ES2290346T3 - Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma. - Google Patents
Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): caracterizado porque R1 es alquileno (C1-C2); R2 es fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, acilo, arilo o arilo-alquilo de C1-6. el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido; L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)-, -SO2N(Ra)-, -C(=O)=-, -C(=S)O-, -S(=O)2O-; en donde Ra es hidrógeno, alquilo de C1-6, acilo, arilo, arilo-alquilo de C1-6, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; X está ausente, o es -(CR''R")O-, -(CR''R")S-, -(CR''R")NRb- o alquileno de C1-6, en donde R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6, y Rb es hidrógeno o alquilo de C1-6; R4 es arilo o heteroarilo.
Description
Derivados de piperazina para uso como
antagonistas del receptor CCR-3 en tratamiento de
asma.
Esta invención se refiere a derivados de
piperazina que son antagonistas de los receptores
CCR-3, a composiciones farmacéuticas que los
contienen, a su uso para tratar enfermedades mediadas por
CCR-3, tales como el asma, y a métodos para
preparar estos compuestos.
La eosinofilia de los tejidos es una
característica de un número de condiciones patológicas tales como
asma, iritis, eczema e infecciones parasitarias (ver Bousquet, J. y
col., N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) y Kay,
A. B. y Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48: 51-64
(1992)). En el asma, la acumulación y la activación de los
eosinófilos están asociadas con el daño al epitelio bronquial y la
hiperrespuesta a los mediadores constrictores. Se sabe que las
quimioquinas tales como RANTES, eotaxina y MCP-3
activan a los eosinófilos (ver Baggiolini, M. Y Dahinden, C. A.,
Immunol. Today, 15: 127-133 (1994), Rot, A. M., y
col., J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) y Ponath,
P. D. y col., J. Clin. Invest. Vol. 97, #3, 604-612
(1996)). Sin embargo, a diferencia de RANTES y
MCP-3, que también inducen la migración de otros
tipos celulares de leucocitos, la eotaxina es selectivamente
quimiotáctica con respecto a los eosinófilos (ver
Griffith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy.
Res. Común. 197: 1167 (1993) y Jose, P. J. y col., Biochem. Biophy.
Res. Commun. 207, 788 (1994)). La acumulación específica de
eosinófilos fue observada en el sitio de administración de eotaxina,
ya sea por inyección intradérmica o intraperitoneal o por
inhalación de aerosol (ver Griffith-Johnson, D. A.
y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J.
y col., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1993);
Rothenberg, M. E. y col., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) y Ponath, P.
D., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612
(1996)).
Los glucocorticoides tales como dexametasona,
metprednisolona e hidrocortisona han sido usados para tratar muchos
trastornos relacionados con eosinófilos, incluyendo el asma
bronquial (R. P. Schleimer y col., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559
(1990)). Se cree que los glucocorticoides inhiben la supervivencia
de los eosinófilos mediada por IL-5 e
IL-3 en estas enfermedades. Sin embargo, el uso
prolongado de glucocorticoides puede llevar a efectos colaterales
tales como glaucoma, osteoporosis y retardo del crecimiento en los
pacientes (ver Hanania, N. A. y col., J. Allergy and Clin.
Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) y Saha, M. T. Y
col., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142
(1997)). Por lo tanto, es conveniente tener un medio alternativo
para tratar las enfermedades relacionadas con eosinófilos sin
incurrir en estos efectos colaterales indeseados.
Recientemente, se identificó al receptor
CCR-3 como un receptor de quimioquinas importante
que los eosinófilos usan para su respuesta a eotaxina, RANTES y
MCP-3. Cuando se transfectaron en una línea de
pre-beta.linfoma murina, eotaxina, RANTES y
MCP-3 ligados a CCR-3 brindaron
respuestas quimiotácticas en estas células a eotaxina, RANTES y
MCP-3 (ver Ponath, P. D. y col., J. Exp. Med. 183,
2437-2448 (1996)). El receptor CCR-3
es expresado en la superficie de eosinófilos, células T (subtipo
Th-2), basófilos y mastocitos y es altamente
selectivo con respecto a eotaxina. Los estudios han demostrado que
el tratamiento previo de los eosinófilos con un mAb
anti-CCR-3 inhibe completamente la
quimiotaxis de los eosinófilos con respecto a eotaxina, RANTES y
MCP-3 (ver Heath, H. Y col., J. Clin. Invest., Vol.
99, #2, 178-184 (1997)). Las patentes de los Estados
Unidos expedidas por los solicitantes, las patentes de los Estados
Unidos Nos. 6.140.344 y 6.166.015 y la solicitud EP publicada
EP903349, publicada el 24 de marzo de 1999, describen antagonistas
de CCR-3 que inhiben el reclutamiento eosinofílico
por las quimioquinas tal como, la eotaxina.
Por lo tanto, el bloqueo de la capacidad del
receptor CCR-3 para ligar a RANTES,
MCP-3 y eotaxina y de este modo prevenir el
reclutamiento de eosinófilos debería ayudar en el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina que son capaces de inhibir la ligadura de
eotaxina al receptor CCR-3 y de este modo proveen un
medio para combatir las enfermedades inducidas por eosinófilos, tal
como el asma. La EP-A-0903349
describe ciertos derivados de amina cíclicos con esta actividad.
En un primer aspecto, esta invención provee un
compuesto de fórmula (I):
en
donde
R^{1} es alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o
arilalquilo;
el anillo A es un fenilo opcionalmente
sustituido;
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})-,
-SO_{2}N(R_{a})-, -C(=O)O-, -C(=S)O-,
-S(=O)_{2}O-;
en donde R_{a} es hidrógeno, alquilo, acilo,
arilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo:
X está ausente, o es -(CR'R'')O-, -(CR'R'')S-,
-(CR'R'')NR_{b}- o alquileno,
en donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o alquilo, y R_{b} es hidrógeno o alquilo; y
R^{4} es arilo o heteroarilo;
con la condición de que cuando el anillo A es
fenilo entonces R^{2} es fenilo sustituido;
y profármacos, estereo isómeros individuales,
mezclas racémicas y no racémicas de estereo isómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, entre los compuestos como se definieron
anteriormente [serán mencionados a continuación bajo (i)], se
prefieren los siguientes compuestos:
(ii) El compuesto de (i), que es un compuesto de
fórmula (II):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en
(i).
(iii) El compuesto de (i), que es un compuesto
de Fórmula (III):
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en
(i).
(iv) El compuesto de cualquiera de (i) a (iii)
en donde R^{1} es metileno.
(v) El compuesto de cualquiera de (i) a (iv) en
donde R^{2} es 4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
(vi) El compuesto de cualquiera de (i) a (v) en
donde R^{3} es hidrógeno.
(vii) El compuesto de cualquiera de (i) a (vi)
en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-,
-C(=S)N(R_{a})- o -C(=O)O-.
(viii) El compuesto de (i) que es un compuesto
de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X
son como se definieron en
(i).
(ix) El compuesto de (vii) en donde X está
ausente, o es metileno, 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo o
1,4-butano-diilo.
(x) El compuesto de (ix) en donde R^{4} es
3,4-diclorofenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-metanosulfonil-fenilo,
3-metano-sulfonilfenilo,
4-metoxinaftalen-2-ilo,
5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo,
fenilo, 3-fluorofenilo,
4-etilfenilo, 3-metoxifenilo,
2,4-difluorofenilo,
3-tri-fluorometilfenilo,
4-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluoro-fenilo,
3-carbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
4-acetil-fenilo,
4-nitrofenilo, 2-metilfenilo,
2-cloro-4-fluoro-fenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cloro-3-nitro-fenilo,
2-nitrofenilo,
2-nitro-4-trifluorometilfenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 3-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-bromofenilo,
4-tri-fluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3,5-bis-tri-fluorometilfenilo,
4-ter-butilfenilo,
4-etoxifenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo, 4-metoxifenilo,
3-nitrofenilo, 3,5-dimetoxifenilo,
4-yodofenilo,
4-isopropil-fenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
3-acetilfenilo,
2-metil-fenilo,
indol-2-ilo,
5-metoxiindol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
2-metoxi-carbonilfenilo,
3,5-diclorofenilo, 1-naftilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo,
3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo,
2-metilquinolin-6-ilo,
3-metilaminofenilo, 3-quinolilo,
2-quinolilo,
5-hidroxinaftalen-2-ilo,
8-hidroxi-quinolin-2-ilo,
5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo,
6-quinolilo,
3-(acetil-amino)fenilo o
2,3,4-trimetoxifenilo.
(xi) El compuesto de (x), en donde R^{4} es
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-acetilfenilo, 3-carbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo o
4-metanosulfonilfenilo.
(xii) El compuesto de (i) que es
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-ciclo-hexil}-4-metil-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
1-{4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-tetrahidro-furan-3-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-benzamida;
o una sal del
mismo.
Más preferentemente para el compuesto de Fórmula
I, R^{4} no es alcoxifenilo cuando R^{1} es metileno; R^{2}
es 3,4-diclorofenilo, R^{3} es hidrógeno; el
anillo A es ciclohexilo; L es C(=O)N(R_{a})-; X está
ausente; y R_{a} es hidrógeno.
Aún más preferentemente para el compuesto de
Fórmula I, A no es ciclohexilo cuando L es
C(=O)N(R_{a})-; X está ausente; y R_{a} es
hidrógeno.
En un segundo aspecto, esta invención provee
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención provee
procedimientos descritos en la presente para preparar compuestos de
Fórmula (I).
En un cuarto aspecto, esta invención provee
nuevos intermediarios descritos en la presente que son útiles para
preparar compuestos de Fórmula (I).
En un quinto aspecto, esta invención provee un
compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para uso en la diagnosis o terapia médica, especialmente para
el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por
CCR-3, incluyendo enfermedades respiratorias tales
como el asma.
En un sexto aspecto, esta invención provee el
uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para
tratar una enfermedad en un mamífero que se puede tratar por medio
de la administración de un antagonista del receptor
CCR-3 (por ejemplo, asma).
A menos que se indique de otra manera, los
siguientes términos usados en la especificación y las
reivindicaciones tienen los significados dados a continuación.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde
alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo y
fenilalquilo son como se definen en la presente. Ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a formilo,
acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclohexilmetil-carbonilo, benzoilo,
bencilcarbonilo.
"Acilalquilo" significa un radical
-alquileno-C(O)R en donde R es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, hidroxi, alcoxi, amino,
monoalquilamino o dial-quilamino. Ejemplos
representativos incluyen metilcarbonil-metilo,
2-(etoxicarbonil)etilo, 2-(metoxicarbonil)etilo,
2-carboxi-etilo.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
fenil-alquilo son como se definen en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a
formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino,
ciclo-hexilmetilcarbonilamino, benzoilamino,
bencilcarbonilamino.
"Alcoxi" significa un radical -OR en donde
R es un alquilo como se define en la presente, por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical
-C(O)-R en donde R es alcoxi como se define
en la presente.
"Alquenilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos
de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo,
etenilo, propenilo.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, ter-butilo, pentilo.
"Alquilamino" o "monoalquilamino"
significa un radical -NHR en donde R representa un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a
metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclohexilamino.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno.
"Alquinilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos
de carbono que contiene al menos un enlace triple, por ejemplo,
etinilo, propinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un radical
-S(O)_{2}R en donde R es un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define
en la presente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
propilsulfonilo, butilsulfonilo,
ciclohexil-sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un radical
-S(O)R en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo, como se define en la presente, por ejemplo,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo,
ciclohexil-sulfinilo.
"Alquiltio" significa un radical -SR en
donde R es un alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo,
metilito, etiltio, propiltio, butiltio.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del anillo que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acil-amino,
amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio,
alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R''
(en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo),
alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo,
nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi o etilenodioxi. Más
específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a,
fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo,
1-naftilo, 2-naftilo y los
derivados de los mismos.
"Arileno" significa un grupo arilo
divalente como se definió anteriormente.
"Arilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos
de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo arilo.
Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no están limitados a,
bencilo,
2-feniletan-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
naftobencilo,
2-naftofeniletan-1-ilo.
"Ariloxi" significa un radical
-O-R en donde R es un grupo arilo como se define en
la presente.
"Carbamoilo" significa el radical
-C(=O)NH_{2}.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo.
"Cicloalquiloalquilo" significa un radical
-R^{x}R^{y} en donde R^{x} es un grupo alquileno y R^{y} es
un grupo cicloalquilo como se define en la presente, por ejemplo,
ciclo-hexilmetilo.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
en donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a
dimetilamino, metiletilamino,
di(1-metiletil)-amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, preferentemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}.
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al
menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
del anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos
restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del
radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo
heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o
más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes,
seleccionados entre alquilo, halo-alquilo,
hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquiltio,
alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R''
(en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo),
alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo,
nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi o fenilo
opcionalmente sustituido. Más específicamente, el término
heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, furanilo,
tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo,
5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo,
5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilo,
5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirimidin-2-ilo,
benzo-furanilo, tetrahidrobenzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzo-tiazolilo,
benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolinilo,
isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo y
derivados de los mismos.
"Heteroarileno" significa un grupo
heteroarilo divalente como se definió anteriormente.
"Heteroarilalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo
heteroarilo.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en
donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto
de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de
carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R^{b} y
R^{c} son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cuando n es 0, R^{d} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquil-alquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino,
monoalquilamino o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen,
pero no están limitados a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroxi-metiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metil-sulfiniletilo,
aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo,
metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo,
metilaminosulfonilpropilo.
"Heterociclilo" significa un radical
cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del
anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados entre NR^{x} {en donde cada R^{x} es
indepen-dientemente hidrógeno, alquilo, acilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquilamino)sulfonilo,
(dialquilamino) sulfonilo, carbamoilo,
(alquilamino)carbonilo,
dialquil-amino)carbonilo,
(carbamoil)alquilo,
(alquilamino)carbonil-alquilo o
dialquilaminocarbonilalquilo), O, o S(O)_{n} (en
donde n es un número entero de 0 a 2), siendo los átomos restantes
del anillo C. El anillo heterociclilo puede ser opcionalmente
sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo,
nitro, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, aralquilo,
-(X)_{n}-C(O)R (en donde X
es O o NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino,
dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es hidrógeno o
alquilo), -alquileno-C(O)R (en donde
R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino,
monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido) o
-S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de
0 a 2, y R^{d} es hidrógeno (con la condición de que n sea 0),
alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino o hidroxialquilo). Más
específicamente, el término hetero-ciclilo incluye,
pero no está limitado a, tetra-hidropirinilo,
piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-óxido,
tiomorfolino-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo-S,S-dióxido,
pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los mismos.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más,
preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de
que al mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxi-butilo,
3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxi-propilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por
consiguiente, como se usa en la presente, el término
"hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos
heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado
asociado convencionalmente con él mismo en la química orgánica
sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado
por un nucleótido e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo),
alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo,
acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometanosulfoniloxi (por ejemplo,
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N,O-dimetil-hidroxilamino.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes
seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en
alquilo, haloalquilo, hidrixialquilo, heteroalquilo, acilo,
acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R''
son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi,
alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto,
metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente, el término
incluye, pero no está limitado a, fenilo, clorofenilo,
fluorofenilo, bromofenilo, metilfenilo, etilfenilo, metoxifenilo,
ciano-fenilo, 4-nitrofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-cloro-fenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
3-metil-4-nitrofenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo
o 3,4-diclorofenilo y derivados de los mismos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede pero
no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el
evento o circunstancia ocurre y casos en donde no ocurre. Por
ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono- o disustituido con un
grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita
estar presente, y la descripción incluye situaciones en donde el
grupo arilo es mono- o disustituido con un grupo alquilo y
situaciones en donde el grupo arilo no está sustituido con el grupo
alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni
biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también
para uso farmacéutico para los seres humanos. Un "excipiente
farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y
las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico;
o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el
compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por
ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo,
o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metil-glucamina.
"Fenilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos
de hidrógeno del radical alquilo ha sido reemplazado por un fenilo
opcionalmente sustituido.
"Grupo protector" se refiere a un
agrupamiento de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en
una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos
de grupos protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs,
Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da. Ed.,
1991) y Harrison y Harrison y col., Compendium of Syn-
thetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley
and Sons, 1971-1996). Los grupos amino protectores
representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetil-silil-etanosulfonilo
(SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Grupos hidroxi
protectores representativos incluyen aquellos en donde el grupo
hidroxi es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de
tritilo, así como también éteres de alquilo, éteres de
tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de
alilo.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que puede estar expuesto a, o estar predispuesto a, una
enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas de
la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o
reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la
enfermedad o sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
"Profármaco" significa cualquier compuesto
que libera un fármaco original activa de acuerdo con la Fórmula I
in vivo cuando un profármaco de este tipo es administrado a
un mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I son
preparados modificando los grupos funcionales presentes en el
compuesto de Fórmula I de tal modo que las modificaciones pueden
ser separadas in vivo para liberar el compuesto original. Los
profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está
ligado a cualquier grupo que pueda ser separado in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están
limitados a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato y
benzoato), carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilamino-carbonilo) de
grupos funcionales hidroxi en compuesto de Fórmula I.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de
sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio son
denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la
disposición de sus átomos en el espacio son denominados
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en
espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y los que
son imágenes en espejo no superponibles uno con respecto al otro
son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un
centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a
cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un
enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de
su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuenciación
R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula hace
girar el plano de luz polarizada y es designado como dextrógiro o
levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un
compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o
como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones
iguales de los enantiómeros es denominada una "mezcla
racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer
uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden ser
producidos por lo tanto como estereoisómeros (R) o (S) individuales
o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra
manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en
la especificación y en las reivindicaciones pretende incluir tanto
los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otra
manera, de los mismos. Los métodos para la determinación de la
estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien
conocidos en la técnica (ver discusión en el Capítulo 4 de
"Advanced Organic Chemistry", 4ta. Ed., J. March, John Wiley
and Sons, Nueva York, 1992).
En general, la nomenclatura usada en esta
Solicitud está basada en AUTONOM^{TM}, un sistema computarizado
del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura
sistemática de IUPAC. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en
donde R_{1} es metileno; R_{2} es
3,4-diclorofenilo; L es C(=O); A es fenilo; R_{3}
es hidrógeno; y R_{4} es 3,4-difluorofenilo; y X
está ausente (Ejemplo 1), es denominado
N-{2-[4-((3E,5E)-4,5-dicloro-2-metileno-hepta-3,5-dienil)-piperazin-1-il]fenil}-3,4-difluoro-benzamida:
Compuestos representativos de Fórmula (I) se
muestran en la siguiente tabla.
Si bien se describió anteriormente la definición
más amplia de esta invención, se prefieren algunos compuestos de
Fórmula (I).
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{1} es metileno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{2} es un anillo fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo,
alcoxi, haloalquilo, halo, ciano o nitro; preferentemente metilo,
etilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo; más
preferentemente 4-nitrofenilo,
4-trifluorometil-fenilo,
4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
3-metil-4-nitrofenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo
o 3,4-diclorofenilo. Se prefieren particularmente
4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
Tales compuestos sustituidos muestran una ligadura particularmente
buena al receptor CCR-3 en comparación con sus
análogos fenilo no sustituidos.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno o metilo,
preferentemente hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})- o
-C(=O)O-. Se prefieren más los compuestos en donde L es
-C(=O)-, -C(=O)N(R_{a})-, más preferentemente
-C(=O)N(R_{a})-. En lo que precede, R_{a} es
preferentemente hidrógeno o metilo, más preferentemente
hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde X está ausente, o es metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o
1,4-butanodiilo.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de Fórmula (I) en donde R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el anillo
heteroarilo es indolilo, tienilo, quinolinilo o
1,8-naftiridinilo. Preferentemente R^{4} es
seleccionado entre 3,4-diclorofenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-metanosulfonil-fenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metoxinaftalen-2-ilo,
5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-ilo,
fenilo, 3-fluorofenilo,
4-etilfenilo, 3-metoxifenilo,
2,4-difluorofenilo,
3-tri-fluorometilfenilo,
4-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluoro-fenilo,
3-carbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
4-acetil-fenilo,
4-nitrofenilo, 2-metilfenilo,
2-cloro-4-fluoro-fenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cloro-3-nitrofenilo,
2-nitrofenilo,
2-nitro-4-trifluorometilfenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 3-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-bromofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3,5-bis-trifluorometilfenilo,
4-ter-butilfenilo, 4etoxifenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo,
3,5dimetoxifenilo, 4-yodofenilo,
4-isopropilfenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
3-acetilfenilo, 2-metilfenilo,
indol-2-ilo,
5-metoxiindol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
2-metoxi-carbonilfenilo,
3,5-diclorofenilo, 1-naftilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo,
3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo,
2-metilquinolin-6-ilo,
3-metilaminofenilo, 3-quinolilo,
2-quinolilo,
5-hidroxinaftalen-2-ilo,
8-hidroxi-quinolin-2-ilo,
5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo,
6-quino-lilo,
3-(acetil-amino)fenilo o
2,3,4-trimetoxifenilo.
También se prefieren los compuestos en
donde X es -CH_{2}S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}- y R^{4}
es heteroarilo, preferentemente tienilo, pirazolilo o pirimidinilo
opcionalmente sustituido. Se prefieren particularmente los
compuestos en donde X es -CH_{2}S- y R^{4} es
5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo,
5-(3,4-metilenodioxi)-pirimidin-2-ilo,
5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilo.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X tienen cualquiera de los
valores descritos en la
presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X tienen cualquiera de los
valores descritos en la
presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un
compuesto de Fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X
tienen cualquiera de los valores descritos en la
presente.
Un compuesto particularmente preferido de la
invención es:
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4
-difluoro-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de los receptores CCR-3 e inhiben el reclutamiento
de eosinófilos por las quimioquinas de CCR-3 tales
como RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3
y MCP-4. Los compuestos de esta invención y las
composiciones que los contienen son útiles en el tratamiento de
enfermedades inducidas por eosinófilos tales como las enfermedades
inflamatorias o alérgicas e incluyendo enfermedades alérgicas
respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades del
pulmón por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad,
neumonías eosinofílicas (por ejemplo, neumonía eosinofílica
crónica); enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); y psoriasis y dermatosis
inflamatorias tales como dermatitis y eczema.
La actividad antagonista del
CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser
mediada por medio de ensayos in vitro tales como ensayos de
ligandos y de quimiotaxis como se describe con mayores detalles en
los Ejemplos 9, 10 y 11. la actividad in vivo puede ser
ensayada en el asma inducida por ovoalbúmina en el modelo de
ratones Balb/c como se describe con mayores detalles en el Ejemplos
12.
En general, los compuestos de esta invención
pueden ser administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva
por cualquiera de los modos de administración aceptados para los
agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad real del
compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo,
dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la
enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la
potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración,
y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de Fórmula (I) pueden oscilar entre aproximadamente
0,01-20 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor por día; de preferencia aproximadamente
0,1-10 mg/Kg/día. Así, para la administración a una
persona de 70 Kg, el intervalo de dosis sería más de preferencia de
aproximada-mente 7 mg a 0,7 g por día.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados como composiciones farmacéuticas por cualquiera
de las siguientes vías de administración: oral, transdérmica, por
inhalación (por ejemplo, inhalación intranasal u oral) o parenteral
(por ejemplo, intramuscular, endovenosa o subcutánea). Una manera de
administración preferida es la oral, usando un régimen de dosis
diario conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de
la afección. Las composiciones pueden tomar la forma de
comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones
de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, liposomas,
elixires, o cualquier otra composiciones apropiadas. Otra manera
preferida para administrar compuestos de esta invención es la
inhalación. Este es un medio efectivo para liberar un agente
terapéutico directamente en el tracto respiratorio para el
tratamiento de enfermedades tales como el asma y otros trastornos
del tracto respiratorio similares o relacionados (ver Patente de
los Estados Unidos No. 5.607.915).
La elección de la formulación depende de varios
factores tales como el modo de la administración del fármaco y la
biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Para la liberación
vía inhalación, el compuesto puede ser formulado como soluciones o
suspensiones líquidas, propulsores en aerosol o polvo seco y
cargados en un dispensador adecuado para la administración. Existen
tres tipos de dispositivos de inhalación farmacéutica -inhaladores
nebulizadores, inhaladores con dosis dosificada (MDO) e inhaladores
de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores, producen una
corriente de aire de alta velocidad que hace que los agentes
terapéuticos (que han sido formulados en una forma líquida) se
rocíen cono una niebla que es transportada al tracto respiratorio
del paciente. Los MDIs tiene típicamente la formulación envasada con
un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo
descarga una cantidad medida de agente terapéutico por medio del gas
comprimido, proporcionando así un método fiable de administración
de una cantidad determinada del agente. Los DPIs administran los
agentes terapéuticos en forma de un polvo que fluye libremente que
puede ser dispersado en la corriente de aire inspiratoria del
paciente durante la respiración por el dispositivo. Para lograr un
polvo que fluye libremente, el agente terapéutico es formulado con
un excipiente, tal como lactosa. Una cantidad medida del agente
terapéutico es almacenada en una forma de cápsula y es dispensada
al paciente con cada accionamiento. Recientemente, se han
desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos
que muestran pobre biodisponibilidad en base al principio de que la
biodisponibilidad puede ser aumentada aumentando el área
superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por
ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 4.107.288 describe
una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de
tamaño de 10 a 1.000 nm en donde el material activo es soportado en
una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de los Estados
Unidos No. 5.145.684 describe la producción de una formulación
farmacéutica en donde la sustancia del fármaco es pulverizada a
nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia
de un modificador de superficie, y luego es dispersada en un medio
líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta una
biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones comprenden, en general, un
compuesto de Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no
tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el
beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Tal excipiente
puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o,
en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que
se encuentra disponible generalmente para el experto en la
técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio,
estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio,
leche descremada seca y similares. Los excipientes líquidos y
semisólidos pueden ser seleccionados entre glicerol,
propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos
de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente
para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina,
dextrosa acuosa y glicoles.
Los gases comprimidos pueden ser usados para
dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los
gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido
de carbono, etc.
Para las formulaciones de liposomas del fármaco
para la administración parenteral u oral, al fármaco y los lípidos
se disuelven en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo,
ter-butanol, ciclohexano (1% de etanol). La
solución es liofilizada y la mezcla de lípidos es suspendida en un
tampón acuoso y se deja que forma un liposoma. Si es necesario, el
tamaño del liposoma puede ser reducido por sonicación (ver, Frank
Szoka, Jr. y Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties
and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann.
Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508 (1980) y D. D.
Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech.,
16: 467-608 (1998)).
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se describen en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", editado por E. W. Martín (Mack Publishing Company,
18eva. Ed., 1990).
El nivel del compuesto en una formulación puede
variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en
la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de
porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01 a 99,99% en
peso de un compuesto de Fórmula (I) basado en la formulación total,
siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados.
Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de
aproximadamente 1-80% en peso. Las formulaciones
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula
(I) se describen en el Ejemplo 8.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados de diversas maneras conocidas por el experto en la
técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a,
los procedimientos sintéticos generales descritos más adelante.
Los materiales de partida y los reactivos usados
para preparar estos compuestos se pueden obtener o bien de
proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee,
Wis. EE.UU.), Bachem (Torrance, Calif., EE.UU.),
Enika-Chemie, o Sigma (St. Louis, Mo., EE.UU.),
Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C.
92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL329QZ, GB), Menai Organics
Ltd., (Gwynedd, N. Wales, GB), UVT Park Ltd., (Dist. Interchim,
Montlucon Cedex, Francia) o son preparados por medio de los métodos
conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los
procedimientos indicados en las referencias tales como "Fieser
and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volúmenes
1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds", Volúmenes 1-5 y
Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), "Organic
Reactions", Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons,
1991), "March's Advanced Organic Chemistry", (John Wiley and
Sons, 1992) y "Larock's Comprenhensive Organic transformations"
(VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas de reacción son
simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales
pueden sintetizarse los compuestos de esta invención y se podrán
realizar, y le serán sugeridas al experto en la técnica, diversas
modificaciones a estos esquemas de reacción, haciendo referencia a
esta descripción.
Los materiales de partida y los intermedios de
la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea usando
técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a filtración,
destilación, cristalización, cromatografía. Tales materiales pueden
ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo
constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos de Fórmula (I) son preparados
generalmente a partir de la amina precursora de Fórmula (Ia) como
se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de Fórmula (Ia) y
su conversión a compuestos de Fórmula I es ilustrada en los
siguientes Esquemas de reacción.
Se provee una ejemplificación específica para
R^{1}-R^{2} cuando es
4-clorobencilo en las preparaciones. La preparación
de compuestos análogos en donde R^{1} y R^{2} varían dentro del
alcance completo de esta invención puede ser preparada fácilmente
por el experto en la técnica a la luz de esta especificación y las
referencias incorporadas.
Procedimiento General
B
Una solución 0,2-0,3 M del
aminoalcohol (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató
sucesivamente con Et_{3}N (2 equiv.) y MeSO_{2}Cl (2 equiv.),
se agitó a 0ºC durante 1-2 horas, y se dividió entre
CH_{2}Cl_{2} y 10-15% de NH_{4}OH. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se sacaron y
concentraron. Una solución 0,13 M del residuo en dioxano:
28-30% en peso de NH_{4}OH 2,5:1 se agitó a
70-80ºC durante 2,5-18 horas, se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se
dividió entre EtOAc y NaOH 1N, la fase acuosa se extrajo con EtOAc
y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se
concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía o se
usa sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
5
Síntesis de Anilina - Anillo A =
Fenilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Esquemas de reacción 8 y 9 muestran métodos
para convertir compuestos de Fórmula (Ia) en compuesto de Fórmula
(I) en donde L y A varían.
\newpage
Esquema de reacción
8
Conversión de aminas primarias
en ureas y
benzamidas
Los compuestos de Fórmula (I) en donde L es
-C(=O)NR_{a} y X está ausente, son preparados como se
muestra más adelante en el Esquema de reacción 8 (ejemplificado con
R^{4} siendo 3,4,5-trimetoxifenilo) y los
Procedimientos Generales C y D. Los compuestos de Fórmula (I) en
donde L es -C(=O)- y X está ausente, son preparados como se muestra
más adelante en el Esquema de reacción 8 (ejemplificado con R^{4}
siendo 3,4,5-trimetoxifenilo) y en los
procedimientos generales E y F.
Procedimiento General
C
Una solución 0,1-0,6 M de la
amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a
0-20ºC se trató con el isocianato especificado
(1,1-2 equiv.), se agitó durante
0,5-1,5 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2}
y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La urea
cruda se purificó por cromatografía en columna o CCF (cromatografía
de capa fina) preparativa o se utiliza en la etapa siguiente sin
otra purificación.
Procedimiento General
D
Una solución 0,1-0,6 M de la
amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a
0-20ºC se trató con el isocianato especificado
(1,1-2 equiv.), se agitó durante
0,5-1,5 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2}
y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La urea
cruda se purificó por cromatografía en columna o CCF preparativa o
se utiliza en la etapa siguiente sin otra purificación. Una
solución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} se trató con HCl 1N en
Et_{2}O y se concentró para dar la sal clorhidrato.
Procedimiento General
E
Una solución 0,1-0,4 M de la
amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado
(1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató
sucesivamente con hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (HOBt)
(0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(DEC) (1,3-2 equiv.), se agitó a
0-20ºC durante 2-72 horas, y se
dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y
concentraron. La amida cruda se purificó por cromatografía en
columna y/o CCF preparativa.
Procedimiento General
F
Una solución 0,1-0,4 M de la
amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado
(1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató
sucesivamente con hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (HOBt)
(0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(DEC) (1,3-2 equiv.), se agitó a
0-20ºC durante 2-72 horas, y se
dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y
concentraron. La amida cruda se purificó por cromatografía en
columna y/o CCF preparativa. Una solución de la base libre en
CH_{2}Cl_{2} se trató con HCl 1N en Et_{2}O y se concentró
para dar la sal clorhidrato.
El Esquema de reacción 9 y los siguientes
procedimientos G-O describen los diversos métodos
usados para convertir los compuestos de Fórmula Ia en compuestos de
Fórmula I en donde L varía.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
G
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el cloruro de sulfonilo apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche.
La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv.)
(Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar
durante la noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó
con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
concentró para dar el producto.
Procedimiento General
H
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el cloruro de sulfonilo apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2
equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche.
La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv.) y
MP-carbonato (2 equiv.) (Argonaut Technologies Inc.,
San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar durante la noche. El sólido
se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el
producto.
Procedimiento General
I
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
el ácido carboxílico apropiado (1,5 equiv.) y
PS-carbodiimida (2 equiv.) (Argonaut Technologies
Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) en CH_{2}Cl_{2} y se hizo girar
durante la noche. La mezcla se trató con
MP-carbonato (2 equiv.) y se hizo girar durante la
noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto.
Procedimiento General
J
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.),
y el isocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para dar el
producto crudo que se purificó por cromatografía paralela usando un
gradiente escalonado (2,4% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
Procedimiento General
K
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y
el isocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se
agitó durante la noche. La mezcla se trató con
MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido
se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH
durante 2 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto purificado.
Procedimiento general
L
Una mezcla de anilina apropiada (3 equiv.) y
resina foxima (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar
durante 3 horas. Si la anilina no se disolvía, se agregaba
trietilamina (3,5 equiv.). La mezcla se hizo girar durante la
noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}.
Una mezcla del sólido y la amina requerida Ia (1,1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y tolueno (1,5 ml) se calentaron a 80ºC
con agitación durante la noche y se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto.
Procedimiento General
M
Una mezcla de la anilina apropiada (1,2 equiv.),
trifosgeno (0,4 equiv.) y trietilamina (1,4 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2}, se calentó a 35ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se agregó la amina requerida Ia (1
equiv.). La mezcla se agitó durante la noche, se lavó con H_{2}O y
salmuera, se pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar el producto crudo que se purificó por cromatografía
paralela.
Procedimiento General
N
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y
el tioisocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml)
se agitó durante la noche. La mezcla se trató con
MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido
se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH
durante 2 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró
para dar el producto purificado.
Procedimiento General
O
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y
la succinimida apropiada (1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se
agitó durante la noche. Si la reacción no se completó, se calentó a
38ºC durante 1 hora. La mezcla se lavó con H_{2}O y salmuera, se
pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el
producto crudo que se purificó por medio de purificación paralela
(gradiente escalonado 5% de NeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
A menos que se indique de otra manera, todas las
reacciones no acuosas fueron realizadas bajo una atmósfera de
nitrógeno y se usó Na_{2}SO_{4} para secar todas las capas
orgánicas. Las purificaciones fueron llevadas a cabo típicamente
por cromatografía instantánea en gel de sílice (malla
230-400) o CCF preparativa en placas Uniplate
Silica Gel GF PLC (20 x 20 cm, 1000 micrones) de Analtech, Inc.,
Newark, DE. La alúmina usada era básica con 6% en peso de H_{2}O
(Brockmann III). Los puntos de fusión tomados en tubos capilares no
están corregidos. Los espectros IR fueron determinados en KBr. Los
espectros de RMN fueron realizados en CDCl_{3} a menos que se
indique de otra manera. Los espectros RMN ^{1}H fueron registrados
en instrumentos a 300 MHz y los espectros RMN ^{13}C fueron
registrados a 75,5 MHz. Los análisis espectrales de masa fueron
realizados usando ionización por electropulverización. La CLAR de
fase inversa analítica fue realizada en un sistema Shimadzu
equipado con un espectrómetro de conjunto de diodos (intervalo
190-300 nm; Hewlett Packard). La fase estacionaria
era una columna Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution
(4,6 mm x 50 mm; Hewlett Packard), la fase móvil A era 0,1% de
ácido trifluoroacético y la fase móvil B era CH_{3}CN. Se empleó
un caudal de 2,5 ml/min con un gradiente lineal de
20-55% B en 5 min y luego 55-20% en
5 min. Otros datos físicos y analíticos fueron obtenidos por el
grupo de física y química analítica en Roche Bioscience. Todas las
reacciones de síntesis paralelas fueron realizadas en tubos
sellados que fueron venteados antes de ser girados durante la noche.
Amberlite IRA67 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., EE.UU.) fue
lavada consecutivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH,
CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y luego secada bajo vacío
antes del uso. Todos los productos derivados de las reacciones de
síntesis paralelas fueron caracterizados por medio de
CLAR-EM.
Los siguientes Procedimientos Generales
(A-O) son útiles para preparar los compuestos de la
invención. Estos Procedimientos Generales son mencionados en los
siguientes Ejemplos.
Preparación
1
Etapa
1
Se agregó bromuro de
3,4-diclorobencilo (35,20 g, 150 mmoles) a una
solución de
N-(ter-butoxicarbonil)-piperazina
(24,84 g, 130 mmoles) y trietilamina (20,91 ml, 150 mmoles) en
cloroformo (100 ml) durante 30 min. Después de 1 hora, se diluyó la
mezcla de reacción con acetato de etilo y el producto se precipitó
como la sal clorhidrato agregando una solución de cloruro de
hidrógeno acuosa 1N. El producto sólido se filtró, se lavó con agua
y luego se suspendió nuevamente en acetato de etilo. Se agregaron
dos equivalentes de una solución de hidróxido de sodio acuosa 1N y
se extrajo la amina libre en acetato de etilo. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
para proporcionar
1-(ter-butoxi-carbonil)-4-(3,4-diclorobencil)piperazina.
(45 g).
Etapa
2
Se agregó ácido trifluoroacético (75 ml, 974
mmoles) a una solución de
1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazina
(45 g, 130 mmoles) en cloroformo (75 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se hizo básica
con una solución de hidróxido de sodio. El producto se extrajo en
acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución de
bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró in vacuo para dar
1-(3,4-diclorobencil)piperazina (35,8 g) como
un sólido.
Se obtuvo
1-(4-clorobencil)piperazina reemplazando el
bromuro de 3,4-diclorobencilo en la Etapa 1 con
bromuro de 4-clorobencilo.
Se disolvió
2-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (65
mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días,
la reacción se pasó directamente a través de una pequeña
almohadilla de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en
hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La remoción
del solvente dejó 49,8 mg del producto: EM m/z 475
(M)^{+}. R0114-9313.
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(2-nitro-fenil)-piperazina
(4,53 g) (comercialmente de Emkachem) y bromuro de
3,4-diclorobencilo (4,6 g) en 100 ml de
diclorometano se trató con trietilamina (3,4 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante la
noche. Después de la separación del solvente, se sometió la mezcla
de reacción cruda directamente a cromatografía instantánea usando
sílice. La solución con hexanos, luego acetato de etilo al 20% en
hexanos y finalmente acetato de etilo al 33% en hexanos proporcionó
el producto como un aceite (6,4 g) que se continuó como tal.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(3,4-diclorobencil)-4-(2-nitro-fenil)
-piperazina (1,19 g) en 50 ml de acetato de etilo/metanol 4/1 se
trató con paladio sobre carbón al 5% (55 mg) y se colocó bajo una
atmósfera de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente
durante la noche, la reacción se filtró usando una almohadilla de
sílice y la almohadilla se lavó con acetato de etilo al 17% en
hexanos, luego acetato de etilo al 33% en hexanos. La separación
del solvente produjo 0,75 g del producto como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-{4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía cloruro de p-toluenosulfonilo (60 mg).
Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la
reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña
de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego
con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente
dejó 57,5 mg del producto: EM m/z 489 (M)^{+}.
Se disolvió
2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía isocianato de 3-metoxifenilo (45 mg).
Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la
reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña
de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego
con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente
dejó 26,2 mg del producto, que se purificó de nuevo
subsiguientemente mediante cromatografía en gel de sílice para
producir 9,4 mg del producto. EM m/z 484 (M)^{+}.
Se disolvió
2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía cloruro de 2-tiofenacetilo (50 mg).
Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la
reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña
de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego
con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente
dejó 48,6 mg del producto: EM m/z 459 (M)^{+}.
Se disolvió
2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía cloruro de 4-clorobenzoilo (60 mg).
Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la
reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña
de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego
con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente
dejó 49,6 mg del producto, que se purificó de nuevo
subsiguientemente mediante cromatografía en gel de sílice para
producir 11,4 g del producto: EM m/z 473 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina
(45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml,
0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo
que contenía cloruro de 4-metilbenzoilo (55 mg).
Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la
reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña
de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego
con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente
dejó 10,7 mg del producto: EM m/z 453 (M)^{+}.
Las siguientes Formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se comprimen en forma de comprimidos con una sola
ranura.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de capa dura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una Formulación inyectable.
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una Formulación de liposomas.
Secar por congelación la muestra y liofilizar
durante la noche. Reconstituir la muestra con 1 ml de solución
salina al 0,9%. El tamaño de los liposomas puede ser reducido por
sonicación.
La actividad antagonista de
CCR-3 de los compuestos de la invención fue
determinada por su capacidad para inhibir la ligadura de ^{125}I
eotaxina a células transfectantes CCR-3 L1.2 (ver
Ponath, P. D. y col., J. Exp. Med., Vol. 183,
2437-2448 (1996)).
El ensayo fue realizado en placas de fondo
redondo de polipropileno de 96 cavidades Costar. Los compuestos de
prueba fueron disueltos en DMSO y luego diluidos con tampón de
ligadura (HEPES 50 Mm, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de
seroalbúmina de bovino (BSA), 0,02% de azida de sodio, pH 7,24) de
tal modo que la concentración final de DMSO era de 2%. Se agregaron
25 \mul de la solución de prueba o sólo tampón con DMSO (muestra
control) a cada cavidad, seguido por la adición de 25 \mul de
^{125}I eotaxina (100 pmoles) (NEX314, New England Nuclear,
Boston, Mass.) y 1,5 x 10^{5} de las células transfectadas
CCR-3 L1.2 en 25 \mul de tampón de ligadura. El
volumen de reacción final era 75 \mul.
Después de incubar la mezcla de reacción durante
1 hora a temperatura ambiente, se terminó la reacción filtrando la
mezcla de reacción a través de una placa de filtro Packard Unifilter
GF/C tratada con polietilenimina (Packard, Chicago, Ill.). Los
filtros fueron lavados cuatro veces con tampón de lavado helado que
contenía 10 mm de HEPES y cloruro de sodio 0,5 M (pH 7,2) y secados
a 65ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se agregaron 25
\mul/cavidad de fluido de centelleo Microscint-20®
(Packard) y la radioactividad retenida en los filtros se determinó
usando el Packard TopCount®.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo. Los valores representativos para algunos de los
compuestos mencionados en la Tabla 1 se muestra a continuación.
La actividad antagonista de
CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser
determinada midiendo la inhibición de la quimiotaxis mediada por
eotaxina de las células transfectantes CCR-3 L1.2,
usando una leve modificación del método descrito en Ponath, P. D. y
col., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996). El ensayo
se realiza en una placa de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.). Las células transfectantes
CCR-3 L1.2 son cultivadas en un medio de cultivo
que contiene RPMI 1640, suero de ternero fetal Hyclone® al 10%, 55
mM de 2-mercaptoetanol y Geneticina 418 (0,8 mg/ml).
Las células transfectadas son tratadas 18-24 horas
antes del ensayo con ácido n-butírico a una
concentración final de 5 mM/1x10^{6} células/ml, aisladas y
suspendidas nuevamente a 1x10^{7} células /ml en medio de ensayo
que contiene partes iguales de RPMI 1640 y médium 199 (M 199) con
seroalbúmina de bovino al 0,5%.
La eotaxina humana suspendida en solución salina
con tampón fosfato a 1 mg/ml es agregada a la cámara inferior en
una concentración final de 100 nm. Los insertos de cultivo
transcavidades (Costar Corp., Cambridge, mass.) con un tamaño de
poro de 3 micrones son insertados en cada cavidad y se agregan
células L1.2 (1x10^{6}) a la cámara superior en un volumen final
de 100 \mul. Los compuestos de prueba en DMSO son agregados a las
cámaras superior e inferior de tal modo que el volumen final de DMSO
es de 0,5%. El ensayo es realizado contra dos conjuntos de
controles. El control positivo contenía células sin compuesto de
prueba en la cámara superior y sólo eotaxina en la cámara inferior.
El control negativo contiene células sin compuesto de prueba en la
cámara superior y ni eotaxina ni el compuesto de prueba en la cámara
inferior. La placa es incubada a 37ºC. Después de 4 horas, los
insertos son removidos de las cámaras y las células que migraron a
la cámara inferior son contadas pipeteando 500 \mul de la
suspensión celular de la cámara inferior a tubos Cluster de 1,2 ml
(Costar) y contándolos en un FACS durante 30 segundos.
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la quimiotaxis mediada por eotaxina de los eosinófilos
humanos puede ser evaluada usando una leve modificación del
procedimiento descrito en Carr, M. W. y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. EE.UU., 91: 3652-3656 (1994). Los experimentos
son realizados usando placas de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.). Los eosinófilos son aislados de la sangre
usando el procedimiento descrito en la Solicitud PCT, Publicación
No. WO 96/22371. Las células endoteliales usadas son la línea
celular endotelial ECV 304 obtenida de la Colección Europea de
Cultivos Celulares Animales (Porton Down, Salisbury, GB). Las
células endoteliales son cultivadas en Biocoat.RTM de 6,5 mm de
diámetro. Los insertos de cultivo de tejido transcavidades (Costar
Corp., Cambridge, Mass.) son de un tamaño de poros de 3,0 \muM. El
medio de cultivo para las células ECV 304 consiste en M199, suero
de ternero fetal al 10%, L-glutamina y antibióticos.
El medio de ensayo consiste de partes iguales de RPMI 1640 y M199,
con 0,5% de BSA. Veinticuatro horas antes del ensayo se colocan en
placas 2x10^{5} células ECV 304 en cada inserto de la placa de
quimiotaxis de 24 cavidades y se incuban a 37ºC. Se agregan 20 nM
de eotaxina diluida en medio de ensayo a la cámara inferior. El
volumen final en la cámara inferior es de 600 \mul. Los insertos
de cultivo de tejido recubierto endotelial son insertados en cada
cavidad. Se agregan 10^{6} células de eosinófilos suspendidas en
100 \mul de tampón de ensayo a la cámara superior. Los compuestos
de prueba disueltos en DMSO son agregados a las cámaras superior e
inferior de tal modo que el volumen final de DMSO en cada cavidad
era de 0,5%. El ensayo se realizó contra dos conjuntos de
controles. El control positivo contiene células en la cámara
superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo
contiene células en la cámara superior y sólo tampón de ensayo en la
cámara inferior. Las placas son incubadas a 37ºC en 5% de
CO_{2}/95% de aire durante 1-1,5 horas.
Las células que migran a la cámara inferior son
contadas usando citometría de flujo. Se colocan 500 \mul de la
suspensión de células de la cámara inferior en un tubo, y se
obtienen recuentos celulares relativos adquiriendo eventos durante
un período de tiempo fijado de 30 segundos.
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la infiltración de leucocitos en los pulmones puede
ser determinada midiendo la inhibición de la acumulación de
eosinófilos en el fluido de lavado bronquioalveolar (BAL) de
ratones Balb/c sensibilizados con Ovalbúmina (OA) después de poner a
prueba antígenos por aerosol. Brevemente, los ratones Balb/c machos
que pesaban 20-25 g son sensibilizados con OA (10
\mug en 0,2 ml de solución de hidróxido de aluminio)
intraperitonealmente los días 1 y 14. Después de una semana, los
ratones son divididos en diez grupos. El compuesto de prueba o el
vehículo solo (grupo control) o el anticuerpo
anti-eotaxina (grupo control positivo) es
administrado o bien intraperitonealmente, subcutáneamente u
oralmente. Después de 1 hora, los ratones son colocados en una caja
de Plexiglass y expuestos a un aerosol de OA generado por un
nebulizador PARISTAR.TM (PARI, Richmond, Va.) durante 20 minutos.
Los ratones que no fueron sensibilizados o puestos a prueba son
incluidos como un control negativo. Después de 24 ó 72 horas, los
ratones son anestesiados (uretano, aproximadamente 1 g/Kg, i.p.),
se les inserta una cánula traqueal (tubo PE 60) y son lavados los
pulmones cuatro veces con 0,3 ml de PBS. El fluido BAL es
transferido a tubos de plástico y mantenido en hielo. Los
leucocitos totales en una alícuota de 20 \mul del fluido BAL son
determinados por un contador Coulter Counter.TM. (Coulter, Miami,
Fla.). Se realizan recuentos diferenciales de leucocitos en
preparados Cytospin.TM. que han sido coloreados con un colorante de
Wright modificado (DiffQuick.TM.) por microscopia óptica usando
criterios morfológicos estándar.
La invención que antecede ha sido descrita con
algunos detalles por medio de la ilustración y el ejemplo, para
propósitos de claridad y comprensión. Resultará evidente para los
expertos en la técnica que se podrán realizar cambios y
modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior sólo
pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la
invención debería ser determinado, por lo tanto, no con referencia
a la descripción anterior, sin que debería ser determinado con
referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el
alcance total de los equivalentes que están comprendidos en tales
reivindicaciones.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y
publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la
presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos
en la misma medida que si se denotara individualmente cada patente,
solicitud de patente o publicación individual.
Claims (18)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado
porque
R^{1} es alquileno
(C_{1}-C_{2});
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, acilo, arilo o
arilo-alquilo de C_{1-6}.
el anillo A es un fenilo opcionalmente
sustituido;
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-,
-C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})-,
-SO_{2}N(R_{a})-, -C(=O)=-, -C(=S)O-,
-S(=O)_{2}O-;
en donde R_{a} es hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, acilo, arilo,
arilo-alquilo de C_{1-6},
alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
X está ausente, o es -(CR'R'')O-, -(CR'R'')S-,
-(CR'R'')NR_{b}- o alquileno de C_{1-6},
en donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, y R_{b} es
hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
R^{4} es arilo o heteroarilo;
con la condición de que cuando el anillo A es
fenilo entonces R^{2} es fenilo sustituido; y
ésteres o carbamatos de grupos hidroxi
funcionales en compuestos de fórmula I, estereo isómeros
individuales, mezclas racémicas y no racémicas de estéreo isómeros
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde
el término "fenilo opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo fenilo que es opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
que consiste en alquilo de C_{1-6},
halo-alquilo de C_{1-6},
hidroxi-alquilo de C_{1-6},
heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino de
C_{1-6}, di-alquilamino de
C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6},
alquil-sulfinilo de C_{1-6},
alquilsulfonilo de C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en
donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi,
halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi y etilenodioxi;
el término "acilo" se refiere un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7},-alquilo de C_{1-6},
fenilo o fenilo-alquilo de
C_{1-6};
el término "acilo-alquilo de
C_{1-6}" se refiere a un radical -alquileno de
C_{1-6}-C(O)R en
donde R es hidrógeno, alquilo de C_{1-6},
halo-alquilo de C_{1-6},
cicloalquilo de C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}-alquilo de
C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo,
hidroxi, alcoxi de C_{1-6}, amino,
mono-alquilamino de C_{1-6} o
di-alquilamino de C_{1-6};
el término "arilo" se refiere a un radical
hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del
anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de
C_{1-6}, halo-alquilo de
C_{1-6}, hidroxi-alquilo de
C_{1-6}, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino,
alquilamino de C_{1-6},
di-alquilamino de C_{1-6},
alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfinilo de
C_{1-6}, alquilsulfonilo de
C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi,
halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi y etilenodioxi;
el término "acilo" se refiere a un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}-alquilo de
C_{1-6}, fenilo o fenilo-alquilo
de C_{1-6};
el término "heteroarilo" se refiere a un
radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que
tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres
heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los
átomos restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión
del radical heteroarilo estará en un anillo aromático, y el anillo
heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno
o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de
C_{1-6}, halo-alquilo de
C_{1-6}, hidroxi-alquilo de
C_{1-6}, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino,
alquilamino de C_{1-6},
di-alquilamino de C_{1-6},
alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfinilo de
C_{1-6}, alquilsulfonilo de
C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6},
halo-alcoxi de C_{1-6},
alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi,
halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi y fenilo
opcionalmente sustituido; y
el término "heteroalquilo" se refiere a un
radical alquilo de C_{1-6}, en donde uno, dos o
tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en
donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto
de unión del radical hetero-alquilo es a través de
un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, o cicloalquilo de
C_{3-7},-alquilo de C_{1-6};
R^{b} y R^{c} son independientemente entre sí hidrógeno, acilo,
alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, o cicloalquilo de
C_{3-7}-alquilo de
C_{1-6}; cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno,
alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, o cicloalquilo de
C_{3-7}-alquilo de
C_{1-6}, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-7}, cicloalquilo de
C_{3-7}-alquilo de
C_{1-6}, amino, acilamino,
mono-alquilamino de C_{1-6}, y
di-alquilamino de C_{1-6}.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en
la reivindicación
1.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en
la reivindicación
1.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} es
metileno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en donde R^{2} es
4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en donde R^{3} es
hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en donde L es
-C(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-,
-C(=S)N(R_{a})-, o -C(=O)-.
\newpage
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X
son como se definieron en la reivindicación
1.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, en donde X está ausente, o es metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o
1,4-butanodiilo.
10. El compuesto de conformidad con
reivindicación 9, en donde R^{4} es
3,4-diclorofenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-metanosulfonilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo,
4-metoxi-naftalen-2-ilo,
5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo,
fenilo, 3-fluorofenilo,
4-etilfenilo, 3-metoxifenilo,
2,4-difluorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo, 3-carbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo, 4-acetilfenilo,
4-nitrofenilo, 2-metilfenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cloro-3-nitrofenilo,
2-nitrofenilo,
2-nitro-4-trifluoro-metilfenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 3-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-bromofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3,5-bis-trifluorometilfenilo,
4-ter-butilfenilo,
4-etoxi-fenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo,
3,5-dimetoxifenilo, 4-yodofenilo,
4-isopropil-fenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
3-acetilfenilo,
2-metil-fenilo,
indol-2-ilo,
5-metoxiindol-2-ilo,
5-cloroindol-2-ilo,
2-metoxicarbonilfenilo,
3,5-diclorofenilo, 1-naftilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo,
3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo,
2-metilquinolin-6-ilo,
3-metil-aminofenilo,
3-quinolilo, 2-quinolilo,
5-hidroxinaftalen-2-ilo,
8-hidroxiquinolin-2-ilo,
5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo,
6-quinolilo,
3-(acetil-amino)fenilo o
2,3,4-trimetoxi-fenilo.
11. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 10, en donde R^{4} es
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-acetil-fenilo,
3-carbamoilfenilo,
4-carbamoilfenilo,
3-metanosulfonilfenilo o
4-metanosulfonilfenilo.
12. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que es
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
o una sal del
mismo.
13. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es
-C(=O)NR_{a}-, X está ausente, R_{a} es H, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Ia)
con un isocianato de Fórmula (XI),
R^{4}-N=C=O.
14. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es
-C(=O)-, X está ausente, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de Fórmula (Ia)
con un compuesto de una fórmula,
R^{4}-C(=O)OH.
15. Una composición que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal
del mismo, y un excipiente.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo
para uso como sustancia terapéuticamente activas.
17. Un uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal
del mismo; para la elaboración de un medicamento que comprende uno
o más compuestos de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de una
enfermedad que se puede tratar con un antagonista del receptor
CCR-3.
18. El uso de conformidad con la reivindicación
17, en donde la enfermedad es asma.
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