ES2230209T3 - Procedimiento para preparar n-((4-fenil)metilfenil)piperazinas. - Google Patents

Procedimiento para preparar n-((4-fenil)metilfenil)piperazinas.

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ES2230209T3 ES01115281T ES01115281T ES2230209T3 ES 2230209 T3 ES2230209 T3 ES 2230209T3 ES 01115281 T ES01115281 T ES 01115281T ES 01115281 T ES01115281 T ES 01115281T ES 2230209 T3 ES2230209 T3 ES 2230209T3
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Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula (XII¿): en la que Q¿ representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un derivado de benzofenona que tiene la fórmula (XIII): en la que Q¿ y X tienen el mismo significado anterior, y L representa un grupo que puede intercambiarse fácilmente con un grupo amino, con un derivado de piperazina que tiene la fórmula (XIV): en la que W representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p- nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo, para obtener un compuesto que tiene la fórmula (XV): en la que Q¿, W y X tienen los mismos significados anteriores, y la reducción y desprotección subsiguientes del compuesto que tiene la fórmula (XV).

Description

Procedimiento para reparar N-((4-fenil)metilfenil)piperazinas.
Esta invención se refiere a procedimientos para la obtención de compuestos que pueden ser usados como intermedios para fabricar derivados de arilpiperazinopropanol, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, sales de hidratos y solvatos, eficaces para el alivio y tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas, por ejemplo, infarto cerebral, edema cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, traumatismo craneal, después de efectos de cirugía cerebral, después de efectos de arteriosclerosis cerebral, y otros trastornos cerebrovasculares, o angina de pecho variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular que acompañan a los tratamientos quirúrgicos para la revascularización por PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea)/PTCR ((revascularización coronaria transluminal percutánea)/CABG (injertos de bypass de arterias coronarias) etc., arritmia maligna y daño de reperfusión de isquemia de miocardio, y otros trastornos de órganos trasplantados al realizar trasplantes de órganos y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos durante la realización de tratamientos quirúrgicos, síntomas debidos a enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), y otras enfermedades neurodegenerativas o síntomas que derivan de estados convulsivos, epilepsia, jaqueca, diabetes, arteriosclerosis y enfermedades inflamatorias.
Técnica fundamental
En trastornos celulares ocasionados por isquemia avanzada, la reducción de ATP, la disminución del pH de las células y la destrucción de los mecanismos de mantenimiento de la homeostasis iónica dependiente de la energía interior y exterior de las células, ocasiona la acumulación de una gran cantidad de iones de Ca divalente intracelular (Ca^{2+}). Se opina que la sobrecarga de Ca^{2+} ocasiona trastornos funcionales en las mitocondrias y activa aleatoriamente diversas reacciones enzimáticas e invita a una sobrecarga adicional de Ca^{2+} [F. B. Meyer: Brain Res. Rev-, 14, 227 (1989); E. Boddeke et al., Trends Pharmacoñl. Sci., 10, 397 (1989)]. Por otra parte, aun cuando una pequeña cantidad de oxígeno activo y de radicales libres tales como el radical aniónico superóxido (O_{2}^{-} \bullet), el peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), el radical hidroxi (OH \bullet) y el peroxinitrito (ONOO^{-}) originados junto con la producción de energía en el cuerpo y los procesos metabólicos son eficazmente depurados por enzimas tales como la SOD (superóxido dismutasa) y catalasa y antioxidantes naturales tales como el \alpha-tocoferol ingerido en el cuerpo, se sabe que la producción excesiva de radicales libres / oxígeno activos en enfermedades isquémicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias u otras enfermedades, comunica un daño irreparable a la membrana celular mediante una peroxidación lipídica extensa o diversas reacciones con radicales. Además, el ácido araquidónico producido por la descomposición de los fosfolípidos existentes en la membrana celular en tal momento se convierte, mediante un proceso de peroxidación (cascada del ácido araquidónico), en tromboxano A_{2}. que ejerce acciones de constricción vascular y de agregación de las plaquetas sanguíneas, dando como resultado la formación de trombos, agravando por consiguiente el trastorno celular. Los dos procesos de la sobrecarga de Ca^{2+} anterior y la producción en exceso de radicales libres/oxígeno activos, en trastornos ocasionados por isquemia, actúan como factores que se agravan mútuamente y que se repiten en un círculo vicioso que finalmente conduce a la muerte celular [J. M. McCall et al.: Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992); C.-M. Andersson et al.: Advances in Drug Research, 28, 65 (1996)].
Por tanto, compuestos farmacéuticos que no solamente supriman la sobrecarga citotóxica de Ca^{2+} sino que también capturen los radicales libres/oxígeno activos o que supriman la peroxidación lipídica, se considera que son aquellos destinados al alivio o tratamiento de diversas enfermedades isquémicas, por ejemplo, infarto cerebral, edema cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, traumatismos craneales, después de efectos de cirugía cerebral, después de efectos de arteriosclerosis cerebral, y otros trastornos cerebrovasculares, o angina variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular que acompañan a los tratamientos quirúrgicos de revascularización por PTCA/PTCR/CABG etc., arritmia maligna y daño de reperfusión de isquemia de miocardio, y otros trastornos de órganos trasplantados en el momento del los trasplantes de órganos y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos en el momento de los tratamientos quirúrgicos, enfermedades neurodegenerativas diversas, por ejemplo las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington, y ALS, y convulsiones, epilepsia, jaquecas, y diabetes, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, etc.
Se conocen derivados de arilpiperidina y de arilpiperazina que poseen acción de supresión de la sobrecarga de Ca^{2+}. Por ejemplo se conoce el compuesto descrito en las publicaciones de patentes internacionales Nos. WO 96/22977 y WO 96/26924. No se cita, sin embargo, compuesto alguno que posea acción de supresión de la peroxidación lipídica así como de la sobrecarga de Ca^{2+}.
Descripción de la invención
Por consiguiente, un objetivo fundamental de la presente invención es proporcionar un compuesto que posee acción de supresión de la sobrecarga citotóxica de Ca^{2+} y de la peroxidación lipídica, y que es eficaz para el alivio y el tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas, enfermedades neurodegenerativas y síntomas derivados de estados convulsivos, epilepsia, jaquecas, diabetes, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades, que es alto en cuanto a seguridad y que es adecuado para usar para la obtención de preparados tales como inyecciones.
Los inventores presentes sintetizaron y exploraron una serie de compuestos mediante la evaluación de la acción de supresión de la sobrecarga citotóxica del Ca^{2+} y de la peroxidación lipídica que se considera que son causantes de los trastornos celulares isquémicos y, como resultado de ello, se encontró que derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol de fórmula (I):
1
en la que R^{1} a R^{4}, independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, E^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR^{6}, en el que R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, E^{2} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo -NR^{7}, en el que R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, A representa CH, C(OH) o un átomo de nitrógeno, X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y Q representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido, un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, donde cuando E^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, E^{2} no representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, poseen, no solamente acción de bloqueo de canales de Ca^{2+} de tipo no L y canales de Na^{+} que se ha descrito que están implicados en la manifestación de sobrecarga de Ca^{2+} [P. J. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991)], sino también una acción potente de supresión de la peroxidación lipídica. Además, se ha confirmado que estos compuestos eran eficaces en diversos ensayos farmacológicos, con alto grado de seguridad, y que eran adecuados para preparados farmacéuticos.
La presente invención proporciona un procedimiento según la reivindicación 1 y que se explica además más adelante, para producir un compuesto que tiene la fórmula XII
2
que es útil como intermedio para preparar algunos compuestos de fórmula (I) en que A es un átomo de nitrógeno.
Realización de la invención
Aun cuando la flunarizina que se usa como agente para la mejora de la circulación cerebral [J. P. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991); G. E. Billman: Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] tiene el defecto principal al utilizarla del efecto secundario de manifestación de síntomas de enfermedad de Parkinson debido a la acción de bloqueo de los receptores D_{2} de la dopamina, se ha descubierto que el compuesto que posee la fórmula general (I) tiene una afinidad sumamente baja con respecto a la causa de los efectos secundarios de la flunarizina, los receptores D_{2} de la dopamina.
En la presente invención, como enfermedades isquémicas, pueden citarse enfermedades isquémicas cerebrales, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia intracerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, traumatismos craneales, después de efectos de cirugía cerebral, después de efectos de arteriosclerosis cerebral, y otros trastornos cerebrovasculares, enfermedades cardiacas isquémicas, por ejemplo, angina variante, angina inestable, infarto de miocardio, trastornos del sistema cardiovascular acompañante de tratamientos quirúrgicos de revascularización por PTCA/PTCR/CABG etc., arritmia maligna y otros daños de reperfusión de isquemia de miocardio, y también trastornos de órganos trasplantados en el momento de la realización de los trasplantes de órganos, y bloqueo temporal del flujo sanguíneo en órganos en el momento de los tratamientos quirúrgicos, y como enfermedades neurodegenerativas pueden citarse, por ejemplo las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington, y
ALS.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) de la presente invención incluyen compuestos que tienen las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic).
En la fórmula (Ia)
3
R1 a R5, E1, E2, X y Q son iguales que los que se han definido anteriormente. Puede apreciarse que A en la fórmula (I) es C(OH) en la fórmula (Ia). Puede apreciarse que A en la fórmula (I) es C-H en la fórmula (Ib).
En la fórmula (Ib)
4
R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son iguales que los definidos anteriormente.
En la fórmula (Ic)
5
R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son iguales que los definidos anteriormente. Puede apreciarse que A en la fórmula (I) es un átomo de nitrógeno en la fórmula (Ic).
En cuanto al átomo de halógeno indicado Por R^{1} a R^{4} puede citarse un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. Como el grupo alcoxi puede citarse un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y como el grupo alquilo opcionalmente sustituido, puede citarse un grupo alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como el grupo arilo del grupo arilo opcionalmente sustituido indicado por R^{1} a R^{4}, puede citarse un grupo arilo de C_{4} a C_{14} que puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc., y como sustituyentes preferibles del grupo arilo opcionalmente sustituido, pueden citarse un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como el grupo aralquilo del grupo aralquilo opcionalmente sustituido indicado por R^{1} a R^{4}, puede citarse un grupo aralquilo de C_{5} a C_{12} que puede contener en su anillo uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo. un grupo piridiletilo, etc., y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo opcionalmente sustituido, puede citarse un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo, etc.
Como el grupo alquilo opcionalmente sustituido indicado por R^{5}, puede citarse un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo trifluorometilo. Como el grupo arilo del grupo arilo opcionalmente sustituido indicado por R^{5}, puede citarse un grupo arilo de C_{4} a C_{14} que puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente puede citarse un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc., y como sustituyentes preferibles del grupo arilo opcionalmente sustituido, puede citarse un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como el grupo aralquilo del grupo aralquilo opcionalmente sustituido indicado por R^{5}, puede citarse un grupo aralquilo de C_{5} a C_{12} que puede contener sobre su anillo uno o más heteroátomos tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno. Preferiblemente puede citarse un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc., y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo opcionalmente sustituido, puede citarse un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
En el grupo -NR^{6} de E^{1} y el grupo -NR^{7} de E^{2}, como el grupo alquilo opcionalmente sustituido indicado por R^{6} ó R^{7}, puede citarse un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo. Como el grupo arilo del grupo arilo opcionalmente sustituido indicado por R^{6} ó R^{7}, puede citarse un grupo arilo de C_{4} a C_{14} que puede contener uno o más heteroátomos tal como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno. Preferiblemente puede citarse un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo indolilo, etc., y como sustituyentes preferibles del grupo arilo opcionalmente sustituido, puede citarse un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como el grupo aralquilo del grupo aralquilo opcionalmente sustituido indicado por R^{6} ó R^{7}, puede citarse un grupo aralquilo de C_{5} a C_{12} que puede contener en su anillo uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, etc., y como ejemplos del sustituyente preferible del grupo aralquilo opcionalmente sustituido, pueden citarse un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
Como el átomo de halógeno indicado por X, puede citarse un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; como el grupo alcoxi puede citarse un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, y como el grupo alquilo opcionalmente sustituido, puede citarse un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo trifluorometilo.
Como el grupo cicloalquiloxi indicado por Q, puede citarse un grupo cicloalquiloxi de C_{4} a C_{8} tal como un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, o un grupo cicloheptiloxi.
Como sustituyentes preferibles del grupo fenilo opcionalmente sustituido, el grupo fenilo opcionalmente sustituido, el grupo fenoxi opcionalmente sustituido, el grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido o el grupo cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, indicado por Q, puede citarse un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{4} tal como un grupo metoxi, o un grupo etoxi, y un grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo. Como el átomo de halógeno del grupo alquilo, lineal o ramificado, de C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, puede citarse un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Entre los compuestos representados por la fórmula (Ic), ejemplos particularmente preferibles se indican a continuación.
6
y
7
en los que R^{1} a R^{7} son iguales que los que se han definido anteriormente.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) de la presente invención incluyen sus isómeros. La presente invención incluye la totalidad de los isómeros individuales y sus mezclas. Es decir, en la fórmula (I), hay isómeros estructurales que resultan de la diferencia de orientación del sustituyente sobre el anillo bencénico y hay una pareja de isómeros ópticos para el átomo de carbono asimétrico al que el grupo hidroxi del resto de propanol está unido. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los isómeros que resultan de combinaciones de estos y mezclas de los mismos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser sintetizados, por ejemplo, del modo siguiente. Estos métodos se explican seguidamente.
El compuesto (Ia) en el que, en la fórmula (I), A es C(OH) puede ser obtenido del modo siguiente. Es decir, es posible obtener el compuesto (III) comenzando con el material de partida conocido (II) (Etapa 1) y convertirle en el compuesto (IV) (etapa 2). La reacción del compuesto (V) y el compuesto (Via) ó (Vib) proporciona el compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc) (Etapa 3), que luego se deja que reaccione con el compuesto (IV) obteniendo el compuesto (Ia) (Etapa 4).
El compuesto (Ib) en el que, en la fórmula (I), A es CH, puede ser obtenido convirtiendo el compuesto (III) en el compuesto (X) (etapa 5), seguido de la reacción con el compuesto (VIIa) ó (VIIb) (Etapa 6).
La fórmula (Ic) denota compuestos de la fórmula (I) en la que A es un átomo de nitrógeno. Cuando Q denota un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, tales compuestos pueden ser obtenidos convirtiendo el compuesto (XIII) en el compuesto (XII') (Etapa 8) seguido de la reacción con el compuesto (VIIa) ó (VIIb) (Etapa 9).
Etapa 1
Es posible sintetizar el compuesto (III) comenzando con la sustancia de partida conocida (II) mediante el método siguiente.
8
En la fórmulas, X y Q son los mismos que se han definido anteriormente, D representa un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo qtoxicarbonilo o un grupo acetilo.
Es decir, un derivado de bromuro de arilo (II) se convierte mediante un método convencional, en el reactivo arílico de Grignard o el reactivo de aril-litio correspondiente. Después se hace reaccionar en el seno de tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico del etilenglicol, tolueno u otro disolvente que no tome parte en la reacción, a -100ºC a 50ºC, preferiblemente -78ºC a temperatura ambiente, con 1 a 1,5 equivalentes del material de partida conocido N-bencil-4-piperidona, N-(p-metoxibencil)-4-piperidona, N-benciloxicarbonil-4-piperidona, N-(p-metoxibenciloxicarbonil)-4-piperidona, N-(p-nitrobenciloxicarbonil)-4-piperidiona, N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, N-etoxicarbonil-4-piperidona, o N-acetil-4-piperidiona, durante 1 a 6 horas, con lo que se obtiene un compuesto que tiene la fórmula (III).
La sustancia de partida (II) utilizada en la presente reacción es un compuesto conocido o, alternativamente, puede sintetizarse mediante métodos conocidos [L. Martin et al.: J. Med. Chem., 22, 1347 (1979); J. -P. Genet et al.: Tetrahedron Lett., 37, 3857 (1996); G. Faye Crr etal.: J. Med. Chem., 40, 1179 (1997)]. Por ejemplo, puede usarse, éter 4-bromodifenílico, éter 4-bromoffenílico, éter 4-bromo-4'-fluorodifenílico, éter 4-bromo-3'-fluorodifenílico, éter 4.bromo-2'-fluorodifenílico, 4-bromodifenilmetano, 4-bromo-4'-fluorodifenilmetano, 4-bromo-4'-clorodifenilmetano, 4-bromo-4'-metoxidefenilmetano, 4-bromo-4'-trifluorometildifenilmetano, 4-bromobifenilo, 4-bromo-2-fluorobifenilo, 4-bromo-4'-fluorobifenilo, 4-bromo-4'-metoxibifenilo, 4-bromo-4'-metilbifenilo, 4-bromo-4'-tifluorometilbifenilo, 4,4'-dibromobifenilo, éter 4-bromofenilciclopentílico, éter 4-bromofenilciclohexílico, etc.
En cuanto a las condiciones para preparar el reactivo de Grignard y el reactivo de órgano-litio, es posible usar los diversos métodos descritos en el "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley and Sons) etc.
El compuesto obtenido en la reacción anterior puede utilizarse tal cual para la etapa siguiente o, si es necesario, puede ser usado después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 2
Es posible sintetizar el compuesto (IV) a partir del compuesto (III) obtenido en la Etapa 1.
9
en cuyas fórmulas X y Q son los mismos que se han definido anteriormente, D' representa un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo.
El compuesto (III) obtenido en la Etapa 1 puede ser convertido en el compuesto que tiene la fórmula (IV) mediante hidrogenación en acetato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico u otro disolvente que no tome parte en la reacción, en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, platino, etc., a una presión de 6 atmósferas. Además, en la reacción, si es necesario, puede añadirse ácido acético, ácido clorhídrico u otro ácido.
Etapa 3
El compuesto (V) puede hacerse reaccionar con el compuesto (Via) ó (Vib) para sintetizar el compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc).
10
en cuyas fórmulas R^{1} a R^{4}, E^{1} y E^{2} son iguales que los definidos anteriormente, R^{8} representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo acetilo, o un grupo formilo, y L representa un grupo que puede ser intercambiado fácilmente con un grupo amino.
Es decir, el compuesto (V) se agita en el seno de benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilenglicol u otro disolvente que no tome parte en la reacción y, si es necesario, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, potasio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio a -20ºC a 150ºC, preferiblemente 0ºC a 100ºC, con 1,0 a 1,5 equivalentes del compuesto (VIa) ó (VIb), con lo que se obtiene el compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc). Además, en esta reacción, si es necesario, puede mezclarse para usar una pluralidad de bases orgánicas y bases inorgánicas, o puede añadirse yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio, etc. L es un grupo eliminable, fácilmente intercambiable con un grupo amino. Puede ponerse de ejemplo un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo 3-nitrobencenosulfoniloxi.
Como los compuestos (V), (VIa) y (VIb) utilizados en esta reacción, pueden emplearse compuesto que pueden obtenerse en el comercio o compuestos conocidos o, alternativamente, aquellos que pueden sintetizarse mediante métodos conocidos Como el compuesto (V) pueden ponerse de ejemplo, 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenol, 4-(benciloxicarbonilamino)fenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)fenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)fenol,4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,5-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2-cloro-3,5,6-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino-2,3,6-trimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,6-trimetilfenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(bencoiloxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3-dimetilfenol, 4-terc-butoxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,5-dimetilfenol, 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 2-(benciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 2-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 2-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-4,6-dimetilfenol, 5-(terc-butoxicarbonil-amino)-2-metoxifenol, 5-(benciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2-metoxifenol, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 5-(benciloxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 5-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 5-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-4-cloro-2-metoxifenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(benciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,6-diclorofenol, 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina,
4-(benciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-(p-metoxibenciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-(p-nitrobenciloxicarbonilamino)-2,3,4,6-tetrametilanilina, 4-metoxi-2-metilanilina, etc.
Como el compuesto (Via) pueden ponerse de ejemplo epibromhidrina, epiclorhidrina, (R)-epiclorhidrina, (S)-epiclorhidrina, tosilato de glicidilo, (R)-tosilato de glicidilo, (S)-tosilato de glicidilo, 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo, 3-nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo, 4-nitrobenzoato de (R)-glicidilo, 4-nitrobenzoato de (S)-glicidilo, cloruro de glicidiltrimetilamonio, etc.
Como el compuesto (VIb), pueden ponerse de ejemplo 3-bromo-1,2-propanodiol, 3-cloro-1,2-propanodiol, (R)-3-cloro-1,2-propanodiol, (S)-3-cloro-1,2-propanodiol, etc.
Etapa 4
El compuesto (IV) obtenido en la etapa 2 y el compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc) obtenido en la Etapa 3, pueden hacerse reaccionar para sintetizar el compuesto (Ia) en el que en la fórmula (I), A es C(OH),
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11
en cuyas fórmulas R^{1} a R^{5}, R^{8}, E^{1}, E^{2}, X, Q Y L son iguales que los definidos anteriormente.
El compuesto (VIIa) ó (VIIb) obtenido en la Etapa 3 se hace reaccionar en el seno de benceno. tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico del etilenglicol, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilenglicol u otro disolvente que no tome parte en la reacción, a temperatura ambiente a 200ºC, de preferencia 50ºC a 150ºC, con 0,9 a 1,5 equivalentes del compuesto (IV) obtenido en la Etapa 2, durante 1 a 24 horas, con lo que puede obtenerse el compuesto (VIII).
Además, el compuesto (VIIc) obtenido en la Etapa 3 se convierte en el compuesto (VIIa) ó (VIIb) mediante métodos conocidos [por ejemplo, el de K.B. Sharpless et at.: Tetrahedron, 4B, 10515 (1992); S. Takano et al.: Synthesis, 503 (1985); A.K. Ghosh et al.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 273 (1992); M. K. Ellis et at.: Organic Synthesis, Collective Volume 7, 356 (1990); S. Takano et al.: Heterocycles, 16, 381 (1981); A.K.M. Anisuzzaman et al.: J. Chem. Soc., C, 1021 (1967)], seguido de la realización de las mismas reacciones con el compuesto (IV) para obtener el compuesto (VIII).
Además, en esta reacción, si es necesario, puede añadirse de modo aislado o en mezcla, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonayo de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, o hidrogenocarbonato de potasio, o una sal de un metal tal como yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, carbonato de litio, cloruro de litio, bromuro de cinc o bromuro de magnesio.
Además, por hidrogenación del compuesto (VIII) en el que R^{8} es un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, o por un tratamiento con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídirco, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc. del compuesto (VIII) en el que R^{8} es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo acetilo, o un grupo formilo, es posible sintetizar el compuesto (Ia) en el que, en la fórmula (I), A es C(OH).
Los compuestos obtenidos mediante las reacciones anteriores pueden ser utilizados tal cual para la etapa siguiente o, si es necesario, pueden emplearse después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Además, las reacciones de la Etapa 3 y la Etapa 4, pueden llevarse a cabo sucesivamente en un mismo recipiente de reacción, sin aislamiento del compuesto obtenido en cada una de las reacciones.
Etapa 5
El compuesto (X) puede sintetizarse a partir del compuesto (III) obtenido en la Etapa 1.
12
en cuyas fórmulas X, Q y D son iguales que los definidos anteriormente, D'' representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, o un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo.
El compuesto (III) obtenido en la Etapa 1 se trata en condiciones sin disolvente o en el seno de un disolvente que no toma parte en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico del etilenglicol, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, agua, metanol o etanol, a -20ºC a 150ºC, de preferencia 0ºC a 80ºC, con 1 a 20 equivalentes de un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, o ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico, durante 1 a 12 horas, o el compuesto (III) se trata en el seno de un disolvente que no toma parte en la reacción, por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, si es necesario, en presencia de trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, u otras bases, a -20ºC a 150ºC, de preferencia 0ºC a 100ºC, con 1 a 5 equivalentes de cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, anhídrido trifluorometanosulfonato, cloruro de p-toluenosulfonilo, oxicloruro de fósforo u otros derivados de cloruros de ácido, durante 1 a 6 horas, y se repite el tratamiento subsiguiente con ácido, similar al anterior, con lo que se obtiene el compuesto (IX). Seguidamente, se trata el compuesto (IX) mediante un método similar al de la Etapa 2, obteniendo el compuesto que tiene la fórmula (X).
Los compuestos obtenidos mediante las reacciones anteriores pueden ser utilizados tal cual para la etapa siguiente, pero si es necesario pueden utilizarse también después de purificación mediante un método convencional yal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 6
Partiendo del compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc) obtenido en la Etapa 3, y el compuesto (X) obtenido en la Etapa 5, es posible sintetizar el compuesto (Ib) en el que, en la fórmula (I), A es CH, mediante un método similar al de la Etapa 4.
13
en cuya fórmula, R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2}, X y Q son iguales a los definidos anteriormente.
Etapa 8
En el compuesto (XII)
14
X y Q son los mismos que se han definido anteriormente.
El compuesto (XII') entre el compuesto representado por la fórmula (XII), en el que Q es un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, puede ser sintetizado a partir del compuesto (XIII) y el compuesto (XIV).
15
en cuyas fórmulas L y X son los mismos que se han definido anteriormente, Q' representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y W representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo.
Es decir, se hace reaccionar un derivado de benzofenona (XIII) con 1 a 20 equivalentes de derivado de piperazina (XIV) a una temperatura de 50-300ºC, durante 1 hora a 20 días, en condiciones sin disolvente o en el seno de un disolvente que no tome parte en la reacción, tal como metanol, etanol, n-butanol, alcohol terc-butílico, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, tetrahidrofuramino, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, obteniendo el compuesto (XV). En esta reacción, si es necesario, puede añadirse una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica tal como sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, o cualquiera de sus mezclas.
Después, el compuesto (XV) se trata del mismo modo que en la Etapa 2, o se trata con 1 a 20 equivalentes de sodio, trietilsilano o borano en el seno de un disolvente que no toma parte en la reacción, tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, amoniaco líquido, metanol, etanol o 2-propanol, obteniendo el compuesto (XIII'). Si es necesario, en esta reacción puede añadirse una cantidad catalítica de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido nitrico o trifluoruro de borano. Además, el compuesto en el que W representa un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo en la fórmula general (XV), puede convertirse en el compuesto (XIII') mediante el procedimiento operatorio anteriormente citado seguido de agitación a 50-200ºC durante 1 hora a 3 días, en una solución acuosa ácida tal como ácido acético, ácido acético/ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico.
Como el compuesto (XIII) que puede utilizarse en la presente invención, puede citarse, por ejemplo, 2,4-difluorobenzofenona, 2,4'-difluorobenzofenona, 3,4-difluorobenzofenona, 4,4'-difluorobenzofenona, 4-bromo-4'-fluorobenzofenona, 4-cloro-4'-fluorobenzofenona, 4-fluoro-4'-metoxibenzofenona, 4'-bromo-4'-metoxibenzofenona, 4-fluoro-4'-metilbenzofenona y 4-bromo-4'-metilbenzofenona. Como el compuesto (XIV) puede citarse, por ejemplo, piperazina, 1-bencilpiperazina, 1-(p-metoxibencil)piperazina, 1-benciloxicarbonilpiperazina, 1-(p-metoxibenciloxicarbonil)piperazina, 1-(p-nitrobenciloxicarbonil)piperazina, 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina, 1-etoxicarbonilpiperazina y 1-acetilpiperazina.
El compuesto obtenido en cada una de las reacciones anteriores puede ser utilizado tal cual para la etapa siguiente o, si es necesario, puede ser utilizado después de purificación mediante un método convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Etapa 9
A partir del compuesto (VIIa), (VIIb) ó (VIIc) obtenido en la Etapa 3 y el compuesto (XII') obtenido en la etapa 8, es posible sintetizar el compuesto (Ic) en el que, en la fórmula general (I), A es un átomo de nitrógeno, mediante un método similar al de la Etapa 4.
16
en cuya fórmula R^{1} a R^{5}, E^{1}, E^{2} y X son los mismos que se han definido anteriormente, y Q' es un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido.
Los isómeros individuales incluidos en los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden ser separados mediante un método convencional, por ejemplo, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, cromatografía líquida de alta resolución, o un método similar, usando reactivos ópticamente activos.
El compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención, puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroforomo, benceno o tolueno, y tratarse con un ácido inorgánico o un ácido orgánico para obtener la sal correspondiente. Como el ácido inorgánico utilizado aquí pueden citarse ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido peryódico, etc, y como el ácido orgánico, ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácidotrifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.
Ha de hacerse notar que las sales que comprenden 1 a 3 moléculas del ácido pueden prepararse selectivamente ajustando la cantidad del ácido inorgánico o del ácido orgánico anteriormente citados, usados entre 1 a 3 equivalentes, dependiendo del número de átomos de nitrógeno básico presentes en el compuesto (I).
Los cristales crudos de la sal resultante pueden ser purificados por recristalización de los mismos en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, éter, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, acetonitrilo, ácido acético, acetato de etilo o cualquiera de sus mezclas. En esta etapa de purificación, puede añadirse una pequeña cantidad del ácido inorgánico u orgánico que corresponde a la sal.
El compuesto de la presente invención que tiene la fórmula (I) posee toxicidad baja y puede ser usado solo, por sí mismo, o si se desea, puede convertirse en un preparado farmacéutico con lo excipientes farmacéuticamente normales conocidos de que se dispone y que se emplean en general, destinado para el alivio y el tratamiento de síntomas debidos a enfermedades isquémicas y enfermedades neurodegenerativas derivados de estados convulsivos, epilepsia y jaquecas, y síntomas que proceden de diabetes, arteriosclerosis y enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, el ingrediente efectivo puede ser administrado por vía oral o no oral, por sí mismo, o una cápsula, comprimido, inyección o una preparación adecuada, junto con excipientes empleados habitualmente. Por ejemplo, pueden prepararse cápsulas mezclando el polvo original con un excipiente tal como lactosa, almidón o sus derivados, o un derivado de celulosa, y llenando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina. Además, pueden prepararse comprimidos amasándolo, además del excipiente anterior, con carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, goma arábiga u otros aglutinantes y agua, si es necesario, granulando el mismo y añadiendo luego talco, ácido esteárico u otros lubricantes, y preparando la forma farmacéutica final usando una máquina de comprimir normal. Para la administración no oral, por inyección, el ingrediente efectivo se disuelve, con un agente de solubilización en agua destilada, esterilizada, o solución salina esterilizada, y se encierra herméticamente en ampollas para hacer el preparado de inyección. Si es necesario, es posible también añadir un agente de estabilización, un tampón, etc.
La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención difiere, dependiendo de factores diversos, por ejemplo, los síntomas, la gravedad de los síntomas, la edad, las complicaciones del paciente que ha de ser tratado, etc., y dependiendo, además, de la vía de administración, la forma de la preparación, l la frecuencia de administración, etc. En el caso de administración oral, en cuanto al ingrediente efectivo, puede administrarse normalmente 0,1 a 1000 mg/día/persona, de preferencia 1 a 500 mg/día/persona, mientras que en el caso de administración no oral, puede administrarse 1/100 a ½ de la cantidad del caso de administración oral. Las cantidades de dosis pueden ajustarse adecuadamente según la edad, los síntomas, etc., del paciente.
Ejemplos
La presente invención será explicada ahora con mayor detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por estos Ejemplos.
Ejemplo 1 Síntesis de 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina
A una solución de 10 ml de acetonitrilo, de 426 mg de 4,4'-difluorobenzofenona y 841 mg de piperazina, se añadieron 395 mg de trietilamina y se agitó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se trató con 520 mg de trietilsilano y 60 mg de ácido sulfúrico concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 a 11 con solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó, se filtró y se concentró a presión reducida obteniendo un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:agua (ácido acético al 2%) = 65:35:5), obteniendo el compuesto del epígrafe, 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina, en una cantidad de 305 mg (rendimiento 58%).
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 4-(4-fenoxifenil)piperidina
Etapa A
A una solución en 100 ml de tetrahidrofurano de 3,5 g de N-terc-butoxi-carbonil-4-piperidona, se añadió gota a gota, enfriando con hielo, una cantidad de 35 ml de bromuro de 4-fenoxifenilmagnesio, preparado a partir de éter 4-bromodifenílico (solución en tetrahidrofurano, 0,6 mol/l), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrajo con éter. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida obteniendo un residuo que después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) obteniendo N-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenil)-4-piperidinol en una cantidad de 2,92 g (rendimiento
45%).
Etapa B
A 3 ml de solución en cloruro de metileno de 772 mg de N-(terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenil)-4-piperidinol sintetizado en la Etapa A, se añadieron gota a gota, enfriando con hielo, 3 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se ajusto a pH 9 a 10 mediante solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con éter. El extracto se secó, se filtró y después se concentró a presión reducida obteniendo un residuo, que luego se recristalizó en éter/cloruro de metileno obteniendo 4-(4-fenoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en una cantidad de 250 mg (rendimiento 47%).
Etapa C
A 100 ml de solución en metanol de 3,51 g de la 4-(4-fenoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina sintetizada en la Etapa B, se añadieron 200 mg de paladio sobre carbón y 1 ml de ácido acético. La mezcla resultante se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción se filtraron los compuestos insolubles y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno, se ajustó a pH 9-10 mediante solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, agitando luego. La capa orgánica se secó, se filtró y después se concentró a presión reducida obteniendo un residuo que se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 20:1) obteniendo el compuesto epigrafiado anteriormente, 4-(4-fenoxifenil)piperidina en una cantidad de 2,32 g (Rendimiento 66%).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de (2S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi]2,3-epoxipropano (9)
A 8 ml de suspensión en dimetilformamida de 60 mg de hidruro de sodio, se añadieron, enfriando con hielo, 300 mg de 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Enfriando con hielo, se añadieron gradualmente 372 mg de 3-nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo y luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con 5 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después se extrajo el producto con éter. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida, obteniendo un residuo, que después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) obteniendo el compuesto epigrafiado (9) en una cantidad de 315 mg (rendimiento 83%).
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (10)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,5-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (11)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,5-dimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (12)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3-dimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,6-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (13)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,6-trimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
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Ejemplo de referencia 8
Síntesis de (2S)-1-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (14)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 9
Síntesis de (2S)-1-[(2-terc-butoxicarbonilamino-4,6-dimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (15)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (2-terc-butoxicarbonilamino-4,6-dimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de (2S)-1-[(5-terc-butoxicarbonilamino-4-cloro-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (16)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-4-cloro-2-metoxi)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2.6-dicloro)fenoxi]-2,3-epoxipropano (17)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,6-dicloro)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de (2S)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-cloro-3,5,6-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (18)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2-cloro-3,5,6-trimetil)fenol para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de (2R)-1-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-2,3-epoxipropano (19)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5-trimetil)fenol y 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de (2R)-1-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenoxi]-2,3-epoxipropano (20)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 3 usando (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxi)fenol y 3-nitrobencenosulfonato de (R)-glicidilo para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de 1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)fenil]amino-2-propanol (21)
Una mezcla de 300 mg de 4-metoxi-2-metilanilina y 213 mg de epiclorhidrina en el seno de 5 ml de alcohol isopropílico, se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida obteniendo un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:hexano:acetato de etilo, 10:2:1) obteniendo el compuesto epigrafiado (21) en una cantidad de 315 mg (rendimiento 63%).
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de (2R)-1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino-2-propanol (22)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de Referencia 15 usando (R)-epiclorhidrina para producir el compuesto del epígrafe.
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Ejemplo de referencia 17
Síntesis de (2S)-1-cloro-3-[(4-metoxi-2-metil)fenil]amino-2-propanol (23)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de Referencia 15 usando (S)-epiclorhidrina para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 18
Síntesis de 1-cloro-3-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5,6-tetrametil)fenil]amino-2-propanol (24)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 15, usando (4-terc-butoxicarbonilamino-2,3,5,6-tetrametil)anilina y epiclorhidrina para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 19
Síntesis de (2S)-1-(4-aminofenoxi)-3-[4-(4-fenoxifenil)piperidin-1-il]-2-propanol (25)
Una mezcla de 300 mg del compuesto (9) sintetizado en el Ejemplo 3 y 287 mg de 4-(4-fenoxifenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de referencia 2, en el seno de 8 ml de alcohol isopropílico, se agitó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida obteniendo un residuo. Enfriando con hielo se añadieron 5 ml de etanol saturado con ácido clorhídrico y 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se separó el disolvente a presión reducida obteniendo cristales de producto crudo, que se recristalizaron obteniendo las sales de ácido clorhídrico del compuesto epigrafiado (25) en una cantidad de 156 mg (rendimiento 82%).
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (28)
Se usaron el compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo de referencia 4 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 14, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 21
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,5-dimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (34)
Se usaron el compuesto (11) sintetizado en el Ejemplo de referencia 5 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 14, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 22
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3-dimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (37)
Se usaron el compuesto (12) sintetizado en el el Ejemplo de referencia 6, y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 23
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,6-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (40)
Se usaron el compuesto (13) sintetizado en el Ejemplo de referencia 7 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, se usaron para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 24
Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (44)
Se usaron el compuesto (14) sintetizado en el Ejemplo de referencia 8 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en Ejemplo de referencia 19.
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Ejemplo de referencia 25
Síntesis de (2S)-1-[(2-amino-4,6-dimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (48)
Se usaron el compuesto (15) sintetizado en el Ejemplo de referencia 9 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, se usaron para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 26
Síntesis de (2S)-1-[(5-amino-4-cloro-2-metoxi)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (50)
Se usaron el compuesto (16) sintetizado en el Ejemplo de referencia 10 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 27
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,6-dicloro)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenilpiperazin-1-il]-2-propanol (52)
Se usaron el compuesto (17) sintetizado en el Ejemplo de referencia 11 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de 1-[4-(4-fenoxfenil)piperidin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (53)
Una mezcla de 91 g del compuesto (21) sintetizado en el Ejemplo de referencia 15, 100 mg de la 4-(4-fenoxifenil)piperidina sintetizada en el Ejemplo de referencia 2 y 109 mg de carbonato de potasio en el seno de 4 ml de alcohol isopropílico, se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se filtraron los compuestos insolubles y después el filtrado se concentró a presión reducida obteniendo un residuo. Este residuo se purificó luego mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno: metanol, 30:1)obteniendo el compuesto epigrafiado (53) en una cantidad de 146 mg (rendimiento 84%).
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de 1-[4-(4-(4-fluorofenil)metil]fenil)-piperazin-1-il]-3-[(4-metoxi-2-metil)fenilamino]-2-propanol (55)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 28 usando la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe.
Ejemplo de referencia 30
Síntesis de (2R)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol (60)
Se usaron el compuesto (19) sintetizado en el Ejemplo de referencia 13 y la 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina sintetizada en el Ejemplo 1, para producir el compuesto del epígrafe del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 19.
Ejemplo de referencia 31
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol, dimetanosulfonato(62)
Una solución en 10 ml en alcohol isopropílico de 480 mg del compuesto (10) sintetizado en el Ejemplo de referencia 4 y 432 mg de 1-[4-(4-fluorofenil)metilfenil]piperazina, se agitó a 100ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 0,65 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla se ajustó a pH 8 a 10 con solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y la base libre correspondiente se extrajo con acetato de etilo. Se separó el disolvente a presión reducida obteniendo un residuo que luego se trató con 306 mg (2 equivalentes) de ácido metanosulfónico del modo convencional. Los cristales del producto crudo resultantes se purificaron por recristalización obteniendo el compuesto epigrafiado (62) en una cantidad de 940 mg (rendimiento 88%).
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Ejemplo de referencia 32
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metil)piperazin-1-il]-2-propanol, dihidrocloruro (64)
Se siguió el mismo procedimiento operatorio que en el Ejemplo de referencia 31 para obtener la base libre correspondiente, seguido de tratamiento con 2 equivalentes de ácido clorhídrico para producir el compuesto epigrafia-
do.
Ejemplo de referencia 33
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol, ½ sulfonato (65)
El compuesto del epígrafe se sintetizó tratando la base libre correspondiente con ½ equivalente de ácido sulfúrico, del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 31.
Ejemplo de referencia 34
Síntesis de (2S)-1-[(4-amino-2,3,5-trimetil)-fenoxi]-3-[4-(4-(4-fluorofenil)metilfenil)piperazin-1-il]-2-propanol, sulfonato (66)
El compuesto del epígrafe se sintetizó tratando la base libre correspondiente con un equivalente de ácido sulfúrico, del mismo modo que en el Ejemplo de referencia 31.
Los datos físicos de los compuestos obtenidos en los Ejemplos se indican en la Tabla 1.
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24
Efecto inhibitorio de la actividad del canal del sodio inducida por la Veratrizina
El potencial de membrana de las sinaptosomas preparadas a partir de la membrana cerebral de ratas Wistar (macho, 10 a 12 semanas de edad), se midió mediante el método de Aiuchi et al., [T. Aiuchi et al.: Biochimi. Biophys. Acta. 771. 228 (1984)] usando un colorante fluorescente sensible a la membrana, Rhodamina 6C, para evaluar los efectos de supresión del compuesto sobre la respuesta de despolarización que induce la veratrizina. Los resultados se indican en la Tabla II.
TABLA II
Compuesto No. Efecto anti-veratrizina (grado de inhibición,%) (0,1 \mu de compuesto)
25 21
28 27,9
34 17,2
37 24,3
40 33,9
44 12,2
48 17,5
53 23,8
55 21,3
Efecto inhibitorio del canal del calcio de tipo T
Se aislaron las células piramidales CA1 del hipocampo de ratas Wistar (hembras, de 1 semana de edad) según el método descrito por Takahashi et al. [K. Takahashi et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169 (1991)] y se midió la corriente de calcio de tipo T en las condiciones de un potencial de membrana fijo usando la configuración de célula total de la técnica de grapa de parche. Los efectos de los compuestos fueron evaluados a partir del grado de supresión de la corriente del pico al cabo de 1 minuto después de la aplicación usando el método de de fijación de la concentración. Los resultados se expresan en la Tabla III.
TABLA III
Compuesto No. Efecto inhibitorio del canal del Ca^{2+} IC_{50} (\muM)
28 3,0
53 2,2
Efecto de supresión de la peroxidación lipídica
Los cerebros totales de ratas Wistar (de 10 semanas de edad, machos) fueron extirpados y homogeneizados en 10 veces su volumen de solución tamponada con fosfato 50 mM (pH=7,4) (denominada en lo sucesivo PBS). El sobrenadante centrifugado se diluyó adicionalmente cuatro veces y el resultado se usó como la preparación de la membrana cerebral. La preparación de membrana se incubó en presencia de vehículo (DMSO al 0,5%) o compuesto, a 37ºC, durante 30 minutos promoviéndose una reacción automática de oxidación. La reacción se detuvo con ácido perclórico al 35%, y después se midió la totalidad de los productos de descomposición principales de los lípidos peroxidados presentes en el sobrenadante centrifugado, es decir, malonaldehído y 4-hidroxialquenales, usando un kit de ensayo colorimétrico de lípidos peroxidados BIOXYTECH®/LPO-586™ (OXIS International, Inc.) y se usó como indicador de la peroxidación lipídica. Se dedujo el valor IC_{50} partiendo de la curva de la concentración para suprimir la producción de estos aldehídos en presencia del compuesto.
Los resultados se indican en la Tabla IV.
TABLA VI
Compuesto No. Efecto de supresión de la peroxidación lipídica C_{50} (\muM)
28 0,22
34 0,80
37 0,86
53 0,27
Flunarizina 42
Acción de bloqueo del receptor D_{2} de la dopamina
57 \mul de la fracción de membrana preparada a partir del estriado de ratas Wistar machos (6 semanas de edad), se incubaron junto con el compuesto y 1,0 nM de [^{3}H] racloprida en una solución amortiguadora, a 25ºC, durante 1 hora. Se usó un filtro de vidrio GF/C (tratamiento con polietilenimina al 0,1%) para la separación de B/F. Se usó una placa beta para la medida de la radiactividad, para evaluar los efectos del compuesto.
Los resultados se indican en la Tabla V.
TABLA V
Compuesto No. Acción de bloqueo del receptor D_{2} de la dopamina (IC_{50} (nM))
28 12000
40 12000
53 11000
Flunarizina 228
Efecto de supresión de las convulsiones audiogénicas
El efecto de supresión de las convulsiones audiogénicas de los compuestos, se evaluó por el método de Sarro et al., [G. B. De Sarro et al., Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)]. Es decir, el compuesto, disuelto en 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 10% se administró por vía intraperitoneal a ratones de tipo DBA/2N (machos, 3 semanas de edad). Al cabo de 20 minutos, se empleó un lavador supersónico para aplicar estímulos auditivos de al menos 90 dB durante 1 minuto. Se observaron el curso violento (wild running)(WR), las convulsiones clónicas (clonus), las convulsiones tónicas (tonus) y la interrupción respiratoria (RA). El efecto de supresión de las convulsiones se evaluó del examen del grado de supresión del valor medio de la puntuación de las convulsiones que se encontró, clasificado como 0 = sin respuesta, 1 = WR, 2 = clonus, 3 = tonus y 4 = RA. Los resultados se exponen en la Tabla VI.
TABLA VI
Compuesto No. Efecto anticonvulsivante (% de grado de supresión) (compuesto, 10 mg/kg, i.p.)
25 58
28 76
34 74
37 76
40 80
44 80
48 70
53 46
55 70
Ensayo de la toxicidad aguda
Se administró una preparación farmacéutica por vía intravenosa a ratones ddY (machos, 6 semanas de edad). La dosis letal para el 50%, LD_{50}, de la toxicidad aguda, se calculó mediante el método ordinario a partir de la proporción de muertes ocurridas hasta 24 horas después de la administración. Los resultados se indican en la Tabla VII.
TABLA VII
Compuesto No. LD_{50} (mg/kg, vía intravenosa)
28 47,3
40 49,1
Aplicabilidad industrial
Como se ha explicado anteriormente, los derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol representados mediante la fórmula (I), poseen efectos de supresión de la sobrecarga citotóxica de Ca^{2+} y de la peroxidación lipídica, tienen alta seguridad, y son útiles como compuestos farmacéuticos para el alivio o el tratamiento de enfermedades isquémicas.

Claims (1)

1. Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula (XII'):
25
en la que Q' representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un derivado de benzofenona que tiene la fórmula (XIII):
26
en la que Q' y X tienen el mismo significado anterior, y L representa un grupo que puede intercambiarse fácilmente con un grupo amino, con un derivado de piperazina que tiene la fórmula (XIV):
27
en la que W representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo o un grupo acetilo, para obtener un compuesto que tiene la fórmula (XV):
28
en la que Q', W y X tienen los mismos significados anteriores, y la reducción y desprotección subsiguientes del compuesto que tiene la fórmula (XV).
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