ES2232694T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen un taxano que tiene una cadena lateral sustituida con furilo o tienilo. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen un taxano que tiene una cadena lateral sustituida con furilo o tienilo.

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ES2232694T3
ES2232694T3 ES02009839T ES02009839T ES2232694T3 ES 2232694 T3 ES2232694 T3 ES 2232694T3 ES 02009839 T ES02009839 T ES 02009839T ES 02009839 T ES02009839 T ES 02009839T ES 2232694 T3 ES2232694 T3 ES 2232694T3
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aryl
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Robert A. Holton
Hossain Nadizadeh
Ronald J. Biediger
Kasthuri Rengan
Yukio Suzuki
Ki-Byung Chai
Hamid Idmoumaz
Chunlin Tao
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Florida State University
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene un derivado de taxano y uno más diluyentes o adyuvantes inertes o fisiológicamente activos, farmacéuticamente aceptables, teniendo el derivado de taxano la fórmula: **(Fórmula)** en la que X1 es -OX6, -SX7 o -NX8X9; X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X3 y X4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, que X3 y X4 no sean ambos acilo; X5 es -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10 o SO2X11; X6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de hidroxilo; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo; X8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido; X9 es un grupo protector de amino; X10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX10, o -NX8X14; X14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o conjuntamente con R1 forma un carbonato; R14a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R10 es hidrógeno, o junto con R10a forma un oxo; R10a es hidrógeno, -OCOR29, hidroxilo o hidroxilo protegido, o junto con R10 forma un oxo; R9 es hidrógeno o junto con R9a forma un oxo; R9a es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o junto con R9 forma un oxo; R7a es hidrógeno o junto con R7 forma un oxo; R7 es hidroxilo o junto con R7a forma un oxo.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen un taxano que tiene una cadena lateral sustituida con furilo o tienilo.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos taxanos que presentan utilidad como agentes antileucémicos y antitumorales.
Los taxanos, familia de los terpenos, de los cuales el taxol es un miembro, presentan un considerable interés tanto en el campo biológico como en el campo químico. El taxol es un prometedor agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer con un amplio espectro de actividad antileucémica e inhibidora tumoral. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la fórmula estructural siguiente:
1
en donde Ac significa acetilo. Debido a esta prometedora actividad, en la actualidad se están efectuando ensayos clínicos con el taxol en Francia y en los Estados Unidos.
Colin et al. han descrito en la patente U.S. nº 4814470 que los derivados de taxol que tienen la fórmula estructural (2) siguiente, presentan una actividad significativamente mayor que la del taxol (1).
2
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de los R'' y R''' representa hidroxilo y el otro representa ter-butoxicarbonilamino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el que R' es hidrógeno, R'' es hidroxilo y R''' es ter-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S se denomina normalmente taxotero.
En la patente U.S. nº 5175315, Holton describe una aproximación semisintética para la preparación del taxol y otros taxanos usando una reacción entre determinadas \beta-lactamas y alcoholes.
Aunque el taxol y taxotero son agentes quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos. De acuerdo con ello, permanece la necesidad de nuevos agentes quimioterapéuticos.
Resumen de la invención
Entre los objetivos de la presente invención está, por tanto, la provisión de nuevos derivados de taxano que resultan valuosos agentes antileucémicos y antitumorales.
Por tanto, de manera breve, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de taxano que tienen una cadena lateral en C13 que incluye un substituyente furilo o tienilo. En una realización preferida, el derivado de taxano tiene un núcleo tricíclico o tetracíclico y corresponde a la fórmula:
3
en la que
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, de que X_{3} y X_{4} no sean ambos acilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de hidroxilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituidos;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10}, o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o conjuntamente con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{10} es hidrógeno, o tomado conjuntamente con R_{10a} forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o hidroxilo protegido, o conjuntamente con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es un hidrógeno o conjuntamente con R_{9a} forma un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o conjuntamente con R_{9} forma un oxo;
R_{7a} es hidrógeno o conjuntamente con R_{7} forma un oxo;
R_{7} conjuntamente con R_{7a} forma un oxo;
\newpage
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o tomado conjuntamente con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o tomado conjuntamente con R_{6} forma un oxo;
R_{5} es hidrógeno o tomado conjuntamente con R_{5a} forma un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, tomado conjuntamente con R_{5} forma un oxo, o conjuntamente con R_{4} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4} es hidrógeno, tomado conjuntamente con R_{4a} forma un oxo o conjuntamente con R_{5a} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o conjuntamente con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno o tomado conjuntamente con R_{2} forma un oxo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido y
R_{29}, R_{30} y R_{31} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;
con la condición, sin embargo, de que al menos uno de X_{3}, X_{4} y X_{10} sea furilo o tienilo; y, (i) R_{10a} sea hidrógeno o conjuntamente con R_{10} forma un oxo; (ii) R_{9a} sea hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o aciloxi; (iii) R_{7} conjuntamente con R_{7a} forme un oxo; (iv) R_{4a} sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30} en el que R_{30} sea diferente de metilo, o conjuntamente con R_{4} forme un oxo, oxirano o metileno; (v) R_{2} sea hidrógeno, hidroxilo, o -OCOR_{31} en donde R_{31} sea diferente de fenilo; (vi) R_{1} sea diferente de hidroxilo; o bien (vii) R_{14} sea diferente de hidrógeno.
Otros objetivos y hechos de esta invención resultan, en parte, aparentes y en parte se ponen de manifiesto de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Tal como se usa en este documento, "Ar" significa arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo, "Et" significa etilo; "R" significa alquilo, a menos que se defina de manera diferente; "Bu" significa butilo; "Pr" significa propilo; "TES" significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo; "TPAP" significa perrutenato de tetrapropilamonio; "DMAP" significa p-dimetilamino piridina; "DMF" significa dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamiduro de litio; "LAH" significa hidruro de aluminio y litio; "Rojo de Al" significa hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi) aluminio; "FAR" significa 2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina; "AIBN" significa azo-bis-isobutironitrilo; "10-DAB" significa 10-desacetilbaccatin III; "hidroxilo protegido" significa -OR donde R es un grupo protector de hidroxilo; "grupo protector de sulfhidrilo" incluye, pero no queda limitado a, hemitioacetales tales como 1-etoxietilo y metoximetilo, tioesteres o tiocarbonatos; "grupo protector de amina" incluye, pero no queda limitado a, carbamatos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetil carbamato o terbutil carbamato; y "grupo protector de hidroxilo" incluye, pero no queda limitado a, éteres tales como metilo, t-butilo, bencilo, p-metoxi benzilo, p-nitro bencilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y éteres de trialquilsililo tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter, triisopropilsilil éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di- y trihaloacetilos tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero no quedan limitados a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono y que están substituidos con uno o más átomos de halógeno tales como 2,2,2-tricloro etoximetilo y 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono tales como vinilo y alilo; carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente substituidos en el anillo con uno o más grupos alcoxi C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Los grupos alquilo descritos en este documento, solos o junto con los diversos substituyentes definidos, son, preferiblemente, alquilos inferiores que contienen de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, y similares.
Los grupos alquenilo descritos en este documento, solos o junto con los diversos substituyentes definidos, son, preferiblemente, alquenilos inferiores que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo descritos en este documento, solos o junto con los diversos substituyentes definidos, son, preferiblemente, alquinilos inferiores que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
Los grupos arilo descritos en este documento, solos o junto con diversos substituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen fenilo. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido. El arilo más preferido es fenilo.
Los grupos heteroarilo descritos en este documento, solos o junto con diversos substituyentes, contienen de 5 a 15 átomos e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos en este documento contienen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los substituyentes de los grupos y subestructuras alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo descritos en este documento pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos e incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferiores tales como metoxi, etoxi, butoxi, halógenos tales como cloro o fluoro, nitro, amino y ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos que corresponden a la fórmula estructural 3 presentan propiedades remarcables in vitro, y son valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos de tubulina según el procedimiento de Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479-487, (1981) y líneas celulares de cáncer humano, y resulta comparable a la que presenta el taxol y el taxotero.
Preferiblemente, X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno, X_{3} es furilo o tienilo, X_{4} es hidrógeno y X_{5} es -COX_{10} o -COOX10, y X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, furilo, tienilo u otro heteroarilo y el taxano tiene configuración 2'R, 3'S. En una realización particularmente preferida, X_{3} es tienilo o furilo, X_{4} es hidrógeno, y o X_{10} es -COX_{10} en donde X_{10} se selecciona de furilo, tienilo, furilo o tienilo sustituido con alquilo, ter-, iso- o n-butilo, etilo, iso- o n-propilo, ciclohexilo, alilo, crotilo, 1,3-dietoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, neopentilo, y PhCH_{2}-, o X_{5} es -CONX_{8}X_{10} en donde X_{8} y X_{10} son ambos fenilo o X_{8} es hidrógeno y X_{10} es n-propilo, fenilo o etilo.
En las realizaciones preferidas de la presente invención, el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o del taxotero en relación con la cadena lateral de C13 y en por lo menos otro substituyente. Por ejemplo, R_{2} puede ser hidroxilo o -COR_{31} donde R_{31} es hidrógeno, alquilo o se selecciona entre el grupo formado por
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y Z es alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno o trifluoro metilo. R_{9} puede ser hidrógeno y R_{9a} puede ser hidrógeno o hidroxilo, R_{10} puede ser hidrógeno y R_{10a} puede ser acetoxi u otro aciloxi o R_{10} y R_{10a} puede ser oxo, X_{3} se puede seleccionar entre isobutenilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclobutilo, amilo, ciclohexilo, furilo, tienilo, piridilo o derivados substituidos de los mismos y o bien X_{5} es -COX_{10} en donde X_{10} se selecciona entre furilo, tienilo, furilo o tienilo substituido con alquilo, piridilo, ter-, iso- o n-butilo, etilo, iso- o n-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alilo, crotilo, 1,3-dietoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, amilo, neopentilo y PhCH_{2}-, o X_{5} es -CONX_{8}X_{10} donde X_{8} y X_{10} son ambosfenilo o X_{8} es hidrógeno y X_{10} es n-propilo, fenilo o etilo.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se pueden obtener por reacción de una \beta-lactama con alcóxidos metálicos que tienen el núcleo tricíclico o tetracíclico del taxano y un substituyente óxido metálico en C13 para dar lugar a compuestos que tienen un substituyente ester \beta-amido en C-13. Las \beta-lactamas tienen la siguiente fórmula estructural:
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donde X_{1}-X_{5} tienen el significado descrito anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden preparar a partir de productos fácilmente obtenibles, tal como se ilustra en los esquemas A y B siguientes:
Esquema A
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Esquema B
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reactivos : (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h; (b) 4 equiv. de nitrato cérico amónico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 min.; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min., o pirrolidina, piridina, 25ºC, 3 h; (d) TESCl, piridina, 25ºC, 30 min. o ácido 2-metoxi propene toluensulfónico (cat.), THF, 0ºC, 2h; (e) n-butil litio, THF, -78ºC, 30 min.; y un cloruro de acilo o cloroformiato ( X_{5} = -COX_{10}), cloruro de sulfonilo ( X_{5} = -COSX_{10})) o isocianato (X_{5} = -CONX_{8}X_{10}); (f) diidopropil amiduro de litio, THF, -78ºC a -50ºC; (g) hexametil disilazida de litio, THF, -78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los productos de partida se obtienen con facilidad. En el Esquema A, el cloruro de \alpha-acetoxi acetilo se prepara a partir del ácido glicólico y, en presencia de una amina terciaria, ciclocondensa con iminas preparadas a partir de aldehidos y p-metoxianilina para dar lugar a 1-p-metoxifenilo-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas. El grupo p-metoxifenilo se puede eliminar con facilidad mediante oxidación con nitrato cérico amónico, y el grupo aciloxi se puede hidrolizar, bajo condiciones normalizadas que resultan familiares a los expertos en la técnica, para proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. En el Esquema B, el \alpha-trietilsililoxiacetato de etilo se prepara con facilidad a partir de ácido glicólico.
En los Esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente -OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de hidroxilo. Los grupos protectores tales como 2-metoxipropilo ("MOP"), 1-etoxietilo ("EE") son los preferidos, pero se pueden utilizar también muchos otros grupos protectores de uso general, tales como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil (o aril) sililo. Tal como se ha mencionado anteriormente, otros grupos protectores de hidroxilo y la síntesis de los mismos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas se pueden resolver en sus enantiómeros puros antes de su protección mediante recristalización de los correspondientes ésteres 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenil acéticos. Sin embargo, la reacción descrita en este documento más adelante, en la que se incorpora la cadena lateral de \beta-amido ester, tiene la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo así el uso de una mezcla racémica del precursor de la cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo de taxano tricíclico o tetracíclico y un óxido metálico u óxido amónico en C-13 tienen la siguiente fórmula estructural:
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donde R_{1}-R_{14a} tienen el significado descrito previamente y M comprende amonio o es un metal opcionalmente seleccionado entre el grupo que comprende el Grupo IA, Grupo IIA y los metales de transición y, preferiblemente, Li, Mg, Na, K o Ti. Más preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo de taxano tetracíclico y corresponde a la fórmula estructural:
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donde M, R_{2}, R_{4a}, R_{7}, R_{7a}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a} tienen el significado previamente definido.
Los alcóxidos se pueden preparar por reacción de un alcohol, que tiene el núcleo del taxano y un grupo hidroxilo en C-13, con un compuesto organometálico en un solvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es un baccatin III protegido, en particular, 7-O-trietilsilil baccatin III (que se puede obtener tal como se describe por Greene et al., en JACS, 110, 5917 (1988) o por otras rutas) o 7,10-bis-O-trietilsilil baccatin III.
Tal como se describe en Greene et al., 10-desacetil baccatin III se convierte en 7-O-trietilsilil-10-desacetil baccatin III según el siguiente esquema de reacciones:
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En lo que se describe como condiciones cuidadosamente optimizadas, el 10-desacetil baccatin III se hace reaccionar con 20 equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo una atmosfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetil baccatin III para dar lugar a 7-trietilsilil-10-desacetil baccatin III (4a) como el producto de reacción con un rendimiento de 84-86% después de la purificación. A continuación, el producto de la reacción se puede acetilar opcionalmente con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0ºC bajo una atmosfera de argón durante 48 horas para dar lugar a 86% de rendimiento de 7-O-trietilsilil baccatin III (4b). Greene et al., en JACS, 110, 5917 a 5918, (1988).
El baccatin III protegido en 7 (4b) se hace reaccionar con un compuesto organometálico, tal como LHMDS, en un solvente, tal como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido metálico 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatin III tal como se muestra en el esquema de reacciones siguientes:
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Tal como se indica en el siguiente esquema de reacciones, 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatin III reacciona con una \beta-lactama en la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6}, (siendo X_{6} un grupo protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} tienen el significado definido anteriormente, para proporcionar un intermedio en el que los grupos hidroxilo de C-7 y C-2' están protegidos. A continuación se hidrolizan los grupos protectores en condiciones suaves para no afectar al enlace ester o a los substituyentes del taxano.
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Tanto la conversión del alcohol a alcóxido como el final de la síntesis del derivado de taxano se puede efectuar en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la \beta-lactama se añade al recipiente de reacción después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la presente invención resultan útiles para la inhibición del crecimiento de tumores en animales, incluyendo los humanos, y se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva como antitumoral de compuesto de la presente invención en combinación con un soporte o diluyente aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones antitumorales de este documento se pueden preparar en cualquier forma adecuada que sea apropiada para el uso deseado, p.e., administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de administración parenteral son la administración intramuscular, endovenosa, intraperitoneal, rectal y subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o excipiente deben ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para el uso oral incluyen comprimidos, polvos dispersables, gránulos, cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y soportes inertes para los comprimidos incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa y talco. Los comprimidos pueden también contener agentes para la granulación y la desintegración, tales como almidón y ácido algínico, agentes enlazantes tales como almidón, gelatina y acacia, y agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, p.e., para retardar la desintegración y la absorción. Los diluyentes y excipientes que se pueden usar en las cápsulas incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico y caolín. Las suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, metil celulosa, tragacanto, alginato de sodio; agentes humidificantes, tales como lecitina y estearato de polioxietileno; y conservantes, p.e., p-hidroxibenzoato de etilo.
Las formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y similares. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o suspender en un medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Pueden contener también agentes para la suspensión o la dispersión que son conocidos en la técnica.
La solubilidad en agua de los compuestos de fórmula (3) se puede mejorar por modificación de los substituyentes de C2' y/o C7. Por ejemplo, la solubilidad en agua se puede aumentar si X_{1} es -OX_{6} y R_{7a} es -OR_{28}, y X_{6} y R_{28} son, independientemente, hidrógeno o -COGCOR^{1} en donde:
G es etileno, propileno, -CH=CH-, 1,2-ciclohexileno, o 1,2-fenileno;
R^{1} = OH base, NR^{2}R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5}, o OH;
R^{2} = hidrógeno o metilo;
R^{3} = (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} o (CH_{2})_{n}N^{+}R^{6}R^{7}R^{8}X^{-};
n = 1 a 3;
R^{4} = hidrógeno o alquilo inferior que contiene de 1 a 4 carbonos;
R^{5} = hidrógeno,alquilo inferior que contiene de 1 a 4 carbonos, bencilo, hidroxietilo, CH_{2}COOH, o dimetilamino etilo;
R^{6} y R^{7} = seleccionados, independientemente, entre alquilo inferior que contiene 1 ó 2 carbonos o bencilo, o R^{6} y R^{7} conjuntamente con el átomo de nitrógeno de NR^{6}R^{7} forma uno de los siguientes anillos
13
R^{8} = alquilo inferior que contiene 1 ó 2 carbonos o bencilo;
X^{-} = haluro;
base = NH_{3}, (HOC_{2}H_{4})_{3}N, N(CH_{3})_{3}, CH_{3}N(C_{2}H_{4}OH)_{2}, NH_{2}(CH_{2})_{6}NH_{2}, N-metilglucamina, NaOH o KOH.
La preparación de los compuestos en los que X_{1} o X_{2} es -COGCOR^{1} se describe en la patente U.S. 4942184, de Haugwitz, que se incorpora aquí como referencia.
Alternativamente, la solubilidad se puede aumentar cuando X_{1} es -OX_{6} y X_{6} es un radical que tiene la fórmula -COCX=CHX o -COX-CHX-CHX-SO_{2}O-M, donde X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal alcalino o un grupo amonio tal como se describe en Kingston et al., patente U.S. nº 5059699 (incorporada aquí por referencia).
Se pueden preparar taxanos que tienen substituyentes C9 alternativos por reducción selectiva del sustituyente ceto de C9 para dar lugar al derivado \beta-hidroxi de C9. El agente reductor es, preferiblemente, un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o borohidruro de triacetoxi.
Tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la reacción del baccatin III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro de metileno proporciona 9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatin III 5. Una vez se ha protegido el hidroxilo de C7 con el grupo protector trietilsililo, por ejemplo, se puede unir una cadena lateral adecuada al derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6, tal como se describe en otra parte de este documento. La eliminación de los grupos protectores que quedan da lugar a 9\beta-hidroxi-desoxo taxol u otros taxanos 9\beta-hidroxitetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción 1
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Alternativamente, el grupo hidroxilo de C13 del derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6 se puede proteger con trimetilsililo u otro grupo protector que se puede eliminar selectivamente con respecto al grupo protector del hidroxilo de C7, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, para permitir una posterior manipulación selectiva de los diversos substituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado 7,13-protegido-9\beta-hidroxi 7 con KH da lugar a la migración del grupo acetato de C10 a C9 y la migración del grupo hidroxilo de C9 a C10, dando lugar al derivado 10-desacetil 8. La protección del grupo hidroxilo de C10 del derivado 10-desacetil 8 con trietilsililo proporciona el derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector del hidroxilo de C13 del derivado 9 da lugar al derivado 10 al que se puede unir una cadena lateral adecuada, tal como se describe anteriormente.
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Esquema de reacción 2
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Tal como se indica en el Esquema de Reacción 3, se puede obtener el derivado 10-oxo 11 por oxidación del derivado 10-desacetil 8. A continuación, se puede eliminar selectivamente el grupo protector del hidroxilo de C13 seguido de la unión de una cadena lateral, tal como se describe anteriormente, para dar lugar a 9-acetoxi-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-acetoxi-10-oxotetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13. Alternativamente, el grupo acetato de C9 se puede eliminar selectivamente por reducción del derivado 10-oxo 11 con un agente reductor tal como diyoduro de samario para proporcionar el derivado 9-desoxo-10 oxo 12, del cual se puede eliminar selectivamente el grupo protector del hidroxilo de C13 seguido de la unión de la cadena lateral, tal como se describe anteriormente, para dar lugar a 9-desoxo-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-desoxo- 10-oxotetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción 3
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16
El Esquema de Reacción 4 ilustra una reacción en la que 10-DAB se reduce para dar lugar a pentaol 13. Los grupos hidroxilo de C7 y C10 del pentaol 13 se pueden proteger, a continuación, selectivamente con trietilsililo u otro grupo protector para proporcionar el triol 14 al que se puede unir una cadena lateral en C13, tal como se describe anteriormente, o alternativamente, después de modificar los substituyentes del tetraciclo.
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Esquema de reacción 4
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Los taxanos que tienen substituyentes aciloxi en C9 y/o C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando 10-DAB como producto de partida, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 5. La reacción de 10-DAB con cloruro de trietilsililo en piridina proporciona 10-DAB 7-protegido 15. El substituyente hidroxilo de C10 del 10-DAB 7-protegido 15 se puede, a continuación, acilar con facilidad con cualquier agente acilante para dar lugar al derivado 16 que tiene un nuevo substituyente aciloxi en C10. La reducción selectiva del substituyente ceto de C9 del derivado 16 proporciona el derivado 9\beta-hidroxi 17 al que se puede unir una cadena lateral en C13. Alternativamente, los grupos de C10 y C9 se puede hacer que migren tal como se ha establecido en el Esquema de Reacción 2 anterior.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 5
18
Los taxanos que tienen grupos éster alternativos en C2 y/o C4 se pueden preparar usando baccatin III y 10-DAB como productos de partida. Los ésteres de C2 y/o C4 del baccatin III y 10-DAB se pueden reducir selectivamente al correspondiente(s) alcohol(es) usando agentes reductores tales como LAH o Rojo-Al, y a continuación se pueden obtener nuevos ésteres usando agentes acilantes generales, tales como anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como piridina, trietilamina, DMAP, o diisopropil etil amina. Alternativamente, los alcoholes de C2 y/o C4 se pueden convertir en los nuevos ésteres de C2 y/o C4 a través de la formación del correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base adecuada tal como LDA seguido de un agente acilante tal como un cloruro de ácido.
Los análogos de baccatin III y 10-DAB que tienen diferentes substituyentes en C2 y/o C4 se pueden preparar tal como se establece en los Esquemas de Reacción 6-10. Para simplificar la descripción se usa como material de partida 10-DAB. Se debe entender, sin embargo, que los derivados de baccatin III o análogos se pueden preparar utilizando la misma serie de reacciones (con la excepción de la protección del grupo hidroxilo de C10) cambiando simplemente 10-DAB por baccatin III como producto de partida. Se pueden preparar los derivados de los análogos de baccatin III y 10-DAB que tienen diferentes substituyentes en C10 y por lo menos en una de las otras posiciones, por ejemplo C1, C2, C4, C7, C9 y C13, realizando cualquiera de las otras reacciones descritas en este documento y cualesquiera otras que quedan dentro del nivel de los expertos en la técnica.
En el Esquema de Reacción 6, el 10-DAB protegido 3 se convierte en el triol 18 con hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se convierte a continuación en el correspondiente ester de C4 usando Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico (p.e., reactivos de Grignard o reactivos de alquil litio).
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Esquema 6
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La desprotonación del triol 18 con LDA seguido de la introducción de un cloruro de ácido proporciona selectivamente el éster de C4. Por ejemplo, cuando se usa cloruro de acetilo, el triol 18 se convierte en el 1,2-diol 4 tal como se establece en el Esquema de Reacción 7.
El triol 18 también se puede convertir con facilidad en el 1,2-carbonato 19. La acetilación del carbonato 19 bajo condiciones vigorosas normalizadas proporciona el carbonato 21 tal como se describe en el Esquema de Reacción 8; la adición de reactivos de alquil litio o de Grignard al carbonato 19 proporciona el ester de C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en C4 tal como se establece en el Esquema de Reacción 6.
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Esquema 7
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Esquema 8
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Tal como se establece en el Esquema de Reacción 9, se pueden obtener otros substituyentes en C4 por reacción del carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria para obtener el carbonato 22 que se hace reaccionar a continuación con reactivos de alquil litio o de Grignard para dar lugar a derivados de 10-DAB que tienen nuevos substituyentes en C2.
Esquema 9
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Alternativamente, se puede usar baccatin III como producto de partida, que se hace reaccionar tal como se establece en el Esquema de Reacción 10. Después de proteger en C7 y C13, el baccatin III se reduce con LAH para dar lugar a 1,2,4,10-tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en carbonato 25 usando Cl_{2}CO y piridina, y el carbonato 25 se acila en C10 con un cloruro de ácido y piridina para proporcionar el carbonato 26 (tal como se indica) o con anhídrido acético y piridina (no indicado). La acetilación del carbonato 26 bajo condiciones vigorosas normalizadas proporciona el carbonato 27 que se hace reaccionar a continuación con alquil litio para proporcionar los derivados de baccatin III que tienen nuevos substituyentes en C2 y C10.
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Esquema 10
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Se pueden preparar derivados de 10-desacetoxi de baccatin III y derivados de 10-desoxi de 10-DAB mediante reacción de baccatin III o 10-DAB (o sus derivados) con diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que tiene un grupo saliente en C10 y diyoduro de samario se puede llevar a cabo a 0ºC en un solvente tal como tetrahidrofurano. De manera ventajosa, el diyoduro de samario abstrae selectivamente el grupo saliente de C10; y permanecen inalterados la cadena lateral de C13 y otros substituyentes sobre el núcleo tetracíclico. A continuación, el substituyente ceto de C9 se puede reducir para proporcionar el correspondiente derivado 9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetoxi o 10-desoxi, tal como se ha descrito en otra parte de este documento.
Se pueden preparar taxanos C7 dihidro y otros C7 substituidos tal como se establece en el Esquema de Reacción 11, 12 y 12a.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 11
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Esquema de reacción 12
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Esquema de reacción 12a
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Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 12, el baccatin III se puede convertir en 7-fluoro baccatin III por tratamiento con FAR (o, alternativamente, con trifluoruro de dietilaminosulfuro,"DAST") a temperatura ambiente en solución de THF. Otros derivados de baccatin con un grupo hidroxilo libre en C7 se comportan de manera similar. Alternativamente, se puede preparar 7-cloro baccatin III por tratamiento de baccatin III con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en solución de cloruro de metileno que contiene un exceso de clorhidrato de trietilamina.
Una amplia variedad de taxanos tricíclicos existen de manera natural y, mediante manipulaciones análogas a las que se han descrito aquí, se puede unir una cadena lateral apropiada al oxígeno de C13 de estas substancias. Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema de Reacción 13, el 7-O-trietilsilil baccatin III se puede convertir en un taxano tricíclico por acción de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en solución de cloruro de metileno. A continuación, el producto diol reacciona con tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona en C4.
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Esquema de reacción 13
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Recientemente se ha descubierto un taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetil baccatin III) en un extracto de agujas de tejo (C&EN, p. 36-37, 12 Abril, 1993). También se pueden preparar derivados de este taxano hidroxilado que tienen los diferentes grupos funcionales en C2, C4, etc. descritos anteriormente usando este taxano hidroxilado. Además, el grupo hidroxilo de C14 juntamente con el grupo hidroxilo de C1 del 10-DAB se puede convertir en el 1,2-carbonato tal como se describe en C&EN o se puede convertir en diferentes ésteres u otros grupos funcionales tal como se ha descrito en este documento en conexión con los substituyentes de C2, C4, C7, C9, C10 y C13.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar completamente la invención.
Ejemplo 1
(Comparativo)
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Preparación de N-desbenzoil-N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol.
A una solución de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmoles) en 2 ml de THF a -45ºC se le añade, gota a gota, 0,174 ml de solución de n-BuLi 1,63 M en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC se le añade a la mezcla, gota a gota, una solución de cis-1-(furoil)-3-trietilsililoxi-4-(4-nitrofenil)azetidin-2-ona (596 mg, 1,43 mmoles) en 2 ml de THF. La solución se calienta a 0ºC y se mantiene a esta temperatura durante 1 h antes de añadir 1 ml de solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se reparte entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo/hexano 60/40. La evaporación de la fase orgánica proporciona un residuo que se purifica por filtración a través de gel de sílice para dar lugar a 320 mg de una mezcla que contiene (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N- desbenzoil-N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una solución de 320 mg (286 mmoles) de la mezcla obtenida en la reacción previa en 18 ml de acetonitrilo y 0,93 ml de piridina a 0ºC se le añade 2,8 ml de HF acuoso al 48%. La mezcla se agita a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h, y se reparte entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo proporciona 254 mg de producto que se purifica por cromatografia a presión para dar lugar a 187 mg (74%) de N-desbenzoil-N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol que se recristaliza de metanol/agua.
p.f. 184-185ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -60,0º (c 0,006, CHCl_{3}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,26(d, J = 8,79 Hz, 2H, Ar-NO_{2}); 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H, benzoato orto); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H, benzamida orto); 7,7-7,47 (m, 6 H, Aromático); 7,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH); 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H, furil); 6,48(dd, J = 3,3 Hz, 1,65 Hz, 1H, furil); 6,27 (s, 1H; H10); 6,26 (dd, J = 8,5 Hz, 8,5 Hz, 1H, H13); 5,87 (dd, J = 8,8 Hz, 1,65 Hz, 1H, H3'); 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H2\beta); 4,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H5); 4,79 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H, H2'); 4,38 ( m, 1H, H7); 4,29 ( d, J = 8,4 Hz, 1H, H20\alpha); 4,18 (d, J = 8,4Hz, 1H, H20\beta); 3,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H, 2' OH); 3,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3); 2,5 (m, 1H, H6\alpha); 2,4 (m, 1H, 7OH); 2,38 ( s, 3H, 4Ac); 2,27 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac); 1,88 (m, 1H, H6\beta); 1,81 (br s, 3H, Me18); 1,78 (s, 1H, 1OH); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,21 (s, 3H, M317); 1,13 (s, 3H, Me16).
Ejemplos 2-43
(Comparativos)
30
Usando el procedimiento establecido en el ejemplo 1 (con la excepción de los substituyentes de la azetidin-2-ona y de las cantidades de los reactivos) se preparan una serie de compuestos que tienen la estructura que se muestra más arriba en la que X_{3} y X_{5} tienen el significado que se indica en la tabla siguiente. Las estructuras se confirman mediante RMN.
TABLA 1
31
32
Ejemplo 44
(Comparativo)
Los compuestos de los ejemplos precedentes han sido evaluados por su actividad citotóxica in vitro frente a células de carcinoma de colon humano HCT-116 y HCT-116/VM46. Las células HCT116/VM46 son células que se han seleccionado por su resistencia a teniposida y expresan el fenotipo de resistencia a multidrogas, incluyendo la resistencia a taxol. La citotoxicidad se mide en células de carcinoma de colon humano HCT-116 y HCT VM46 mediante el ensayo con XTT (hidroxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio) (Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium/ formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res., 48: 4827-4833, 1988). Las células se colocan a razón de 4000 células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos y después de 24 horas se les añade los productos y se diluyen en serie. Las células se incuban a 37ºC durante 72 horas, y en este momento se le añade el colorante de tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa de las células vivas reduce el XTT a una forma que absorbe la luz a 450 nm y que se puede cuantificar espectroscópicamente. Cuanto mayor es la absorbancia, mayor el número de células vivas. Los resultados se expresan en forma de CI_{50} que representa la concentración necesaria para inhibir al 50% la proliferación celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) en relación a las células de control no tratadas. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y se comparan con taxol y taxotero. Los números más bajos indican una mayor actividad.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2
50 
\newpage
Ejemplos 45-49
Usando los procedimientos establecidos en el Ejemplo 1 (excepto para los substituyentes de la azetidin-2-ona y el taxano protegido y las cantidades de los reactivos) se preparan una serie de compuestos que tienen la siguiente estructura en la que X_{3}, X_{10}, R_{2}, R_{7}, R_{9a} y R_{10a} son según se indica en la Tabla 3. A menos que se indique lo contrario, R_{2} significa benzoiloxi, R_{7} es hidroxilo, R_{9a} es ceto y R_{10a} es acetoxi. Las estructuras se han confirmado por RMN.
TABLA 3
34
Ejemplo 50
Los taxanos de los Ejemplos 45-49 se evalúan usando los procedimientos establecidos en el ejemplo 44. Todos los compuestos presentan una CI_{50} de menos de 0,1, lo que indica que resultan citotóxicamente activos.
En vista de los anteriores resultados se observa que se han alcanzado los diversos objetivos de la invención.
Puesto que se pueden efectuar diferentes cambios en las anteriores composiciones sin abandonar el alcance de la invención, se pretende que todo el contenido de la anterior descripción se interprete como ilustrativo y no en un sentido limitante.

Claims (6)

1. Composición farmacéutica que contiene un derivado de taxano y uno más diluyentes o adyuvantes inertes o fisiológicamente activos, farmacéuticamente aceptables, teniendo el derivado de taxano la fórmula:
35
en la que
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, que X_{3} y X_{4} no sean ambos acilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de hidroxilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10}, o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o conjuntamente con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{10} es hidrógeno, o junto con R_{10a} forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o hidroxilo protegido, o junto con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o junto con R_{9a} forma un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o junto con R_{9} forma un oxo;
R_{7a} es hidrógeno o junto con R_{7} forma un oxo;
R_{7} es hidroxilo o junto con R_{7a} forma un oxo;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o junto con R_{6} forma un oxo;
R_{5} es hidrógeno o junto con R_{5a} forma un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, tomado conjuntamente con R_{5} forma un oxo, o junto con R_{4} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4} es hidrógeno, tomado conjuntamente con R_{4a} forma un oxo o conjuntamente con R_{5a} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o conjuntamente con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno o tomado conjuntamente con R_{2} forma un oxo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido;
R_{29}, R_{30} y R_{31} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;
con la condición, sin embargo, de que al menos uno de los X_{3}, X_{4} y X_{10} sea furilo o tienilo; y, o bien(i) R_{10a} sea hidrógeno o conjuntamente con R_{10} forme un oxo; (ii) R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o aciloxi; (iii) R_{7} conjuntamente con R_{7a} forme un oxo; (iv) R_{4a} sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30} en donde R_{30} sea diferente de metilo, o conjuntamente con R_{4} forme un oxo, oxirano o metileno; (v) R_{2} sea hidrógeno, hidroxilo, o -OCOR_{31} en donde R_{31} sea diferente de fenilo; (vi) R_{1} sea diferente de hidroxilo; o bien (vii) R_{14} sea diferente de hidrógeno.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde R_{10a} es hidrógeno o conjuntamente con R_{10} forma un oxo, o R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido o aciloxi.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30} en donde R_{30} es diferente de metilo o conjuntamente con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno o R_{2} es hidrógeno, hidroxilo o -OCOR_{31} donde R_{31} es diferente de fenilo.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde X_{3} o X_{4} es tienilo, X_{5} es -COOX_{10}, y X_{10} es diferente de fenilo o alcoxi.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que X_{5} es -COX_{10}, X_{10} es furilo o tienilo y ninguno de los X_{3} o X_{4} son fenilo o fenilo p-nitro substituido.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que R_{1} es diferente de hidroxilo o R_{14} es diferente de hidrógeno.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2712289B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
EP0788493A1 (en) * 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
JP2964475B2 (ja) 1994-11-17 1999-10-18 田辺製薬株式会社 バッカチン誘導体及びその製法
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
BR9608040B1 (pt) 1995-04-28 2010-02-23 composto taxàide pentacÍclico.
AU728057B2 (en) * 1995-09-13 2001-01-04 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2746797B1 (fr) * 1996-03-27 1998-06-19 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives du 10-acetyldocetaxel et leur procede de preparation
AU724499B2 (en) * 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
WO1998017656A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Institute Armand-Frappier A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof
WO2001057029A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
HUP0600302A2 (en) * 2000-02-02 2006-07-28 Univ Florida State Res Found C10 ester substituted taxanes as antitumor agents
EP1785416A3 (en) 2003-09-25 2007-05-30 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9, 10-alpha, alpha-OH-Taxane Analogs and methods for production thereof
EP1810968A3 (en) * 2003-09-25 2007-08-08 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9, 10-a, a-OH-taxane analogs and methods for production thereof
EP1737444A4 (en) * 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
JP2008546646A (ja) * 2005-06-10 2008-12-25 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド β−ラクタムの鏡像異性体混合物の分離
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
WO2008109360A1 (en) 2007-02-28 2008-09-12 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6075458A (ja) * 1983-06-17 1985-04-27 Osaka Soda Co Ltd ３，４−ジフエニル−１−（４−置換）アリ−ルメチルアゼチジン−２−オンの製法
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
JPS61243079A (ja) * 1985-04-01 1986-10-29 Mect Corp １−（アルコキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
AU637109B2 (en) * 1989-06-22 1993-05-20 Rijksuniversiteit Utrecht Improved synthesis of beta-lactams using a metal compound
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
DE69230379T2 (de) * 1991-09-23 2000-05-25 Bristol-Myers Squibb Co., New York 10-disacetoxytaxolderivate
ATE258171T1 (de) * 1991-09-23 2004-02-15 Univ Florida State Metallalkoxide
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) * 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
FR2688518B1 (fr) * 1992-03-13 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
CA2130578A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Geewananda P. Gunawardana Taxol derivatives
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Also Published As

Publication number Publication date
IL190945A0 (en) 2009-02-11
JPH08508255A (ja) 1996-09-03
WO1994021250A1 (en) 1994-09-29
ATE295363T1 (de) 2005-05-15
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AU714180B2 (en) 1999-12-23
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CA2158454A1 (en) 1994-09-29
DK0689436T3 (da) 2004-03-29
EP1228759B1 (en) 2004-12-15
EP1228759A2 (en) 2002-08-07
EP1398028A2 (en) 2004-03-17
AU6413894A (en) 1994-10-11
CA2158454C (en) 2006-05-23
EP0690867A4 (en) 1996-03-20
ATE232871T1 (de) 2003-03-15
EP1260223B1 (en) 2005-05-11
ES2211879T3 (es) 2004-07-16
DE69433355D1 (de) 2004-01-08
DK1227093T3 (da) 2005-08-29
EP0690867A1 (en) 1996-01-10
PT1260223E (pt) 2005-09-30
PT690867E (pt) 2003-06-30
EP0690867B1 (en) 2003-02-19
JPH08508469A (ja) 1996-09-10
EP0689436B1 (en) 2003-11-26
PT689436E (pt) 2004-04-30
EP1398028A3 (en) 2004-03-24
WO1994021651A1 (en) 1994-09-29
PT1227093E (pt) 2005-09-30
ES2241923T3 (es) 2005-11-01
DK1260223T3 (da) 2005-09-05
AU7863698A (en) 1998-10-01
EP1228759A3 (en) 2002-09-25
AU691804B2 (en) 1998-05-28
DE69433355T2 (de) 2004-05-27
DE69434374T2 (de) 2005-11-24
IL180090A0 (en) 2007-05-15
DE69432141D1 (de) 2003-03-27
IL109052A0 (en) 1994-06-24
SG73401A1 (en) 2000-06-20
DK1228759T3 (da) 2005-04-18
SG68049A1 (en) 2001-08-21
EP1227093B1 (en) 2005-05-11
ES2193155T3 (es) 2003-11-01
IL109050A0 (en) 1994-06-24

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