PT98897B - Processo para a preparacao de novos esteres de pregna-1,4-dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 e suas composicoes aplicaveis no tratamento de condicoes inflamatorias - Google Patents

Processo para a preparacao de novos esteres de pregna-1,4-dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 e suas composicoes aplicaveis no tratamento de condicoes inflamatorias Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS ÉSTERES DE PREGNA-1,4-DIENO-3,20-DIONA-16-17-ACETAL-21 E SUAS COMPOSIÇÕES
APLICÁVEIS NO TRATAMENTO DE CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS.
para que
ESPECIALIDADES LATINAS MEDICAMENTOS UNIVERSALES S.A. (ELMU, S.A.), pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
J
O presente invento tem como objecto apresentar um processo para a preparação de compostos farmacologicamente activos e seus intermediários. 0 presente invento descreve também composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos e a sua utilização no tratamento de estados inflamatórios.
A finalidade do presente invento é, além disso, proporcionar determinados glucocorticóides que possuem uma combinação de elevada actividade anti-inflamatória em aplicação local e uma baixa actividade glucocorticóide sistémica.
Desde que Kendall e Reichaten descobriram a eficácia da cortisona no tratamento da artrite reumática (que lhes valeu o Prémio Nobel), têm-se multiplicado os esforços para determinar a estrutura básica responsável pelo efeito da glucocorticóide e, do mesmo modo, do seu metabolismo e mecanismo de acção. Desde essa altura tem havido numerosas e
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-2-/ diferentes matérias sintéticas que melhoram a actividade potencial do primeiro produto identificado.
A eficácia clínica dos corticosteróides tem resultado, tanto no seu isolamento, como na sua identificação e síntese. A manipulação das suas estruturas básicas tem permitido uma ampla variedade de sintéticos análogos em que se tem procedido a uma procura continuada para uma maior eficácia e um aumento na proporção de efeito terapêutico/reacção sistémica adversa.
Os efeitos de toxicidade não têm diminuído e é importante relativamente a este aspecto, realçar que os corticosteróides são produtos com um efeito farmacológico claro, mas com um grande poder de acumulação em vários tecidos, o que pode passar despercebido até à súbita ocorrência de uma catástrofe.
Em todos os produtos estudados, os efeitos terapêuticos no no metabolismo de proteína e carbohidrato têm surgido simultaneamente, dando a impressão que os efeitos procurados e as reacções adversas são mediados pelo mesmo tipo de receptores e que estes receptores são idênticos para todos os corticosteróides.
As alterações na estrutura molecular podem provocar variações na actividade biológica dos corticosteróides, como uma
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-3consequência de alterações na absorpção, ligação de proteína, metabolismo, excreção, biodisponibilidade e actividade intrínseca na biofase.
A introdução nos anos 50 dos corticosteróides sistémicos para o tratamento da asma constituiu um marco fundamental que foi obscurecido pelo aparecimento dos efeitos secundários. Este facto conduziu ao uso de corticostiróides por inalação, uma vez que se pensou que, reduzindo a quantidade de droga necessária para controlar os sintomas, seria possível, por seu turno, reduzir os efeitos secundários. As primeiras preparações de costicosteróide desenvolvidas na forma de aerosol foram acompanhadas pela variação em eficácia e efeitos sistémicos secundários.
O aparecimento de derivados de elevada actividade permitiu a preparação de formulações tópicas, com uma actividade relativamente elevada, combinada com uma baixa acção sistémica. Existem duas razões para este procedimento: 1) embora os produtos possam ser absorvidos topicamente, são rapidamente metabolizados para formas menos activas; 2) as doses recomendadas são aquelas que não produzem um efeito sistémico não afectando o eixo hipotálamo-pituitária-glândula supra renal dentro da gama terapêutica usada.
Os corticosteróides usados na forma de aerosol que revelaram um efeito altamente positivo foram: dipropionato de
D-499 beclometasona, valerato de betametasona, budesonite, flunisolite e acetonite de triamcinolona.
Esta filosofia de tentar separar os efeitos locais dos efeitos sistémicos deu origem à investigação de uma série de derivados de corticosteróide com uma acção tópica diferente e com pouco ou nenhum efeito sistémico.
Os objectivos desta série são decisivamente afectados pelos seguintes factores:
a) Elevada concentração em biofase (receptores pulmonares ou cutâneos superficiais);
b) Pequena absorpção tópica;
c) Pequena absorpção gastrointestinal;
d) Elevada sensibilidade a oxidases hepáticas e outras enzimas inibitórias;
e) Pequena meia-vida;
f) Baixa actividade intrínseca ou sistémica.
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É um objectivo do presente invento conseguir tanto quanto possível que a droga em que todos os factores anteriores se unam para produzir o corticosteróide tópico ideal, sabendo-se que, apesar dos seus inconvenientes, este agente terapêutico continue a ter grande futuro à sua frente.
Delineou-se um plano para descobrir determinados derivados de corticosteróide que combinam uma intensa actividade farmacológica tópica com poucos ou nenhuns efeitos
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sistémicos.
Na síntese de acetais-16,17 de corticosteróides obtem-se uma mistura de epímeros relacionada com a formação de um novo centro assimétrico em C-22. A separação dos dois epímeros tem lugar através da coluna de cromatografia (LC) ou técnicas de preparação HPLC, o que torna difícil a aplicação industrial devido às limitadas quantidades de produto que pode ser tratado em cada unidade de processo. No processo aqui apresentado, um dos epímeros (22S)- (o epímero mais activo) é obtido através do processo de hidrólise-cetalização a partir de ésteres formados nos hidróxilos C-16, C-17 e C21, em que o éster em C-21 não é sujeito a hidrólise. De acordo com o catalisador escolhido, é possível escolher entre a obtenção da mistura de epímeros (22R,S)- ou a obtenção selectiva do epímero (22S)-. Não foi descrito qualquer processo deste tipo. 0 pedido de Patente Europeia n2. 0 164 636 descreve um processo de transcetalização de acetonites por conversão destas acetonites em acetais na presença de aldeídos e ácido fluorídrico ou ácido clorídrico em meio aquoso. Basicamente o ácido fluorídrico é utilizado a temperaturas que variam geralmente entre 0 e -302C, sendo obtidos epímeros dos acetais formados. Não foram encontradas outras referências relativamente a um ou a outro epímero.
processo que é objecto do presente invento oferece a possibilidade de se obter o epímero (22S)-, (22R,S)- ou
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-6misturas de acetais a partir de triésteres previamente escolhidos enquanto se mantém o desejado radical em C-21, sendo estes ésteres de fácil obtenção. O processo é realizado à temperatura ambiente, utilizando soluções de HCL seco em solventes orgânicos anidros. A obtenção do epimero R é levada a cabo através de preparativos de cromatografia de HPCL, começando com a mistura (22R,S)-.
obstáculo da esterilidade do radical acilo introduzido e catalisador especifico torna difícil a formação do epimero (22R)-. Se o catalisador escolhido for extremamente activo, obtêm-se misturas desses isómeros. Este obstáculo característico é acompanhado por um aumento em tempo de reacção, mas não provoca a deterioração na formação do produto final pela hidrólise, reacções secundárias, etc., sob condições de acordo com as quais o processo se efectua.
processo não utiliza reagentes altamente corrosivos ou perigosos, tal como é o caso com fluoreto de hidrogénio, nem temperaturas extremas (abaixo de zero), aspectos que são mais úteis para a produção a nível industrial.
Os compostos de acordo com o presente invento são caracterizados pela fórmula:
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(I)
R^ representa os seguintes radicais:
“CH2-CH2-CH2-CH3, -ch-ch3, -ch -ch2-ch3 / \\ ch3 ch3 e R2 representa os radicais
-C -CH., -C - CH-CHCH., e para a fórmula:
JJxCxH (II) representa os radicais -ch2-ch2-ch2-ch3 , -ch -ch2-ch3 >
ch3
R2 representa os radicais:
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//
-C -CHr //
-C -CH -CH<
CH·;
Cada um destes compostos pode existir em duas formas diasteroisoméricas que, de acordo com as fórmulas gerais (I) e (II), sejam simbolizadas como se segue:
CH2-O-R2
(III) (Epímero S) (IV) (Epímero R)
i
F
(V) (Epímero S)
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-9-/
(VI) (Epímero R)
Nos diasteroisómeros (III), (IV), (V) e (VI), as diferentes configurações correspondem a C-22 (carbono assimétrico). Estes diasteroisómeros são chamados epímeros S e R.
Os compostos deste invento são preparados por hidrólisecetalização com um catalisador apropriado adequado que será indicado nos casos correspondentes a partir de compostos triesterifiçados em C-16, C-17 e C-21, cuja estrutura é indicada a seguir:
F
I
I (Vil)
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(VIII) em que R corresponde a um radical acetilo ou isobutilo.
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Os compostos intermediários de fórmula (VII) e (VIII) são preparados a partir dos seus derivados hidroxilados correspondentes por acilação do anidrido apropriado em meio básico. Estes derivados correspondem aos que possuem hidroxilos esterifiçados nos carbonos C-16, C-17 e C-21. 0 hidroxilo em carbono 11 não é esterificado sob as condições em que se verifica a acilação; apenas com determinados anidridos se produzem pequenas quantidades na ordem de 1%, as quais são tratadas como impurezas e, como tais, são eliminadas durante a purificação. Se a quantidade de anidrido presente na reacção é controlada, o éster formado no hidroxilo de C-ll é produzido em quantidades residuais. Deste modo, o número de moles do anidrido correspondente não deverá exceder 25 vezes o número de moles de corticosteróide, de modo que não se verifique a acilação no hidroxilo C-ll ou seja tão limitada quanto possível, tal como se indicou anteriormente. A temperatura de reacção é outro factor importante e as condições ideais para acilação dos hidroxilos
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C-21, C-16 e C-17 são temperaturas na gama dos 15-45aC. Acima desta temperatura, pode obter-se uma grande proporção de produto tetraacilado.
O tempo de reacção não deve exceder quatro horas e a duração apropriada para a maioria dos corticosteróides e anidridos utilizados varia de 1,5 a 2 horas.
Piridina, dioxano ou DMSO são preferíveis como solventes além de outros produtos possíveis para se obter uma maior solubilidade e, em particular, a piridina é o mais apropriado por causa do seu carcécter básico intrínseco.
Uma vez acidificado e extraído com solventes orgânicos imiscíveis em água, a mistura de reacção é concentrada, lavada e recristalizada para se obter o composto correspondente, acilado nos hidroxilos C-16, C-17 e C-21.
A purificação através dos métodos de lavagem e de recristalização utilizados dá uma pureza superior a 95%, a qual se revela útil para aplicação como um produto intermediário no processo para a formação do acetal de acordo com o proceso que é objecto do presente invento.
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-12ch2oh
*2 em que R^= -CH3, -CH-CH3 e X1=X2 H ou F ch3
Os compostos representados pelas fórmulas (I) , como III+IV, (II) , como V+VI, (III) e (V) são obtidos por hidrólise de ésteres em C-16 e c-17 com ácido clorídrico dissolvido no solvente que é utilizado como um veículo para a reacção em meio anidro e com um catalisador específico para dirigir a reacção de cetalização para o epímero S ou para a mistura dos epímeros R e S na presença do aldeído correspondente.
Os solventes habitualmente usados são: dioxano, cloreto de metileno e clorofórmio, todos anidros. No entanto, o dioxano
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-13é o mais amplamente usado para este tipo de reacção. A escolha do solvente tem influência na proporção de epímeros na mistura, uma vez que catalisadores mais suaves levam a reacção a produzir um epímero único, enquanto que catalisadores mais activos proporcionam uma mistura de isómeros que se aproxima da proporção de 1/1. A escolha do solvente pode alterar ligeiramente esta proporção. Conforme as características de proporção de epímero que se pretende obter, os catalisadores utilizados são ácido p-toluenosulfónico, que produz o epímero S como principal produto num rendimento de 98-99% e ácido perclórico numa solução a 70% em ácido acético glacial, que rende uma mistura de ambos os epímeros R e S numa proporção de 40/60 sem qualquer distinção.
Ao conduzir-se a reacção sem catalisadores, os tempos de reacção são grandemente aumentados e, por esse motivo, não é prático efectuar-se a reacção sob estas condições; além disso, obtem-se uma maior quantidade de impurezas. Neste caso obter-se-á um dos isómeros, o epímero S, presente como a porção principal, em comparação com o epímero R.
A reacção é efectuada nos ésteres C-16 e C-17 por hidrólise na presença de ácido clorídrico, com reacção subsequente do aldeído nestas posições, para formar o acetal correspondente. Consequentemente, tem lugar uma hidrólise selectiva, uma vez que o éster formado em C-21 não é hidrolisado sob as condições referidas, de modo que o triéster deve ser
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escolhido para manter o radical que é de interesse em C-21,
Ri -CDioxano HC1 CIO4H TsOH ch2-or
1/ R1 em que R corresponde a um radical acetilo ou isobutilo R^ representa os seguintes radicais:
-ch2-ch2-ch2-ch3 , ch-ch3 , -ch -ch2-ch3 ,
CH,
CH,
de modo semelhante para a fórmula (VIII)
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em que R corresponde a um radical acetilo ou isobutilo. R·^ representa os seguintes radicais:
A reacção é conduzida à temperatura ambiente (10-202C), desde que a solubilidade do triéster utilizado assim o permita. Temperaturas superiores a 252C activam reacções secundárias e a desacilação parcial de C-21.
tempo de reacção varia entre 100 e 200 horas, dependendo dos corticosteróides de partida, dos agentes de acilação e dos aldeídos usados e é necessário atingir o equilíbrio entre a formação máxima do epímero ou mistura de epímeros e as reacções secundárias que ocorrem.
Uma vez neutralizado o excesso de ácido o crude (produzido) é
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-16-/ extraído com cloreto de metileno e a fase orgânica é separada, em seguida concentrada sob vácuo. 0 produto é cristalizado a partir de éter etilico/éter de petróleo e é finalmente purificado por tratamento numa coluna de cromatografia com Sephadex LH-20 ou LH-60 como uma fase estacionária e uma mistura de solventes, por exemplo heptano/etanol, ou uma mistura de solventes orgânicos e água, numa proporção que pode variar entre 90/10 e 98/2 para heptano/etanol e 70/30 para etanol/água, como uma fase móvel.
Pode haver também processos de purificação subsequente que englobam a lavagem ou a reprecipitação com solventes, como por exemplo, metanol, etanol, acetona, dioxano, acetato de etilo, água, etc. Utilizando estes, um de cada vez ou em misturas binárias ou ternárias tais como dioxano/água ou etanol/acetona/água em proporções apropriadas, obtêm-se purificações na ordem de 99,5-99,9%. Deste modo, no nosso caso, alcançámos um processo de purificação com misturas ternárias de álcool etílico/acetona/água que, por dissolução do produto em solventes orgânicos e subsequente precipitação por adição da proporção correspondente de água sob condições muito específicas de agitação muito vigorosa e muito pouco tempo de adição, entre outros factores, resulta em purificação a partir de um ponto de partida de 85-90% até uma pureza de 99,99%.
A purificação por coluna cromatográfica não é apropriada para produção industrial. Neste tipo de operação utilizam-se
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-17,
bons processos de purificação industrial que tornam muito completo o processo de obtenção para este tipo de composto.
Dependendo do local de aplicação e com o objectivo de se conseguir uma óptima disponibilidade do ingrediente activo, prepararam-se diferentes formulações galénicas para administração tópica dos compostos de acordo com o presente invento.
A disponilidade óptima para formulações percutâneas é conseguida através de um sistema de solventes à base de glicol (propileno glicol e 1,3-butanediol) isolado ou em combinação com água. É também possível dissolver completa ou parcialmente os esteróides numa fase liofílica, com o auxílio de um agente tensio-activo como solubilizador. As composições percutâneas surgem na forma de unguentos, creme óleo/água, creme ou loção óleo/água. 0 princípio activo pode estar presente nas composições farmacêuticas anteriores em solução, em fase dispersa contínua ou como sólidos micronizados.
sistema aerosol é designado de tal modo que cada dose distribuída contenha 10-1000 jig (de preferência, 20-250 ju.g) do esteróide activo. Os esteróides mais activos são administrados na parte inferior da gama de dosagem. 0 esteróide micronizado tem de ser em partículas substancialmente inferiores a 5 jum. No aerosol pressurizado,
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-18a substância é suspensa numa mistura de gás propulsor com a assistência de um dispersante, como por exemplo trioleato de sorbitan, ácido oleico, lecitina, ou sal de sódio ou ácido dioctilsulfosuccinico.
presente invento será ainda ilustrado pelos exemplos não limitativos que se seguem. Os pesos moleculares dos produtos correspondentes foram confirmados por espectometria de massa e os pontos de fusão (não corrigidos) foram determinados com uma unidade Buchi. As análises HPCL foram efectuadas sob as seguintes condições:
Aparelho:
Detector:
Coluna:
Fase estacionária
Fase móvel:
Temperatura: Injecção:
Hewlett-Packard 1084 A
UVD (243 nm vx. 430 nm)
200 x 4,6 mm
Licrosorb C18 (5 jam)
Etanol: Agua (0,5 ml/min)
352C jul de solução de etanol a 2 mg/ml
SÍNTESE DE DERIVADOS TRIACIIADOS EM C-16, C-17 E C-21
EXEMPLO I
Preparação de pregna 1,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris-(2-metil-l-oxo-propoxi)-11-hidroxi (11$, 16<t)
Colocaram-se 30 ml de piridina e 21,6 g de anidrido isobutírico (equivalente a 0,13 moles) num reactor de 500 ml
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equipado com um dispositivo de agitação mecânica; enquanto se agitava vigorosamente à temperatura ambiente, adicionou-se gradualmente em porções 10 g (0,026 mole) de pregna-1,4dieno-3,20-diona, 11,16,17,21-tetrahidroxi (11 , 16 ) . 0 tempo de adição de corticosteróide corresponde aproximadamente a 25-30 minutos. Uma vez que o corticosteróide tenha sido dissolvido à temperatura ambiente, continuou-se a agitação durante um período de tempo compreendido entre 1,5 e 2 horas até se completar a esterificação dos hidróxilos em C-21, C-16 e C-17. Após se ter completado esta reacção, adicionaram-se 150 ml de uma solução aquosa a 10% de HCL e continuou-se a agitação da mistura de reacção durante 30 minutos; subsequentemente a referida mistura é tratada três vezes com 88 ml de cloreto de metileno para se extrair o triéster e a fase orgânica é lavada três vezes com 100 ml de água de cada vez, seca sobre sulfato de magnésio anidro durante 12 horas e concentrada sob vácuo num evaporador rotativo e produz um produto bruto que é tratado com 50 ml de éter etílico e 200 ml de éter de petróleo (fracção 40/60). Continua-se a agitação do precipitado obtido durante 1 hora e, finalmente, o produto é filtrado e recristalizado com éter de petróleo (40/60)/éter etílico 4/1, obtendo-se um rendimento de 13,3 g e uma pureza de 97,5-98%.
TLC: Tolueno/acetato de etilo 30/40, Rf = 0,61.
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EXEMPLO II
Preparação de pregna 1,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris-(2-metil-1, oxo-propoxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi (6^,11^,16/3()
Colocaram-se 80 ml de piridina e 19,2 g (0,12 mole) de anidrido isobutírico num reactor de 500 ml e, gradualmente, mantendo a temperatura da mistura de reacção a 40°C, introduziram-se 10 g (0,024 mole) de pregna-1,4-dieno-3,20diona, 6,9-difluoro—11,16,17,21-tetrahidroxi (6et,ll%16ct) de modo que não seja adicionada qualquer outra quantidade até que se dissolva a porção anterior. O tempo de dissolução de fluocinolona é equivalente a aproximadamente 2 horas. Depois da dissolução, continuou-se a agitação da solução durante 3 horas a 40aC. O TLC da mistura de reacção indica quando reagiram todos os corticosteróides. Após ter decorrido o tempo indicado, o produto é arrefecido e adicionam-se 80 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% após se ter conseguido o arrefecimento. A mistura de reacção é extraída 4 vezes com 40 ml de clorofórmio de cada vez, o extracto de clorofórmio é lavado 4 vezes com 40 ml de água e o extracto é seco sobre MgSO^. Em seguida é levado à secura num evaporador rotativo, precipitado e recristalizado com éter etílico/éter de petróleo (fracção de 40/60), com um rendimento de 12,1 g e uma pureza de 95%.
Solvente TLC: tolueno/acetato de etilo 30/40, Rf = 0,48.
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EXEMPLO III
Síntese de pregna l,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris- (acetiloxi) -ll-hidroxi (ll£, 16<Z)
Num reactor de 500 ml equipado com um agitador mecânico e um funil de adição, dissolvem-se 10 g (0,026 mole) de pregna1,4-dieno—3,20-diona, 11,16,17,21-tetrahidroxi (11^,16(5() em 30 ml de piridina com agitação vigorosa. introduziram-se 13,5 g (0,13 mole) de anidrido acético de tal modo que a adição tenha lugar em 10 minutos e a temperatura de reacção não exceda 20 aC. Uma vez que se tenha adicionado o anidrido acético, continua-se a agitação durante 1 hora. (0 TLC ou HPLC numa amostra indicará o final da reacção pelo desaparecimento do corticosteróide de partida). O tempo de reacção não deverá ser prolongada para além do período indicado para evitar a acilação no hidroxilo C-ll. Após se completar a reacção, adicionam-se 130 ml de uma solução aquosa a 10% de HCL, mantendo a mistura de reacção durante 30 minutos com agitação. Subsequentemente, adicionou-se três vezes, 75 ml (de cada vez) de cloreto de metileno para extrair o triéster formado. A solução do extracto orgânico é lavada três vezes com 100 ml de água (de cada vez) e é mantida durante 12-14 horas com MgSO4 anidro para secar a referida solução.
A concentração até à secura do extracto orgânico dá um óleo que é tratado com éter etílico/éter de petróleo (fracção
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40/60) 1/3. O precipitado obtido é recristalizado a partir de cloreto de metileno/éter de petróleo 1/4, obtendo-se 12,5 g de pregna-l,4-dieno-3,20-diona,16,17,21-tris-(acetiloxi)— -11-hidroxi (11$,164) com uma pureza de 98-98,5%.
EXEMPLO IV
Formação de pregna 1,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris (acetiloxi) -6,9-dif luoro-ll-hidroxi- (6<af, 11/?, 16<Κ) | Dissolveram-se 10 g de pregna-l,4-dieno-3,20-diona-6,9-difluoro-ll,16,17,21-tetrahidroxi-(64,ll/?, 164) (0,024 mole) em 110 ml de piridina, aquecidos a 502C para facilitar a dissolução num reactor de 500 ml, equipado com um dispositivo de agitação mecânica, um termómetro e um funil de adição; a mistura é arrefecida e depois de o corticosteróide ser completamente dissolvido, adicionam-se lentamente 19,4 g (0,19 mole) de anidrido acético com agitação vigorosa (452C), continuando a agitação durante 3 horas e, subsequentemente, durante mais 1 hora a 452C. Este período de tempo pode ser prolongado ligeiramente. Uma amostra em TLC ou por HPLC indicará o final da reacção. Subsequentemente são introduzidos 300 ml de solução aquosa de HCL a 10%, continuando-se a agitar a mistura durante 45 minutos; finalmente, o triéster formado é extraído três vezes com 80 ml (de cada vez) de cloreto de metileno e o extracto orgânico é conservado sobre MgSO4. A solução é evaporada até à secura e o óleo obtido é tratado com 50 ml de acetato de etilo e 150 ml de éter de petróleo (fracção de 40/60) com agitação
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durante 1 hora.
precipitado obtido é recristalizado em éter etilico/éter de petróleo 1/4, obtendo-se 11,8 g de pregna-l,4-dieno-3,20-diona-16,17,21-tris- (acetiloxi) -6,9-difluoro-ll-hidroxi- ( 6*<, 112?,160() com uma pureza de 96,5%.
A estrutura e as propriedades espectroscópicas relevantes dos compostos cuja síntese é descrita no exemplo acima são indicados no Quadro I.
FORMAÇÃO DE DERIVADOS Í22R.S)- E f22S)~
EXEMPLO V
Síntese de (22R,S)- pregna 1,4-dieno-3,20-diona, 16,17— [[ciclohexilmetilidina]bis (oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil-l-oxo-propoxi) - (11,0,16c()
Colocam-se 55 ml de dioxano anidro num reactor de 500 ml dotado de um dispositivo de agitação mecânica e de um funil de adição, e dissolveram-se no mesmo 8 g (0,014 mole) de pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris-(2-metil-l-oxo-propoxi)-ll-hidroxi-(ll^, 16oí) ; subsequentemente a mistura é agitada durante 30 minutos e adicionam-se lentamente 45 ml de HCL dioxano contendo gás de HCL a 13% e, finalmente, gota a gota, 1 ml de ácido perclórico a 70% em ácido acético glacial (que toma uma cor avermelhada) é mantido durante 190 horas com agitação e, depois, aquecido até 40aC durante 12 horas.
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-24É possível avaliar se a reacção está completa com uma parte alíquota do produto de reacção, analisando uma amostra através de HPLC sob as condições estipuladas abaixo.
Uma vez que o triéster tenha desaparecido da mistura de reacção, a reacção é considerada terminada; adicionando 200 ml de cloreto de metileno, a mistura é tratada com 500 ml de K2CO3 a 5% em solução aquosa, com agitação vigorosa num funil de separação e a mistura orgânica é lavada três vezes com 80 ml (de cada vez) de água. Após decantação a fase orgânica é mantida sobre MgSO4 anidro para secagem e é concentrada até à secura num evaporador rotativo; permanece um óleo que, após tratamento com 25 ml de cloreto de metileno e 150 ml de éter de petróleo (fracção 40/60) rende 8,52 g de produto em bruto que é purificado tanto por recristalização em éter etílico/éter de petróleo ou fazendo passar através de uma coluna com Sephadex LH-20 como a fase estacionária e clorofórmio livre de etanol como a fase móvel, obtendo-se 8 g (22R,S)-pregna-l,4-dieno-3,20-diona,16,17-[(-ciclohexilmetilidina)-bis(oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil-l-oxo-propoxi)-(11J3 , 16 °C) com uma pureza de 98,5-99% e com uma proporção de epimero de 45/55% a 50/50%.
A mistura de epímeros é resolvida por preparação de HPLC, utilizando uma coluna de 7 jam Lichrosorb RP-18 (250 x 10 mm i.d.) e etanol/água como a fase móvel e obtendo-se o epimero (22R) - praticamente puro e o epimero (22S) - com uma pureza superior a 99%.
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-25o produto contendo a mistura (22R,S) - pode também ser purificado sem ter de se usar a cromatografia de coluna através de um método que se descreve no exemplo seguinte.
EXEMPLO VI
Obtenção de (22,S) - pregna l,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[[ciclohexil-metilidina] bis (oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil1-oxo-propoxi) - (11/?, 16(/)
Colocam-se 55 ml de dioxano anidro num reactor de 500 ml e dissolvem-se 8 g (0,014 mole) de pregna-1,4-dieno-3,20-diona ,16,17,21-tris- (2 -metil-l-oxo-propoxi) -11-hidroxi- (11J}, 16o() - e 4,3 g (0,038 mole) de carbaldeído ciclohexano, adicionando-se, a seguir, 1 g de ácido p-toluenosulfónico e 50 ml de HCL dioxano (contendo gás HCL a 13%) , que é introduzido lentamente durante um período de 30 minutos. Continua-se a agitação durante 200 horas e o final da reacção pode ser avaliado analisando a mistura de HPLC sob as condições abaixo indicadas. Após se formar o acetal, adicionam-se 200 ml de C12CH2 à mistura de reacção e são tratados com 500 ml de K2CO3 a 5% em solução aquosa para eliminar a acidez. A seguir a esta eliminação, o produto é lavado três vezes com 80 ml de água; a solução é seca sobre MgSO4 e levada à secura num evaporador rotativo. O òleo obtido é tratado com 25 ml de C12CH2 e 50 ml de éter de petróleo (fracção 40/60). O sólido recolhido, 5,3 g, é purificado pelo processo abaixo descrito.
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Dissolvem-se 5,2 g de produto em bruto em 300 ml de etanol a 96a e 50 ml de acetona num frasco de 500 ml dotado de um dispositivo de vigorosa agitação mecânica e de um funil de adição. Adicionam-se lentamente, gota a gota, 80 ml de água com agitação vigorosa, de modo que o processo de adição esteja completo em 6 horas. Após se ter adicionado a água, o precipitado formado é agitado durante 2 horas, filtrado e lavado com água e o produto é seco num forno a 40a, obtendo-se 4,5 g de (22S)- pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[(-ciclohexilmetilidina)-bis(oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil-l-oxo-propoxi) - (li,#, 16<Xj com uma pureza superior a 99%.
Este método é aplicado, com ligeiras variações, à purificação dos compostos remanescentes e não se limita aos exemplos indicados. Pode também utilizar-se a purificação por coluna, usando Sephadez LH-20 como a fase estacionária e clorofórmio isento de etanol como a fase móvel. Dentro desta purificação existe uma primeira fracção muito pura do epímero S e uma segunda fracção em que a proporção dos isómeros R e S podem situar-se, respectivamente, na gama de 2/98%.
EXEMPLO VII
Obtenção de (22R,S) - pregna 1,4-dieno-3,20-diona-21-(acetiloxi) -ll-hidroxi-16,17- (pentilideno) bis (oxi) - (llj), I60Q
Dissolvem-se 8 g (0,016 mole de pregna -l,4-dieno-3,20-dionaD-499
-27-16,17,21-tris-(acetiloxi)-ll-hidroxi-(ll ,16 ) em 60 ml de dioxano anidro num frasco de 500 ml dotado de um termómetro, de um dispositivo de agitação mecânica, de um funil de adição e de um dispositivo para banho de água? subsequentemente adicionam-se, lentamente e gota a gota, 4 g (0,046 mole) de valeraldeido, com agitação vigorosa, 60 ml de dioxano HCL (contendo gás de HCL a 13%). Uma vez completada a adição de dioxano, introduz-se 1 ml de ácido perclórico a 70% em ácido acético glacial, aquecendo o produto até 50aC durante 200 horas. A análise de uma amostra em TLC ou HPLC indicará se a reacção está completa através do aperecimento de dois picos dos epímeros e do desaparecimento do triéster da reacção. Quando se completa a cetalização, adicionam-se 175 ml de clorofórmio, agitando vigorosamente a mistura num funil de separação com 510 ml de solução aquosa de K2CO3 a 5%. Se persistir um pH inferior a 6 na fase orgânica, efectua-se um tratamento adicional com uma solução aquosa de K2CO3 até que seja eliminado o excesso de acidez. A fase orgânica é lavada três vezes com 100 ml de água (de cada vez) e é mantida durante 14 horas sobre MgSO4; a fase orgânica filtrada é levada até à secura num evaporador rotativo, rendendo um óleo que, quando tratado com 50 ml de éter etílico e 170 ml de éter de petróleo (fracção de 40/60) proporciona um sólido em bruto de 6,5 g.
O procedimento seguinte é efectuado para a purificação deste produto:
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-28Coloca-se uma mistura de 39 ml de acetona, 65 ml de etanol a 96a e 104 ml de água num frasco de 250 ml e 6,5 g de produto em bruto previamente obtidos são suspensos enquanto se agita vigorosamente e esta agitação é continuada durante 3 horas; o produto é, em seguida, filtrado, lavado com água e seco num forno a 45aC, dando 5,7 g de (22R,S)-pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-(acetiloxi)-ll-hidroxi-16,l7-(pentilideno)-bis-(oxi) -(11J?, 16«() com uma pureza de 99,5%. A proporção de epimeros R/S é de 45/55.
J
Consegue-se a resolução dos epimeros de modo semelhante às caracteristicas indicadas no Exemplo V.
EXEMPLO VIII
Formação de (22S) - pregna l,4-dieno-3,20-diona-21-(acetiloxi) -ll-hidroxi-16,17- (pentilideno) bis (oxi) - (11β, 16<Z)
Dissolvem-se 8 g (0,016 mole) de pregna-l,4-dieno-3,20-diona-16,17,21-(acetiloxi)-11-hidroxi-(llj5 ,16<X) em 65 ml de dioxano anidro num reactor de 500 ml dotado de um dispositivo de agitação mecânica e de um funil de adição e, subsequentemente, introduzem-se 4 g (0,046 mole) de valeraldeido e 1,2 g de ácido p-toluenosulfónico, seguindo-se a adição, gota a gota e com vigorosa agitação de 60 ml de dioxano-HCL (13% por peso de HCL) . Uma vez efectuada a referida adição, continua a agitar-se o produto a 50aC
D-499 durante o período de tempo necessário para que desapareça o triéster da mistura de reacção. A reacção é seguida por HPCL, pelo que se visualiza perfeitamente a formação do epímero S. 0 TLC revela apenas a eliminação do triéster, de modo que o primeiro processo é mais aconselhável. O tempo de reacção varia entre 100 e 150 horas. A mistura de reacção é, em seguida, tratada com 120 ml de clorofórmio e 60 ml de cloreto de metileno. A solução orgânica é tratada com uma solução de K2CO3 a 5% para eliminar o excesso de acidez e é
J lavada três vezes com água; a água residual é eliminada deixando-a repousar sobre MgSO4 anidro. A fase orgânica é levada à secura e o produto em bruto na forma de um óleo é tratado com uma mistura de 25 ml de éter etílico, 25 ml de cloreto de metileno e 175 ml de éter de petróleo (fracção de 40/60). Obtêm-se 4,5 g de sólido que é purificado de acordo com o processo seguido no exemplo anterior.
EXEMPLO IX
J
Formação de (22R,S) - pregna 1,4-dieno-3,20-diona-16,17(cicloexilo metilideno)-bis-(oxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-21- (metil-l-oxo-propoxi) - ( 11j0, 16(<)
Colocam-se 100 ml de dioxano anidro aquecido em banho de água a 35aC num reactor de 500 ml equipado com banho de água, funil de adição e dispositivo de agitação mecânica; 8,8 g (0,014 mole) de pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-trisD-499
-30-(2-metil-l-oxo-propoxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-(6 ,11 £ , 16«() são adicionados sob agitação e em pequenas quantidades (não se deve adicionar uma parte do triéster até que a fracção anterior se tenha dissolvido completamente). Depois de todo o triéster se ter dissolvido completamente, o produto é mantido a uma temperatura compreendida entre 15 e 18a durante alguns minutos enquanto se continua a agitação e adicionam-se 4,5 g (0,04 mole) de carbaldeído de ciclohexano e 1,1 ml de ácido perclórico a 70% em ácido acético glacial.
Finalmente, adicionam-se 50 ml de dioxano anidro contendo gás HCL a 13-14% por peso lentamente e agitando continuamente à temperatura ambiente durante o tempo necessário para que o triéster desapareça da mistura de reacção. Uma vez que a reacção se tenha completado, adicionam-se 250 ml de clorofórmio; a mistura é tratada três vezes num funil de separação com 250 ml de uma solução aquosa a 5% de K2CO3 e lavada novamente três vezes com 100 ml de água de cada vez. A fase orgânica é conservada sobre MgSO4 ou qualquer outro agente de secagem apropriado; a solução orgânica é concentrada até cerca de 1/5 do seu volume e é tratada com 300 ml de acetato de etilo, continuando-se a agitar a mistura durante 2 horas a 30aC. Subsequentemente a solução é arrefecida e conservada durante a noite a -102C. Finalmente é concentrada até à secura e o óleo obtido é tratado com 50 ml de éter etílico e 180 ml de éter de petróleo. A solução é mantida fria durante 24 horas, rendendo um precipitado de
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7,5 g (22R,S)- de pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17-(ciclohexilmetilidina)-bis-(oxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-21 (metil-1-oxo-propoxi)-(llyS, 16(/) . Este produto pode ser purificado pelo processo indicado no Exemplo VII e dando, deste modo, um rendimento de 7 g, com uma pureza de 99-99,5% e uma proporção de epímeros R/S de aproximadamente 40/60%.
A resolução dos epímeros é conseguida de modo semelhante de acordo com as características indicada no Exemplo V.
J
EXEMPLO X
Formação de (22S)- pregna -1,4-dieno-3,20-diona-l6,17-[(ciclohexilmetilidina)-bis-(oxi)]-6,9-difluoro-ll-hidroxi-21-(s-metil-l-oxo-propoxi) -(11^, 16c4)
Colocam-se 120 ml de clorofórmio anidro, 4,5 g (0,04 mole) de carbaldeído ciclohexano e 1 g de ácido p-toluenosulfónico num reactor de 1 litro dotado de um banho de água, de um condensador de refluxo, de um sifão Dean-Stark, de um agitador magnético, de um termómetro e de um funil de adição.
Enquanto se agita vigorosamente e em partes alíquotas de 8,8 g (0,014 mole) de pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17,21-tris-(2-metil-l-oxo-propoxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi (6 t/,11^ , 16(/) são adicionados em pequenas partes alíquotas de tal modo que não se adicione uma nova parte alíquota até que a
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-32anterior se tenha dissolvido. Finalmente adicionam-se 100 ml de clorofórmio contendo gás de HCL dissolvido numa proporção de aproximadamente 10% por peso e o produto é mantido sob vigorosa agitação durante 5 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, o produto é mantido sob refluxo muito suave (a água é recolhida no sifão Dean-Stark durante o processo) durante o tempo necessário para que a reacção fique completa, isto é, até que não exista mais triéster na massa de reacção. Isto pode ser confirmado retirando uma pequena amostra do recator, neutralizando-a primeiro e, em seguida, avaliando o final da reacção por mneio de HPLC. É aconselhável acrescentar 10-15 ml de ácido clorídrico-clorofórmio adicional durante o processo.
Adicionam-se 200 ml de cloreto de metileno à mistura de reacção; a mistura de reacção é tratada três vezes com 200 ml de K2CO3 a 5% em solução aquosa e, subsequentemente, lavada três vezes com 80 ml de água de cada vez. A solução orgânica é deixada durante a noite, seca com MgSO4 anidro ou outro agente secante convencional, levada até à secura e o óleo obtido é tratado com 200 ml de tolueno durante 2 horas com agitação. 0 óleo é recolhido por decantação e é diluído em 50 ml de cloreto de metileno e 20 ml de éter terc-metil-butil e a solução obtida é precipitada com 75 ml de éter de petróleo (fracção de 40/60), aumentando a quantidade do referido éter (se necessário) até ao ponto de precipitação completa. É aconselhável que o éter de petróleo seja
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-33adicionado lentamente, com agitação vigorosa. 0 sólido recolhido, 7,2 g, é purificado pelo processo seguinte. 7,2 g do produto anteriormente obtido são dissolvidos num frasco que contem 150 ml de etanol a 96a e 200 ml de acetona; sob agitação vigorosa, adicionam-se lentamente e gota a gota 200 ml de água, de modo que se consiga a completa adição da água em 6 a 7 horas. O precipitado formado é agitado durante 2 horas, após o que o precipitado obtido é filtrado, lavado com água e seco num forno a 40-45aC, dando 6,5 g de pregna-1,4-dieno-3,20-diona-16,17-(ciclohexilmetilidina) bis-(oxi)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-21 (2-metil-l-oxo-propoxi)-(11^, 16cf) com uma pureza superior a 99%. A proporção dos isómeros R/S corresponde respectiva a 1/99%.
Um processo semelhante é o que é seguido na formação dos diferentes acetais de pregna-1,4-dieno-3,20-diona, ll,16,17,21-tetrahidroxi-(llβ ,16 ), pregna-1,4-dieno-3,20-diona,6,9 difluoro-11,16,17,21-tetrahidroxi - (6^f, 11/?, 16p() com aleraldeido, carbaldeído ciclohexano, benzaldeído e isovaleraldeido para a formação dos ésteres 21- (22R,S) (22S) dos compostos correspondentes e é possível através de HPLC de preparação conseguir-se a separação de (22R)- e (22S)- da mistura.
A estrutura dos compostos e as suas propriedades mais significativas espectroscópicas estão compiladas no Quadro
II.
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-34EXEMPLOS DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os exemplos seguintes, não limitativos, ilustram as formulações pretendidas para diferentes formas de administração tópicas. A quantidade de esteróide activo nas formulações percutâneas são, regra geral, 0,001-0,2% (p/p), de preferência 0,01-0,1% (p/p).
Formulação 1. unguento
Esteróide micronizado Parafina Liquida Parafina branca a.d.
0,025 g g 100,0 g
Formulação 2, unguento
Esteróide
Propileno glicol
Arlucel 83 (sesquioleato de sorbitan) Parafina líquida
Parafina branca a.d.
0,025 g
6,0 g 6,0 g
15,0 g 100,0 g
Formulação 3, Creme O/P
Esteróide
Álcool cetílico
Monoestearato de gliceril Parafina fraca Poliglicol 1500 Acido cítrico
0,025 g 7,0 g
4,0 g 15,0 g
3,0 g
0,1 g
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Citrato de sódio 0,2 g
Propileno glicol 20,0 g
Agua a.d. 100,0 g
Formulação 4, Creme 0/P
Esteróide micronizado 0,025 g
Parafina fraca 20,0 g
Parafina líquida 5,0 g
Álcool cetílico Tween 65 5,0 g 3,0 g
Span 60 1,0 g
Acido cítrico 0,1 g
Acido sórbico 0,2 g
Citrato de sódio 0,2 g
Agua a.d. 100,0 g
Formulação 5, Creme O/P
Esteróide 0,025 g
Parafina fraca Parafina líquida 35,0 g 3,0 g
Arlacei 83 5,0 g
Acido sórbico 0,2 g
Acido cítrico 0,1 g
Citrato de sódio 0,2 g
Agua a.d. 100,0 g
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-36Formulação 6, Loção
Esteróide 0,025 g
Isopropanol 50,0 ml
Carbopol 940 0,5 g
NaOH q. s.
Agua a.d. 100,0 g
Formulação 7, Suspensão injectável
Esteróide micronizado 0,05 - 10 mg
Carboximetilcelulose de sódio 7 mg
Cloreto de sódio 10 mg
Tween 80 0,5 mg
Álcool benzilico 8 mg
Agua para injecção 1,0 ml
Formulação 8, Aerosol pressurizado para inalação oral e nasal
Esteróide micronizado 0,1% P/P
Trioleato de sorbiton 0,7% P/P
Trciloro-fluorometano 24,8% P/P
Diclorotetrafluorometano 24,8% P/P
Diclorodifluorometano 49,6% P/P
Formulação 9, Solução para atomização
Esteróide 7,0 mg
Propileno glicol 5,0 g
Agua a.d. 10,0 g
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Formulação 10, Pó para inalação Uma cápsula cheia com uma mistura de Esteróide micronizado
Lactose
O pó é inalado por meio de um dispositivo
0,1 g mg apropriado.
TESTES FARMACOLÓGICOS
Todos os esteróides descritos no presente invento são compostos farmacologicamente activos. A actividade glucorticóide destes produtos foi estudada em comparação com a da budesonite; pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17butilidenobis(oxi)-ll-21-dihidroxi-(llj8,16c/) . Foi também estudada a acção farmacológica nas acetonites, acetonite triamcinolona e flunisolite.
Os efeitos anti-inflamatórios dos compostos foram observados no bioteste de granuloma em bolas de algodão para identificação de compostos principais (Mei e outros, Experimentia 6, 469, 1950). Utilizaram-se ratinhos macho Wistar, com um peso variando entre 90 e 120 g a uma taxa de 10 animais por grupo, previamente identificados e alojados em gaiolas individuais. Os animais tinham livre acesso à bebida e à alimentação ao longo de todo o processo.
Prepararam-se bolas de algodão pesando exactamente 20 mg,
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-38esterelizaram-se durante 2 horas a 160aC, foram embebidos com 50 ul de solução do produto ou com o solvente antes da implantação e, subsequentemente o solvente é evaporado antes da aplicação. A implantação foi realizada subcutaneamente na zona axilar dos animais previamente anestesiada com éter (a axila direita impregnada com o produto, a axila esquerda impregnada com o solvente) . Os animais em que as bolas sem produto foram implantadas foram usados como controlos.
A droga foi aplicada em solução alcoólica em 4 níveis de dosagem. Uma vez implantadas as bolas, os animais foram mantidos sob condições de normais de crescimento, isolados durante 7 dias e, em seguida, pesados, após o que foram sacrificados por desangramento.
A extracção e pesagem da glândula vascular e das glândulas supra-renais foi efectuada em todos os animais e fez-se uma determinação fluorométrica dos níveis de plasma de cortisol. Considera-se a variação nestes parâmetros indicativa da actividade glucocorticóide dos produtos.
A actividade tópica foi determinada pelo efeito inibitório no peso de granuloma induzido por bola de algodão; os grnulomas foram extraídos e pesados (as bolas e os tecidos conectivos em torno delas foram secos durante 24 horas num forno a 60a e, em seguida, foram pesados).
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-39Os resultados encontram-se nos Quadros Illa e Illb.
ED50 anti-inflamatório (efeito tópico), ED50 inibição da glândula vascular (efeito sistémico), índice terapêutico (ED50 sistémico/ED50 tópico) e o índice terapêutico relativo a budesonite ( = 1).
Todos os valores ED50 foram calculados a partir das linhas de regressão linear com os limites de segurança.
J
Os produtos que são objecto do presente invento revelaram, nos estudos farmacológicos efectuados, um baixo efeito sistémico em relação à actividade farmacológica tópica encontrada. A diferença torna-se ainda mias evidente quando são comparados os produtos de referência, budesonite, flunisolite e acetonite triamcinolona; demonstram-se a actividade farmacológica local eficaz e a fraca resposta de glucocorticóide sistémica.
QUADRO
499 CH2-0R-, -41-
ω ο ι—· α ο ρ>< ο (U ϋι dp *·
Φ
Μ)
Η Η Η
ω W Ι-1
4 8 8
8 4
Ω Ω Ω
Ο Ο Ο
Ω Ω Ω
8 8 8
κ-s κ—\ χ\
ο Ω Ω
8 8 8
ω ω
*—* *—X ο
Ω Ω Ω
8 8 8
ω ω
W Ν> W
W | Ν |
1 8 1 ω 5 ω
ω Ο
1
<χ> Ο σ> ο
dp dp dp
10 U3 I σ> ο I
ο 1 V0 1 4^
V0 Ο
dP ϋι dp dP
-499 “42
Ο ο
*»
V0 νο
ω ΙΛ
11 10 kD 00 Ό COMPOSTO
22 S to to W *> cn 22 R 22 S 22 R,S EPIMERO
z—X ω 00 Φ» Φ- ω 1 (Jl 03 z—x Ul ko (Jl ω ko 1 <51 k£) O x ω l-> 00 •χ to to (Jl 1 w Φχ H X H x^z zx H 01 » tO kD O 1 > to ui ui X <31 x»z» 21,7 (17-27,7) ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA TÓPICA (bola de algodão)
555,3 (296,3-1387,3) ! 583,2 (236,2-1440) 667,1 (321,4-1489,2) 608 (359,3-1228,3) 614,7 (279,6-1351) ACTIVIDADE GLUCOCORTICÓIDE SISTÉMICA (inibição das glândulas vasculares )
12,9 kD <1 26,2 29,6 28,3 ÍNDICE TERAPÊUTICO ED50 SISTÉMICO/ ED50 TOPICO
11,8 00 > kD to φχ •X (Jl 27,2 26 ÍNDICE TERAPÊUTICO EM RELAÇÃO A BUDESONITE
H

Claims (13)

14. - Processo para a preparação de novos ésteres de pregna-l,4-dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 em que se prepara um composto da fórmula
CÍI2-O-R2
F na forma de uma mistura estereoisomérica dos epímeros R e S em termos da orientação dos substituintes no átomo de carbono na posição 22, caracterizado por:
R ser um elemento escolhido de entre o grupo constituído por:
R2 ser um elemento escolhido de entre o grupo constituído por
W V / //
-c -ch3, -c -ch-ch3 ch3,
D-499
2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser na forma do epímero (22S)-.
3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser na forma do epímero (22R)-.
4S. - Processo para a preparação de um composto (II) na forma de mistura estereoisomérica dos epímeros R e S em termos da orientação dos substituintes no átomo de carbono na posição 22, caracterizado por:
R-l ser um elemento escolhido de entre o grupo constituído por
J
R2 ser um elemento escolhido de entre o grupo constituído por f //
-c -ch3, -c -ch-ch3 ch3
D-499
5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser na forma do epímero (22S)-.
6a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser na forma do epímero (22R)-.
7a. - Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de compostos das fórmulas (I) e (II) apropriados para a hidrólise-cetalização de compostos de fórmulas:
F ch2-or (VIII)
D-499 caracterizado por R ser um elemento escolhido de entre o grupo constituído por
CH -CH3
CH com solvente anidro escolhido de entre o grupo constituído por dioxano, cloreto de metileno e clorofórmio, contendo o referido solvente nele dissolvido desde cerca de 10 a cerca de 15% por peso de gás de cloreto de hidrogénio, tendo em vista hidrolisar, de modo seleccionado os grupos éster em C-16 e C-17 sucessivamente de modo a formar, na mesma mistura de reacção com os aldeídos ch3-ch2-ch2-ch2-c ch3-çh-c
CH, ch3-ch2-ch-c // ch3 h dos compostos de fórmula (VII) e os aldeídos
O o ch3-ch2-ch2-ch2-c , ch3-ch2-ch-c^
H CH3 H
D-499 )
a partir dos compostos de fórmula (VIII), os correspondentes acetais acima referidos. Esta reacção é efectuada à temperatura ambiente com ácido perclórico como catalisador e rende uma mistura dos epímeros (22R)- e (22S)- em qualquer proporção entre 40% e 60%. A mistura é purificada através de um processo caracterizado pela dissolução do produto bruto numa mistura de 5/3 (v/v) de etanol/acetona numa proporção de 5 g de corticóide por 80 ml da mistura de solventes acima referida e recristalização com 80 ml de água adicionada durante 6 horas sob agitação muito forte.
8a. - Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de compostos de fórmulas:
D-499
-50CH2DR2 caracterizado por as referidas fórmulas representarem os epímeros correspondentes ao centro assimétrico em C-22 em que representa os referidos radicais, apropriados para a hidrólise-cetalização de compostos de fórmulas
D-499
C (VII) (VIII) em que R representa os radicais:
>x° 0
- C -CHo , - C -CH - CHn
I ch3 com solvente anidro escolhido de entre o grupo constituído por dioxano, cloreto de metileno e clorofórmio, sendo o referido solvente, que contem nele dissolvidos desde cerca de 10 a cerca de 15% por peso de gás de cloreto de hidrogénio para hidrolisar de modo seleccionável os grupos éster a C-16 e C-17+, fazendo-se reagir o referido produto hidrolisado com
D-499 os aldeídos, um elemento escolhido do grupo constituído por
0 0 ch3-ch2-ch2-ch2-ç\ ch3-çh-c^
H CH3 H ch3-ch2-ch-c
- c ch3 h para os compostos de fórmula (VII) e os aldeídos:
ch3-ch2-ch2-ch2-C
O s
CHo-CH^-CH-C 3 2 I \ ch3 h
J e dos compostos de fórmula (VIII), os correspondentes acetais C-16, C-17 acima referidos. Esta reacção é efectuada à temperatura ambiente com ácido p-toluenosulfónico como catalisador e que rende o correspondente epímero (22S)-. Esta mistura é purificada por um processo caracterizado pela dissolução do produto bruto numa mistura de 5/3 (v/v) de etanol/acetona numa proporção de 5 g de corticóide por 80 ml
D-499
-53da mistura de solventes acima referida e recristalização com 80 ml de água adicionada durante 6 horas sob agitação muito forte.
9a. - Processo de acordo com as reivindicações l, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado por os compostos intermédios para a preparação de compostos de fórmulas (I) e (II) possuírem as fórmulas:
F
D-499 em que R é um elemento escolhido do grupo constituído por
0 O
- C - CH3 , - C -CH - CH3 ch3
10a. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado por o composto ser utilizado como uma droga anti-inflamatória.
11a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores para a obtenção de um agente medicinal com actividade farmacológica glucocorticóide tópica, caracterizado por o referido agente conter, como ingrediente activo, um composto preparado de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6 na forma de uma mistura diasteroisomérica ou como os epímeros (22R) — ou (22S)-.
12a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por as mesmas conterem como ingrediente activo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 e excipientes apropriados para cada uma.
13a. - Processo para o tratamento e controlo de condições inflamatórias em mamíferos, incluindo seres humanos, caracterizado pela administração tópica de uma dose eficaz do composto de acordo com as reivindicações 1 a 6.
D-499
-55A requerente declara haver depositado o primeiro pedido desta patente nos Estados Unidos da América, em 7 de Setembro de 1990, sob o nB 578.942.
Pede a V. Exa. se digne conceder-lhe a respectiva Patente de Invenção
Lisboa, 6 de Setembro de 1991
VC
D-499
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS ÉSTERES DE PREGNA-1,4DIENO-3,20-DIONA-16-17-ACETAL-21 E SUAS COMPOSIÇÕES
APLICÁVEIS NO TRATAMENTO DE CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS
Descreve-se um invento que se refere a um processo para a preparação de novos ésteres de pregna-1,4-dieno-3,20-diona-!6-l7-acetal-21 em que se preparam compostos de fórmula *2 na forma de um epímero R, um epímero S ou de uma mistura estereoisomérica dos epímeros R e S em termos da orientação dos substituintes no átomo de carbono na posição 22, novos compostos intermediários e um método para a sua preparação por hidrólise-cetalização e utilização desses compostos como drogas e/ou agentes terapêuticos.
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