ES2230378T3 - Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. - Google Patents
Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa.Info
- Publication number
- ES2230378T3 ES2230378T3 ES01983739T ES01983739T ES2230378T3 ES 2230378 T3 ES2230378 T3 ES 2230378T3 ES 01983739 T ES01983739 T ES 01983739T ES 01983739 T ES01983739 T ES 01983739T ES 2230378 T3 ES2230378 T3 ES 2230378T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidin
- optionally substituted
- alkoxy
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 55
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 title description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 103
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- -1 vinyl vinylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 288
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 94
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 85
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 79
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 36
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 14
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical group NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 14
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 12
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 claims description 7
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 7
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MWCCWURBCBSZQY-HZPDHXFCSA-N (1r)-1-[4-[4-[1-[2-[(1r)-1-hydroxyethyl]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl]piperidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=NC=CC(N2CCC(CC2)C2CCN(CC2)C=2N=C(N=CC=2)[C@@H](C)O)=N1 MWCCWURBCBSZQY-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 29
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150023881 agl11 gene Proteins 0.000 description 6
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 4
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 3
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de un agonista de GABA, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o dicho profármaco; y b. una cantidad de un SDI, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho profármaco.
Description
Combinación de agonistas de GABA e inhibidores de
sorbitol deshidrogenasa.
Esta invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas de un agonista de ácido
\gamma-aminobutírico (GABA), un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de
GABA o de dicho profármaco, y un inhibidor de
sorbitol-deshidrogenasa (SDI), un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho
profármaco, estuches que contienen tales combinaciones y usos de
tales combinaciones para preparar medicamentos para tratar
mamíferos, incluidos los seres humanos, que padecen complicaciones
de la diabetes tales como, entre otras, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, retinopatía
diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética,
cataratas o úlceras de los pies. Esta invención se refiere también a
combinaciones de aditivos y sinérgicas de un agonista de GABA, un
profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
agonista de GABA o dicho profármaco y un SDI, un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho
profármaco, por lo que estas combinaciones de aditivos y sinérgicas
son útiles en el tratamiento de mamíferos, incluidos los seres
humanos, que padecen complicaciones de la diabetes tales como, entre
otras, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía
diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética,
macroangiopatía diabética, cataratas o úlceras de los pies.
GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en
el sistema nervioso central de los mamíferos. Sus receptores han
sido clasificados en dos tipos principales. El subtipo de receptores
de GABA más destacable, el receptor GABA_{A}, es un canal de iones
cloruro, ligando-dependiente, que se abre después de
la liberación de GABA por las neuronas presinápticas. Un segundo
receptor, el receptor GABA_{B}, es un miembro de la familia de
receptores acoplados a las proteínas G, vinculado tanto a rutas
bioquímicas como a la regulación de los canales iónicos. (Goodman y
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, New York, New York, 9ª edición
(1996).
Al dejar pasar los iones cloruro negativos
(Cl^{-}) al interior de células, GABA inhibe la liberación
presináptica de neurotransmisores debido a un pulso de polarización
a voltaje positivo. Tal inhibición es extremadamente común: pueden
encontrarse receptores de GABA en 60-80% de neuronas
del sistema nervioso central. Los subtipos de receptores de GABA
pueden ser activados por la toxina de las setas, muscimol, (en
GABA_{A}) así como el aminoácido antiespasmódico baclofeno
(GABA_{B}). Estos compuestos imitan directamente la acción de
GABA en el receptor. La facilitación alostérica de los receptores de
GABA ocurre en varios sitios bien diferenciados; los compuestos que
se unen allí se utilizan como sedantes y ansiolíticos. La progabida
es un profármaco que se descompone en GABA después de atravesar la
barrera hematoencefálica en el sistema nervioso central. Vigabatrin
(gamma-vinil-GABA) promueve la unión
de GABA por inhibición de GABA-aminotransferasa
(GABA-T), la enzima responsable de la degradación de
GABA en la sinapsis.
Los agonistas de GABA bien conocidos en la
técnica incluyen muscimol, progabida, riluzol, baclofeno,
gabapentina (Neurontin®), vigabatrina, ácido valproico, tiagabina
(Gabitril®), lamotrigina (Lamictal®), pregabalina, fenitoína
(Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), topiramato (Topamax®) y
análogos, derivados, profármacos y sales farmacéuticamente
aceptables de estos agonistas de GABA. Los expertos en la técnica, a
la vista de esta descripción, apreciarán que otros agonistas de GABA
son también útiles en la combinaciones, composiciones farmacéuticas,
métodos y estuches de esta invención. Se ha descrito que los
agonistas de GABA son útiles en la terapia anticonvulsionante para
trastornos del sistema nervioso central tales como epilepsia, corea
de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson,
disquinesia tardía y espasticidad. Se ha descrito también que los
agonistas de GABA son útiles como antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos. Además, se ha descrito que los agonistas de GABA
tienen utilidad en el tratamiento de dolor.
S. Ao et al., Metabolism, 40,
77-87 (1991) han demostrado que ocurre una mejoría
funcional significativa en los nervios de ratas diabéticas (basada
en la velocidad de conducción nerviosa) cuando se hacen descender
farmacológicamente los niveles de fructosa en los nervios, y que
dicha mejoría está relacionada más estrechamente con la disminución
de fructosa en los nervios que con la disminución de sorbitol en los
nervios. Se ha informado acerca de resultados similares por N.E.
Cameron y M.A. Cotter, Diabetic Medicine, 8, Suppl. 1,
35A-36A (1991). En estos dos casos, se produjo
descenso del nivel de fructosa en los nervios utilizando dosis
relativamente altas de inhibidores de
aldosa-reductasa, que inhiben la formación de
sorbitol, un precursor de fructosa, a partir glucosa vía la enzima
aldosa-reductasa.
Las Patentes de los EE.UU. Nos. 5.728.704 y
5.866.578, ambas del mismo cesionario, describen compuestos de
Fórmula A,
en que los grupos R^{1} a R^{5}
en el compuesto de Fórmula A se definen como se describe en ellas.
Además, la Patente de EE.UU. 5.728.704 describe que los compuestos
de sorbitol-deshidrogenasa tienen utilidad en el
tratamiento de complicaciones de la
diabetes.
La Solicitud de Patente Internacional con el
número de publicación WO 00/59510, del mismo cesionario, describe
compuestos de fórmula
en que los grupos R^{1} a R^{3}
en el compuesto de Fórmula I se definen como se describe en ella.
Esa solicitud describe que los compuestos de Fórmula I tienen
utilidad en el tratamiento de complicaciones de la
diabetes.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, que comprenden:
a. una cantidad de un agonista de GABA, un
profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
agonista de GABA o dicho profármaco;
b. una cantidad de un SDI, un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho
profármaco; y, opcionalmente,
c. un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a estuches para
producir un efecto terapéutico en un mamífero, que comprenden:
a. una cantidad de un agonista de GABA, un
profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
agonista de GABA o dicho profármaco, y un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de
dosificación unitaria;
b. una cantidad de un SDI, un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho
profármaco, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. un envase.
Esta invención se refiere también a usos para
preparar medicamentos para tratar a un mamífero en necesidad de
tratamiento terapéutico, en donde los fármacos a ser administrados
comprenden
(a) un cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un agonista de GABA, un profármaco del mismo
o un sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o
dicho profármaco; y
(b) una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un SDI, un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho profármaco;
en que dicho primer compuesto y dicho segundo
compuesto se administran cada uno, opcional e independientemente,
junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención se refiere también a usos para
preparar medicamentos para tratar a un mamífero en necesidad de
tratamiento terapéutico, en donde los fármacos a ser administrados a
dicho mamífero comprenden
(a) una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto un agonista de GABA, un profármaco del mismo
o un sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o
dicho profármaco; y
(b) una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un SDI, un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho profármaco; y,
opcionalmente,
(c) un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Los usos de esta invención incluyen el
tratamiento terapéutico de complicaciones de la diabetes. Las
complicaciones de la diabetes que se pueden tratar por los métodos
de esta invención incluyen, entre otras, neuropatía diabética,
nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, retinopatía
diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética,
cataratas y úlceras de los pies. Los seres humanos son los mamíferos
especialmente preferidos que son cubiertos por los usos de esta
invención.
Los SDI preferidos para uso en las combinaciones,
composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de esta invención
son compuestos de Fórmula I,
profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en la
que:
R^{1} es formilo, acetilo, propionilo,
carbamoílo o -C(OH)R^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4});
R^{3} es un radical de fórmula
en la que dicho radical de fórmula
R^{3a} está sustituido adicionalmente en el anillo con R^{6},
R^{7} y
R^{8};
dicho radical de fórmula R^{3b} está sustituido
adicionalmente en el anillo con R^{18}, R^{19} y R^{20};
G, G^{1} y G^{2} se toman separadamente y
cada uno de ellos es hidrógeno y R^{6} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres sustituyentes hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; R^{7} y R^{8} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G y G^{1} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G
son hidrógeno; o
G^{1} y G^{2} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G
son hidrógeno;
q es 0 ó 1;
X es un enlace covalente, -(C=NR^{10})-,
oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxialquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquenil
C_{3}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
sulfonil-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
carbonil-alquilenil
(C_{0}-C_{4})-carbonilo; donde
dichos oxialquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquenil
(C_{3}-C_{4})-carbonilo y
tioalquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X están cada uno de ellos opcional e
independientemente sustituidos con hasta dos grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}), bencilo o Ar; estando dicho
vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X
opcionalmente sustituidos independientemente en uno o dos carbonos
de vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo
o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil
(C_{0}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X opcionalmente sustituido independientemente con
hasta tres grupos alquillo (C_{1}-C_{4}),
bencilo o Ar;
R^{10} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{9} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{3}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; con la condición de que cuando q = 0 y X sea
un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
entonces R^{9} no sea alquilo
(C_{1}-C_{6});
Ar y Ar^{1} son, independientemente, un anillo
completamente saturado, parcialmente saturado o completamente
insaturado, de cinco a ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos
condensados, independientemente parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, de cinco a
siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente
hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno; o un anillo tricíclico que consta de
tres anillos condensados, independientemente parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, de cinco a
siete miembros, tomados independientemente, que opcionalmente tienen
hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo monocíclico,
bicíclico o tricíclico parcialmente saturado, completamente saturado
o completamente insaturado, uno o dos grupos oxo como sustituyentes
en carbono o uno o dos grupos oxo como sustituyentes en azufre;
Ar y Ar^{1} están opcional e independientemente
sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es
monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, o en
uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico, con hasta un
total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, donde R^{11}, R^{12},
R^{13} y R^{14} se toman cada uno separadamente y son cada uno,
independientemente, halo, formilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{15}R^{16}, naftilo, fenilo, imidazolilo,
piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil
(C_{0}-C_{4})-sulfamoílo,
N-alquil
(C_{0}-C_{4})-carbamoílo,
N,N-di-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo,
N-fenilcarbamoílo, N-alquil
(C_{1}-C_{4})-N-fenilcarbamoílo,
N,N-difenilcarbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})-carbonilamido,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilamido,
fenilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
ciano, bencimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo,
benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfanilo, furanilo,
8-alquil
(C_{1}-C_{4})-3,8-diaza[3.2.1]biciclooctilo,
3,5-dioxo-1,2,4-triazinilo,
fenoxi, tiofenoxi, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfanilo, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o grupos alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituidos con
hasta cinco átomos de flúor; estando dichos naftilo, fenilo,
piridilo, piperidinilo, bencimidazolilo, pirimidilo, tienilo,
benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfanilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la
definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta cinco átomos de flúor y grupos alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dichos imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} están opcionalmente sustituidos con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo
(C_{1}-C_{4}); estando dicho pirrolidinilo en la
definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho piperazinilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13}
y R^{14} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo, alquil
(C_{0}-C_{4})-sulfamoílo,
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dicho triazolilo en la definición de
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente sustituido
con hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho tetrazolilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} opcionalmente sustituido con
hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{3}) o
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor; y dichos fenilo y piridilo que
están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; o
R^{11} y R^{12} se toman juntos en los átomos
de carbono adyacentes y son
-CH_{2}OC(CH_{3})_{2}OCH_{2}- ú
-O-(CH_{2})_{p}-O-, y R^{13} y R^{14}
se toman separadamente y son cada uno, independientemente, hidrógeno
o alquilo (C_{1}-C_{4});
p es 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{16} se toman separadamente y cada
uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; o R^{15} y R^{16} se toman separadamente
y R^{15} es hidrógeno y R^{16} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo, pirimidilo,
tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo
o benzoxazolilo; o R^{15} y R^{16} se toman juntos y son
alquileno (C_{3}-C_{6});
G^{3}, G^{4} y G^{5} se toman separadamente
y son cada uno hidrógeno; r es 0; R^{18} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; y R^{19} y R^{20} son cada uno,
independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}); o
G^{3}, G^{4} y G^{5} se toman separadamente
y cada uno de ellos hidrógeno; r es 1; R^{18} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; y R^{19} y R^{20} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G^{3} y G^{4} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}); r es 0 ó 1; y R^{18},
R^{19}, R^{20} y G^{5} son hidrógeno; o
G^{4} y G^{5} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}); r es 0 ó 1; y R^{18},
R^{19}, R^{20} y G^{3} son hidrógeno;
R^{17} es SO_{2}NR^{21}R^{22},
CONR^{21}R^{22}, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
Ar^{2}-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
Ar^{2}-sulfonilo,
Ar^{2}-sulfinilo y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{21} y R^{22} se toman separadamente y cada
uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y
Ar^{2}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}); o
R^{21} y R^{22} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo,
azabiciclo-[3.2.2.]nonanilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo,
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo ó
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo;
estando dicho azetidinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo en la definición de
R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos independientemente con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho piperazinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido independientemente con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo,
piridilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo y
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor; estando dicho
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y dicho
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo
en la definición de R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; y estando
dicho
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
en la definición de R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituido con
hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; dichos
pirimidilo, piridilo y fenilo que están opcionalmente sustituidos en
dicha piperazina en la definición de R^{21} y R^{22} están
opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
Ar^{2} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
dicho Ar^{2} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{23} es CONR^{25}R^{26} ó
SO_{2}R^{25}R^{26}, donde R^{25} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
Ar^{3}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}) y R^{26} es
Ar^{3}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}); con la condición de que cuando
Ar^{3} es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R^{23} no puede
ser CONR^{25}R^{26} donde R^{25} es hidrógeno o Ar^{3} y
R^{26} es Ar^{3};
R^{24} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{3} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
dicho Ar^{3} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{27} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{28} y R^{29} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor, fenilo,
piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo,
fenoxi, tiofenoxi, SO_{2}NR^{30}R^{31}, CONR^{30}R^{31} ó
NR^{30}R^{31}; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo,
tiazolilo y oxazolilo en la definición de R^{28} y R^{29}
opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de
R^{28} y R^{29} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{30} y R^{31} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o fenilo, estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; o
R^{30} y R^{31} se toman juntos con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando
dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R^{30} y
R^{31} opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi,
amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R^{30} y
R^{31} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi,
amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{30} y R^{31}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{4}) y B es carbonilo; o
A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido
con hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{32} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{33} es fenilo, piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo,
quinoxalilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o
benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo,
quinoxalilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y
benzotienilo en la definición de R^{33} opcionalmente sustituidos
con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR^{34}R^{35}, halo,
hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{34} y R^{35} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo o fenilsulfonilo; estando
dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R^{34} y
R^{35} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo,
hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco átomos de flúor o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
D es CO, CHOH ó CH_{2};
E es O, NH ó S;
R^{36} y R^{37} se toman separadamente y cada
uno de ellos es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi,
amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), Ar^{4}, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{38}, R^{39} y R^{40} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo (
C_{1}-C_{4});
Ar^{4} es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, estando dicho Ar^{4}
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; o
R^{36} y R^{37} se toman junto con los átomos
de carbono adyacentes y son
-O-(CH_{2})_{t}-O-;
t es 1, 2 ó 3;
Y es alquileno
(C_{2}-C_{6});
R^{44}, R^{45} y R^{46} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
m y n son cada uno, independientemente, 1, 2 ó 3,
con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y^{1} es un enlace covalente, carbonilo,
sulfonilo u oxicarbonilo;
R^{43} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{5}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}), NR^{47}R^{48} o alquillo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
cinco átomos de flúor; con la condición de que cuando Y^{1} sea un
enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R^{43} no sea
NR^{47}R^{48};
R^{47} y R^{48} se toman separadamente y se
seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, Ar^{5},
alquilo (C_{1}-C_{6}) y
Ar^{5}-alquilenilo
(C_{1}-C_{6}); o
R^{47} y R^{48} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo,
azabiciclo-[3.2.2]nonanilo,
azabiciclo[2.2.1]heptilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
ó
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo;
estando dicho azetidinilo en la definición de R^{47} y R^{48}
opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, amino,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de
R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos
hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{47} y R^{48}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dichos piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y
5,6,7,8-tetrahidro[4,3-d]pirimidilo
en la definición de R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituidos
con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; y estando
dicho
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
en la definición de R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituido con
hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
Ar^{5} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
Ar^{5} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{42} y R^{42a} son independientemente
hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
Ar^{6}-alquilenilo
(C_{0}-C_{3}),
Ar^{6}-alquenilo
(C_{2}-C_{4}),
Ar^{6}-carbonilo o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{6} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
Ar^{6} está opcionalmente sustituido
independiente como se ha descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
y
R^{41} y R^{41a} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los SDI más preferidos para uso en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención son compuestos de Fórmula I del párrafo
inmediatamente precedente, profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en que:
R^{1} es C(OH)R^{4}R^{5},
donde R^{4} y R^{5} son cada uno, independientemente, hidrógeno
o metilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es
donde dicho R^{3} está sustituido
con R^{6}, R^{7} o
R^{8};
G, G^{1} y G^{2} se toman separadamente y son
cada uno hidrógeno y R^{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{7} y R^{8} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G y G^{1} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G^{2} son
hidrógeno; o
G^{1} y G^{2} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G son hidrógeno;
q es 0 ó 1;
X es un enlace covalente, oxicarbonilo,
vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tio-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
vinilenilsulfonilo; estando dicho
vinilenil-carbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la
definición de X opcionalmente sustituidos con uno o dos carbonos de
vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o
Ar; estando dicho oxi-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo y dicho
tio-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos
alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o Ar;
R^{9} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{1} es fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo,
pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo,
piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo,
furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo,
imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo,
imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo,
pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo,
pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo,
imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo,
pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo,
pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo,
imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo,
pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o
isotiazolopiridazinilo; y
estando dicho Ar^{1} opcionalmente sustituido
como se ha descrito anteriormente en la definición de las variables
de los compuestos de Fórmula I.
SDI todavía más preferidos para uso en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención son compuestos de Fórmula I del párrafo
inmediatamente precedente, profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en que:
X es un enlace covalente, oxicarbonilo o
vinilenilcarbonilo opcionalmente sustituido en uno o dos carbonos de
vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o
Ar;
R^{9} es Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4});
Ar^{1} es fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinazolilo, quinoxalilo, furanilo, tienilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
furopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, tienopiridilo,
furopirimidilo, tienopirimidilo, oxazolopirimidilo o
tiazolopirimidilo, y
dicho Ar^{1} está opcionalmente sustituido como
se ha descrito anteriormente en la definición de las variables de
los compuestos de Fórmula I.
SDI todavía más preferidos para uso en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención son compuestos de Fórmula I del párrafo
inmediatamente precedente, profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en que:
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
R^{5} es metilo;
G, G^{1} y G^{2} son hidrógeno;
R^{6} y R^{7} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{8} es hidrógeno.
SDI particularmente preferidos para uso en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención incluyen:
R-(4-{1'-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-[4,4']-bipiperidinil-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
furo[3,2-c]piridin-2-il-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il}metanona;
(4-cloro-furo[3,2-c]piridin-2-il)-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}metanona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-furo[3,2-c]piridin-2-il)metanona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-(4-morfolin-4-il-furo[3,2-c]piridin-2-il}meta-
nona;
nona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetanona;
furo[3,2-c]piridin-2-il{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}metanona;
éster piridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-carboxílico;
éster
2-metilpiridin-3-ilico
de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
éster
5-cloropiridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
éster
6-metilpiridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
(E)-1-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-3-tiofen-2-ilpropenona;
1R-{4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-
etanol;
etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-etoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropoxi-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-etil-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1S-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona;
1RS-(4-{4-[2-(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanona;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il]-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetilpirimidin-4-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-quinoxalin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-metil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R*,6S*-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanona;
1-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona;
1R-{4-[4-(4-metoximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos.
SDI más particularmente preferidos para uso en
las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches
de esta invención incluyen:
1R-{4-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidro-
xietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{4-[2-(1S-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimi-
din-2-il)-etanol; 1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona; 1RS-(4-{4-[2-
(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; (4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-
il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-
etanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-
(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol; 1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimi-
din-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-
etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; y 1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos.
xietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{4-[2-(1S-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimi-
din-2-il)-etanol; 1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona; 1RS-(4-{4-[2-
(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; (4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-
il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-
etanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-
(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol; 1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimi-
din-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-
etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; y 1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos.
Los agonistas preferidos de GABA para uso en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención incluyen: muscimol, progabida, riluzol, baclofeno,
gabapentina (Neurontin®), vigabatrina, ácido valproico, tiagabina
(Gabitril®), lamotrigina (Lamictal®), pregabalina, fenitoína
(Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), topiramato (Topamax®),
profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos agonistas de GABA y dichos profármacos.
Los agonistas más preferidos de GABA para uso en
las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches
de esta invención incluyen gabapentina, tiagabina, lamotrigina,
fenitoína, carbamazepina, topiramato, pregabalina, profármacos de
los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos agonistas
de GABA y dichos profármacos.
Un agonista particularmente preferido de GABA
para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos
y estuches de esta invención es pregabalina, un profármaco de la
misma o una sal farmacéuticamente aceptable de dicha pregabalina o
dicho profármaco.
Otro agonista particularmente preferido de GABA
para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos
y estuches de esta invención es gabapentina (Neurontin®), un
profármaco de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicha gabapentina (Neurontin®) o dicho profármaco.
Las combinaciones de esta invención comprenden
dos componentes activos: un agonista de GABA, un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de
GABA o dicho profármaco y un SDI, un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho profármaco. Las
combinaciones de esta invención incluyen opcionalmente un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El primer componente de las combinaciones de esta
invención es un agonista de GABA, un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o dicho
profármaco. El término "GABA", cuando se utiliza en la
descripción y en las reivindicaciones anejas, es sinónimo del
término "ácido \gamma-aminobutírico". Estos
términos se utilizan indistintamente a lo largo de la descripción y
de las reivindicaciones anejas.
Los agonistas de GABA adecuados para uso aquí
incluyen, pero no se limitan a, muscimol, progabida, riluzol,
baclofeno, gabapentina (Neurontin®), vigabatrina, ácido valproico,
tiagabina (Gabitril®), lamotrigina (Lamictal®), pregabalina,
fenitoína (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), topiramato
(Topamax®), un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho agonista de GABA o dicho profármaco. Los expertos
en la técnica apreciarán, a la vista de esta descripción, que otros
agonistas de GABA también son útiles en las combinaciones,
composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de esta
invención.
Las estructuras de los agonistas de GABA
preferidos se exponen en el Esquema 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Los agonistas de GABA descritos aquí se preparan
por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Concretamente, las siguientes patentes y solicitudes de patentes,
ejemplifican agonistas de GABA que se pueden utilizar en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención, y se refieren a métodos para preparar estos
agonistas de GABA: Patente de EE.UU. 3.242.190 (específicamente,
muscimol); Patente de EE.UU. 4.094.992 (concretamente, progabida);
Patente de EE.UU. 4.370.338 (concretamente, riluzol); Patente de
EE.UU. 3,471.548 (concretamente, baclofeno); Patente de EE.UU.
4.024.175 (concretamente, gabapentina); Patente de EE.UU. 3.960.927
(concretamente, vigabatrina); Patente de EE.UU. 5.010.090
(concretamente, tiagabina); Patente de EE.UU. 4.602.017
(concretamente, lamotrigina): Patente de EE.UU. 6.028.214
(concretamente, pregabalina); Patente de EE.UU. 2.409.754
(concretamente, fenitoína) y Patente de EE.UU. 4.513.006
(concretamente, topiramato). El ácido valproico se prepara como se
describe en Carraz et al., Therapie, 1965, 20, 419.
Se puede utilizar cualquier SDI como uno de los
ingredientes activos en las combinaciones, composiciones
farmacéuticas, métodos y estuches de la presente invención. Los
compuestos de Fórmula A, anterior, se pueden preparar como se indica
en las Patentes de EE.UU. 5.728.704 y/o 5.866.578.
Por lo general, los SDI de Fórmula I de esta
invención se pueden preparar por procedimientos que incluyen
procedimientos conocidos en el campo de la química. Los SDI de
Fórmula I de esta invención se preparan como se describe en la
Solicitud de Patente Internacional con el número de publicación WO
00/59510.
Se reconocerá que ciertos de los agonistas de
GABA y SDI utilizados en las composiciones farmacéuticas, métodos y
estuches de esta invención pueden contener o bien un ácido
carboxílico libre o un grupo amino libre como parte de la estructura
química. Por lo tanto, esta invención incluye sales
farmacéuticamente aceptables de esos ácidos carboxílicos o grupos
amino. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye tanto sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
como sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión
"sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" pretende
definir, pero no se limita a, sales tales como sales de metales
alcalinos (p.ej., sodio y potasio), sales de metales
alcalino-térreos (p.ej., calcio y magnesio), sales
de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como
benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina,
trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
y procaína. La expresión "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" se entiende que define, pero no se
limita a, sales tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, hidrógenofosfato,
dihidrógenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato
(mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato).
Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables
de agonistas de GABA o SDI que contienen ácidos carboxílicos libres
se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido
libre de los agonistas de GABA o SDI con una base apropiada,
habitualmente un equivalente, en un co-disolvente.
Bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de
sodio, hidruro de sodio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio,
hidróxido de calcio, benzatina, colina,
dietanol-amina, piperazina y trometamina. La sal se
aisla por concentración a sequedad o por adición de un
no-disolvente. En muchos casos, las sales se
preparan preferiblemente mezclando una solución del ácido con una
solución de una sal diferente del catión (p.ej., etilhexanoato de
sodio o potasio, oleato de magnesio), empleando un disolvente
(p.ej., acetato de etilo) a partir del cual precipita la sal
catiónica deseada, o se puede aislar de otra manera por
concentración y/o adición de un no-disolvente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de agonistas de GABA o SDI que contienen grupos amino
libres se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma de
base libre del agonista de GABA o SDI con el ácido apropiado. Cuando
la sal es de un ácido monobásico (p.ej., el hidrocloruro,
hidrobromuro, p-toluenosulfonato, acetato), la
forma hidrógeno de un ácido dibásico (p.ej., el hidrógenosulfato,
succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (p.ej., el
dihidrógenofosfato, citrato), se emplea al menos un equivalente
molar y habitualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando
se desean sales tales como el sulfato, hemisuccinato,
hidrógenofosfato o fosfato, se utilizarán generalmente el número
exacto de equivalentes químicos del ácido. La base libre y el ácido
habitualmente se combinan en un co-disolvente a
partir del que precipita la sal deseada, o se pueden aislar de otra
manera por concentración y/o adición de un
no-disolvente.
La expresión "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores del fármaco que, después de la
administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún
proceso químico o fisiológico (p.ej., un profármaco que se está
llevando a pH fisiológico o a través de acción enzimática se
convierte en la forma de fármaco deseada). Tanto los agonistas de
GABA como lo SDI utilizados en las combinaciones, composiciones
farmacéuticas, métodos y estuches de esta invención se pueden
preparar como profármacos. La preparación de los profármacos es
directa y se puede realizar utilizando métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica. Todos estos profármacos están dentro del
alcance de las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y
estuches de esta invención.
Los químicos expertos en la técnica también
apreciarán que ciertos compuestos que están dentro del alcance de
esta invención pueden existir en forma tautómera, es decir, que
existe un equilibrio entre dos isómeros que están en equilibro
rápido entre sí. Un ejemplo de tautomería es la tautomería
ceto-enólica, es decir,
Ejemplos de compuestos que pueden existir como
tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. Otros ejemplos serán reconocidos por los expertos
en la técnica. Se incluyen en esta invención todos estos tautómeros
y sus mezclas.
Los químicos expertos en la técnica también
apreciarán que ciertos compuestos que están dentro del alcance de
esta invención pueden existir en forma de ion híbrido, es decir, que
ciertos compuestos contienen una porción amino y una porción de
ácido carboxílico, que, dependiendo del pH de la solución, pueden
existir como amina libre y ácido carboxílico libre o como ion
híbrido, en el que se protona la amina para formar un ion de amonio
y se desprotona el ácido carboxílico para formar un ion carboxilato.
Se incluyen en esta invención todos estos iones híbridos.
Además, los agonistas de GABA, profármacos de los
mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos agonistas de
GABA y dichos profármacos utilizados en las combinaciones de la
presente invención pueden encontrarse en forma de hidratos o
solvatos. Además, los SDI, profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos SDI y dichos profármacos
utilizados en las combinaciones de la presente invención también
pueden encontrarse en forma de hidratos o solvatos. Dichos hidratos
y solvatos también están también dentro del alcance de la
invención.
La actividad inhibidora de
sorbitol-deshidrogenasa de los SDI utilizados en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención se pueden determinar de acuerdo con procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica y particularmente como
se ha descrito en la Solicitud de Patente Internacional del mismo
cesionario, con el número de publicación WO 00/59510. Los métodos
para determinar la actividad agonista de GABA de los agonistas de
GABA utilizados en las combinaciones, composiciones farmacéuticas,
métodos y estuches de esta invención son bien conocidos y se pueden
realizar siguiendo los procedimientos descritos, por ejemplo, por
Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31,
2257-2261 (1982), Loscher, W., Biochem. Pharmacol.,
31, 837-842, (1982) y/o Phillips, N. et al.,
Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261.
Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia
de los SDI, profármacos de los mismos y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de dichos SDI y dichos profármacos, y
agonistas de GABA, profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos agonistas de GABA y dichos
profármacos en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes
también proporcionan un medio por el que se pueden comparar las
actividades de los compuestos de esta invención entre ellos mismos y
con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de
estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de
dosificación en mamíferos, incluidos los seres humanos, para el
tratamiento de tales enfermedades.
El efecto de una composición farmacéutica que
comprende un agonista de GABA y un SDI de la presente invención se
puede examinar utilizando uno o más de los modelos publicados de
complicaciones de la diabetes, bien conocidos en la técnica. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención son
particularmente útiles para prevenir los, reducir el desarrollo de,
o invertir los, defectos en la función nerviosa encontrados en
pacientes diabéticos, y por ello son particularmente útiles en el
tratamiento de neuropatía diabética. Esto se puede demostrar, por
ejemplo, midiendo marcadores tales como la velocidad de la
conducción nerviosa, la amplitud nerviosa, pruebas sensoriales
cuantitativas, pruebas funcionales autonómicas y cambios
morfométricos. Se pueden llevar a cabo estudios análogos a los
descritos en Diabetologia, 1992, vol. 35, páginas
12-18 y 1994, vol. 37, páginas
651-663.
Por lo general, los SDI utilizados en las
combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de
esta invención, y particularmente los compuestos de Fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables, serán administrados en
dosificaciones entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100
mg/kg/ de peso corporal del individuo que se esté tratando al día,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10
mg/kg, en una sola dosis o en dosis fraccionadas. Sin embargo,
ocurrirá necesariamente alguna variación en la dosificación
dependiendo del estado del paciente que se está tratando. La persona
responsable de la administración determinará, en último caso, la
dosis apropiada para cada individuo en particular.
Las siguientes cantidades de dosificación y otras
cantidades de dosificación indicadas en cualquier parte en esta
descripción y en las reivindicaciones anejas son para un individuo
humano de tamaño medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. El facultativo será capaz de determinar
fácilmente la cantidad de dosificación requerida para un individuo
cuyo peso esté por debajo del intervalo de 65 kg a 70 kg, basado en
el historial médico del individuo. Todas las dosificaciones
expuestas aquí, y en las reivindicaciones dependientes, son
dosificaciones diarias.
Por lo general, de acuerdo con esta invención,
los anteriores agonistas de GABA utilizados en las combinaciones,
composiciones farmacéuticas, métodos y estuches de esta invención
serán administrados en una cantidad de dosificación de
aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal del individuo que se esté
tratando al día a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal del
individuo que se esté tratando al día, en dosis individuales o
fraccionadas. Sin embargo, ocurrirá necesariamente alguna variación
en la dosificación dependiendo del estado del individuo que se esté
tratando. La persona responsable de la administración determinará,
en último caso, la dosis apropiada para el individuo en particular.
En especial, cuando se utiliza como agonista de GABA en esta
invención, la pregabalina se dosificará en aproximadamente 300 mg a
aproximadamente 1.200 mg al día; la gabapentina se dosificará en
aproximadamente 600 mg a aproximadamente 3.600 mg al día.
Los expertos en la técnica reconocerán que se
puede utilizar en esta invención la forma de base libre u otras
formas de sal de los anteriores agonistas de GABA y SDI. El cálculo
de la cantidad de dosificación para estas otras formas de la forma
de base libre u otras formas de sales de un agonista de GABA o SDI
particular se efectúa fácilmente por ejecución de una relación
simple respecto de los pesos moleculares de las especies
implicadas.
Para administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio,
carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con
diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón
de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril-sulfato sódico y
talco son a menudo muy útiles con el fin de formar comprimidos.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar
como agentes de relleno en cápsulas de gelatina de relleno duro y
blando; los materiales preferidos en este campo incluyen también
lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
administración oral, los compuestos de esta invención se pueden
combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes saborizantes,
agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión,
así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Las combinaciones de esta invención también se
pueden administrar en una formulación de liberación controlada tal
como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida.
Tales formulaciones de liberación controlada de las combinaciones de
esta invención se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos
por los expertos en la técnica. El método de administración será
determinado por el facultativo u otra persona experta en la técnica
después de la evaluación del estado y de las necesidades del
individuo.
Las combinaciones de esta invención también se
pueden administrar en forma parenteral. Para administración
parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas
estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales
soluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente, si es
necesario, y el diluyente líquido en primer lugar se hace isotónico
con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas
son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este campo, los
medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles
por técnicas clásicas bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son
conocidos, o serán aparentes a la vista de esta descripción, por los
expertos en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington: The
Science and practice of Pharmacy, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 19ª edición (1995).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener 0,1%-95% del (de los) compuesto(s)
de esta invención, preferiblemente 1%-70%. De cualquier manera, la
composición o formulación a ser administrada contendrá una cantidad
de un compuesto o compuestos de acuerdo con la invención en una
cantidad eficaz para tratar estado de enfermedad del individuo que
se esté tratando.
Se pueden co-administrar los dos
compuestos diferentes de esta invención simultánea o secuencialmente
en cualquier orden, o como una composición farmacéutica individual
que comprende un SDI y un agonista de GABA como se ha descrito
anteriormente.
Puesto que la presente invención tiene un aspecto
que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados descritas
aquí con una combinación de ingredientes activos que se pueden
administrar separadamente, la invención también se refiere a la
combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de
estuche. El estuche comprende dos composiciones farmacéuticas
separadas: un SDI, un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o profármaco y un agonista
de GABA, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho agonista de GABA o profármaco. El estuche
comprende un envase para contener las composiciones separadas tal
como una botella dividida o un paquete de lámina delgada dividido.
Típicamente, el estuche comprende instrucciones para la
administración de los componentes por separado. La forma del estuche
es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se
administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes
(p.ej., oral y parenteral), se administran a intervalos de
dosificación diferentes, o cuando la titulación de los componentes
individuales de la combinación es deseada por el médico
prescriptor.
Un ejemplo de un estuche de este tipo es un
denominado envase burbuja ("blister pack"). Los envases burbuja
son bien conocidos en la industria del envasado y son ampliamente
utilizados para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación
unitaria (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases burbuja
consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido
cubierta con una lámina delgada de un material plástico
preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se
forman depresiones en la lámina delgada de plástico. Las depresiones
tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar.
A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las
depresiones y la hoja de material relativamente rígido se cierra
herméticamente contra la lámina delgada de plástico en la cara de la
lámina delgada que está opuesta a la dirección en la que se formaron
las depresiones. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan
herméticamente confinados en las depresiones entre la lámina delgada
de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es
tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase
burbuja aplicando presión manualmente sobre las depresiones con lo
cual se forma una abertura en la hoja en el lugar de las
depresiones. El comprimido o cápsula puede retirarse entonces por
dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio
en el estuche, p.ej., en forma de números contiguos a los
comprimidos o cápsulas, en cuyo caso los números corresponden a los
días del régimen en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas
así especificadas. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es
un calendario impreso en la tarjeta, p.ej., como sigue: "Primera
semana, lunes, martes, ... etc .... Segunda semana, lunes, martes,
..." etc. Otras variaciones de recordatorios se reconocerán
fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o
cápsula o varias píldoras o cápsulas a tomar en un día determinado.
También, una dosis diaria del SDI puede consistir en un comprimido o
cápsula, mientras que una dosis diaria del agonista de GABA puede
consistir en varios comprimidos o cápsulas, o viceversa. El
recordatorio debería reflejar esto.
En otra realización específica de la invención,
se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis
diarias de una en una y en el orden de su uso propuesto.
Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, a
fin de facilitar el acatamiento del régimen. Un ejemplo dicho
recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho
recordatorio es una memoria de micro-chip alimentada
con pilas, acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal
recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha
tomado la última dosis diaria y/o recuerda al paciente cuándo debe
tomarse la dosis siguiente.
Se entenderá que esta invención no se limita a
las realizaciones particulares descritas aquí, sino que se pueden
hacer diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y
alcance de este nuevo concepto como se define en las siguientes
reivindicaciones.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
a. una cantidad de un agonista de GABA, un
profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
agonista de GABA o dicho profármaco; y
b. una cantidad de un SDI, un profármaco del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho SDI o dicho
profármaco.
2. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que comprende adicionalmente un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que dicho agonista de GABA es muscimol,
progabida, riluzol, baclofeno, gabapentina, vigabatrina, ácido
valproico, tiagabina, lamotrigina, pregabalina, fenitoína,
carbamazepina, topiramato, un profármaco de los mismos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o dicho
profármaco.
4. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 3, en la que dicho agonista de GABA es gabapentina,
tiagabina, lamotrigina, fenitoína, carbamazepina, topiramato y
pregabalina, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho agonista de GABA o dicho profármaco.
5. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que dicho agonista de GABA es pregabalina,
un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicha pregabalina o dicho profármaco.
6. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que dicho agonista de GABA es gabapentina,
un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicha gabapentina o dicho profármaco.
7. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que dicho SDI es un compuesto de fórmula
I,
un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco,
donde
R^{1} es formilo, acetilo, propionilo,
carbamoílo o -C(OH)R^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, metilo, etilo o
hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4});
R^{3} es un radical de fórmula
\newpage
en la que dicho radical de fórmula R^{3a} está
sustituido adicionalmente en el anillo con R^{6}, R^{7} y
R^{8};
dicho radical de fórmula R^{3b} está sustituido
adicionalmente en el anillo con R^{18}, R^{19} y R^{20};
G, G^{1} y G^{2} se toman separadamente y
cada uno de ellos es hidrógeno y R^{6} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres sustituyentes hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; R^{7} y R^{8} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G y G^{1} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G
son hidrógeno; o
G^{1} y G^{2} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G
son hidrógeno;
q es 0 ó 1;
X es un enlace covalente, -(C=NR^{10})-,
oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxialquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquenil
(C_{3}-C_{4})-carbonilo,
tioalquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
sulfonil-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
carbonil-alquilenil
(C_{0}-C_{4})-carbonilo; donde
dichos oxialquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
alquenil (C_{3}-C_{4})-carbonilo
y tioalquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X están cada uno de ellos opcional e
independientemente sustituidos con hasta dos grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}), bencilo o Ar; estando dicho
vinilensulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X
opcionalmente sustituidos independientemente en uno o dos carbonos
de vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo
o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil
(C_{0}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X opcionalmente sustituido independientemente con
hasta tres grupos alquillo (C_{1}-C_{4}),
bencilo o Ar;
R^{10} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{9} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{3}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; con la condición de que cuando q = 0 y X sea
un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
entonces R^{9} no sea alquilo
(C_{1}-C_{6});
Ar y Ar^{1} son, independientemente, un anillo
completamente saturado, parcialmente saturado o completamente
insaturado, de cinco a ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos
condensados, independientemente parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, de cinco a
siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente
hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno; o un anillo tricíclico que consta de
tres anillos condensados, independientemente parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, de cinco a
siete miembros, tomados independientemente, que opcionalmente tienen
hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo dicho anillo monocíclico,
bicíclico o tricíclico parcialmente saturado, completamente saturado
o completamente insaturado, uno o dos grupos oxo como sustituyentes
en carbono o uno o dos grupos oxo como sustituyentes en azufre;
Ar y Ar^{1} están opcionalmente
independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo
si el resto es monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es
bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico,
con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14},
donde R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se toman cada uno
separadamente y son cada uno, independientemente, halo, formilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alquilenil
(C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo,
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{15}R^{16}, naftilo, fenilo, imidazolilo,
piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil
(C_{0}-C_{4})-sulfamoílo,
N-alquil
(C_{0}-C_{4})-carbamoílo,
N,N-di-alquil
(C_{1}-C_{4})-carbamoílo,
N-fenilcarbamoílo, N-alquil
(C_{1}-C_{4})-N-fenilcarbamoílo,
N,N-difenilcarbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})-carbonilamido,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-carbonilamido,
fenilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
ciano, bencimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo,
benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfanilo, furanilo,
8-alquil
(C_{1}-C_{4})-3,8-diaza[3.2.1]biciclooctilo,
3,5-dioxo-1,2,4-triazinilo,
fenoxi, tiofenoxi, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfanilo, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o grupos alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituidos con
hasta cinco átomos de flúor; estando dichos naftilo, fenilo,
piridilo, piperidinilo, bencimidazolilo, pirimidilo, tienilo,
benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfanilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la
definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dichos imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente sustituidos con hasta
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo
(C_{1}-C_{4}); estando dicho pirrolidinilo en la
definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho piperazinilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13}
y R^{14} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo, alquil
(C_{0}-C_{4})-sulfamoílo,
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dicho triazolilo en la definición de
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} opcionalmente sustituido con
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho tetrazolilo en la definición de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} opcionalmente sustituido con
hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{3}) o
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor; y dichos fenilo y piridilo que
están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; o R^{11}
y R^{12} se toman juntos en los átomos de carbono adyacentes y son
-CH_{2}OC(CH_{3})_{2}OCH_{2}- ú
-O-(CH_{2})_{p}-O-, y R^{13} y R^{14}
se toman separadamente y son cada uno, independientemente, hidrógeno
o alquilo (C_{1}-C_{4});
p es 1, 2 ó 3;
R^{15} y R^{16} se toman separadamente y cada
uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; o R^{15} y R^{16} se toman separadamente
y R^{15} es hidrógeno y R^{16} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo, pirimidilo,
tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo
o benzoxazolilo; o R^{15} y R^{16} se toman juntos y son
alquileno (C_{3}-C_{6});
G^{3}, G^{4} y G^{5} se toman separadamente
y cada uno de ellos es hidrógeno; r es 0; R^{18} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; y R^{19} y R^{20} son cada uno,
independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}); o
G^{3}, G^{4} y G^{5} se toman separadamente
y cada uno de ellos hidrógeno; r es 1; R^{18} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor; y R^{19} y R^{20} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G^{3} y G^{4} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}); r es 0 ó 1; y R^{18}, R^{19},
R^{20} y G^{5} son hidrógeno; o
G^{4} y G^{5} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}-C_{3}); r es 0 ó 1; y R^{18}, R^{19},
R^{20} y G^{3} son hidrógeno;
R^{17} es SO_{2}NR^{21}R^{22},
CONR^{21}R^{22}, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
Ar^{2}-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
Ar^{2}-sulfonilo,
Ar^{2}-sulfinilo y alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{21} y R^{22} se toman separadamente y cada
uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y
Ar^{2}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}); o
R^{21} y R^{22} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo,
azabiciclo-[3.2.2.]nonanilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo,
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo ó
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo;
estando dicho azetidinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo en la definición de
R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos independientemente con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho piperazinilo en la definición de R^{21} y R^{22}
opcionalmente sustituido independientemente con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo,
piridilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo y
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor; estando dicho
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y dicho
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo
en la definición de R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos
independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; y estando
dicho
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
en la definición de R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituido con
hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; dichos
pirimidilo, piridilo y fenilo que están opcionalmente sustituidos en
dicha piperazina en la definición de R^{21} y R^{22} están
opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
Ar^{2} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
dicho Ar^{2} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{23} es CONR^{25}R^{26} ó
SO_{2}R^{25}R^{26}, donde R^{25} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
Ar^{3}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}) y R^{26} es
Ar^{3}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}); con la condición de que cuando
Ar^{3} es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R^{23} no puede
ser CONR^{25}R^{26} donde R^{25} es hidrógeno o Ar^{3} y
R^{26} es Ar^{3};
R^{24} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) en la definición de R^{6} y
dicho alcoxi (C_{1}-C_{4}) en la definición de
R^{6} están opcional e independientemente sustituidos con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{3} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
dicho Ar^{3} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{27} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{28} y R^{29} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor, fenilo,
piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo,
fenoxi, tiofenoxi, SO_{2}NR^{30}R^{31}, CONR^{30}R^{31} ó
NR^{30}R^{31}; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo,
tiazolilo y oxazolilo en la definición de R^{28} y R^{29}
opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de
R^{28} y R^{29} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{30} y R^{31} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o fenilo, estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; o
R^{30} y R^{31} se toman juntos con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando
dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R^{30} y
R^{31} opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi,
amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R^{30} y
R^{31} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi,
amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{30} y R^{31}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{4}) y B es carbonilo; o
A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido
con hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{32} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{33} es fenilo, piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo,
quinoxalilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o
benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo,
quinoxalilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y
benzotienilo en la definición de R^{33} opcionalmente sustituidos
con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR^{34}R^{35}, halo,
hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{34} y R^{35} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo o fenilsulfonilo; estando
dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R^{34} y
R^{35} opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo,
hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco átomos de flúor o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
D es CO, CHOH ó CH_{2};
E es O, NH ó S;
R^{36} y R^{37} se toman separadamente y cada
uno de ellos es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi,
amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), Ar^{4}, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
R^{38}, R^{39} y R^{40} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
Ar^{4} es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo, estando dicho Ar^{4}
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con hasta cinco átomos de flúor o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; o
R^{36} y R^{37} se toman junto con los átomos
de carbono adyacentes y son
-O-(CH_{2})_{t}-O-;
t es 1, 2 ó 3;
Y es alquileno
(C_{2}-C_{6});
R^{44}, R^{45} y R^{46} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
m y n son cada uno, independientemente, 1, 2 ó 3,
con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Y^{1} es un enlace covalente, carbonilo,
sulfonilo u oxicarbonilo;
R^{43} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{5}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}), NR^{47}R^{48} o alquillo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
cinco átomos de flúor; con la condición de que cuando Y^{1} sea un
enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R^{43} no sea
NR^{47}R^{48};
R^{47} y R^{48} se toman separadamente y se
seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, Ar^{5},
alquilo (C_{1}-C_{6}) y
Ar^{5}-alquilenilo
(C_{1}-C_{6}); o
R^{47} y R^{48} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo,
azabiciclo-[3.2.2]nonanilo,
azabiciclo[2.2.1]heptilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
ó
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidilo;
estando dicho azetidinilo en la definición de R^{47} y R^{48}
opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, amino,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de
R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos
hidroxi, amino, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; estando
dicho morfolinilo en la definición de R^{47} y R^{48}
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta cinco átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor; estando dichos piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y
5,6,7,8-tetrahidro[4,3-d]pirimidilo
en la definición de R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituidos
con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor; y estando
dicho
6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo
en la definición de R^{47} y R^{48} opcionalmente sustituido con
hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo,
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor o alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor;
Ar^{5} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
Ar^{5} está opcionalmente sustituido
independientemente como se ha descrito anteriormente para Ar y
Ar^{1};
R^{42} y R^{42a} son independientemente
hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
Ar^{6}-alquilenilo
(C_{0}-C_{3}),
Ar^{6}-alquenilo
(C_{2}-C_{4}),
Ar^{6}-carbonilo o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{6} se define independientemente como se ha
descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
Ar^{6} está opcionalmente sustituido
independiente como se ha descrito anteriormente para Ar y Ar^{1};
y
R^{41} y R^{41a} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
8. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en la que en dicho compuesto de Fórmula I, dicho
profármaco del mismo o dicha sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o dicho profármaco:
R^{1} es C(OH)R^{4}R^{5},
donde R^{4} y R^{5} son cada uno, independientemente, hidrógeno
o metilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es
donde dicho R^{3} está sustituido
con R^{6}, R^{7} o
R^{8};
G, G^{1} y G^{2} se toman separadamente y son
cada uno hidrógeno y R^{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{7} y R^{8} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}); o
G y G^{1} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G^{2} son
hidrógeno; o
G^{1} y G^{2} se toman juntos y son alquileno
(C_{1}C_{3}) y R^{6}, R^{7}, R^{8} y G son hidrógeno;
q es 0 ó 1;
X es un enlace covalente, oxicarbonilo,
vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
tio-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o
vinilenilsulfonilo; estando dicho
vinilenil-carbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la
definición de X opcionalmente sustituidos con uno o dos carbonos de
vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o
Ar; estando dicho oxi-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo y dicho
tio-alquilenil
(C_{1}-C_{4})-carbonilo en la
definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos
alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o Ar;
R^{9} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
cinco átomos de flúor;
Ar^{1} es fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo,
pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo,
piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo,
furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo,
imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo,
pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo,
imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo,
pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo,
pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo,
imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo,
pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo,
pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo,
imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo,
pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o
isotiazolopiridazinilo; y
dicho Ar^{1} está opcionalmente sustituido como
se ha descrito en la reivindicación 7.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 8, en la que en dicho compuesto de Fórmula I, dicho
profármaco del mismo o dicha sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o dicho profármaco:
X es un enlace covalente, oxicarbonilo o
vinilenilcarbonilo opcionalmente sustituido en uno o dos carbonos de
vinilenilo con alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o
Ar;
R^{9} es Ar^{1}-alquilenilo
(C_{0}-C_{4});
Ar^{1} es fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinazolilo, quinoxalilo, furanilo, tienilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
furopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, tienopiridilo,
furopirimidilo, tienopirimidilo, oxazolopirimidilo o
tiazolopirimidilo, y
dicho Ar^{1} está opcionalmente sustituido como
se ha descrito en la reivindicación 8.
10. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 9, en la que en dicho compuesto de Fórmula I, dicho
profármaco del mismo o dicha sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o dicho profármaco:
R^{2} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
R^{5} es metilo;
G, G^{1} y G^{2} son hidrógeno;
R^{6} y R^{7} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{8} es hidrógeno.
11. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 10, en la que dicho compuesto de Fórmula I se
selecciona entre
R-(4-{1'-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-[4,4']-bipiperidinil-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
furo[3,2-c]piridin-2-il-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il}metanona;
(4-cloro-furo[3,2-c]piridin-2-il)-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}metanona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-furo[3,2-c]piridin-2-il)metanona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-(4-morfolin-4-il-furo[3,2-c]piridin-2-il}meta-
nona;
nona;
{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetanona;
furo[3,2-c]piridin-2-il{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}metanona;
éster piridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-carboxílico;
éster
2-metilpiridin-3-ilico
de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
éster
5-cloropiridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
éster
6-metilpiridin-3-ílico de ácido
4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-carboxílico;
(E)-1-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-3-tiofen-2-ilpropenona;
1R-{4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[2-(2-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{3R,5S-dimetil-4-[4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-
etanol;
etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-etoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropoxi-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-isopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-etil-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1S-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona;
1RS-(4-{4-[2-(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanona;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il]-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-metilpirimidin-2-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetilpirimidin-4-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-3S-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il}-etanol;
1R-[4-(3S-metil-4-quinoxalin-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-metil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol;
1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R*,6S*-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanona;
1-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona;
1R-{4-[4-(4-metoximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2-il}-etanol;
(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
un profármaco de los mismos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho
profármaco.
12. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 11, en la que dicho compuesto de fórmula I se
selecciona entre
1R-{4-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1R-{4-[4-(2-hidroximetil-6-metilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol;
1R-(4-{4-[2-(1S-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol;
1S-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}piri-
midin-2-il)-etanol; 1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona; 1RS-(4-{4-[2-(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; (4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimi-
din-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-
il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-
etanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-
il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol; 1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-
il}-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; y 1R-(4-{4-[2-(2,
4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
midin-2-il)-etanol; 1-{4-[4-(2-acetilpirimidin-4-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]etanona; 1RS-(4-{4-[2-(1RS-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; (4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimi-
din-4-il]-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)etanona; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-
il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-
etanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-hidroxietil)pirimidin-4-il]-2R,6R-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; 1R-(4-{2R,6S-dimetil-4-[2-(4-metilimidazol-1-il)-pirimidin-4-il]piperazin-1-il]pirimidin-2-il)-etanol; 1R-{4-[4-(4-ciclopropil-[1,3,5]triazin-2-
il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4,6-dimetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il]-etanol; 1R-{4-[4-(4-hidroximetil-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; 1R-{4-[4-(4-metoxi-6-metoximetil-[1,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2-
il}-etanol; 1R-{4-[2R,6S-dimetil-4-(4-metil-[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-etanol; y 1R-(4-{4-[2-(2,
4-dimetilimidazol-1-il)pirimidin-4-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}pirimidin-2-il)-etanol; un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
13. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 12, en la que dicho agonista de GABA es muscimol,
progabida, riluzol, baclofeno, gabapentina, vigabatrina, ácido
valproico, tiagabina, lamotrigina, pregabalina, fenitoína,
carbamazepina, topiramato, un profármaco de los mismos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de GABA o dicho
profármaco.
14. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 13, en la que dicho agonista de GABA es gabapentina,
tiagabina, lamotrigina, fenitoína, carbamazepina, topiramato y
pregabalina, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho agonista de GABA o dicho profármaco.
15. El uso de una composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar
una enfermedad que presenta complicaciones de la diabetes en un
mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25006900P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| US250069P | 2000-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230378T3 true ES2230378T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
ID=22946187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01983739T Expired - Lifetime ES2230378T3 (es) | 2000-11-30 | 2001-11-19 | Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544998B2 (es) |
| EP (1) | EP1337271B1 (es) |
| JP (1) | JP2004514699A (es) |
| KR (1) | KR20030059290A (es) |
| CN (1) | CN1477975A (es) |
| AP (1) | AP2001002360A0 (es) |
| AR (1) | AR031431A1 (es) |
| AT (1) | ATE281181T1 (es) |
| AU (1) | AU2002215159A1 (es) |
| BG (1) | BG107774A (es) |
| BR (1) | BR0115783A (es) |
| CA (1) | CA2430298A1 (es) |
| CR (1) | CR6964A (es) |
| CZ (1) | CZ20031399A3 (es) |
| DE (1) | DE60106968T2 (es) |
| DO (1) | DOP2001000289A (es) |
| EA (1) | EA200300432A1 (es) |
| EC (1) | ECSP034624A (es) |
| EE (1) | EE200300248A (es) |
| ES (1) | ES2230378T3 (es) |
| HR (1) | HRP20030420A2 (es) |
| HU (1) | HUP0302160A3 (es) |
| IL (1) | IL155704A0 (es) |
| IS (1) | IS6786A (es) |
| MA (1) | MA26964A1 (es) |
| MX (1) | MXPA03004870A (es) |
| NO (1) | NO20032441L (es) |
| OA (1) | OA12534A (es) |
| PA (1) | PA8534101A1 (es) |
| PE (1) | PE20020597A1 (es) |
| PL (1) | PL365927A1 (es) |
| PT (1) | PT1337271E (es) |
| SK (1) | SK6192003A3 (es) |
| SV (1) | SV2003000751A (es) |
| TN (1) | TNSN01169A1 (es) |
| UY (1) | UY27042A1 (es) |
| WO (1) | WO2002043762A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200303381B (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| US7022678B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-04-04 | Warner-Lambert Company | Pregabalin lactose conjugates |
| DE60213592T2 (de) | 2001-05-25 | 2007-08-09 | Warner-Lambert Co. Llc | Flüssige pharmazeutische zusammensetzung |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| KR20050036195A (ko) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 고재영 | 신규한 망막병증 치료제 조성물 |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| JP2007531727A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | インパックス ラボラトリーズ インコーポレーティッド | Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形 |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| GB0420831D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TWI385164B (zh) | 2005-02-17 | 2013-02-11 | Astellas Pharma Inc | Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II) |
| GB0513553D0 (en) * | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Fond D Amico Per La Ricerca Su | Rab3a |
| CA2685266C (en) * | 2007-04-27 | 2014-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal |
| ES2416723T3 (es) * | 2007-10-09 | 2013-08-02 | Merck Patent Gmbh | Composiciones farmacéuticas que contienen benfotiamina y gabapentina |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| ES2758554T3 (es) | 2009-12-08 | 2020-05-05 | Univ Case Western Reserve | Aminoácidos gama para tratamiento de trastornos oculares |
| DK2621282T3 (da) * | 2010-09-28 | 2020-05-04 | Univ California | Gaba-agonister i behandlingen af forstyrrelser forbundet med metabolisk syndrom og gaba-kombinationer i behandling eller profylakse af type i diabetes |
| PE20141531A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-10-23 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| US12377112B2 (en) | 2019-04-17 | 2025-08-05 | Compass Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
| JP2022531466A (ja) * | 2019-05-07 | 2022-07-06 | ユニバーシティ オブ マイアミ | 遺伝性ニューロパチーおよび関連障害の処置および検出 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409754A (en) | 1946-10-22 | Method for obtaining hydantoins | ||
| CH449645A (de) | 1963-07-09 | 1968-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| CH427803A (de) | 1963-12-06 | 1967-01-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3960927A (en) | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DK153787C (da) | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5728704A (en) * | 1992-09-28 | 1998-03-17 | Pfizer Inc. | Substituted pyridmidines for control of diabetic complications |
| US6350769B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-02-26 | The Regents Of The University Of California | Gaba alpha receptors mediate inhibition of T cell responses |
| PL350884A1 (en) * | 1999-04-01 | 2003-02-10 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| PT1041068E (pt) * | 1999-04-01 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Compostos para o tratamento e prevencao de complicacoes diabeticas |
-
2001
- 2001-11-19 CA CA002430298A patent/CA2430298A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 IL IL15570401A patent/IL155704A0/xx unknown
- 2001-11-19 OA OA1200300142A patent/OA12534A/en unknown
- 2001-11-19 DE DE60106968T patent/DE60106968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 SK SK619-2003A patent/SK6192003A3/sk unknown
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002213 patent/WO2002043762A2/en not_active Ceased
- 2001-11-19 DO DO2001000289A patent/DOP2001000289A/es unknown
- 2001-11-19 HR HR20030420A patent/HRP20030420A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 AU AU2002215159A patent/AU2002215159A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 PL PL01365927A patent/PL365927A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002360A patent/AP2001002360A0/en unknown
- 2001-11-19 ES ES01983739T patent/ES2230378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 BR BR0115783-3A patent/BR0115783A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 PT PT01983739T patent/PT1337271E/pt unknown
- 2001-11-19 JP JP2002545732A patent/JP2004514699A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 MX MXPA03004870A patent/MXPA03004870A/es unknown
- 2001-11-19 HU HU0302160A patent/HUP0302160A3/hu unknown
- 2001-11-19 EE EEP200300248A patent/EE200300248A/xx unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031399A patent/CZ20031399A3/cs unknown
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007237A patent/KR20030059290A/ko not_active Ceased
- 2001-11-19 CN CNA018195946A patent/CN1477975A/zh active Pending
- 2001-11-19 EP EP01983739A patent/EP1337271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 EA EA200300432A patent/EA200300432A1/ru unknown
- 2001-11-19 AT AT01983739T patent/ATE281181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 UY UY27042A patent/UY27042A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AR ARP010105541A patent/AR031431A1/es unknown
- 2001-11-28 PE PE2001001191A patent/PE20020597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 US US09/997,038 patent/US6544998B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 SV SV2001000751A patent/SV2003000751A/es unknown
- 2001-11-29 TN TNTNSN01169A patent/TNSN01169A1/fr unknown
- 2001-11-30 PA PA20018534101A patent/PA8534101A1/es unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6786A patent/IS6786A/is unknown
- 2003-04-24 CR CR6964A patent/CR6964A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303381A patent/ZA200303381B/en unknown
- 2003-05-07 BG BG107774A patent/BG107774A/xx unknown
- 2003-05-20 MA MA27165A patent/MA26964A1/fr unknown
- 2003-05-27 EC EC2003004624A patent/ECSP034624A/es unknown
- 2003-05-28 NO NO20032441A patent/NO20032441L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2230378T3 (es) | Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. | |
| US8268837B2 (en) | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia | |
| ES2427822T3 (es) | Tratamiento de la diabetes tipo 2 con una combinación de inhibidor de DPIV y metformina o tiazolidinadiona | |
| US6720348B2 (en) | Combination of gaba agonists and aldose reductase Inhibitors | |
| US20150005252A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer | |
| ES2226281T3 (es) | Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de la medula espinal. | |
| US20130310407A1 (en) | Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme | |
| ES2236183T3 (es) | Reduccion de las recaidas en el uso de las drogas. | |
| ES2303585T3 (es) | Combinacion de glivec(sti571) con un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, especialmente flavopiridol en el tratamiento de cancer. | |
| US20200397799A1 (en) | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents | |
| HK1059227A (en) | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors | |
| ES2259839T3 (es) | Uso de un activador de la absorcion de glucosa para reducir la lesion postisquemica del corazon. | |
| AU2007200677B2 (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| HK1146804A (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
| MXPA00009614A (es) | Combinacion efectiva para el tratamiento de la impotencia |