ES2291539T3 - Antagonistas vii del receptor ccr3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula, caracterizado porque: R1 es alquileno (C1-C2); R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano y nitro; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, acilo, arilo o arilo-alquilo C1-C6; El anillo A es ciclopentilo.
Description
Antagonistas VII del receptor
CCR-3.
Esta invención se refiere a antagonistas de los
receptores CCR-3, a composiciones farmacéuticas que
los contienen, a su uso para tratar enfermedades mediadas por
CCR-3, como por ej. el asma, y a métodos para
prepararlas.
La eosinofilia de los tejidos es una
característica de un número de condiciones patológicas tales como
por ej., asma, rinitis, eczema e infecciones parasitarias (ver
Bousquet, J. y col., N. Eng. J. Med. 323: 1.033-1039
(1990) y Kay, A. B. Y Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48:
51-64 (1992)). En el asma, la acumulación y la
activación de los eosinófilos están asociadas con el daño al
epitelio bronquial y a la hiperrespuesta a los mediadores
constrictores. Se sabe que las quimioquinas tales como RANTES,
eotaxina y MCP-3 activan a los eosinófilos (ver
Baggiolini, M. Y Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15:
127-133 (1994), Rot, A. M., y col., J. Exp. Med.
176, 1489-1495 (1992) y Ponath, P. D. y col., J.
Clin. Invest. Vol. 97, #3, 604-612 (1996)). Sin
embargo, a diferencia de RANTES y MCP-3, que
también inducen la migración de otros tipos celulares de leucocitos,
la eotaxina es selectivamente quimiotáctica con respecto a los
eosinófilos (ver Griffith-Johnson, D. A. y col.,
Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993) y Jose, P. J. y col.,
Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). La acumulación
específica de eosinófilos fue observada en el sitio de
administración de eotaxina, ya sea por inyección intradérmica o
intraperitoneal o por inhalación de aerosol (ver
Griffith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy.
Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. y col., J. Exp. Med. 179,
881-887 (1994); Rothenberg, M. E. y col., J. Exp.
Med. 181, 1211 (1995) y Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97,
#3, 604-612 (1996)).
Los glucocorticoides tales como dexametasona,
metprednisolona e hidrocortisona han sido usados para tratar muchos
trastornos relacionados con eosinófilos, incluyendo el asma
bronquial (R. P. Schleimer y col., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559
(1990)). Se cree que los glucocorticoides inhiben la supervivencia
de los eosinófilos mediada por IL-5 e
IL-3 en estas enfermedades. Sin embargo, el uso
prolongado de glucocorticoides puede llevar a efectos colaterales
tales como glaucoma, osteoporosis y retardo del crecimiento en los
pacientes (ver Hanania, N. A. y col., J. Allergy and Clin.
Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) y Saha, M. T. Y
col., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142
(1997)). Por lo tanto, es conveniente tener en medio alternativo
para tratar las enfermedades relacionadas con eosinófilos sin
incurrir en estos efectos colaterales indeseados.
Recientemente, se identificó al receptor
CCR-3 como un receptor de quimioquinas importantes
que los eosinófilos usan para su respuesta a eotaxina, RANTES y
MCP-3. Cuando se transfectaron en una línea de
pre-beta.linfoma del ratón, eotaxina, RANTES y
MCP-3 ligados a CCR-3 brindaron
respuestas quimiotácticas en estas células a eotaxina, RANTES y
MCP-3 (ver Ponta, P. D. y col., J. Exp. Med. 183,
2437-2448 (1996)). El receptor CCR-3
es expresado en la superficie de eosinófilos, células T (subtipo
Th-2), basófilos y mastocitos y es altamente
selectivo con respecto a eotaxina. Los estudios han demostrado que
el tratamiento previo de los eosinófilos con un
mAb-CCR-3 inhibe completamente la
quimiotaxis de los eosinófilos con respecto a eotaxina, RANTES y
MCP-3 (ver Heath, H. y col., J. Clin. Invest., Vol.
99, #2, 178-184 (1997)). Las patentes
estadounidenses expedidas a los solicitantes, las patentes U.S.
Nos. 6.140.344 y 6.166.015 y la solicitud EP publicada, la
EO903349, publicada el 24 de marzo de 1999, revelan antagonistas de
CCR-3 que inhiben el reclutamiento eosinofílico por
las quimioquinas como por ej., la eotaxina.
Por lo tanto, el bloqueo de la capacidad del
receptor CCR-3 para ligar a RANTES y
MCP-3 y eotaxina y de este modo prevenir el
reclutamiento de eosinófilos debería ayudar en el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos.
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de inhibir la ligadura de eotaxina al receptor
CCR-3 y de este modo proveen un medio para combatir
las enfermedades inducidas por eosinófilos, como por ej. el
asma.
En un primer aspecto, esta invención provee un
compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde:
R^{1} es metileno o etileno;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1-6}, alcoxilo, haloalquilo
C_{1-6}, halo, ciano y nitro;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o
arilalquilo;
El anillo A es ciclopentilo;
D es N o C-R^{b};
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R^{a})-, -C(=S)N(R^{a}),
-SO_{2}N(R^{a})-, -C(=O)O-, -C(=S)O-,
-S(=O)_{2}O-;
R^{4} es alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroalquilo o acilalquilo;
R^{a} es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo,
arilalquilo, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
y
R^{b} es hidrógeno o alquilo;
esteres, carbamatos o grupos hidroxi funcionales
en compuestos de fórmula (I), enantiómeros individuales y mezclas
racémicas y no racémicas de enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Además, entre los compuestos como se definieron
más arriba [serán mencionados a continuación bajo (i)], se
prefieren los siguientes compuestos:
(ii) El compuesto de (i), que es un compuesto de
Fórmula (II):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
(i).
(iii) El compuesto de (i), que es un compuesto
de Fórmula (III):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
(i).
(iv) El compuesto de una cualquiera de (i) a
(iii) en donde R^{1} es metileno.
(v) El compuesto de una cualquiera de (i) a
(iii) en donde R^{2} es 4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
(vi) El compuesto de una cualquiera de (i) a
(iii) en donde R^{3} es hidrógeno.
(vii) El compuesto de una cualquiera de (i) a
(iii) en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R^{a})-, -C(=S)N(R^{a})- o
-C(=O)O-.
(viii) El compuesto de (i) que es un compuesto
de fórmula (IV):
en donde
R^{3}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
(i).
(ix) El compuesto de una cualquiera de (i) a
(viii) en donde R^{4} es ciclohexilo, alilo, isopropilo,
n-butilo, o 2-(etoxicarbonil)etilo.
(x) El compuesto de (i) que es:
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}amida
del ácido ciclohexanocarboxílico;
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-ciclohexil-urea;
1-alil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]
-ciclopentil}-urea;
1-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-isopropil-urea;
1-butil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-urea;
éster etílico del ácido
3-(3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-ureido)-propiónico;
o una sal del
mismo.
En un segundo aspecto, esta invención provee
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto esta invención proporciona
procedimientos aquí descritos para la preparación de compuestos de
fórmula (I).
En un cuarto aspecto se describen nuevos
intermedios que son útiles para preparar compuestos de fórmula
(I).
En un quinto aspecto, esta invención provee un
compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para usar en el diagnóstico o tratamiento médico,
especialmente para el uso en el tratamiento de enfermedades
mediadas con CCR-3, incluyendo enfermedades
respiratorias tales como el asma.
En un sexto aspecto, esta invención provee el
uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para
tratar una enfermedad en un mamífero que se puede tratar por medio
de la administración de un antagonista del receptor
CCR-3 (por ej., asma).
A menos que se indique de otra manera, los
siguientes términos usados en la memoria y las reivindicaciones
tienen los significados dados a continuación.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se
definieron en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero
no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo.
"Acilalquilo" significa un radical
-alquileno-C(O)R en donde R es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, fenilo opcionalmente
sustituido, bencilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o
dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen
metilcarbonilmetilo, 2-(etoxicarbonil)etilo,
2-(metoxicarbonil)etilo, 2-carboxietilo.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
fenilalquilo son como se definieron en la presente. Ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a formilamino,
acetilamino, ciclohexilcarbonilamino,
ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino,
bencilcarbonilamino.
"Alcoxi" significa un radical -OR en donde
R es un alquilo como se definió en la presente, por ej., metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical
-C(O)-R en donde R es alcoxi como se definió
en la presente.
"Alquenilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos
de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble, por ej.,
etenilo, propenilo.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, por ej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, tert-butilo,
pentilo.
"Alquilamino" o "monoalquilamino"
significa un radical -NHR en donde R representa un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define
en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están
limitados a metilamino, etilamino, isopropilamino,
ciclohexilamino.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a seis átomos de carbono, por ej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno.
"Alquinilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos
de carbono que contiene por lo menos un enlace triple, por ej.,
etinilo, propinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un radical
-S(O)_{2}R en donde R es un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define
en la presente, por ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo,
propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un radical
-S(O)R en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo, como se define en la presente,
por ej., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo,
butilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo.
"Alquiltio" significa un radical -SR en
donde R es un alquilo como se definió más arriba, por ej., metilito,
etiltio, propiltio, butiltio.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi,
alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto,
metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente el término arilo
incluye, pero no está limitado a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo,
metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y
los derivados de los mismos.
"Arileno" significa un grupo arilo
divalente como se definió más arriba.
"Arilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos
de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo arilo.
Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no están limitados a,
bencilo,
2-feniletan-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
naftobencilo,
2-naftofeniletan-1-ilo.
"Ariloxi" significa un radical
-O-R en donde R es un grupo arilo como se define en
la presente.
"Carbamoilo" significa el radical
-C(=O)NH_{2}.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
del anillo, por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo.
"Cicloalquil-alquilo"
significa un radical -R^{x}R^{y} en donde R^{x} es un grupo
alquileno y R^{y} es un grupo cicloalquilo como se define en la
presente, por ej., ciclohexilmetilo.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
en donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a
dimetilamino, metilamino,
di(1-metiletil)-amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, preferentemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ej.,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}.
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo
menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
del anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos
restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del
radical heteroarilo estará a un anillo aromático. El anillo
heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o
más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes,
seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo,
heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en
donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi,
haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro,
ciano, mercapto, metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente,
el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo,
tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo,
benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo y derivados de los
mismos.
"Heteroarileno" significa un grupo
heteroarilo divalente como se definió más arriba.
"Heteroarilalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo
heteroarilo.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente, en donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en
donde n es un entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión
del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en
donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente uno de
otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino
o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no están
limitados a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfonietilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo,
metilamino-sulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo,
metilaminosulfonilpropilo.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más,
preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de
que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por
consiguiente, como se usa en la presente, el término
"hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos
heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado
asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de
síntesis, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por
un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo),
alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ej.,
acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ej.,
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N,O-dimetilhidroxilamino.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede
ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos
en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no
ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono- o
disustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo
puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye
situaciones en donde el grupo arilo es mono- o disustituido con un
grupo alquilo y situaciones en donde el grupo arilo no está
sustituido con el grupo alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni
biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también
para uso farmacéutico para los seres humanos. Un "excipiente
farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria y las
reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico;
o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el
compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por
ej., un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un
ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como
etanolamino, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina.
"Fenilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos
de hidrógeno del radical alquilo ha sido reemplazado por un fenilo
opcionalmente sustituido.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de
átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula,
enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos
protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs,
"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2da. ed.,
1991) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthetic
Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons,
1971-1996). Los grupos amino protectores
representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
(SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Grupos hidroxi
protectores representativos incluyen aquellos en donde el grupo
hidroxi es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y ésteres de
tritilo, así como también éteres de alquilo, éteres de
tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que puede estar expuesto a, o estar predispuesto a, una
enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas de
la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o
reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la
enfermedad o sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
gravedad y la edad, pero, etc., del mamífero a ser tratado.
"Profármacos" significa cualquier compuesto
que libera un fármaco original activo de acuerdo con la Fórmula I
in vivo cuando un profármaco de este tipo es administrado a
un mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I son
preparados modificando los grupos funcionales presentes en el
compuesto de Fórmula I de tal modo que las modificaciones pueden
ser separadas in vivo para liberar el compuesto original. Los
profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo es un compuesto de Fórmula I está
ligado a cualquier grupo que pueda ser separado in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están
limitados a ésteres (por ej., derivados de acetato, formato y
benzoato), carbamatos (por ej.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi en compuestos de
Fórmula I.
Fórmula I.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de
sus átomos o la configuración de sus átomos en el espacio son
denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la
configuración de sus átomos en el espacio son denominados
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en
espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y los que
son imágenes en espejo no superponibles uno con respecto al otro
son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un
centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a
cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un
enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de
su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuenciación
R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula hace
girar el plano de luz polarizada y es designado como
dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o
(-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como
enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla
que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es denominada
una "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer
uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden ser
producidos por lo tanto como estereoisómeros (R) o (S) o como
mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la
descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria
y en las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros
como las mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los
métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación
de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver
discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry",
4ta. edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
En general, la nomenclatura usad en esta
solicitud está basada en AUTONOM^{TM}, un sistema computarizado
del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura
sistemática de IUPAC. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en
donde R_{1} es metileno; R_{2} es 4-clorofenilo;
L es C(=O); A es ciclopentilo; R_{3} es hidrógeno, R_{4} es
ciclohexilo; y D es -CH- (Ejemplo 1) es denominado:
{2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}amida
del ácido ciclohexanocarboxílico;
Compuestos representativos de Fórmula (I) se
muestran en la siguiente tabla.
Si bien se describió más arriba la definición
más amplia de esta invención, se prefieren algunos compuestos de
Fórmula (I).
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{1} es metileno.
Los compuestos de Fórmula (I) ligan en forma
inesperadamente potente al receptor CCR-3.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{2} es metilo, etilo, metoxi,
trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo; más preferentemente
4-nitrofenilo,
4-nitrofluorometilfenilo,
4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
3-metil-4-nitrofenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo
o 3,4-diclorofenilo. Se prefieren particularmente
4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno o metilo,
preferentemente hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R^{a})-, -C(=S)N(R^{a})- o
C(=O)O-. Se prefieren más los compuestos en donde L es
-C(=O)-, -C(=O)N(R^{a})-, más preferentemente
-C(=O)N(R^{a})-. En lo que precede, R^{a} es
preferentemente hidrógeno o metilo, más preferentemente
hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde D es N. Cuando D es
C-R^{b}, los compuestos que se prefieren son
aquellos en donde R^{b} es hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{4} es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo alquenilo o acilalquilo; más preferentemente
ciclohexilo, alilo, isopropilo, n-butilo o
2-(etoxicarbonil)-etilo.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L tienen cualquiera de los
valores descritos en la
presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L tienen cualquiera de los
valores descritos en la
presente.
\newpage
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (IV):
en donde R^{3}, R^{4}, A, D y L
tienen cualquiera de los valores descritos en la
presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (VI):
en donde R^{4} y D tienen
cualquiera de los valores definidos en la
presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (VII):
en donde R^{4} y D tienen
cualquiera de los valores descritos en la
presente.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-amida
del ácido ciclohexanocarboxílico;
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-ciclohexil-urea;
1-alil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]
-ciclopentil}-urea;
1-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-isopropil-urea;
1-butil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-urea;
éster etílico del ácido
3-(3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-ureido)-propiónico;
o una sal del
mismo.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de los receptores CCR-3 e inhiben el reclutamiento
de eosinófilos por las quimioquinas de CCR-3 tales
como RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3
y MCP-4. Los compuestos de esta invención y las
composiciones que los contienen son útiles en el tratamiento de
enfermedades inducidas por eosinófilos tales como las enfermedades
inflamatorias o alérgicas e incluyendo enfermedades alérgicas
respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades del
pulmón por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad,
neumonías eosinofílicas (por ej., neumonía eosinofílica crónica);
enfermedades intestinales inflamatorias (por ej., enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa); y psoriasis y dermatosis inflamatorias
tales como dermatitis y eczema.
La actividad antagonista del
CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser
medida por medio de ensayos in vitro tales como ensayos de
ligadura de ligandos y de quimiotaxis como se describe con mayores
detalles en los Ejemplos 4, 5 y 6. La actividad in vivo
puede ser ensayada en el asma inducida por ovoalbúmina en el modelo
de ratones Balb/c como se describe con mayores detalles en el
Ejemplo 7.
En general, los compuestos de esta invención
pueden ser administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva
por cualquiera de los modos de administración aceptados para los
agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad real del
compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo,
dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la
enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la
potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración y
otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de Fórmula (I) pueden oscilar entre aproximadamente
0,01-20 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor por día; preferentemente aprox. 0,1-10
mg/Kg/día. Así, para la administración a una persona de 70 Kg, el
rango de dosis sería más preferentemente de aprox. 7 mg a 0,7 g por
día.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados como composiciones farmacéuticas por una
cualquiera de las siguientes vías de administración: oral,
transdérmica, por inhalación (por ej., inhalación intranasal u
oral) o parenteral (por ej., intramuscular, endovenosa o
subcutánea). Una manera de administración preferida es la oral,
usando un régimen de dosis diario conveniente que puede ser ajustado
de acuerdo con el grado de la afección. Las composiciones pueden
tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones,
suspensiones, liposomas, elixires, o cualquier otra composición
apropiada. Otra manera preferida para administrar compuestos de esta
invención es la inhalación. Este es un medio efectivo para liberar
un agente terapéutico directamente en el tracto respiratorio para el
tratamiento de enfermedades tales como el asma y otros trastornos
del tracto respiratorio similares o relacionados (ver Patente
estadounidense No. 5.607.915).
La elección de la formulación depende de varios
factores tales como el modo de la administración del fármaco y la
biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Para la liberación
vía inhalación, el compuesto puede ser formulado como soluciones o
suspensiones líquidas, propulsores en aerosol o polvo seco y
cargados en un dispensador adecuado para la administración. Existen
tres tipos de dispositivos de inhalación farmacéutica - inhaladores
nebulizadores, inhaladores con dosis dosificada (MDI) e inhaladores
de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores, producen una
corriente de aire de alta velocidad que hace que los agentes
terapéuticos (que han sido formulados en una forma líquida) se
rocíen como una niebla que es transportada al tracto respiratorio
del paciente. Los MDIs tienen típicamente la formulación envasada
con un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo
descarga una cantidad medida de agente terapéutico por medio del gas
comprimido, brindando así un método confiable de administración de
una cantidad determinada del agente. Los DPIs administran los
agentes terapéuticos en forma de un polvo que fluye libremente que
puede ser dispersado en la corriente de aire inspiratoria del
paciente durante la respiración por el dispositivo. Para lograr un
polvo que fluye libremente, el agente terapéutico es formulado con
un excipiente, tal como lactosa. Una cantidad medida del agente
terapéutico es formulada con un excipiente, tal como lactosa. Una
cantidad medida del agente terapéutico es almacenada en una forma
de cápsula y es dispensado al paciente con cada accionamiento.
Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas
especialmente para drogas que muestran pobre biodisponibilidad en
base al principio de que la biodisponibilidad puede ser aumentada
aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de
partícula. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.107.288
describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el
rango de tamaño de 10 a 1.000 nm en donde el material activo es
soportado en una matriz reticulada de macromoléculas. La patente
estadounidense No. 5.145.684 describe la producción de una
formulación farmacéutica en donde la sustancia del fármaco es
pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400
nm) en presencia de un modificador de superficie, y luego es
dispersada en un medio líquido para dar una formulación
farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente
alta.
Las composiciones comprenden, en general, un
compuesto de Fórmula (I) en combinación con por lo menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables
son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan
adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I).
Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido,
semi-sólido o, en el caso de una composición en
aerosol, un excipiente gaseoso que se encuentra disponible
generalmente para el experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio,
estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio,
leche descremada seca. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden
ser seleccionados entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y
varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal,
vegetal o sintético, por ej., aceite de maní, aceite de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos,
particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución
salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Los gases comprimidos pueden ser usados para
dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los
gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido
de carbono, etc.
Para las formulaciones de liposomas del fármaco
para la administración parenteral u oral, el fármaco y los lípidos
se disuelven en un solvente orgánico adecuado, por ej.,
tert-butanol, ciclohexano (1% etanol). La solución
es liofilizada y la mezcla de lípidos es suspendida en un tampón
acuoso y se deja que forme un liposoma. Si es necesario, el tamaño
del liposoma puede ser reducido por sonicación (ver, Farnk Szoka,
Jr. Y Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and
Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev.
Biophys. Bioeng., 9: 467-508 (1980) y D. D. Lasic,
"Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:
467-608 (1998)).
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se describen en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", editado por E. W. Martín (Mack Publishing Company,
18va. ed., 1990).
El nivel del compuesto en una formulación puede
variar dentro del rango completo empleado por los expertos en la
técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de
porcentaje en peso (% en p), de aprox. 0,01 a 99,99% en peso de un
compuesto de Fórmula (I) basado en la formulación total, siendo el
resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados.
Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de aprox. 1
a 80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que
contienen un compuesto de Fórmula (I) se describen en el Ejemplo
4.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados de diversas maneras conocidas por el experto en la
técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a,
los procedimientos sintéticos generales descritos más abajo.
Los materiales de partida y los reactivos usados
para preparar estos compuestos se pueden obtener o bien de
proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee,
Wis., EE.UU.), Bachem (Torrance, Calif., EE.UU.),
Enika-Chemie, o Sigma (St. Louis, Mo., EE.UU.),
Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C.
92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL329QZ, GB), Menai Organics
Ltd., (Gwynedd, N. Wales, GB), Butt Park Ltd., (Dist. Interchim.
Montlucon Cedes, Francia) o son preparados por medio de los métodos
conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los
procedimientos indicados en las referencias tales como "Fieser
and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volúmenes
1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds", Volúmenes 1-5 y
Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), "Organic
Reactions", Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons,
1991), "March's Advanced Organic Chemistry", (John Wiley and
Sons, 1992) y "Larock's Comprenhensive Organic Transformations"
(VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son simplemente
ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales pueden
sintetizarse los compuestos de esta invención y se podrán realizar,
y le serán sugeridas al experto en la técnica, diversas
modificaciones a estos esquemas, haciendo referencia a esta
descripción.
descripción.
Los materiales de partida y los intermediarios
de la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea usando
técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a filtración,
destilación, cristalización, cromatografía. Tales materiales pueden
ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo
constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos de Fórmula (I) son preparados
generalmente a partir de la amina precursora de Fórmula (Ia) como
se muestra más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de Fórmula (Ia) y
su conversión a compuestos de Fórmula I es ilustrada en los
siguientes Esquemas 1-8.
Los esquemas 2 y 3 muestran métodos para
preparar compuestos de Fórmula Ia. Se provee una ilustración
específica para R^{1}-R^{2} cuando es
4-clorobencilo en las Preparaciones 1 a 6. La
preparación de compuestos análogos en donde R^{1} y R^{2}
varían dentro del alcance completo de esta invención puede ser
preparada fácilmente por el experto den la técnica a la luz de esta
memoria y las referencias incorporadas.
\newpage
Esquema
1
Síntesis de ciclobutilaminas -
anillo A =
ciclobutilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis de cis diaminas -
anillo A = ciclopentilo y
ciclohexilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Síntesis de trans diaminas -
anillo A = cicloalquilo, tetrahidrofuranilo (referencia),
pirrolidinilo (referencia) o tetrahidro-tiofenilo
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
A
Una solución 0,5-1,5 M de la
amina, R_{2}NH (1 equiv.) y el epóxido especificado, 3a
(1,1-10 equiv.) en EtOH es agitada a
80-95ºC durante 2 a 4,5 días, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se concentró. El amino alcohol crudo es
purificado por cromatografía o recristalización.
Procedimiento general
B
Una solución 0,2-0,3 M del amino
alcohol (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC es tratada
sucesivamente con Et_{3}N (2 equiv.) y MeSO_{2}Cl (2 equiv.),
agitada a 0ºC durante 1 a 2 horas, y dividida entre CH_{2}Cl_{2}
y 10-15% de NH_{4}OH. La fase acuosa es extraída
con CH_{2}Cl_{2} y los extractos son secados y concentrados.
Una solución 0,13 M del residuo en 2,5:1 dioxano:
28-30% en peso de NH_{4}OH es agitada a
70-80ºC durante 2,5-1,8 horas, se
deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se
divide entre EtOAc y NaOH 1 N, la fase acuosa se extrae con EtOAc y
los extractos se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El
producto crudo se purifica por cromatografía o se usa sin
purificación ulterior.
Esquema 4
(referencia)
Síntesis de sulfona - anillo A =
sulfolano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Síntesis de anilina - anillo A =
fenilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas 6 y 7 muestran la preparación de
compuestos de Fórmula Ia en donde el anillo A está sustituido. El
Esquema 6 muestra la preparación de los compuestos de Fórmula Ia con
un anillo A ciclopentilo sustituido. El Esquema 7 muestra la
preparación de los compuestos de Fórmula Ia con un anillo A de
pirrolidina sustituido por medio del tratamiento de la pirrolidina
no sustituida 7a (R = H) con el reactivo apropiado para producir la
pirrolidina sustituida 7b.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
(referencia)
Síntesis del anillo A
cicloalquilo
\newpage
Esquema 7
(referencia)
Síntesis del anillo A de
pirrolidina
Los esquemas 8 y 9 muestran métodos para
convertir compuestos de Fórmula (Ia) en compuestos de Fórmula (I)
en donde L y A varían.
Esquema
8
Procedimiento general
C
Una solución 0,1-0,6 M de la
amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a
0-20ºC es tratada con el isocianato especificado
(1,1-2 equiv.), agitada durante
0,5-1,5 horas, y dividida entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa es extraída con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos son secados y concentrados. La
urea cruda es purificada por cromatografía en columna o TLC
preparativa o usada en el paso siguiente sin purificación
ulterior.
Procedimiento general
D
Una solución 0,1-0,6 M de la
amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a
0-20ºC es tratada con el isocianato especificado
(1,1-2 equiv.), agitada durante
0,5-1,5 horas, y dividida entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa es extraída con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos son secados y concentrados. La
urea cruda es purificada por cromatografía en columna o TLC
preparativa o usada en el paso siguiente sin purificación ulterior.
Una solución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} es tratada con HCl
1N en Et_{2}O y concentrada para dar la sal clorhidrato.
Procedimiento general
E
Una solución 0,1-0,4 M de la
amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado
(1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC es
tratada sucesivamente con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
(0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(DEC) (1,3-2 equiv.), agitada a
0-20ºC durante 2-72 horas, y
dividida entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase
acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} y los extractos son secados
y concentrados. La amida cruda es purificada por cromatografía en
columna y/o TLC preparativa.
Procedimiento general
F
Una solución 0,1-0,4 M de la
amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado
(1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC es
tratada sucesivamente con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
(0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(DEC) (1,3-2 equiv.), agitada a
0-20ºC durante 2-72 horas, y
dividida entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase
acuosa es extraída con CH_{2}Cl_{2} y los extractos son secados
y concentrados. La amida cruda es purificada por cromatografía en
columna y/o TLC preparativa. Una solución de la base libre en
CH_{2}Cl_{2} es tratada con HCl 1 N en Et_{2}O y concentrada
para dar la sal clorhidrato.
El esquema 9 y los siguientes procedimientos
G-O describen los diversos métodos usados para
convertir los compuestos de Fórmula Ia en compuestos de Fórmula I
en donde L varía.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
G
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el cloruro de sulfonilo apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche.
La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv)
(Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar
durante la noche. El sólido fue recogido por filtración y lavado
con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
concentró para dar el producto.
Procedimiento general
H
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el cloruro de ácido apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche.
La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv.) y
MP-carbonato (2 equiv.) (Argonaut Technologies Inc.,
San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar durante la noche. El sólido
fue recogido por filtración y lavado con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. del filtrado se concentró para dar el
producto.
Procedimiento general
I
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el ácido carboxílico apropiado (1,5 equiv.) y
PS-carbodiimida (2 equiv.) (Argonaut Technologies
Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo
girar durante la noche. La mezcla se trató con
MP-carbonato (2 equiv.) y se hizo girar durante la
noche. El sólido fue recogido por filtración y lavado con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto.
Procedimiento general
J
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
y el isocianato apropiado (1,2 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se
agitó durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto
crudo que fue purificado por cromatografía paralela usando un
gradiente escalonado (2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
Procedimiento general
K
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el isocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se
agitó durante la noche. La mezcla se trató con
MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido
fue recogido por filtración y lavado con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH
durante 2 horas. El sólido fue recogido por filtración y lavado con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto purificado.
Procedimiento general
L
Una mezcla de la anilina apropiada y resina
foxima (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante
3 horas. Si la anilina no se disuelve se agrega trietilamina (3,5
equiv.). La mezcla se hizo girar durante la noche. El sólido fue
recogido por filtración y lavado con CH_{2}Cl_{2}, MeOH,
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. Una mezcla de sólido y
la amina requerida Ia (1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y
tolueno (1,5 ml) se calentó a 80ºC agitando durante la noche y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido fue recogido por
filtración y lavado con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}.
El filtrado se concentró para dar el producto.
Procedimiento general
M
Una mezcla de la anilina apropiada (1,2 equiv.),
trifosgeno (0,4 equiv.) y trietilamina (1,4 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2}, fue calentada a 35ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se agregó la amina requerida Ia (1
equiv.). La mezcla se agitó durante la noche, se lavó con H_{2}O y
salmuera, se pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar el producto crudo que fue purificado por cromatografía
paralela.
Procedimiento general
N
Una mezcla de la amina requerida Ia (1 equiv.) y
el tioisocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
fue agitada durante la noche. La mezcla se trató con
MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido
se recogió por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH
durante 2 horas. El sólido fue recogido por filtración y lavado con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto purificado.
Procedimiento general
O
Una mezcla de la amina requerida Ia (1 equiv.) y
la succinimida apropiada (1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
fue agitada durante la noche. Si la reacción no era completa, se
calentaba a 38ºC durante 1 hora. La mezcla se lavó con H_{2}O y
salmuera, se pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar el producto crudo que fue purificado por medio de purificación
paralela (gradiente escalonado 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
A menos que se indique de otra manera, todas las
reacciones no acuosas fueron realizadas bajo una atmósfera de
nitrógeno y se usó Na_{2}SO_{4} para secar todas las capas
orgánicas. Las purificaciones fueron llevadas a cabo típicamente
por cromatografía flash en gel de sílice (malla
230-400) o TLC preparativa en placas Uniplate
Silica Gel GF PLC (20 x 20 cm, 1.000 micrones) de Analtech, Inc.,
Newark, DE. La alúmina usada era básica con 6% en peso de H_{2}O
(Brockmann III). Los puntos de fusión tomados en tubos capilares no
están corregidos. Los espectros IR fueron determinados en KBr. Los
espectros NMR fueron realizados en CDCl_{3} a menos que se
indique de otra manera. Los espectros ^{1}H NMR fueron registrados
en instrumentos a 300 MHz y los espectros ^{13}C fueron
registrados a 75,5 MHz. Los análisis espectrales de masa fueron
realizados usando ionización por electrospray. La HPLC de fase
inversa analítica fue realizada en un sistema Shimadzu equipado con
un espectrómetro de conjunto de diodos (rango
190-300 nm; Hewlett Packard). La fase estacionaria
era una columna Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution
(4,6 mm x 50 mm; Hewlett Packard), la fase móvil A era 0,1% ácido
trifluoroacético y la fase móvil B era CH_{3}CN. Se empleó un
caudal de 2,5 ml/min con un gradiente lineal de
20-55% B en 5 min y luego 55-20% B
en 5 min. Todas las reacciones de síntesis paralelas fueron
realizadas en tubos sellados que fueron venteados antes de ser
girados durante la noche. Amberlite IRA67 (Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, Wis., EE.UU.) fue lavada consecutivamente con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y
luego secada bajo vacío antes del uso. Todos los productos
derivados de las reacciones de síntesis paralelas fueron
caracterizados por medio de HPLC-MS.
Las siguientes Preparaciones (1 a 7) son útiles
para preparar intermediarios sintéticos que pueden ser usados para
preparar compuestos de la invención, como se describió en los
Esquemas y los Ejemplos.
Paso
A
Siguiendo el Procedimiento A, se alquiló la
4-(4-clorobencil)-piperidina (ver
Preparación 7) (52 mg, 0,25 mmoles) con
7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano
(0,25 ml, 2,5 mmoles) en EtOH (0,5 ml) a 80ºC durante 3 días. La
cromatografía del producto crudo con
90:9,5:0,5-80:19:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
dio el producto (68 mg, 88%) como un aceite pardo que solidificó
después de reposo como un sólido cremoso: pf
100-101,3ºC; IR 3379, 2929 cm^{-1}; ^{1}H NMR
\delta 1,05-1,76 (m, 12H), 2,02 (dt, J = 2,4, 11,6
Hz, 1H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,49 (d, J = 7,0 Hz,
2H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,34 (m, 1H),
4,05 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 2H); MS m/z 308
(M+H)^{+}. Anal. (C_{18}H_{26}ClNO) C, H, N.
Paso
B
Se trató sucesivamente una solución de
(\pm)-trans-2-[4-(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-ciclohexanol
(390 mg, 1,27 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) a 0ºC con
Et_{3}N (350 \mul, 2,53 mmoles) y MeSO_{2}Cl (194 \mul,
2,53 mmoles), se agitó a 0ºC durante 2 horas, y se dividió entre
CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH al 10%. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se lavaron los extractos con salmuera, se secaron
y concentraron. Se agitó una solución del residuo en THF (3 ml) y
28-30% en peso de NH_{4}OH (1,2 ml) a 70ºC durante
24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc
y NaOH 1N. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron los
extractos con salmuera, se secaron y concentraron. La cromatografía
del residuo en alúmina con 1:3 EtOAc:MeOH a 100% MeOH y una
cromatografía subsiguiente en alúmina con 20:1 hexanos:EtOAc a 100%
EtOAc seguido por 3:1 EtOAc:MeOH a 100% MeOH dio el producto (260
mg, 67%) como un aceite pardo que solidificó después de reposo; pf
69,1-70,4ºC; ^{1}H NMR \delta
1,03-1,34 (m, 6H), 1,37-1,52 (m,
1H), 1,57-1,77 (m, 5H), 1,92-2,05
(m, 3H), 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45-2,64 (m,
3H), 2,73 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS m/z 307
(M+H)^{+}.
Paso
A
Siguiendo el Procedimiento General A, se agitó
una solución de
4-(4-clorobencil)-piperidina (17,86
g, 85,05 mmoles) y
6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano
(50 g, 0,6 moles) en EtOH (170 ml) a 95ºC durante 40 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se cristalizó el
residuo en CH_{2}Cl_{2} caliente (80 ml), se concentró la
mezcla de cristalización a la mitad del volumen y se mantuvo a 0ºC
durante la noche y se filtró, y se enjuagó el precipitado con
hexanos fríos para dar el producto (18,2 g, 73%) como un sólido
pardo. Se concentraron las soluciones madre a la mitad del volumen,
se diluyeron con CH_{2}Cl_{2} y se mantuvieron a -10ºC durante
1 h, y se enjuagó el precipitado con CH_{2}Cl_{2} frío y hexanos
para dar producto adicional (1,8 g, 7%) como un sólido pardo: pf
104,1-105,5ºC; IR 3436, 2928 cm^{-1}; ^{1}H NMR
\delta 1,19-1,75 (m, 8H),
1,81-1,99 (m, 4H), 2,06 (dt, J = 2,5, 11,7 Hz, 1H),
2,47 (m, 1H), 2,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,07 (m, 1H),
4,10 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); ^{13}C NMR \delta
21,63, 27,35, 32,01, 32,15, 34,31, 37,87, 42,47, 50,47, 52,97,
75,15, 75,22, 128,27, 130,43, 131,55, 139,04; MS m/z 294
(M+H)^{+}. Anal. (C_{17}H_{24}ClNO\cdot0,1 H_{2}O)
C, H, N.
Paso
B
Siguiendo el Procedimiento General B, se trató
sucesivamente una solución de
(\pm)-trans-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentanol
(205 mg, 0,697 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2,8 ml) a 0ºC con
Et_{3}N (190 \mul, 1,4 mmoles) y MeSO_{2}Cl (110 \mul, 1,4
mmoles), se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se dividió entre
CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH al 10%. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron y concentraron los extractos para dar
220 mg de un aceite. Se agitó una solución del residuo (110 mg) en
dioxano (2 ml) y 28-30% e peso de NH_{4}OH (0,8
ml) a 70-80ºC durante la noche, se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. Se dividió el residuo entre
EtOAc y NaOH 1N, se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se lavaron
los extractos con salmuera, se secaron y concentraron. La
cromatografía del residuo en alúmina con 10:1 hexanos:EtOAc a 100%
EtOAc seguido por 95:4,75:0,25-60:38:2
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio el producto (87 mg, 85%) como
un aceite: ^{1}H NMR \delta 1,18-1,71 (m, 9H),
1,76-2,00 (m, 3H), 2,07 (dt, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H),
2,31 (m, 1H), 2,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86-2,99
(m, 2H), 3,19 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS m/z
293,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Una solución de
(\pm)-trans-2-azido-ciclopentanol
(1,27 g, 10,0 mmoles) (Zhang, Z. Da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta
1993, 76, 2602) en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) a 0ºC fue tratada
sucesivamente con piridina (0,88 ml, 10,9 mmoles) y cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo (2,22 g,
10,0 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente.
Se agitó la reacción durante 4 días, durante los cuales se agregaron
piridina (0,9 ml, 11 mmoles) y ácido
4-nitro-bencenosulfónico (2,2 g, 10
mmoles) adicionales y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N.
Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron los
extractos con NaHCO_{3} saturado, se secó y concentró. La
cromatografía del residuo con 10:1-4:1 hexanos:
EtOAc dio el producto (2,63 g, 84%) como un aceite amarillo:
^{1}H NMR \delta 1,61- 1,90 (m, 4H), 2,00-2,16
(m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,43 (m,
2H).
Paso
B
Una solución oscura del
2-azido-ciclopentil éster del ácido
(\pm)-trans-4-nitro-bencenosulfónico
(630 mg, 2,0 mmoles),
4-(4-clorobencil)-piperidina (420
mg, 2,0 mmoles) y Et_{3}N (280 \mul, 2,0 mmoles) en CH_{3}CN
(4 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 10 días y a 65ºC
durante 2 días, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
concentró. Se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N,
se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se secaron y
concentraron los extractos. La cromatografía del residuo con
20:1-1:1 hexanos:EtOAc seguido por cromatografía
con 100% de CH_{2}Cl_{2} a 95:4,75:0,25
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio el producto (145 mg, 22%) como
un aceite pardo: ^{1}H NMR \delta 1,32-1,90 (m,
13H), 2,33 (m, 1H), 2,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,06
(m, 1H), 4,04 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS
m/z 319,2 (M-H)^{-}.
\newpage
Paso
C
Una solución de
(\pm)-cis-1-(2-azido-ciclopentil)-4-(4-clorobencil)-piperidina
(210 mg, 0,65 mmoles) en THF (2,5 ml) fue tratada sucesivamente con
PPh_{3} (514 mg, 1,96 mmoles) y H_{2}O (141 \mul, 7,83
mmoles), sometida a reflujo durante 3,5 horas, se dejó enfriar a
temperatura ambiente, y se concentró. La cromatografía del residuo
con 90:9,5:0,5-75:23,75:1,25
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio el producto (183 mg, 95%) como
un aceite incoloro que solidificó después de reposo a un sólido
cremoso: pf 69,6-71,3ºC; ^{1}H NMR \delta
1,20-1,35 (m, 2H), 1,43-1,93 (m,
11H), 2,17 (m, 1H), 2,49 (d, J = 6,9Hz, 2H),
2,89-3,02 (m, 2H), 3,34 (t, J = 4,4Hz, 1H), 7,06
(m, 2H), 7,23 (m, 2H); ^{13}C NMR \delta 20,72, 27,08, 32,48,
32,61, 38,32, 42,95, 52,14, 53,09, 53,61, 71,49, 128,63, 130,80,
131,88, 139,58; MS m/z 293,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
(referencia)
Paso
A
Una solución de
(\pm)-trans-2-azido-ciclohexan-1-ol
(11,3 g, 80,0 mmoles) (Zhang, Z. Da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta
1993, 76, 2602) en CH_{2}Cl_{2} (110 ml) a 0ºC fue tratada
sucesivamente con piridina (14,2 ml, 176 mmoles) y cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo (35,6 g,
160 mmoles), se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente, se
agitó durante 4 días y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N.
Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron los
extractos con NaHCO_{3} saturado, se secó y concentró. La
cromatografía del residuo con 10:1-1:1
hexanos:EtOAc dio el producto (19 g, 72%) como un sólido cremoso:
^{1}H NMR \delta 1,19-1,39 (m, 3H),
1,53-1,82 (m, 3H), 2,00-2,10 (m,
1H), 2,26 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 4,35 (ddd, J = 4,7, 92, 10,8Hz,
1H), 8,17 (m, 2H), 8,41 (m, 2H).
Paso
B
Una solución oscura del
2-azido-ciclohexil éster del ácido
(\pm)-trans-4-nitro-bencenosulfónico
(1,77 g, 5,41 mmoles),
4-(4-clorobencil)-piperidina (1,14
g, 5,43 mmoles) y Et_{3}N (0,75 ml, 5,4 mmoles) en CH_{3}CN
(11,2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas, a
65ºC durante 31 horas y a 80ºC durante 5 días, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se concentró. Se dividió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N, se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron y concentraron los extractos. La
cromatografía del residuo con
98:1,9:0,1-95:4,75:0,25
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH a 100% MeOH y cromatografía
subsiguiente con 10:1 hexanos:EtOAc a 100% EtOAc seguido por 95:5
EtOAc:MeOH dio, por orden de elusión, el
2-azido-ciclohexil éster del ácido
(\pm)-trans-4-nitro-bencenosulfónico
(1,2 g, 68%) de partida, el producto deseado (155 mg, 9%), y el
4-(4-clorobencil)-piperidina (810
mg, 71%) de partida. Producto: ^{1}H NMR \delta
1,19-1,81 (m, 12H), 1,92-2,08 (m,
3H), 2,22 (m, 1H), 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,05 (m,
1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); Ms m/z 333,2
(M+H)^{+}.
Paso
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(\pm)-cis-1-(2-azido-ciclohexil)-4-(4-clorobencil)-piperidina
(155 mg, 0,463 mmoles) en THF (1,8 ml) fue tratada sucesivamente
con PPh_{3} (364 mg, 1,39 mmoles) y H_{2}O (141 \mul, 5,56
mmoles), sometida a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar a
temperatura ambiente, y se concentró. La cromatografía del residuo
con 95:4,74:0,25-75:23,75:1,25
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio el producto (121 mg, 85%) como
un sólido cremoso: ^{1}H NMR \delta 1,14-1,93
(m, 15H), 1,96 (dt, J = 11,8, 3,5Hz, 1H), 2,48 (d, J = 7,0Hz, 2H),
3,03-3,13 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23
(m, 2H); Ms m/z 307,2 (M+H)^{+}.
Preparación 5
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató de a gotas a 0ºC bajo Ar durante 15 min
1,2-bis(trimetilsililoxi)ciclobuteno
(5,0 g, 22 mmoles) con una solución de
4-(4-clorobencil)-piperidina (4,56
g, 21,7 mmoles) en MeOH (10,9 ml) y se dejó calentar a temperatura
ambiente. Se agitó la reacción durante un período de 5 horas,
durante el cual se agregó
1,2-bis(trimetilsililoxi)-ciclobuteno
(0,99 g, 4,3 mmoles) adicional, y se concentró. La cromatografía
del residuo con 95:4,75:0,25 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio
el producto (4,8 g, 80%) como un aceite amarillo: ^{1}H NMR
\delta 1,20-1,35 (m, 2H),
1,43-1,64 (m, 3H), 1,93-2,18 (m,
4H), 2,49 (d, J = 6,9Hz, 2H), 2,64-2,91 (m, 3H),
3,14 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS m/z
278,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso
B
Una solución de
(\pm)-2-[4-(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-ciclobutanona
(1,74 g, 6,26 mmoles) y MeONH_{2}\cdotHCl (2,73 g, 31,3 mmoles)
en MeOH (20 ml) se agitó a 65ºC bajo Ar durante 3 horas, se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Se dividió el
residuo entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado, se extrajo la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se secaron y concentraron los
extractos. La cromatografía del residuo con 95:4,75:0,25
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio el producto (1,5 g, 78%) como
un aceite pardo y predominantemente un estereoisómero: ^{1}H NMR
\delta 1,05-1,65 (m, 4,5H),
1,92-2,11 (m, 4H), 2,45-2,65 (m,
3H), 2,73-2,96 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,73 (m, 1H),
3,82 (m, 3H), 4,57 (m, 0,5H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS m/z
307,1 (M+H)^{+}.
Paso
C
Una mezcla de NaBH_{4} (604 mg, 16,0 mmoles)
en TJF (13 ml) bajo Ar fue tratada de a gotas con ácido
trifluoroacético (1,23 ml, 160,0 mmoles), agitada durante 5 min,
tratada a gotas con una solución de
(\pm)-2-[4-(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-ciclobutanona
O-metil-oxima (985 mg, 3,21 mmoles)
en THF (35 ml), y agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La
mezcla se trató cuidadosamente con HCl 6N (1,5 ml) hasta pH
\sim2, se agitó durante 10 min, se basificó con NaOH 8N hasta pH
\sim10 y se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc y se lavaron los extractos con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron. Se agitó una solución del
residuo en MeOH (30 ml) y HCl 1N (3 ml) a 50ºC durante 1 hora y a
75ºC durante 5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
concentró. Se dividió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N,
se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se secaron y
concentraron los extractos. La cromatografía del residuo en alúmina
con 10:1 hexanos:EtOAc a 100% EtOAc seguido por
98:1,9:0,1-90:9,5:0,5
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH dio 400 mg del producto (80% puro
con ^{1}H NMR) como un aceite amarillo que se usó sin purificación
ulterior: ^{1}H NMR \delta 1,19-1,90 (m, 9H),
2,11 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,44-2,59 (m, 3H), 2,80
(m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H); MS
m/z 279,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
(referencia)
Una solución de
(\pm)-2-[4-(4-clorobencil)piperidin-1-il]-ciclobutanona
O-metil-oxima (438 mg, 1,43 mmoles)
en THF (13 ml) bajo Ar fue tratada de a gotas con un complejo
BH_{3}\cdotTHF 1M en THF (8,6 ml, 8,6 mmoles) y agitada a
temperatura ambiente durante 3 horas y a 75ºC durante 20 horas. La
reacción se enfrió a 0ºC y se trató cuidadosamente con HCl 6N (1
ml) hasta el pH \sim2. El THF se evaporó y una solución del
residuo en EtOH (9 ml) y HCl 6N (1 ml) se agitó a 75ºC durante 1
hora. Luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó con
NaOH 8N (4 ml) hasta el pH \sim10, se diluyó con H_{2}O (5 ml)
para disolver el precipitado blanco resultante y se concentró. El
residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH y NaOH 1N, la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y
concentraron. La cromatografía del residuo con
90:9,5:0,5-60:38:2 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
dio, en orden de elusión, 70 mg del producto deseado (80% puro por
^{1}H NMR) como un aceite incoloro que se usó son purificación
ulterior, 48 mg (12%) del producto deseado puro como un aceite
incoloro y 125 mg de una mezcla del producto deseado,
(\pm)-trans-[4-(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-ciclobutilamina
estereoisomérica, y una impureza no identificada. Producto: ^{1}H
NMR \delta 1,19-1,70 (m, 8H),
1,89-2,05 (m, 3H), 2,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56
(m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,23 (m, 2H);
^{13}C NMR \delta 24,39, 25,56, 31,63, 31,76, 38,01, 42,61,
49,17, 49,63, 51,74, 62,51, 128,25, 130,42, 131,50, 139,16; MS m/z
279,2 (M+1)^{+}.
Paso
A
La sal fosfonio (10 g) fue tomada en THF y
colocada en un baño de hielo. Se agregó lentamente KHMDS (42 ml),
se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 45 minutos
a temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió luego a
-78ºC y se agregó lentamente la cetona (4,2 g). La reacción se agitó
durante 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento, y la
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La
solución de reacción se vertió en una solución de NH_{4}Cl
saturada (100 ml), las capas se separaron, la capa acuosa se lavó
dos veces con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a \sim40 ml. La solución se diluyó
con hexano y se filtró para retirar la mayor parte del Ph_{3}PO.
La cromatografía del producto crudo con 20:1-10:1
hexano:EtOAc dio el producto como un aceite incoloro (4,7 g).
Paso
B
La piperidina protegida (10 g) se disolvió en
EtOAc (100 ml), se agregó PtO_{2}, y la mezcla se agitó
rápidamente bajo H_{2} durante 3 horas. La mezcla se filtró a
través de celite y se concentró. El producto crudo se tomó en
hexano caliente, se filtró y se dejó cristalizar. El producto fue
recristalizado con hexano caliente para dar el producto limpio (8,0
g). El producto adicional fue aislado de la solución madre.
Paso
C
Se colocó metanol (400 ml) en un baño de hielo y
se agregó Cal (60 ml). Después que se completó la adición, la
solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó
la piperidina protegida (62,8 g) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se
concentró a \sim70 ml (cuando el producto comenzó a precipitar),
se diluyó con éter (500 ml) y el producto se recogió por filtración
(44,9 g). Un adicional de 3,1 g del producto fue recogido de la
solución madre.
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}amida
del ácido ciclohexanocarboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
1-alil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-urea;
1-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-isopropil-urea;
1-butil-23-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-urea;
y
Éster etílico del ácido
3-(3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-ureido)-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-ciclohexil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se comprimir en forma de comprimidos con una sola
ranura.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y cargados en una cápsula de gelatina de capa dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una suspensión para la administración oral.
\newpage
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una formulación inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una formulación de liposomas.
Secar por congelamiento la muestra y liofilizar
durante la noche. Reconstituir la muestra con 1 ml de solución
salina al 0,9%. El tamaño de los liposomas puede ser reducido por
sonicación.
La actividad antagonista de
CCR-3 de los compuestos de la invención fue
determinada por su capacidad para inhibir la ligadura de ^{125}I
eotaxina a células transfectantes CCR-3 L1.2 (ver
Ponta, P. D. y col., J. Exp. Med., Vol. 183,
2437-2448 (1996)).
El ensayo fue realizado en placas de fondo
redondo de polipropileno de 96 cavidades Costar. Los compuestos de
prueba fueron disueltos en DMSO y luego diluidos con tampón de
ligadura (50 mM HEPES, 1 mM CaCl.sub.2,5 mM MgCl_{2}, 0,5% de
albúmina sérica bovina (BSA), 0,02% de azida de sodio, pH 7,24) de
tal modo que la concentración final de DMSO era de 2%. Se agregaron
25 \mul de la solución de prueba o sólo tampón con DMSO (muestras
control) a cada cavidad, seguido por la adición de 25 \mul de
^{125}I eotaxina (100 pmoles) (NEX314, New England Nuclear,
Boston, Mass.) y 1,5 x 10^{5} de las células transfectadas
CCR-3 L1.2 en 25 \mul de tampón de ligadura. El
volumen de reacción final era 75 \mul.
Después de incubar la mezcla de reacción durante
1 hora a temperatura ambiente, se terminó la reacción filtrando la
mezcla de reacción a través de una placa de filtro Packard Unifilter
GF/C tratada con polietilenimina (Packard, Chicago, I11.). Los
filtros fueron lavados cuatro veces con tampón de lavado helado que
contenía 10 mm de HEPES y cloruro de sodio 0,5M (pH 7,2) y secados
a 65ºC durante aprox, 10 minutos. Se agregaron 25 \mul/cavidad de
fluido de escintilación Microscint-20® (Packard) y
la radioactividad retenida en los filtros se determinó usando el
Packard TopCount®.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antagonista de
CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser
determinada midiendo la inhibición de la quimiotaxis mediada por
eotaxina de las células transfectantes CCR-3 L1.2,
usando una leve modificación del método descrito en Ponath, P. D.
col., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996). El ensayo
se realiza en una placa de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.). Las células transfectantes
CCR-3 L1.2 son cultivadas en un medio de cultivo
que contiene RPMI 1640, suero de ternero fetal Hyclone® al 10%, 55
mM de 2-mercaptoetanol y Geneticina 418 (0,8
mg/ml). Las células transfectadas son tratadas 18-24
horas antes del ensayo con ácido n-butírico a una
concentración final de 5 mM/1x10^{6} células/ml, aisladas y
suspendidas nuevamente a 1:10^{7} células/ml en medio de ensayo
que contiene partes iguales de RPMI 1640 y médium 199 (M 199) con
albúmina sérica de bovino
al 0,5%.
al 0,5%.
La eotaxina humana suspendida en solución salina
con tampón fosfato a 1 mg/ml es agregada a la cámara inferior en
una concentración final de 100 nm. Los insertos de cultivo
transcavidades (Costar Corp., Cambridge, Mass.) con un tamaño de
poro en 3 micrones son insertados en cada cavidad y se agregan
células L1.2 (1x10^{6}) a la cámara superior en un volumen final
de 100 \mul. Los compuestos de prueba en DMSO son agregados a las
cámaras superior e inferior de tal modo que el volumen final de
DMSO es de 0,5%. El ensayo es realizado contra dos conjuntos de
controles. El control positivo contenía células sin compuesto de
prueba en la cámara superior y sólo eotaxina en la cámara inferior.
El control negativo contiene células sin compuesto de prueba en la
cámara superior y ni eotaxina ni el compuesto de prueba en la cámara
inferior. La placa es incubada a 37ºC. Después de 4 horas, los
insertos son removidos de las cámaras y las células que migraron a
la cámara inferior son contadas pipeteando 500 \mul de la
suspensión celular de la cámara inferior a tubos Cluster de 1,2 ml
(Costar) y contándolos en un FACS durante 30 segundos.
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la quimiotaxis mediada por eotaxina de los eosinófilos
humanos puede ser evaluada usando una leve modificación del
procedimiento descrito en Carr, M. W. y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994). Los experimentos
son realizados usando placas de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.). Los eosinófilos son aislados de la sangre
usando el procedimiento descrito en la solicitud PCT, publicación
No. WO 96/22371. Las células endoteliales usadas son la línea
celular endotelial ECV 304 obtenida de la Colección Europea de
Cultivos Celulares Animales (Porton Down, Salisbury, GB). Las
células endoteliales son cultivadas en Biocoat. RTM de 6,5 mm de
diámetro. Los insertos de cultivo de tejido transcavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.) son de un tamaño de poros de 3,0 \muM. El
medio de cultivo para las células ECV 304 consiste en M199, suero
de ternero fetal al 10%, L-glutamina y antibióticos.
El medio de ensayo consiste en partes iguales de RPMI 1640 y M199,
con 0,5% de BSA. Veinticuatro horas antes del ensayo se colocan en
placas 2x10^{5} células ECV 304 en cada inserto de la placa de
quimiotaxis de 24 cavidades y se incuban a 37ºC. Se agregaron 20 nM
de eotaxina diluida en medio de ensayo a la cámara inferior. El
volumen final en la cámara inferior es de 600 \mul. Los insertos
de cultivo de tejido recubierto endotelial son insertados en cada
cavidad. Se agregaron 10^{6} células de eosinófilos suspendidas en
100 \mul de tampón de ensayo a la cámara superior. Los compuestos
de prueba disueltos en DMSO son agregados a las cámaras superior e
inferior de tal modo que el volumen final de DMSO en cada cavidad
era de 0,5%. El ensayo se realizó contra dos conjuntos de
controles. El control positivo contiene células en la cámara
superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo
contiene células en la cámara superior y sólo tampón de ensayo en la
cámara inferior. Las placas son incubadas a 37ºC en 5% de
CO_{2}/95% de aire durante 1 a 1,5 horas.
Las células que migran a la cámara inferior son
contadas usando citometría de flujo. Se colocan 500 \mul de la
suspensión de células de la cámara inferior en un tubo, y se
obtienen recuentos celulares relativos adquiriendo eventos durante
un período de tiempo fijado de 30 segundos.
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la infiltración de leucocitos en los pulmones puede
ser determinada midiendo la inhibición de la acumulación de
eosinófilos en el flujo de lavaje bronquioalveolar (BAL) de ratones
Balb/c sensibilizados con Ovoalbúmina (OA) después de una carga de
antígenos por aerosol. Brevemente, los ratones Balb/c machos que
pesaban 20-25 g son sensibilizados con OA (10 \mug
en 0,2 ml de solución de hidróxido de aluminio)
intraperitonealmente los días 1 y 14. Después de una semana, los
ratones son divididos en diez grupos. El compuesto de prueba o el
vehículo solo (grupo control) o el anticuerpo
anti-eotaxina (grupo control positivo) es
administrado o bien intraperitonealmente, subcutáneamente u
oralmente. Después de 1 hora, los ratones son colocados en una caja
de Plexiglass y expuestos a un aerosol de OA generado por un
nebulizador PARISAR.TM (PARI, Richmond, Va.) durante 20 minutos.
Los ratones que no fueron sensibilizados o cargados son incluidos
como un control negativo. Después de 24 ó 72 horas, los ratones son
anestesiados (uretano, aprox. 1 g/Kg, i.p.), se les inserta una
cánula traqueal (tubo PE 60) y se lavan los pulmones cuatro veces
con 0,3 ml de PBS. El fluido BAL es transferido a tubos de plástico
y mantenido en hielo. Los leucocitos totales en una alícuota de 20
\mul dl fluido BAL son determinados por un contador Coulter
Counter.TM (Coulter, Miami, Fla.). Se realizan recuentos
diferenciales de leucocitos en preparados Cytospin.TM que han sido
coloreados con un colorante de Wright modificado (DiffQuick.TM.)
por microscopia óptica usando criterios morfológicos estándar.
La invención que antecede ha sido descrita con
algunos detalles por medio de la ilustración y el ejemplo, para
mayor claridad y comprensión. Resultará evidente para los expertos
en la técnica que se podrán realizar cambios y modificaciones
dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto,
debe entenderse que la descripción realizada más arriba sólo
pretende ser ilustrativa y no limitativa. El alcance de la invención
debería ser determinado, por lo tanto, no con referencia a la
descripción realizada más arriba, sino que debería ser determinado
con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado
porque:
R^{1} es alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halo, ciano y nitro;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo, arilo o
arilo-alquilo C_{1}-C_{6};
El anillo A es ciclopentilo;
D es N o C-R^{b};
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R^{a})-, -C(=S)N(R^{a})-,
-SO_{2}N(R^{a})-, -C(=O)O-, -C(=S)O-,
-S(=O)_{2}O-;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, heteroalquilo o
acilo-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{a} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, acilo, arilo,
arilo-alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxicarbonilo C_{1-6},o benciloxicarbonilo;
y
R^{b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
y ésteres, carbamatos de grupos hidroxi
funcionales en compuestos de fórmula (I), enantiómeros individuales,
mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde:
el término "acilo" se refiere a un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo o fenilo-alquilo
C_{1-6}M
el término "acilo-alquilo
C_{1-6}" se refiere a un
radical-alquileno
C_{1-6}-C(O)R en
donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido,
bencilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, amino,
mono-alquilamino C_{1-6} o
di-alquilamino C_{1-6};
el término "arilo" se refiere a un radical
hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del
anillo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6},, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino,
alquilamino C_{1-6},
di-alquilamino C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno l alquilo C_{1-6}),
alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano,
mercapto, metilenodioxi o etilenodioxi;
el término "heteroalquilo" se refiere a un
radical alquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con un sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{a},
-NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es
un entero de 0 a 2), en tendiéndose que el punto de unión del
radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde
R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}; R^{b} y R^{c} son independientemente
uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}; cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, o cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es fenilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, amino, acilamino,
mono-alquilamino C_{1-6} o
di-alquilamino C_{1-6}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de Fórmula (II):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
la reivindicación
1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de Fórmula (III):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
la reivindicación
1.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{1} es metileno.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} es
4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} es hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es -C(=O)-,
-SO_{2}-, -C(=O)N(R^{a})-,
-C(=S)N(R^{a})- o -C(=O)O-.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es un compuesto de fórmula (IV):
en donde
R^{3}-R^{4}, A, D y L son como se definieron en
la reivindicación
1.
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R^{4} es
ciclohexilo, alilo, isopropilo, n-butilo o
2-(etoxicarbonil)etilo.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}amida
del ácido ciclohexanocarboxílico;
{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-ciclohexil-urea;
1-alil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]
-ciclopentil}-urea;
1-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-3-isopropil-urea;
1-butil-3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-urea;
éster etílico del ácido
3-(3-{(1R,2R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-ciclopentil}-ureido)-propiónico;
o una sal del
mismo.
11. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es
-C(=O)NR^{a}-, R^{a} es hidrógeno, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de Fórmula (Ia):
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con un isocianato de una fórmula
R^{4}-N=C=O.
12. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es
-C(=O)-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de una fórmula
R^{4}-C(=O)OH.
13. Una composición que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo y un
excipiente.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo para usar en el
diagnóstico o tratamiento médico.
15. Un uso de un compuesto de Fórmula (I) de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una
sal del mismo, para la preparación de un medicamento que comprende
uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo para el tratamiento de
una enfermedad que se puede tratar con un antagonista del receptor
CCR-3.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en donde la enfermedad es asma.
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