases inorgánicas comunes, tales como los hidróxidos, óxidos o carbonatos de los Grupos I o II de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, las bases de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de litio, sodio, potasio, bario, magnesio o calcio; óxido de sodio, magnesio o calcio; carbonato sódico o potásico; soluciones de amoniaco. Las bases orgánicas que son también útiles incluyen aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, piperidina, 3-metilpiridina, piperazina, trietanolamina o etilendiamina; o hidróxido orgánicos cuaternarios, tales como hidróxido de tetrametil-, tetraetil- o tetrabutil-amonio.
La cristalización puede realizarse con o sin inoculación cristalina, es decir, mediante la adición de pequeñas cantidades de uno de los pseudopolimorfos que se describen en este documento, por ejemplo, el pseudopolimorfo de la presente invención, en cantidades de entre aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5,0% basado en la cantidad del material inicial de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A tratado.
La cristalización, si se realiza por enfriamiento controlado, saturación isotérmica o por neutralización de la solución ácida con una base, se realiza a temperaturas de entre aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC y más deseablemente a temperaturas de entre aproximadamente 5ºC a aproximadamente 25ºC. La cristalización se completa en un periodo de entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 7 días.
Etapa (c)
Aislamiento de los Pseudopolimorfos Isoestructurales
Los pseudopolimorfos cristalinos isoestructurales de este documento se aíslan en la etapa (c) de manera convencional, por ejemplo, por centrifugación, filtración o similares, funcionando a presiones reducidas, atmosférica o elevadas. Después, el pseudopolimorfo aislado se lava en un disolvente orgánico miscible en agua (tal como los que se han descrito anteriormente en este documento) o en un disolvente de este tipo mezclado con agua. Después, el producto de intermedio resultante se secó de manera convencional, por ejemplo, por secado en lecho fluido, funcionando a presión atmosférica a temperaturas de entre aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC, a presiones reducidas de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 80 kPa y a temperaturas de entre aproximadamente 30ºC a aproximadamente 120ºC.
Etapa (d)
Transformar el Pseudopolimorfo isoestructural en un Pseudopolimorfo isoestructural Estable de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I en la que x = 1 e y = 0
Finalmente, la transformación del pseudopolimorfo isoestructural cristalino seco (o húmedo) de Fórmula I formado en la etapa (b) en el pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) se realiza retirando el disolvente y el exceso de agua por liofilización, o por secado a presiones reducidas de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 kPa o a presión atmosférica y temperaturas de entre aproximadamente -100ºC a aproximadamente 120ºC.
El nuevo pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de fórmula general I en la que x = 1, y = 0, producido por el proceso de esta invención con al menos pureza sustancial, posee buena fluidez, estructura cristalina porosa (véase la Figura 16) y excelentes características de estabilidad en condiciones de humedad variable (véase la Figura 19). Las propiedades mejoradas de este pseudopolimorfo en relación al 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado se describen más completamente en los Ejemplos 25-27 a continuación.
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2. Formulaciones del Pseudopolimorfo de la Invención
El nuevo pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A isoestructural de la presente invención puede utilizarse en la preparación de formulaciones farmacéuticas de liberación rápida, controlada y sostenida, adecuadas para administración oral, rectal, parenteral, transdérmica, bucal, nasal, sublingual, subcutánea o intravenosa. Dichas formulaciones pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en seres humanos y animales, así como otras afecciones tales como enfermedades inflamatorias.
Las formulaciones se administran preferiblemente por vía oral, en forma de comprimidos de liberación rápida o controlada, micropartículas, mini comprimidos, cápsulas y soluciones o suspensiones orales o polvos para la preparación de los mismos. Además del nuevo pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a metil-9a-homoeritromicina A isoestructural de la presente invención como la sustancia activa, las preparaciones orales pueden incluir opcionalmente diversos vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales, tales como aglutinantes, cargas, tampones, lubricantes, emolientes, disgregantes, odorantes, edulcorantes, tensioactivos y recubrimientos. Algunos excipientes pueden tener múltiples funciones en las formulaciones, por ejemplo, actuar tanto como aglutinantes como disgregantes.
Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, almidón, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, alginatos, resinas, tensioactivos, composiciones efervescentes, silicatos de aluminio acuosos y polivinilpirrolidona reticulada.
Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales útiles en este documento incluyen, pero sin limitación, goma arábiga; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, resina de xantano, alginatos, silicato de magnesio-aluminio, polietilenglicol o bentonita.
Los ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales incluyen, pero sin limitación, lactosa, anhidrolactosa, monohidrato de lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (particularmente celulosa microcristalina), fosfato dihidro- o anhidro-cálcico, carbonato de calcio y sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables útiles en las formulaciones de la invención incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio, oleato sódico, estearil sulfato sódico, DL-leucina y dióxido de silicio coloidal.
Los ejemplos de odorantes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales incluyen, pero sin limitación, aromas sintéticos y aceites aromático naturales tales como extractos de aceites, flores, frutas y combinaciones de los mismos. Son preferibles aromas de vainilla y fruta, incluyendo plátano, manzana, cereza ácida, melocotón y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, siendo el más importante la aceptabilidad organoléptica para la población que tomará las formulaciones farmacéuticas.
Los ejemplos de colorantes farmacéuticamente aceptables adecuados para las formulaciones orales incluyen, pero sin limitación, colorantes sintéticos y naturales tales como dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de cáscara de pomelo.
Los ejemplos de recubrimientos farmacéuticamente aceptables útiles para las formulaciones orales, usados típicamente para facilitar la deglución, modificar las propiedades de liberación, mejorar la apariencia y/o enmascarar el sabor de las formulaciones incluyen, pero sin limitación, copolímeros de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y acrilato-metacrilato.
Los ejemplos adecuados de edulcorantes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales incluyen, pero sin limitación, aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y sacarosa.
Los ejemplos adecuados de tamponantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, citrato sódico, bicarbonato sódico, fosfato sódico dibásico, óxido de magnesio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio.
Los ejemplos adecuados de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato sódico y polisorbatos.
Las formulaciones del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención también pueden administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal, por infusión o inyección. Las dispersiones también pueden prepararse en un vehículo o intermedio líquido, tal como glicerina, polietilenglicoles líquidos, aceites de triacetina y mezclas de los mismos. Para mejorar la estabilidad de almacenamiento, dichas preparaciones también pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden estar en forma de una solución acuosa estéril, una dispersión o un polvo estéril que contiene el ingrediente activo, ajustado, si es necesario, para la preparación de una solución estéril o dispersión de este tipo adecuada para la infusión o inyección. Ésta puede encapsularse opcionalmente en liposomas. En todos los casos, la preparación final debe ser estéril, líquida y estable en condiciones de producción y almacenamiento.
El vehículo o intermedio líquido puede ser un medio disolvente o de líquido dispersivo que contiene, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol o similares), aceites vegetales, ésteres de glicerina no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse mediante generación de liposomas, administración de un tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersiones o mediante la adición de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante la adición de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol o ácido sórbico. En muchos casos, se recomiendan sustancias isotónicas, por ejemplo, azúcares, tamponantes y cloruro sódico para garantizar una presión osmótica similar a la de los fluidos corporales, particularmente sangre. La absorción prolongada de dichas mezclas inyectables puede conseguirse mediante la introducción de agentes retardantes de la absorción, tales como monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mezclando el pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A con un disolvente apropiado y uno o más de los excipientes que se han mencionado anteriormente, seguido de filtración estéril. En el caso de polvos estériles para uso en la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferibles incluyen secado al vacío y liofilización, que proporciona mezclas en polvo de los pseudopolimorfos isoestructurales y excipientes deseados para la preparación posterior de soluciones estériles.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para la preparación de formulaciones de acción localizada y tópicas. Dichas formulaciones, también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como polímeros, aceites, vehículos líquidos, tensioactivos, tamponantes, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, colorantes y odorantes.
Los ejemplos de polímeros farmacéuticamente aceptables adecuados para dichas formulaciones tópicas incluyen, pero sin limitación, polímeros acrílicos; derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; polímeros naturales, tales como alginatos, tragacanto, pectina, xantano y citosán.
Los ejemplos de aceites farmacéuticamente aceptables adecuados que son también útiles incluyen, pero sin limitación, aceites minerales, aceites de silicona, ácidos grasos, alcoholes y glicoles.
Los ejemplos de vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, alcoholes o glicoles tales como etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol y polietilenglicol o mezclas de los mismos en los que el pseudopolimorfo se disuelve o se dispersa, opcionalmente con la adición de tensioactivos aniónicos no tóxicos, catiónicos o no iónicos y tampones inorgánicos u orgánicos.
Los ejemplos adecuados de conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como disolventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, acohol bencílico, clorobutanol, sales de amonio cuaternarias y parabenos (tal como metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, etc.).
Los ejemplos adecuados de estabilizantes y antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), tiourea, tocoferol y butil hidroxianisol.
Los ejemplos adecuados de humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, glicerina, sorbitol, urea y polietilenglicol.
Los ejemplos adecuados de emolientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, aceites minerales, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo.
El uso de colorantes y odorantes en formulaciones tópicas de la presente invención depende de muchos factores de los cuales el más importante es la aceptabilidad organoléptica en la población que usará las formulaciones farmacéuticas.
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La cantidad terapéuticamente aceptable del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención administrada varía, dependiendo del compuesto seleccionado, el modo de administración, las condiciones del tratamiento, la edad y el estado del paciente o especie animal y está sometida a la decisión final del médico, clínico o veterinario que supervisa el ciclo de tratamiento.
Las dosis orales y parenterales adecuadas pueden variar dentro del intervalo de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día. El pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A puede formularse en una forma farmacéutica individual que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 3000 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg y más deseablemente de aproximadamente 150 a aproximadamente 600 mg de la sustancia activa por unidad de dosis.
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Ejemplos
Los pseudopolimorfos isoestructurales que se describen en este documento se prepararon como se describe en los Ejemplos 1-22 a continuación, utilizando 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en diversas purezas y formas cristalinas, incluyendo formas anhidras, hidratadas y solvatadas, como los sustratos que se usaron inicialmente en este documento. Los diversos materiales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A que se utilizaron estaban disponibles en el mercado o se prepararon de la manera que se ha descrito en la técnica anterior, dentro del alcance en el que las condiciones de este documento podrían establecerse. En los experimentos indicados en los ejemplos, los contenidos de los productos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A respectivos se analizaron por HPLC y se determinaron los contenidos del disolvente residual por GC. Los tamaños y las distribuciones de partícula se obtuvieron por el Método Malvern. Las medidas de TGA y DSC se realizaron en instrumentos Perkin-Elmer, las exploraciones ETM se realizaron en un Jeol JFM-5800 y los experimentos de difracción se realizaron en un difractómetro de rayos X de cristal simple Bruker-Nonius FR591/KappaCCD y un difractómetro de polvo de rayos X Philips X'PertPRO equipado con una cámara de humedad Anton Paar TTK-100 usada para la recoger datos no ambientales. Las estructuras cristalinas de varios de los pseudopolimorfos producidos de este modo se indican en la Tabla 1 a continuación, y las condiciones empleadas en su preparación se dan en las Tablas 2 y 3.
Las formulaciones que contienen el nuevo pseudopolimorfo isoestructural de fórmula general I en la que x = 1, y = 0 de los Ejemplos 11 y 14 a 21 se describen en los Ejemplos 23 y 24, y los datos comparativos que indican la biodisponibilidad potencial uniforme, la disolución superior y propiedades de estabilidad del nuevo pseudopolimorfo, en relación al producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado se dan en los Ejemplos 25-26.
Preparación de los Pseudopolimorfos que se Describen en este Documento Ejemplo 1 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula II disconforme con la presente invención (S = acetona, x = 1, y = 0,5) Por Precipitación en Acetona/Agua (Método A)
El intermedio 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina (9a-DeMet), obtenido por el método A del documento US 4.328.334, se hizo reaccionar con ácido fórmico (1,8-2,5 mol/mol de 9a-DeMet) y formalina (1-1,5 mol de formaldehído/mol de 9a-DeMet) en acetona (4-8 1/kg del material de 9a-DeMet). La mezcla se calentó hasta su punto de ebullición (aproximadamente 56ºC) y se agitó a esa temperatura durante 4 horas.
De aquí en adelante, la mezcla de reacción se enfrió y se le añadió carbono activado. Después de la agitación, la mezcla se filtró y el carbón restante en el filtro se lavó con acetona (0,5-2,0 1/kg del sustrato de 9a-DeMet). Después, la solución de acetona combinada (tanto el filtrado como el lavado) se añadió al agua (10-20 1/kg del 9a-DeMet). Los cristales del producto se precipitaron parcialmente de este modo.
La mezcla resultante se alcalizó por etapas con hidróxido sódico al 10% a un pH de 9,8 y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado era un pseudopolimorfo cristalino isoestructural de Fórmula I (II: S = acetona, x = 1 e y = 0,5). El precipitado se alteró, se lavó con una solución de acetona acuosa (al 10% V/V) y se secó a temperatura ambiente a presión atmosférica hasta un peso constante. De este modo, se preparó un mínimo de 0,7 mol del pseudopolimorfo isoestructural. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal simple, el pseudopolimorfo isoestructural se caracterizó, identificado como el compuesto II en la Tabla 1 a continuación. Las condiciones específicas utilizadas en la preparación de este pseudopolimorfo se resumen en la Tabla 2.
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Ejemplo 2 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula Ie disconforme con la presente invención (S = iso-propanol, x = 1,5, y = 0,5) por Precipitación en Isopropanol/Agua (Método A)
A isopropanol (4-8 l/kg del material de 9a-DeMet) se le añadió la solución nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formada como se ha descrito en el Ejemplo 1 a partir de 9a-DeMet (1 mol), ácido fórmico (1,8-2,5 mol/mol de 9a-DeMet) y formalina (1-1,5 mol de formaldehído/mol de 9a-DeMet). La mezcla se trató de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1, es decir, se calentó hasta su punto de ebullición y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se le añadió carbón activado. Después de la agitación, la mezcla se filtró y el carbón restante en el filtro se lavó con isopropanol (0,5-2,0 1/kg del sustrato de 9a-DeMet). Después, al agua (10-20 1/kg del 9a-DeMet) se le añadió la solución de isopropanol combinada (tanto el filtrado como el lavado). Los cristales del producto se precipitaron de este modo.
La mezcla resultante se hizo alcalina por etapas con hidróxido sódico al 10% a un pH de 9,8 y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. El precipitado era un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula Ie, en forma de un solvato de isopropanol (S = isopropanol, x = 1,5 e y = 0,5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución de isopropanol acuoso (al 10% V/V) y se secó hasta alcanzar un peso constante a una temperatura de 70ºC a 80ºC, a presión reducida de 3 a 5 kPa. De este modo, se preparó un mínimo de 0,7 mol del pseudopolimorfo isoestructural Ie. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único, el pseudopolimorfo isoestructural se caracterizó como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones específicas utilizadas en la preparación se describen en
la Tabla 2.
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Ejemplo 3 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula Id disconforme con la presente invención (S = n-propanol, x = 1, y = 0,5) por Precipitación en n-Propanol/Agua (Método B)
Se disolvió 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto (5 g) que tenía un contenido de agua del 5,7% en mol con agitación en 20 ml de n-propanol y se calentó a una temperatura de 40ºC a 50ºC. La solución se trató con carbón activado, se filtró y se enfrió a una temperatura de 35ºC en un periodo de 2 horas. La mezcla se pipeteó con 0,25 g del pseudopolimorfo isoestructural de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la Fórmula Ie (S = n-propanol, x = 1 e y = 0,5) y se enfrió a 0ºC durante un periodo de 24 horas. El precipitado formado de esta manera era el pseudopolimorfo isoestructural cristalino en forma del solvato de n-propanol. El precipitado se filtró, se lavó con n-propanol frío y se secó hasta alcanzar un peso constante a presión reducida de 6 a 8 kPa y a una temperatura de 40ºC. De este modo, se produjeron 2,6 g del pseudopolimorfo isoestructural Id caracterizado como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones utilizadas en la preparación se describen en la Tabla 2.
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Ejemplo 4 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula Ig disconforme con la presente invención (S = iso-butanol, x = 1,25, y = 0,5) por Precipitación En Isobutanol/Agua (Método C)
Se disolvió 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A amorfa (5 g) que tenía un contenido de agua del 3,8% en mol en 15 ml de isobutanol y se calentó a una temperatura de 40ºC. A esa temperatura, a la solución se le añadió gradualmente agua con agitación hasta que se formó una ligera turbidez. Después, la solución se enfrió gradualmente a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó en reposo a esta temperatura sin agitación durante 18 horas más. El precipitado resultante era un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula Ig, en forma de un solvato de isobutanol (S = isobutanol, x = 1,25 e y = 0,5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución acuosa fría de isobutanol (al 10% V/V) y se secó hasta alcanzar un peso constante a presión atmosférica y a temperatura ambiente. De este modo, se prepararon 2,2 g del pseudopolimorfo Ig. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único, se identificó la estructura cristalina caracterizada en la Tabla 1. Las condiciones de la técnica preparativa se describen en la Tabla 2.
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Ejemplo 5 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula Ic disconforme con la presente invención (S = Etanol, x = 1, y = 0,5) por Precipitación En Etanol/Agua (Método D)
Se disolvió 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato (5 g; pureza: USP 25) en 35 ml de etanol al 96%. La solución en agitación se calentó a una temperatura de 30ºC a 40ºC y después se añadió gradualmente, durante un periodo de 2 horas, a 70 ml de agua a 40ºC con sembrado con 50 mg del pseudopolimorfo isoestructural de Fórmula Ia en la que x = 1 e y = 0. Después, la mezcla se enfrió gradualmente a 5ºC durante un periodo de 24 horas, con formación de un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con etanol frío al 96% y se secó hasta alcanzar un peso constante a presión atmosférica y a una temperatura de 0ºC a 10ºC. Se obtuvieron 2,0 g el pseudopolimorfo Ic. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único, se identificó el pseudopolimorfo isoestructural Ic caracterizado en la Tabla 1. Los parámetros de la técnica de preparación se describen en la Tabla 2.
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Ejemplos 6-9
Preparación de los Pseudopolimorfos de las Fórmulas Ij disconformes con la presente invención (S = Glicerol, x = 1, y = 0,5), Ik (S = Glicerol, x = 1,5, y = 0,5), Ib (S = Metanol, x = 1,25, y = 1) e Im (S = DMSO, x = 1, y = 0,5)
De forma análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3-5, se prepararon pseudopolimorfos isoestructurales cristalinos de Fórmula I en forma de los solvatos de glicerol Ij (S = glicerol, x = 1 e y = 0,5) e Ik (S = glicerol, x = 1,5 e y = 0,5), el solvato de metanol Ib (S = metanol, x = 1,25 e y = 1) y el solvato de dimetilsulfóxido Im (DMSO) (S = DMSO, x = 1 e y = 0,5). Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único, los pseudopolimorfos Ij, Ik, Ib e Im
respectivos se caracterizaron como se indica en la Tabla 1. Las condiciones preparativas se describen en la Tabla 2.
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Ejemplo 10 Preparación de los Pseudopolimorfos de Fórmulas Ih disconformes con la presente invención (S = 1,2-Etanodiol, x = 1, y = 0,5) por Precipitación En 1,2-Etanodiol (Método E)
Se diluyeron 60 ml de una solución nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en acetato de etilo, preparado como se ha descrito en el documento WO 01/00640, con 40 ml más de acetato de etilo. La mezcla resultante se hizo alcalina por etapas con una solución de NaOH al 10% a un pH de 9,8 y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de cloruro sódico saturado y se trató con carbón activado. Después, la mezcla se filtró y el carbón restante en el filtro se lavó con acetato de etilo (5 ml). A la solución de acetato de etilo combinada (tanto el filtrado como el lavado) se le añadieron 30 ml de 1,2-etanodiol. Después, el acetato de etilo se retiró por filtración a presión atmosférica. Después de la destilación, el residuo se enfrió lentamente de 90ºC a 0ºC durante un periodo de 30 horas.
El precipitado resultante era un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula Ih, en forma de un solvato de 1,2-etanodiol (S = 1,2-etanodiol, x = 1 e y = 0,5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución acuosa fría de 1,2-etanodiol (al 10% V/V) y se secó hasta alcanzar un peso constante a presión atmosférica y a una temperatura de 0ºC a 10ºC. De este modo, se prepararon 3,4 g del pseudopolimorfo Ih. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único, el pseudopolimorfo isoestructural Ih se caracterizó como se ha indicado en la Tabla 1. Las condiciones preparativas se resumieron en la Tabla 2.
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Ejemplo 11 Conversión del Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1, y = 0,5) en el Pseudopolimorfo la de la invención (x = 1, y = 0)
Una solución de diclorometano nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada usando el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.474.768, se convirtió en un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula II (S = acetona, x = 1 e y = 0,5) usando los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 10 y 5 anteriores, por los métodos E y D. Por lo tanto, el precipitado formado se filtró y se lavó con una solución de acetona acuosa (al 10% V/V). Tras el secado a presión reducida de 2 a 5 kPa y a una temperatura de 70ºC a 80ºC, se obtuvieron 0,6 mol de pseudopolimorfo Ia (x = 1, y = 0) (pureza: USP 25). La estructura cristalina del pseudopolimorfo Ia se caracterizó como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones empleadas se resumieron en la Tabla 2.
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Ejemplos 12-13
Preparación de los Pseudopolimorfos de las Fórmulas If (S = n-Butanol, x = 1,5, y = 0,5) e Ii (S = 1,3-Propanodiol, x = 1, y = 0,5) disconformes con la presente invención
Una solución de cloroformo nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.517.359, se convirtió en el pseudopolimorfo If (S = n-butanol, x = 1,5 e y = 0,5). Una solución de acetato de butilo nativa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada de acuerdo con el procedimiento que se describe en el documento WO 99/58541, se convirtió en el pseudopolimorfo Ii (S = 1,3-propanodiol, x = 1 e y = 0,5).
Los pseudopolimorfos se prepararon de forma análoga a los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 3, 5, 10 y 11, por los métodos B y B así como B y D. Tras el análisis de difracción de rayos X de cristal único los pseudopolimorfos If e Ii se caracterizaron como se indica en la Tabla 1. Las condiciones utilizadas se resumen en la Tabla 2.
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Ejemplo 14 Conversión del Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1, y = 0,5) en el Pseudopolimorfo Ia de la invención (x = 1, y = 0)
El pseudopolimorfo II (S = acetona, x = 1, y = 0,5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, se secó hasta alcanzar un peso constante a presión reducida de 0,1 kPa y a una temperatura de 50ºC. El pseudopolimorfo resultante se caracterizó como la Fórmula Ia (x = 1 e y = 0, Tabla 1). El rendimiento fue cuantitativo; pureza: de acuerdo con USP 25.
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Ejemplo 15 Conversión del Pseudopolimorfo Ic (S = Etanol, x = 1, y = 0,5) en el Pseudopolimorfo la de la invención (x = 1, y = 0)
El pseudopolimorfo Ic (S = etanol, x = 1, y = 0,5), preparado como se ha descrito en el Ejemplo 5, se secó hasta alcanzar un peso constante a presión reducida de 2 kPa y a una temperatura de 80ºC. El pseudopolimorfo Ia obtenido era idéntico en forma y rendimiento al preparado en el Ejemplo 14.
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Ejemplo 16 Conversión del Pseudopolimorfo Ib (S = Metanol, x = 1,25, y = 1) en el Pseudopolimorfo la de la invención (x = 1, y = 0)
El pseudopolimorfo cristalino Ib (S = metanol, x = 1,25 e y = 1), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 8, se secó hasta alcanzar un peso constante a presión reducida de 2 kPa y a una temperatura de 80ºC. El pseudopolimorfo Ia resultante, caracterizado en la Tabla 1, era idéntico en forma y rendimiento al obtenido en el Ejemplo 14.
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Ejemplo 17 Conversión del Pseudopolimorfo Id (S = n-Propanol, x = 1, y = 0,5) en el Pseudopolimorfo la de la invención (x = 1, y = 0)
El pseudopolimorfo Id cristalino (S = n-propanol, x = 1 e y = 0,5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 3, se secó hasta alcanzar un peso constante a presión reducida de 13 Pa y a una temperatura de 80ºC. El rendimiento y la pureza del pseudopolimorfo Ia (x = 1 e y = 0) producidos de este modo eran idénticos a los del Ejemplo 14.
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Ejemplo 18 Conversión del Pseudopolimorfo Ie (S = iso-Propanol, x = 1,5, y = 0,5) en el Pseudopolimorfo la de la invención (x = 1, y = 0)
El pseudopolimorfo cristalino Ie (S = isopropanol, x = 1,5 e y = 0,5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2, se sometió a sublimación a presión reducida de 1 Pa y a temperatura de -95ºC hasta que se produjo un producto de peso constante. El rendimiento y la pureza del pseudopolimorfo Ia (x = 1 e y = 0) eran idénticos a los del Ejemplo 14.
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Ejemplo 19 Conversión de 9-Desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en Bruto en el Pseudopolimorfo Ia de la invención (x = 1, y = 0)
La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto (100 g) disponible en el mercado se suspendió en 500 ml de agua y se acidificó por etapas a temperatura ambiente durante un periodo de 105 minutos hasta un pH de 5,2 usando ácido clorhídrico al 10%. Después, la solución resultante se añadió gota a gota durante aproximadamente 35 minutos a 1360 ml de acetona aproximadamente al 3% (formada añadiendo 1320 ml de agua a 40 ml de acetona) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico al 10% durante 55 minutos a temperatura ambiente, hasta que se obtuvo un pH de 9,8. Después, la mezcla se calentó a 40ºC, se agitó a esa temperatura durante 120 minutos y después se enfrió a 30ºC. El precipitado era un pseudopolimorfo isoestructural II cristalino (S = acetona, x = 1, y = 0,5). El precipitado se filtró y se lavó dos veces con 30 ml de una solución de acetona al 10%. De este modo, se obtuvieron 234,1 g del pseudopolimorfo II húmedo (S = acetona, x = 1, y = 0,5) que, después del secado hasta alcanzar un peso constante a 55ºC al vacío de 2,0 kPa, dio 93,5 g del pseudopolimorfo isoestructural Ia (x = 1 e y = 0) de pureza USP 25 (Extracción 1).
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La repetición de este procedimiento dos veces (Extracciones 2 y 3) dio el pseudopolimorfo Ia (x = 1 e y = 0) con rendimientos de 92,5 g (Extracción 2) y 93,8 g (Extracción 3). Pureza USP 25.
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Ejemplo 20 Conversión de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto en el Pseudopolimorfo Ia de la invención (x = 1, y = 0)
La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en bruto (40 g) disponible en el mercado se suspendió en 200 ml de agua y se acidificó por etapas a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos a un pH de 5,5. La solución resultante se añadió gota a gota a 600 ml de una solución de acetona al 10% (formada añadiendo 60 ml de acetona a 540 ml de agua) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de carbonato potásico al 10% a temperatura ambiente durante un periodo de 80 minutos, hasta que se consiguió un pH de 9,8, por sembrado simultáneo con 0,8 g del pseudopolimorfo II (S = acetona, x = 1 e y = 0,5). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron dos veces con 20 ml de una solución de acetona al 10% y se secaron hasta alcanzar un peso constante al vacío a 2,0 kPa y a una temperatura de 75ºC. De este modo, se obtuvieron 37,5 g del pseudopolimorfo isoestructural Ia (x = 1 e y = 0).
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Ejemplo 21 Conversión de Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1 e y = 0,5) en el Pseudopolimorfo Ia de la invención (x = 1, y = 0)
Se suspendieron 40 g del pseudopolimorfo isoestructural II (S = acetona, x = 1 e y = 0,5) en 200 ml de agua y se acidificó con ácido acético al 10% a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos hasta un pH de 5,5 hasta que se disolvió el pseudopolimorfo II. La solución resultante se añadió gota a gota a 600 ml de una solución de acetona al 10% (formada añadiendo 60 ml de acetona a 540 ml de agua) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico al 10% a temperatura ambiente durante 80 minutos hasta que se consiguió un pH de 9,8, sembrando simultáneamente 0,4 g del pseudopolimorfo isoestructural II (S = acetona, x = 1, y = 0,5). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron dos veces con 20 ml de una solución de acetona al 10% y se secaron hasta alcanzar un peso constante al vacío a 2,0 kPa a 55ºC. De este modo, se obtuvieron 35,5 g del pseudopolimorfo isoestructural Ia (x = 1 e y = 0).
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Ejemplo 22 Reprecipitación del Pseudopolimorfo Im disconforme con la presente invención (S = DMSO, x = 1 e y = 0,5)
Se disolvieron 2,0 g del pseudopolimorfo isoestructural Im (S = DMSO, x = 1 e y = 0,5), obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 9, en 10 ml de DMSO a una temperatura de 50ºC. A la solución se le añadió gota a gota agua a esa temperatura hasta que se volvió ligeramente turbia. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de dos horas y se mantuvo a esta temperatura durante 72 horas más. El pseudopolimorfo isoestructural Im cristalino precipitado (S = DMSO, x = 1 e y = 0,5) se filtró, se lavó con agua fría y se secó hasta alcanzar un peso constante a presión atmosférica y a una temperatura de 25ºC. De este modo, se obtuvieron 1,1 g del pseudopolimorfo Im recristalizado (S = DMSO, x = 1, y = 0,5).
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TABLA 3 Formación del pseudopolimorfo 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a isoestructural Ia (x = 1, y = 0)
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Formulaciones de los Pseudopolimorfos Ejemplo 23 Formulaciones de Comprimidos
Las formulaciones de pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se prepararon granulando el pseudopolimorfo isoestructural (97%) de los Ejemplos 11 y 14-21 (x = 1 e y = 0) con almidón, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica mediante técnicas de granulación convencionales. Los granulados secos se homogeneizaron con estearato de magnesio y se prepararon por compresión usando maquinas de preparación de comprimidos convencionales. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Las cantidades de ingredientes para comprimidos de 150, 200, 250, 300, 500 y 600 mg se dan en la Tabla 4.
TABLA 4 Formulaciones de comprimidos de pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a monohidrato
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Ejemplo 24 Formulaciones Tópicas
Se homogeneizaron agua, codisolventes (glicerol, polietilenglicol), conservantes (metilo y propilparabeno), estabilizantes y polímeros gelificantes por técnicas convencionales para formar una fase acuosa
El pseudopolimorfo isoestructural de la invención, es decir, el compuesto Ia (x = 1 e y = 0) se añadió a dicha fase acuosa y se dispersó/disolvió. Se fundieron componentes oleosos (tal como parafina líquida y alcohol cetílico), con la adición de un emulsionante y, después de congelarse, se mezclaron con la fase acuosa preparada anteriormente. La homogenización final se realizó a presión reducida. Puede añadirse un odorante a la última fase, es decir, un gel homogéneo y puede ajustarse opcionalmente su pH. Se da una formulación que contiene un pseudopolimorfo típico preparado de este modo en la Tabla 5.
TABLA 5
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En estas mezclas, puede utilizarse un amplio intervalo de concentraciones o el pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A; también puede incorporarse un conservante en la preparación dependiendo de la forma farmacéutica (es decir, multidosis o monodosis).
Propiedades Superiores del Pseudopolimorfo Isoestructural de la Invención Ejemplo 25 Perfiles de Disolución del Nuevo Pseudopolimorfo de la Invención frente a 9-Desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Dihidrato Disponible en el Mercado
Para comparar el comportamiento in vitro del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Ia de la invención con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado, se han determinado los perfiles de disolución a pH 3 y a pH 6, a 37ºC. Para la comparación, se usaron 3 extractos de pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Ia del Ejemplo 19 anterior. Los perfiles de disolución comparativos se determinaron por el Método 2 de USP, PharmaTest Dissolution Tester, PTW SII; el contenido de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta se midió por HPLC. Los datos obtenidos de este modo se exponen en la Tabla 6 a continuación y se representan en las Figuras 17 y 18.
TABLA 6
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Además de los datos anteriores, mediante el Intrinsic Dissolution Tester, Tipo Van Kel, se determinaron las velocidades de disolución intrínsecas (IDR) para el nuevo pseudopolimorfo de la invención y el dihidrato disponible en el mercado a pH 3 y pH 6 a 37ºC. Las IDR para el nuevo pseudopolimorfo eran de aproximadamente 2,5-2,8 mg minot cm^{-2}, aproximadamente del 40 al 50% más altas que el mR de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato (aproximadamente 1,8 mg min^{-1} cm^{-2}) de la técnica anterior.
Ejemplo 26 Comparación de Perfiles de Disolución de Tres Extractos del Nuevo Pseudopolimorfo de la Invención y 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Dihidrato Disponible en el Mercado
Para calcular adicionalmente los datos de la Tabla 6, se calcularon factores de similitud (f2) de acuerdo con el método que se describe en Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (EMEA, Diciembre de 1998, Londres) para los perfiles de disolución de las dos especies (9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, pseudopolimorfo Ia de la presente invención y 9-desoxo-9a-aza 9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado).
Un factor de similitud (f2) de entre 50 y 100 sugiere que los dos perfiles de disolución comparados son similares y sugiere que tienen una biodisponibilidad similar. Por otro lado, los valores de f2 por debajo de 50 indican diferencias significativas en los dos perfiles de disolución y por lo tanto en su biodisponibilidad relativa. Se da una comparación de los valores de f2 calculados para los pares respectivos de los extractos del pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x =1, y = 0) preparado de acuerdo con el Ejemplo 19 en la Tabla 7. También se da una comparación de los valores de f2 para cada extracto del Ejemplo 19 en comparación con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado.
TABLA 7 Factores de similitud calculados para el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a Ia del ejemplo 19 y el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato disponible en el mercado
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De acuerdo con la Tabla 7, los Extractos 1, 2 y 3 del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Ia (x = 1, y = 0) del Ejemplo 19 tienen perfiles de disolución similares (y por lo tanto biodisponibilidad), mientras que los perfiles de disolución del dihidrato relativo a cada extracto del nuevo pseudopolimorfo de la invención son diferentes (y por lo tanto se espera que la biodisponibilidad difiera significativamente). Dadas estas propiedades, es de esperar que los pseudopolimorfos de la invención tengan características de consistencia y liberación superiores, particularmente con respecto a las formulaciones de liberación inmediata o controlada.
Ejemplo 27 Estabilidad en Estado Sólido del Nuevo Pseudopolimorfo Ia de la Invención
La estabilidad en estado sólido del pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x = 1, y = 0) se determinó midiendo el patrón de difracción de polvo de rayos X en estado sólido para este material en cuatro porcentajes diferentes de humedad relativa (% de HR), que varían entre 5% de HR y 75% de HR y a cinco temperaturas diferentes, que aumentan entre 30ºC y 75ºC usando un difractómetro de polvo de rayos X Philips X'PertPRO equipado con una cámara de humedad Anton PaarTTK-100 usada para recoger datos no ambientales. Los resultados se muestran en la Figura 19. Como se ilustra, no suceden transiciones de fase, es decir, no hay interconversión del pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x = 1 y = 0) en cualquier otra forma, ya que la temperatura aumenta o la humedad relativa aumenta.
Ejemplo 28 Perfiles Farmacocinéticos In Vivo del Nuevo Pseudopolimorfo Ia de la Invención frente a la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Dihidrato Disponible en el Mercado
Para comparar el comportamiento in vivo del pseudopolimorfo Ia 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado, se han determinado las curvas de tiempo de concentración en plasma y sangre completa en ratas después de la administración por vía oral a una concentración de 50 mg/kg de peso corporal. Se estudiaron 32 animales usando un experimento de diseño de entrecruzamiento experimental. Se usó un análisis no compartimental para determinar las concentraciones de los materiales respectivos en sangre completa y plasma en función del tiempo. Los datos obtenidos de este modo se exponen en las Figuras 20 y 21.
Los parámetros farmacocinéticos para el pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención y el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado en sangre completa y en plasma en ratas seguido de una dosis por vía oral de 50 mg/kg de peso corporal se exponen en la Tabla 8 a continuación.
TABLA 8
13
Como se indica en la Tabla 8, se observan concentraciones más altas del pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención en comparación con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato tanto en sangre completa como en plasma seguido de la administración oral en ratas. La mayor diferencia de concentración entre los dos productos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se observa después de 2 horas (T_{max}).
Se observaron particularmente valores de ABC más altos para el pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A durante las primeras 12 horas después de la administración. El valor de ABC calculado para las primeras 0-12 horas, ABC_{(0-12)}, es sorprendentemente aproximadamente un 20% más elevado para el pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en relación con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado tanto en sangre completa como en plasma.
Estos resultados sugieren una absorción más rápida, una biodisponibilidad más alta y una distribución más rápida del pseudopolimorfo Ia de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en las células y/o tejidos con respecto al producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado.
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Ejemplo 29 Perfiles de Disolución del Nuevo Pseudopolimorfo Ik disconforme con la presente invención (S = glicerol; x = 1,5, y = 0,5) de la Invención frente a 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Dihidrato Disponible en el Mercado
Para comparar el comportamiento in vitro del pseudopolimorfo Ik de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A que se describe en este documento con el producto de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dihidrato disponible en el mercado, los perfiles de disolución se han determinado a pH 6, a 37ºC. Para la comparación, se usó el pseudopolimorfo Ik de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 6 anterior. Los perfiles de disolución comparativos se determinaron por el Método 2 de USP, PharmaTest Dissolution Tester, PTW SII; el contenido de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta se midió por HPLC. Los datos obtenidos de este modo se exponen en la Tabla 9 a continuación y se representan en la Figura 22.
TABLA 9
15

Claims (8)

1. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A que tiene la Fórmula I:
16
en la que S es un disolvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua e y es 0 y x es 1, y en la que el pseudopolimorfo está caracterizado por que el grupo espacial monoclínico P2_{1} y el promedio de parámetros de celda unitaria a 22ºC son:
a = 16,368(5) \ring{A},
b = 1-6,301 (3) \ring{A},
c = 18,408(5) \ring{A},
\alpha = \gamma = 90º y
\beta = 110,04(2)º.
donde los datos entre paréntesis indican la variación estadística del último dígito del parámetro indicado.
2. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A como se ha indicado en la reivindicación 1, que no contiene más del 10% de otro compuesto.
3. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A como se ha indicado en la reivindicación 2, que no contiene más del 5% de otro compuesto.
4. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A como se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que no contiene más del 10% de ninguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
5. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de acuerdo con la reivindicación 4, que no contiene más del 5% de ninguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
6. Una composición farmacéutica que comprende un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A como se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia médica.
8. El uso de un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, como se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias o enfermedades relacionadas con la inflamación.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
ATE421882T1 (de) * 2003-07-24 2009-02-15 Pliva Hrvatska D O O Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform
EP1878432A1 (en) * 2003-07-24 2008-01-16 Pliva - Research and Development Ltd. Single dose fast dissolving azithromycin
ES2600577T3 (es) * 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
KR100844628B1 (ko) * 2003-12-04 2008-07-07 화이자 프로덕츠 인크. 제약상 다입자의 제조 방법
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
MXPA06005913A (es) * 2003-12-04 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos.
CA2547597A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) * 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
WO1989000576A1 (en) * 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. Azithromycin dihydrate
HRP20020231A2 (en) 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5686587A (en) 1993-05-19 1997-11-11 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin
HRP940251B1 (en) 1994-04-15 1998-12-31 Stjepan Mutak Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
PT102130A (pt) 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
CN1205338A (zh) 1998-05-08 1999-01-20 刘万忠 阿奇霉素水溶性盐的合成新方法及其在医药上的用途
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
SI20639A (sl) * 1998-11-30 2002-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Etanolat azitromicina, postopek za njegovo pripravo in njegovi farmacevtski sestavki
AU5820400A (en) * 1999-06-29 2001-01-31 Biochemie S.A. Macrolides
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
EP1246831B1 (en) * 2000-01-04 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
DE60026718T2 (de) * 2000-07-25 2006-11-16 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
JP2004506664A (ja) * 2000-08-23 2004-03-04 ウォックハート・リミテッド 無水アジトロマイシンの製造法
HRP20030430B1 (hr) 2000-11-27 2011-11-30 Biochemie S.A. Makrolidni solvati
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
KR100431431B1 (ko) 2001-04-25 2004-05-14 한미약품 주식회사 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
HRP20010301A2 (en) 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
ES2258142T3 (es) * 2001-05-22 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Nueva forma cristalina.
PL371259A1 (pl) * 2001-12-21 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Bezpośrednio sprasowywalne preparaty azytromycyny
NZ532063A (en) * 2001-12-21 2006-03-31 Pfizer Prod Inc Methods for wet granulating azithromycin
RU2283092C2 (ru) 2002-02-01 2006-09-10 Пфайзер Продактс Инк. Сухие гранулированные композиции азитромицина
ITMI20021209A1 (it) 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza

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