ES2241923T3 - Beta-lactanas utiles en la preparacion de taxanos que tienen una cadena lateral furilo o tienilo sustituido. - Google Patents

Beta-lactanas utiles en la preparacion de taxanos que tienen una cadena lateral furilo o tienilo sustituido.

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ES2241923T3
ES2241923T3 ES02009840T ES02009840T ES2241923T3 ES 2241923 T3 ES2241923 T3 ES 2241923T3 ES 02009840 T ES02009840 T ES 02009840T ES 02009840 T ES02009840 T ES 02009840T ES 2241923 T3 ES2241923 T3 ES 2241923T3
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Robert A. Holton
Hossain Nadizadeh
Ronald J. Biediger
Kasthuri Rengan
Yukio Suzuki
Ki-Byung Chai
Hamid Idmoumaz
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Florida State University
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Abstract

beta-lactama que corresponde a la fórmula en la que X1 es -OX6, -SX7 o -NX8X9; X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X3 y X4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, que X3 y X4 no sean ambos acilo; X5 es -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10 o SO2X11; X6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo; X8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido; X9 es un grupo protector de amino; X10 es furilo o tienilo; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX10, o -NX8X14; y X14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.

Description

\beta-lactamas útiles en la preparación de taxanos que tienen una cadena lateral furilo o tienilo sustituido.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos taxanos que presentan utilidad como agentes antileucémicos y antitumorales.
Los taxanos, familia de los terpenos, de los cuales el taxol es un miembro, presentan un considerable interés tanto en el campo biológico como en el campo químico. El taxol es un prometedor agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer con un amplio espectro de actividad antileucémica e inhibidora tumoral. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la fórmula estructural siguiente:
1
en la que Ac significa acetilo. Debido a esta actividad prometedora, en la actualidad se están efectuando ensayos clínicos con el taxol en Francia y en los Estados Unidos.
Colin et al. han descrito en la patente U.S. nº 4814470 que los derivados de taxol que tienen la fórmula estructural (2) siguiente, presentan una actividad significativamente mayor que la del taxol (1).
2
En la fórmula (2) R' representa hidrógeno o acetilo y uno de los R'' y R''' representa hidroxilo y el otro representa ter-butoxicarbonilamino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos. Colin et al., también describen las formas estereoisoméricas de fórmula (2) y mezclas de los mismos. El compuesto de fórmula (2) en el que R' es hidrógeno, R'' es hidroxilo y R''' es ter-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S se denomina normalmente taxotero.
Aunque el taxol y taxotero son agentes quimioterapéuticos prometedores, no son universalmente efectivos. De acuerdo con ello, permanece la necesidad de nuevos agentes quimioterapéuticos.
En la publicación de patente europea nº 0534708A1, que forma parte del estado de la técnica de acuerdo con el Artículo 54(3), Holton et al. describen \beta-lactamas que tienen la siguiente fórmula estructural:
3
en donde
R_{1} es
4
R_{2} es un grupo protector de hidroxilo,
R_{3} es benzoilo, alcoxicarbonil C_{1}-C_{6}, o
5
y
X_{1} es Cl, Br, F, NO_{2}- o CH_{3}O-.
En la publicación de patente europea nº 0404267A1 van Koten et al., describen \beta-lactamas en donde el sustituyente en el átomo N es hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{18}), ariloxi (C_{6}-C_{18}), alquil(C_{1}-C_{8})aril(C_{6}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{8})aril(C_{6}-C_{18}) o un grupo heterocíclico o es un grupo unido a un átomo de silicio o carbono terciario que lleva tres sustituyentes.
Resumen de la invención
Entre los objetivos de la presente invención está, por tanto, la provisión de nuevos derivados de taxano que resultan muy válidos como agentes antileucémicos y antitumorales.
Por tanto, de manera breve, la presente invención se refiere a derivados de taxano que tienen una cadena lateral en C13 que incluye un substituyente furilo o tienilo. Un derivado preferido de taxano tiene un núcleo tricíclico o tetracíclico y corresponde a la fórmula:
6
en la que
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, de que X_{3} y X_{4} no sean ambos acilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de hidroxilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituidos;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es furilo o tienilo;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10}, o -NX_{8}X_{14};
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o conjuntamente con R_{1} forma un carbonato;
R_{14a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{10} es hidrógeno, o tomado conjuntamente con R_{10a} forma un oxo;
R_{10a} es hidrógeno, -OCOR_{29}, hidroxilo o hidroxilo protegido, o conjuntamente con R_{10} forma un oxo;
R_{9} es hidrógeno o conjuntamente con R_{9a} forma un oxo;
R_{9a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, o conjuntamente con R_{9} forma un oxo;
R_{7a} es hidrógeno o conjuntamente con R_{7} forma un oxo;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo protegido, -OR_{28} o conjuntamente con R_{7a} forma un oxo;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o tomado conjuntamente con R_{6a} forma un oxo;
R_{6a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, hidroxilo, hidroxilo protegido o tomado conjuntamente con R_{6} forma un oxo;
R_{5} es hidrógeno o tomado conjuntamente con R_{5a} forma un oxo;
R_{5a} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, aciloxi, tomado conjuntamente con R_{5} forma un oxo, o conjuntamente con R_{4} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4} es hidrógeno, tomado conjuntamente con R_{4a} forma un oxo o conjuntamente con R_{5a} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de oxetano;
R_{4a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo, -OCOR_{30}, o conjuntamente con R_{4} forma un oxo, oxirano o metileno;
R_{2} es hidrógeno, hidroxilo o -OCOR_{31};
R_{2a} es hidrógeno o tomado conjuntamente con R_{2} forma un oxo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido;
R_{29}, R_{30} y R_{31} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico.
Otros objetivos y hechos de esta invención resultan, en parte, aparentes y en parte se ponen de manifiesto de aquí en adelante.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Tal como se usa en este documento, "Ar" significa arilo; "Ph" significa fenilo; "Ac" significa acetilo "Et" significa etilo; "R" significa alquilo, a menos que se defina de manera diferente; "Bu" significa butilo; "Pr" significa propilo; "TES" significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo; "TPAP" significa perrutenato de tetrapropilamonio; "DMAP" significa p-dimetilamino piridina; "DMF" significa dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamiduro de litio; "LAH" significa hidruro de aluminio y litio; "Rojo de Al" significa hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi) aluminio; "FAR" significa 2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina; "AIBN" significa azo-bis-isobutironitrilo; "10-DAB" significa 10-desacetilbaccatin III; "hidroxilo protegido" significa -OR donde R es un grupo protector de hidroxilo; "grupo protector de sulfhidrilo" incluye, pero no queda limitado a, hemitioacetales tales como 1-etoxietilo y metoximetilo, tioesteres o tiocarbonatos; "grupo protector de amina" incluye, pero no queda limitado a, carbamatos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetil carbamato o terbutil carbamato; y "grupo protector de hidroxilo" incluye, pero no queda limitado a, éteres tales como metilo, t-butilo, bencilo, p-metoxi benzilo, p-nitro bencilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y éteres de trialquilsililo tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, dimetilarilsilil éter, triisopropilsilil éter y t-butildimetilsilil éter; ésteres tales como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di- y trihaloacetilos tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos que incluyen, pero no quedan limitados a, carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono y que están substituidos con uno o más átomos de halógeno tales como 2,2,2-tricloro etoximetilo y 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono tales como vinilo y alilo; carbonatos de cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente substituidos en el anillo con uno o más grupos alcoxi C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de hidroxilo, sulfhidrilo y amina se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Los grupos alquilo descritos en este documento, sólos o junto con los diversos substituyentes definidos aquí más arriba, son, preferiblemente, alquilos inferiores que contienen de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, y similares.
Los grupos alquenilo descritos en este documento, sólos o junto con los diversos substituyentes definidos aquí más arriba, son, preferiblemente, alquenilos inferiores que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo descritos en este documento, sólos o junto con los diversos substituyentes definidos aquí más arriba, son, preferiblemente, alquinilos inferiores que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
Los grupos arilo descritos en este documento, sólos o junto con diversos substituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen fenilo. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El arilo más preferido es fenilo.
Los grupos heteroarilo descritos en este documento, sólos o junto con diversos substituyentes, contienen de 5 a 15 átomos e incluyen furilo, tienilo, piridilo y similares. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.
Los grupos aciloxi descritos en este documento contienen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Los substituyentes de los grupos y subestructuras alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo descritos en este documento pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos e incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferiores tales como metoxi, etoxi, butoxi, halógenos tales como cloro o fluoro, nitro, amino y ceto.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos que corresponden a la fórmula estructural 3 presentan propiedades remarcables in vitro, y son valiosos agentes antileucémicos y antitumorales. Su actividad biológica se ha determinado in vitro, utilizando ensayos de tubulina según el procedimiento de Parness et al., J. Cell Biology, 91: 479-487, (1981) y líneas celulares de cáncer humano, y resulta comparable a la que presenta el taxol y el taxotero.
En una realización de la presente invención, los sustituyentes del núcleo cíclico del taxano (diferente del sustituyente en C13) corresponde a los sustituyentes presentes en baccatin III o 10-DAB. Esto es, R_{10} es hidrógeno, R_{10a} es hidroxilo o acetoxi, R_{9} y R_{9a} juntos forman un oxo, R_{7a} es hidrógeno, R_{7} es hidroxilo, R_{5} es hidrógeno, R_{5a} y R_{4} y los carbonos a los que están unidos forman un anillo oxetano, R_{4a} es acetoxi, R_{2a} es hidrógeno, R_{2} es benzoiloxi y R_{1} es hidroxilo y sustituyentes de cadena lateral en C13 (X_{1}-X_{11}) según se han definido previamente. Preferiblemente, X_{1} es -OH, X_{2} es hidrógeno, X_{3} es furilo o tienilo, X_{4} es hidrógeno y, o bien X_{5} es -COX_{10} o -COOX_{10} y X_{10} se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, furilo, tienilo u otro heteroarilo y el taxano tiene la configuración 2'R,3'S. En una realización particularmente preferida X_{3} es furilo o tienilo, X_{4} es hidrógeno, X_{5} es -COX_{10} o -COOX_{10} y X_{10} es furilo, tienilo, furilo o tienilo substituido con alquilo, ter-, iso- o n-butoxi, etoxi, iso- o n-propoxi, ciclohexiloxi, aliloxi, crotiloxi, 1,3-dietoxi-2-propoxi, 2-metoxietoxi, neopentiloxi, PhCH_{2}O-, -NPh_{2}, -NHnPr, -NHPh o -NHEt.
En otras realizaciones de la presente invención, el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o del taxotero en relación con la cadena lateral en C13 y en por lo menos otro substituyente. Por ejemplo, R_{2} puede ser hidroxilo o -OCOR_{31} donde R_{31} es hidrógeno, alquilo o se selecciona entre el grupo que comprende
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y Z es alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno o trifluoro metilo. R_{9a} puede ser hidrógeno y R_{9} puede ser hidrógeno o hidroxilo, R_{10a} puede ser hidrógeno y R_{10} puede ser acetoxi u otro aciloxi o R_{10} y R_{10a} puede ser oxo, X_{3} se puede seleccionar entre isobutenilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, t-butilo, ciclobutilo, amilo, ciclohexilo, furilo, tienilo, piridilo o derivados substituidos de los mismos, X_{5} puede ser -COX_{10} o -COOX_{10} y X_{10} se puede seleccionar de entre furilo, tienilo, furilo o tienilo substituidos con alquilo, piridilo, ter-, iso- o n-butilo, etilo, iso- o n-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alilo, crotilo, 1,3-dietoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, amilo, neopentilo y PhCH_{2}O-, -NPh_{2}, -NHnPr, NHPh o -NHEt.
Los taxanos que tienen la fórmula general 3 se pueden obtener por reacción de una \beta-lactama con alcóxidos metálicos que tienen el núcleo tricíclico o tetracíclico del taxano y un substituyente óxido metálico en C13 para dar lugar a compuestos que tienen un substituyente ester \beta-amido en C-13. Las \beta-lactamas tienen la siguiente fórmula estructural:
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donde X_{1}-X_{5} tienen el significado descrito anteriormente.
Las \beta-lactamas se pueden preparar a partir de productos fácilmente obtenibles, tal como se ilustra en los esquemas A y B siguientes:
Esquema A
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Esquema B
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reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h; (b) 4 equiv. de nitrato cérico amónico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 min.; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min., o pirrolidina, piridina, 25ºC, 3 h; (d) TESCl, piridina, 25ºC, 30 min. o ácido 2-metoxipropentoluensulfónico (cat.), THF, 0ºC, 2h; (e) n-butil litio, THF, -78ºC, 30 min.; y un cloruro de acilo o cloroformiato (X_{5} = -COX_{10}), cloruro de sulfonilo (X_{5} = -COSX_{10}) o isocianato (X_{5} = -CONX_{8}X_{10}); (f) diisopropil amiduro de litio, THF, -78ºC a -50ºC; (g) hexametil disilazida de litio, THF, -78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los productos de partida se obtienen con facilidad. En el Esquema A, el cloruro de \alpha-acetoxi acetilo se prepara a partir del ácido glicólico y, en presencia de una amina terciaria, ciclocondensa con iminas preparadas a partir de aldehidos y p-metoxianilina para dar lugar a 1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidín-2-onas. El grupo p-metoxifenilo se puede eliminar con facilidad mediante oxidación con nitrato cérico amónico, y el grupo aciloxi se puede hidrolizar, bajo condiciones normalizadas que resultan familiares para los expertos en la materia, para proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. En el Esquema B, el \alpha-trietilsililoxiacetato de etilo se prepara con facilidad a partir de ácido glicólico.
En los Esquemas A y B, X_{1} es preferiblemente -OX_{6} y X_{6} es un grupo protector de hidroxilo. Los grupos protectores tales como 2-metoxipropilo ("MOP"), 1-etoxietilo ("EE") son los preferidos, pero se pueden utilizar también muchos otros grupos protectores estándar de uso general, tales como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil (o aril) sililo. Tal como se ha mencionado anteriormente, otros grupos protectores de hidroxilo y la síntesis de los mismos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Las \beta-lactamas racémicas se pueden resolver en sus enantiómeros puros antes de su protección mediante recristalización de sus correspondientes ésteres 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenil acéticos. Sin embargo, la reacción descrita en este documento más adelante, en la que se incorpora la cadena lateral de \beta-amido ester, tiene la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo así el uso de una mezcla racémica del precursor de la cadena lateral.
Los alcóxidos que tienen el núcleo de taxano tricíclico o tetracíclico y un sustituyente óxido metálico u óxido amónico en C-13 tienen la siguiente fórmula estructural:
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donde R_{1}-R_{14a} tienen el significado descrito previamente y M comprende amonio o es un metal opcionalmente seleccionado entre el grupo que comprende el Grupo IA, Grupo IIA y los metales de transición y, preferiblemente, Li, Mg, Na, K o Ti. Más preferiblemente, el alcóxido tiene el núcleo de taxano tetracíclico y corresponde a 
\hbox{la fórmula
estructural:}
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donde M, R_{2}, R_{4a}, R_{7}, R_{7a}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{10a} tienen el significado previamente definido.
Los alcóxidos se pueden preparar por reacción de un alcohol, que tiene el núcleo del taxano y un grupo hidroxilo en C-13, con un compuesto organometálico en un solvente adecuado. Más preferiblemente, el alcohol es un baccatin III protegido, en particular, 7-O-trietilsilil baccatin III (que se puede obtener tal como se describe por Greene et al., en JACS, 110, 5917 (1988) o por otras rutas) o 7,10-bis-O-trietilsilil baccatin III.
Tal como se describe en Greene et al., 10-desacetil baccatin III se convierte en 7-O-trietilsilil-10-desacetil baccatin III según el siguiente esquema de reacciones:
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En lo que se describe como condiciones cuidadosamente optimizadas, el 10-desacetil baccatin III se hace reaccionar con 20 equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo una atmosfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetil baccatin III para dar lugar a 7-trietilsilil-10-desacetil baccatin III (4a) como el producto de reacción con un rendimiento de 84-86% después de la purificación. A continuación, el producto de la reacción se puede acetilar opcionalmente con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0ºC bajo una atmosfera de argon durante 48 horas para dar lugar a 7-O-trietilsilil baccatin III (4b) con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS, 110, 5917 a 5918, (1988).
El baccatin III protegido en 7 (4b) se hace reaccionar con un compuesto organometálico, tal como LHMDS, en un solvente, tal como tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido metálico 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatin III tal como se muestra en el esquema de reacciones siguientes:
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Tal como se indica en el siguiente esquema de reacciones, 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatin III reacciona con una \beta-lactama en la que X_{1} es preferiblemente -OX_{6}, (siendo X_{6} un grupo protector de hidroxilo) y X_{2}-X_{5} tienen el significado definido anteriormente, para proporcionar un intermedio en el que los grupos hidroxilo de C-7 y C-2' están protegidos. A continuación se hidrolizan los grupos protectores en condiciones suaves de manera que no afecte al enlace ester o a los substituyentes del taxano.
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Tanto la conversión del alcohol a alcóxido como el final de la síntesis del derivado de taxano se puede efectuar en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la \beta-lactama se añade al recipiente de reacción después de la formación en el mismo del alcóxido.
Los compuestos de fórmula 3 de la presente invención resultan útiles para la inhibición del crecimiento de tumores en animales, incluyendo los humanos, y se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad antitumoral efectiva del compuesto de la presente invención en combinación con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones antitumorales de este documento se pueden preparar en cualquier forma adecuada que sea apropiada para el uso deseado, p.e., administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de administración parenteral son la administración intramuscular, endovenosa, intraperitoneal, rectal y subcutánea.
Los ingredientes del diluyente o excipiente deben ser tales que no disminuyan los efectos terapéuticos de los compuestos antitumorales.
Las formas de dosificación adecuadas para el uso oral incluyen comprimidos, polvos dispersables, gránulos, cápsulas, suspensiones, jarabes y elixires. Los diluyentes y soportes inertes para los comprimidos incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa y talco. Los comprimidos pueden también contener agentes para la granulación y la desintegración, tales como almidón y ácido algínico, agentes enlazantes tales como almidón, gelatina y acacia, y agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, p.e., para retardar la desintegración y la absorción. Los diluyentes y excipientes que se pueden usar en las cápsulas incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico y caolín. Las suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, metil celulosa, tragacanto, alginato de sodio; agentes humidificantes, tales como lecitina y estearato de polioxietileno; y conservantes, p.e., p-hidroxibenzoato de etilo.
Las formas de dosificación adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y similares. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o suspender en un medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Pueden contener también agentes para la suspensión o la dispersión que son conocidos en la técnica.
Se pueden preparar taxanos que tienen substituyentes C9 alternativos por reducción selectiva del sustituyente ceto de C9 para dar lugar al derivado \beta-hidroxi de C9. El agente reductor es, preferiblemente, un borohidruro y, más preferiblemente, borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o borohidruro de triacetoxi.
Tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la reacción del baccatin III con Bu_{4}NBH_{4} en cloruro de metileno proporciona 9-desoxo-9\beta-hidroxibaccatin III 5. Una vez se ha protegido el hidroxilo de C7 con el grupo protector trietilsililo, por ejemplo, se puede unir una cadena lateral adecuada al derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6, tal como se describe en otra parte de este documento. La eliminación de los grupos protectores que quedan da lugar a 9\beta-hidroxi-desoxo taxol u otros taxanos 9\beta-hidroxitetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción 1
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Alternativamente, el grupo hidroxilo de C13 del derivado 7-protegido-9\beta-hidroxi 6 se puede proteger con trimetilsililo u otro grupo protector que se puede eliminar selectivamente con respecto al grupo protector del hidroxilo de C7, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, para permitir una posterior manipulación selectiva de los diversos substituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado 7, 13-protegido-9\beta-hidroxi 7 con KH da lugar a la migración del grupo acetato de C10 a C9 y la migración del grupo hidroxilo de C9 a C10, dando lugar al derivado 10-desacetil 8. La protección del grupo hidroxilo de C10 del derivado 10-desacetil 8 con trietilsililo proporciona el derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector del hidroxilo de C13 del derivado 9 da lugar al derivado 10 al que se puede unir una cadena lateral adecuada, tal como se describe anteriormente.
Esquema de reacción 2
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Tal como se indica en el Esquema de Reacción 3, se puede obtener el derivado 10-oxo 11 por oxidación del derivado 10-desacetil 8. A continuación, se puede eliminar selectivamente el grupo protector del hidroxilo de C13 seguido de la unión de una cadena lateral, tal como se describe anteriormente, para dar lugar a 9-acetoxi-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-acetoxi-10-oxotetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13. Alternativamente, el grupo acetato de C9 se puede eliminar selectivamente por reducción del derivado 10-oxo 11 con un agente reductor tal como diyoduro de samario para proporcionar el derivado 9-desoxo-10-oxo 12, del cual se puede eliminar selectivamente el grupo protector del hidroxilo de C13 seguido de la unión de la cadena lateral, tal como se describe anteriormente, para dar lugar a 9-desoxo-10-oxo-taxol u otros taxanos 9-desoxo-10-oxotetracíclicos que tienen una cadena lateral en C13.
Esquema de reacción 3
18
El Esquema de Reacción 4 ilustra una reacción en la que 10-DAB se reduce para dar lugar a pentaol 13. Los grupos hidroxilo de C7 y C10 del pentaol 13 se pueden proteger, a continuación, selectivamente con trietilsililo u otro grupo protector para proporcionar el triol 14 al que se puede unir una cadena lateral en C13, tal como se describe anteriormente, o alternativamente, después de modificar los substituyentes del tetraciclo.
Esquema de reacción 4
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Los taxanos que tienen substituyentes aciloxi en C9 y/o C10 diferentes de acetato se pueden preparar utilizando 10-DAB como producto de partida, tal como se ilustra en el Esquema de Reacción 5. La reacción de 10-DAB con cloruro de trietilsililo en piridina proporciona 10-DAB 7-protegido 15. El substituyente hidroxilo de C10 del 10-DAB 7-protegido 15 se puede acilar con facilidad, a continuación, con cualquier agente acilante estándar para dar lugar al derivado 16 que tiene un nuevo substituyente aciloxi en C10. La reducción selectiva del substituyente ceto de C9 del derivado 16 proporciona el derivado 9\beta-hidroxi 17 al que se puede unir una cadena lateral en C13. Alternativamente, los grupos de C10 y C9 se pueden hacer migrar tal y como se ha establecido en el Esquema de Reacción 2 anterior.
Esquema de reacción 5
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Los taxanos que tienen grupos ester alternativos en C2 y/o C4 se pueden preparar usando baccatin III y 10-DAB como productos de partida. Los ésteres de C2 y/o C4 del baccatin III y 10-DAB se pueden reducir selectivamente al correspondiente(s) alcohol(es) usando agentes reductores tales como LAH o Rojo-Al, y a continuación se pueden obtener nuevos ésteres usando agentes acilantes generales, tales como anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como piridina, trietilamina, DMAP, o diisopropil etil amina. Alternativamente, los alcoholes de C2 y/o C4 se pueden convertir en los nuevos ésteres de C2 y/o C4 a través de la formación del correspondiente alcóxido por tratamiento del alcohol con una base adecuada tal como LDA seguido de un agente acilante tal como un cloruro de ácido.
Los análogos de baccatin III y 10-DAB que tienen diferentes substituyentes en C2 y/o C4 se pueden preparar tal como se establece en los Esquemas de Reaccion 6-10. Para simplificar la descripción se usa como material de partida 10-DAB. Se debe entender, sin embargo, que los derivados de baccatin III o análogos se pueden preparar utilizando la misma serie de reacciones (con la excepción de la protección del grupo hidroxilo de C10) cambiando simplemente 10-DAB por baccatin III como producto de partida. Se pueden preparar los derivados de los análogos de baccatin III y 10-DAB que tienen diferentes substituyentes en C10 y por lo menos en una de las otras posiciones, por ejemplo C1, C2, C4, C7, C9 y C13, llevando a cabo cualquiera de las otras reacciones descritas en este documento y cualesquiera otras que quedan dentro del nivel de los expertos en la materia.
En el Esquema de Reacción 6, el 10-DAB protegido 3 se convierte en el triol 18 con hidruro de aluminio y litio. El triol 18 se convierte, a continuación, en el correspondiente ester de C4 usando Cl_{2}CO en piridina seguido de un agente nucleofílico (p.e., reactivos de Grignard o reactivos de alquil litio).
Esquema 6
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La desprotonación del triol 18 con LDA seguido de la introducción de un cloruro de ácido proporciona selectivamente el ester de C4. Por ejemplo, cuando se usa cloruro de acetilo, el triol 18 se convierte en el 1,2-diol 4 tal como se establece en el Esquema de Reacción 7.
El triol 18 también se puede convertir con facilidad en el 1,2-carbonato 19. La acetilación del carbonato 19 bajo condiciones vigorosas normalizadas proporciona el carbonato 21 tal como se describe en el Esquema de Reacción 8; la adición de reactivos de alquil litio o de Grignard al carbonato 19 proporciona el ester de C2 que tiene un grupo hidroxilo libre en C4 tal como se establece en el Esquema de Reacción 6.
Esquema 7
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Esquema 8
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Tal como se establece en el Esquema de Reacción 9, se pueden obtener otros substituyentes en C4 por reacción del carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria para obtener el carbonato 22 que se hace reaccionar a continuación con reactivos de alquil litio o de Grignard para dar lugar a derivados de 10-DAB que tienen nuevos substituyentes en C2.
Esquema 9
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Alternativamente, se puede usar baccatin III como producto de partida, que se hace reaccionar tal como se establece en el Esquema de Reacción 10. Después de proteger en C7 y C13, el baccatin III se reduce con LAH para dar lugar a 1,2,4,10-tetraol 24. El tetraol 24 se convierte en carbonato 25 usando Cl_{2}CO y piridina, y el carbonato 25 se acila en C10 con un cloruro de ácido y piridina para proporcionar el carbonato 26 (tal como se indica) o con anhídrido acético y piridina (no indicado). La acetilación del carbonato 26 bajo condiciones vigorosas normalizadas proporciona el carbonato 27 que se hace reaccionar a continuación con alquil litio para proporcionar los derivados de baccatin III que tienen nuevos substituyentes en C2 y C10.
Esquema 10
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Se pueden preparar derivados de 10-desacetoxi de baccatin III y derivados de 10-desoxi de 10-DAB mediante reacción de baccatin III o 10-DAB (o sus derivados) con diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que tiene un grupo saliente en C10 y diyoduro de samario se puede llevar a cabo a 0ºC en un solvente tal como tetrahidrofurano. De manera ventajosa, el diyoduro de samario abstrae selectivamente el grupo saliente de C10; y permanecen inalterados la cadena lateral de C13 y otros substituyentes sobre el núcleo tetracíclico. A continuación, el substituyente ceto de C9 se puede reducir para proporcionar el correspondiente derivado 9-desoxo-9\beta-hidroxi-10-desacetoxi o 10-desoxi, tal como se ha descrito en otra parte de este documento.
Se pueden preparar taxanos C7 dihidro y otros C7 substituidos tal como se establece en los Esquemas de Reacción 11, 12 y 12a.
Esquema de reacción 11
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Esquema de reacción 12
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Esquema de reacción 12a
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Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 12, el baccatin III se puede convertir en 7-fluoro baccatin III por tratamiento con FAR (o, alternativamente, con trifluoruro de dietilaminosulfuro,"DAST") a temperatura ambiente en solución de THF. Otros derivados de baccatin con un grupo hidroxilo libre en C7 se comportan de manera similar. Alternativamente, se puede preparar 7-cloro baccatin III por tratamiento de baccatin III con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en solución de cloruro de metileno que contiene un exceso de clorhidrato de trietilamina.
Existen de manera natural una amplia variedad de taxanos tricíclicos y, mediante manipulaciones análogas a las que se han descrito aquí, se puede unir una cadena lateral apropiada al oxígeno de C13 de estas substancias. Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema de Reacción 13, el 7-O-trietilsilil baccatin III se puede convertir en un taxano tricíclico por acción de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en solución de cloruro de metileno. A continuación, el producto diol reacciona con tetraacetato de plomo para proporcionar la correspondiente cetona en C4.
Esquema de reacción 13
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Recientemente se ha descubierto un taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetil baccatin III) en un extracto de agujas de tejo (C&EN, p. 36-37, 12 Abril, 1993). También se pueden preparar derivados de este taxano hidroxilado que tienen los diferentes grupos funcionales en C2, C4, etc. descritos anteriormente usando este taxano hidroxilado. Además, el grupo hidroxilo de C14 junto con el grupo hidroxilo en C1 del 10-DAB se puede convertir en el 1,2-carbonato tal y como se describe en C&EN o se puede convertir en diferentes ésteres u otros grupos funcionales tal como se ha descrito en este documento en conexión con los substituyentes de C2, C4, C7, C9, C10 y C13.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar completamente la invención.
Ejemplo 1
31
Preparación de N-desbenzoil-N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol
A una solución de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmoles) en 2 ml de THF a -45ºC se le añade, gota a gota, 0,174 ml de solución de n-BuLi 1,63 M en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC se le añade a la mezcla, gota a gota, una solución de cis-1-(furoil)-3-trietilsililoxi-4-(4-nitrofenil)azetidin-2-ona (596 mg, 1,43 mmoles) en 2 ml de THF. La solución se calienta a 0ºC y se mantiene a esta temperatura durante 1 h antes de añadir 1 ml de solución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se reparte entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo/hexano 60/40. La evaporación de la fase orgánica proporciona un residuo que se purifica por filtración a través de gel de sílice para dar lugar a 320 mg de una mezcla que contiene (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil -N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R).
A una solución de 320 mg (0,286 mmoles) de la mezcla obtenida en la reacción previa en 18 ml de acetonitrilo y 0,93 ml de piridina a 0ºC se le añade 2,8 ml de HF acuoso al 48%. La mezcla se agita a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h, y se reparte entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo proporciona 254 mg de producto que se purifica por cromatografia a presión para dar lugar a 187 mg (74%) de N-desbenzoil-N-(furoil)-3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol que se recristaliza de metanol/agua.
p.f. 184-185ºC; [\alpha]^{25}_{Na} -60,0º (c 0,006, CHCl_{3}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,26(d, J = 8,79 Hz, 2H, Ar-NO_{2}); 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H, benzoato orto); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H, benzamida orto); 7,7-7,47 (m, 6 H, Aromático); 7,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH); 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H, furil); 6,48(dd, J = 3,3 Hz, 1,65 Hz, 1H, furil); 6,27 (s, 1H; H10); 6,26 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H, H13); 5,87 (dd, J = 8,8, 1,65 Hz, 1H, H3'); 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H2\beta); 4,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H5); 4,79 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H, H2'); 4,38 ( m, 1H, H7); 4,29 ( d, J = 8,4 Hz, 1H, H20\alpha); 4,18 (d, J = 8,4Hz, 1H, H20\beta); 3,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H, 2' OH); 3,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3); 2,5 (m, 1H, H6\alpha); 2,4 (m, 1H, 7OH); 2,38 ( s, 3H, 4Ac); 2,27 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac); 1,88 (m, 1H, H6\beta); 1,81 (s amplio, 3H, Me18); 1,78 (s, 1H, 1OH); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,21 (s, 3H, M317); 1,13 (s, 3H, Me16).
Ejemplos 2-7
32
Usando el procedimiento establecido en el ejemplo 1 (con la excepción de los substituyentes de la azetidin-2-ona y de las cantidades de los reactivos) se preparan una serie de compuestos que tienen la estructura que se muestra más arriba en la que X_{3} y X_{5} tienen el significado que se indica en la tabla siguiente. Las estructuras se confirman mediante RMN.
TABLA 1
Ejemplo Compuesto # X_{3} X_{5}
2 30-2 fenilo 2-furoilo
3 31-1 fenilo 2-tienoilo
4 34-3 2-tienilo 2-tienoilo
5 34-4 2-tienilo 2-furoilo
6 42-3 2-furilo 2-tienilcarbonilo
7 45-1 2-furilo 2-furoilo
Ejemplo 8
(Comparativo)
De los compuestos de los ejemplos precedentes se ha evaluado su actividad citotóxica in vitro frente a células de carcinoma de colon humano HCT-116 y HCT-116/VM46. Las células HCT116/VM46 son células que se han seleccionado por su resistencia a teniposide y expresan el fenotipo de resistencia a multidrogas, incluyendo la resistencia a taxol. La citotoxicidad se mide en células de carcinoma de colon humano HCT-116 y HCT VM46 mediante el ensayo con XTT (hidroxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio) (Scudiero et al., "Evaluation of a soluble tetrazolium/ formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res., 48: 4827-4833, 1988). Las células se colocan a razón de 4000 células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos y después de 24 horas se les añade los productos y se diluyen en serie. Las células se incuban a 37ºC durante 72 horas, y en este momento se le añade el colorante de tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa de las células vivas reduce el XTT a una forma que absorbe la luz a 450 nm y que se puede cuantificar espectroscópicamente. Cuanto mayor es la absorbancia, mayor el número de células vivas. Los resultados se expresan en forma de CI_{50} que representa la concentración necesaria para inhibir al 50% la proliferación celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) en relación a las células de control no tratadas. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y se comparan con taxol y taxotero. Los números más bajos indican una mayor actividad.
TABLA 2
33
En vista de los anteriores resultados se observa que se han alcanzado los diversos objetivos de la invención.
Puesto que se pueden efectuar diferentes cambios en las anteriores composiciones sin abandonar el alcance de la invención, se pretende que todo el contenido de la anterior descripción se interprete como ilustrativo y no en un sentido limitativo.

Claims (1)

1. \beta-lactama que corresponde a la fórmula:
34
en la que
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido, con la condición, sin embargo, que X_{3} y X_{4} no sean ambos acilo;
X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, -COSX_{10}, -CONX_{8}X_{10} o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
X_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo heterosubstituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es furilo o tienilo;
X_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX_{10}, o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
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