CZ236598A3

CZ236598A3 - Implantabilní systém a inplantibilní zařízení pro trvalé dodávání aktivního činidla

Info

Publication number: CZ236598A3
Application number: CZ982365A
Authority: CZ
Inventors: James B. Eckenhoff; John R. Peery; Keith E. Dionne; Felix A. Landrau; Judy A. Magruder; Jeremy C. Wright; Scott D. Lautenbach
Original assignee: Alza Corporation
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-15
Publication date: 1998-10-14
Also published as: PL328202A1; HU221919B1; EP1249229A3; IL125596A; SK104098A3; DE69731498D1; EP1238658A1; CN1520895A; CN100506311C; PT1238658E; NZ331186A; ES2233768T3; US5728396A; HK1093449A1; ID17704A; TW466121B; KR100540090B1; ATE281153T1; IL125596A0; NO983544L

Description

Trvalé dodáváni aktivního činidla s využitím implantabi 1 mho systému 7'^ '' ⁴·^:<

Oblast techniky

Tento vynález se týká trvalého dodávání biologicky aktivního činidla. Přesněji, vynález je zaměřen na implantabilní systém pro dlouhodobé dodávání aktivního činidla do kapalného prostředí v přirozené nebo umělé tělní dutině.

Stav techniky

Léčba nemoci dlouhodobým dodáváním aktivního činidla při řízeném toku se stalo v oblasti podávání léků cílem. K podávání aktivních činidel bylo přistupováno různě.

Jeden způsob zahrnuje užití implantabilních difusních systémů. Například podkožní, implantáty pro antikoncepci jsou popsány Philipem D. Darneyem v Current Opinion in Obstetri.cs and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplant® požaduje umístění silastikové kapsle, plněné 6 levonorgestrelem pod kůži . Dosahuje se ochrany před až 5 roků. Implantát pracuje aktivní činidlo difunduje skrze materiál na bázi polymeru rychlostí, která je řízena chrakteristikami složení aktivního činidla a polymerového materiálu. Darney dále popisuje biodegradabilní implantáty, a to Capranor^:H a norethindron v peletách. Tyto systémy jsou určeny k dodávání kontraceptiv po dobu okolo jednoho roku a pak dojde k rozpuštění. Capranor'¹ systémy jsou otěhotněním po dobu jednoduchou difusí, tj založeny na kapslích z póly (ε-caprolakton)u, plněných levonorgestrelem a peletami 107 čistého cholesterolu s 907 norethindronu.

« · ·

Implantabílní ínfuzni čerpadla byla také popsána pro dodávání léků intravenózní, intraarterrální , intratekální, intraperitoneální, intraspinální a epidurální cestou. Čerpadla jsou obvykle chirurgicky vložena do podkožní kapsy tkáně v podbřišku. Systémy zvládání bolesti, chemoterapie a dodávání inzulínu jsou popsány v BBI NewsJetter, Vol. 17, No. 12, str. 209 - 211, prosinec 1994. Tyto systémy umožňují přesnější řízené dodávání než jednoduché difusní systémy.

Jeden, zvláště slibný krok se týká osmotický pracujících zařízení, takových jako je popsáno v U.S. Patent č. 398 7 7 90, 4 8 65 8 45, 5 057 318, 5 0 59 42 3, 5 112 614, 5137 727, 5 234 692, a 5 234 693, které jsou včleněny do referencí. Tato zařízení mohou být implantována do živého tvora k uvolňování aktivního činidla řízeným způsobem pro předem určenou dobu jeho podávání. Obecně řečeno tato zařízení pracují s převáděním kapaliny z vnějšího prostředí a uvolňováním odpovídajících množství aktivního činidla.

Shora popsaná zařízení byla výhodná pro dodávání aktivních činidel do kapalného prostředí. I když tato zařízení našla použití pro humánní a veterinární účely, trvá ještě potřeba zařízení, která by byla způsobilá dodávat aktivní činidla, zejména silně nestabilní činidla, spolehlivá pro lidské bytosti s řízenou rychlostí po dlouhé Časové období.

Podstata vynálezu

Implantabílní osmotické systémy pro dodávání aktivního činidla živému tvoru jsou dobře známé. Adaptace těchto systémů pro humánní užiti vyvolává mnoho vážných problémů. Rozměry zařízení se musí zmenšit pro humánní implantaci. Pevnost zařízení musí být dostatečná, aby zajistila robustnost systému. Musí být zajištěny přesnost. a reprodukovatelnost rychlostí dodávání a trvání a doba od • · · implantace do začátku dodávání musí být zkrácena na minimum. Aktivní činidlo si musí zachovat svou čistotu a aktivitu po dlouhou dobu při vyskytujících se v tělní dutině.

zvýšených teplotách,

Podle prvního aspektu je vynález zařízení pro dodávání aktivního činidla fluidní imbibicí ve složení, použitelném do kapalného prostředí. Zařízení zahrnuje ve vodě bobtnající polopropustný materiál, utěsněný vůči vnitřnímu povrchu koncem, zasahujícím do nepropustného zásobníku. Zařízení dále obsahuje aktivní činidlo, vytlačované ze zařízení, když ve vodě bobtnající materiál bobtná.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na implantabilní zařízení pro dodávání aktivního činidla, použitelné do kapalného prostředí. Zařízení zahrnuje zásobník ve spojení s výtokem, řízeným zpětnou difusi. Cesta toku aktivního činidla zahrnuje cestu vytvořenou mezi společnými povrchy výtokového otvoru zpětné difusní regulace a zásobníkem.

Podle ještě dalšího aspektu tento vynález směřuje k zařízení pro ukládání aktivního činidla do kapalného prostředí k použití během předem určené doby podávání, k zařízení zahrnující zásobník, obsahující aktivní činidlo. Zásobník je nepropustný a vytvořený, alespoň zčásti, z kovového materiálu. Část zásobníku, obsahující aktivní činidlo nereaguje s aktivním činidlem a je vytvořeno z materiálu, vybraného ze skupiny sestávající z titanu a jeho slitin.

Podle dalšího aspektu, je vynález fluidně imbibičním implantabilním systémem dodávajícím aktivní činidlo, který zahrnuje nepropustný zásobník. Zásobník obsahuje píst, který rozděluje zásobník na komoru, obsahující aktivní činidlo a komoru, obsahující vodou bobtnající prostředek. Komora, obsahující aktivní činidlo je opatřena otvorem pro zpětnou difusní regulací. Komora, obsahující vodou bobtnající prostředek, je opatřena semipermeabilni zátkou.

Buď zátka nebo výtokový otvor je uvolnitelný ze zásobníku a vnitřní tlak, který je nižší než maximální osmotický tlak generovaný vodou bobtnajícím prostředkem.

Vynález je dále zaměřen na fluidně imbibiční ímplantabilní systém pro dodávání aktivního činidla, kde doba do začátku dodávání je nižší než 10% předem určené doby podávání.

Podle jiného hlediska je vynález zaměřen na způsob přípravy fluidně ímbibičního implantabílního systému dodávání aktivního činidla. Způsob zahrnuje vstřikové tvarování semipermeabilní zátky do konce nepropustného zásobníku tak, že zátka je zásobníkem kryta.

Podle ještě jiného hlediska je vynález zaměřen na nepropustný systém pro dodávání aktivního činidla, které je schopné degradace. Zásobník obsahuje píst, který rozděluje zásobník na komoru pro vodou bobtnající prostředek a komoru pro aktivní činidlo. Otevřený konec komory pro vodou bobtnající prostředek obsahuje polopropustnou (semipermeabilní) membránu a otevřený konec komory pro aktivní činidlo obsahuje regulační otvor zpětné difusní regulace. Systém účinně uzavírá komoru pro aktivní činidlo a izoluje ji od okolního prostředí.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na výtokový otvor zpětné difusní regulace, výhodný v systému pro dodávání aktivního činidía. Výtokový otvor určuje dráhu prouděni, přičemž délka vnitřního profilu příčného řezu a plocha zajišťuje průměrnou lineární rychlost aktivního činidla, která je vyšší než lineární vnitřní tok kapalíny v okolním prost;ředí .

Vynález je rovněž zaměřen na semipermeabilni zátku použitelnou v s&stému pro dodávání aktivního činidla. Zátka je vodou bobtnající a musí expandovat lineárně do dodávacího systému pro zahájení pumpování po vložení systému do okolního prostředí.

Vynález je dále zaměřen na implantabilni systém, výhodný pro dodáváni leuprolidu.

Přehled obrázků na výkresech

Vyobrazení nejsou nakreslena v poměrné velikosti, ale jsou dále uvedena, aby ilustrovala různá provedení vynálezu. Shodná čísla odkazují na shodné konstrukční části.

Obr. 1 a 2 jsou pohledy v částečném příčném řezu na dvě provedeni zařízení podle vynálezu pro dodávání (činidla).

Obr. 3 je zvětšený pohled na výtokový otvor zpětné difusní regulace.

Obr. 4 je grafické znázornění, které ukazuje vliv průměru hrdla a délky na difusi léku .

Obr. 6, 7 a 8 jsou zvětšené pohledy v příčném řezu na semipermeabilni ( polopropustnou ) zátku a zásobník podle vynálezu.

Obr. 9, 10 a 11 jsou grafická znázornění rychlost.i uvolňování v systémech s leuprolidem ( obr. 9 ) a s modrým barvivém a s různými membránami ( obr. 10 a 11 ).

Příklady provedení vynálezu

Podrobný popis vynálezu • # ··· · · · ···»· · » · ·· **

Tento vynález poskytuje zařízení pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, ve kterém musí být aktivní činidlo před dodáváním chráněno od kapalného prostředí. Dosahuje se dlouhodobého a řízeného dodávání.

Definice

Termín aktivní činidlo představuje aktivní činidlo (činidla) podle volby v kombinaci s farmakologicky přijatelnými vehikuly a podle volby přídavnými nosiči, takovými jako antioxidanty, stabilizačními činidly a činidly pro zvýšení propustnosti atd.

Předem určenou dobou podávání je míněna doba delší než 7 dní, často mezi asi 30 dny a 2 roky, výhodně nejlépe delší než asi 1 měsíc a obvykle mezi asi 1 měsícem a 12 měsíci.

Dobou do začátku dodávání je míněna doba od vsunutí do okolního kapalného prostředí, dokud není aktivní činidlo dodáváno rychlostí která není nižší než 70% rychlostí v zamýšleném ustáleném stavu.

Termínem nepropustný se míní, že materiál je dostatečně nepropustný pro kapaliny prostředí, a také přísady, obsažené uvnitř pracujícího zařízení, takové, u kterých je migrace takových materiálu do nebo ze zařízení skrze nepropustné zařízeni tak nízká, aby na funkci zařízení během doby podávání neměla v podstatě nepříznivý dopad.

Termínem semipermeabilni popř. polopropustný je míněno, že materiál je propustný pro vnější kapaliny, ale v podstatě nepropustný pro jiné přísady, obsažené ve výpustném zařízení a okolním prostředí.

• · ♦

Zde užitý termín terapeuticky účinné množství nebo terapeuticky účinná rychlost odkazuje na množství nebo rychlost aktivního činidla, potřebných k dosažení žádaného biologického nebo farmakologického efektu.

Zařízení pro dodávání aktivního činidla podle vynálezu nalézá užití tam, kde je žádáno dlouhodobé a kontrolované dodávání aktivního činidla. V mnoha případech je aktivní činidlo přístupné degradaci, je-li vystaveno okolnímu prostředí před dodáváním, a zařízení pro dodávání chrání činidlo před vystavením takovému vlivu.

Obr. 1 ukazuje provedení zařízení podle vynálezu. Na obr. 1 je zobrazen imbibiční systém 10, který zahrnuje nepropustný zásobník 12 . Zásobník 12 je rozdělen pístem 16 na dvě komory. První komora 18 je upravena pro aktivní činidlo a druhá komora 20 je upravena pro fluidně imbibiční činidlo. Výtokový otvor 22 pro zpětnou difusní regulaci je vsazen do otevřeného konce první komory 18 a vodou bobtnající polopropustná zátka 24 je vsunuta do otevřeného konce druhé komory 20. Na obr. 1 je zobrazen výtokový otvor 22 pro zpětnou difusní regulaci jako samčí závitový člen ve těsném (sdruženém) spojení s hladkým vnitřním povrchem zásobníku 12, přičemž mezi nimi je vytvořena průtoková dráha 34 tvaru šroubovíce. Stoupání závitu (χ) , amplituda (y) a plocha příčného řezu a tvar šroubovité dráhy 34 vytvořené mezi intimně spojenými povrchy výtokového otvoru 22 pro zpětnou difusní regulaci a zásobníkem 12, jak ukazuje obr. 3 jsou faktory, které mají oba vliv na efektivitu dráhy 34, zabraňující vlivu zpětné difuse vnější kapaliny na preparát v komoře 18 a zpětný tlak v zařízení. Geometrie výtokového otvoru 22 zabraňuje difusi vody do zásobníku. Celkem je žádáno, aby tyto charakteristiky byly vybrány tak, aby délka šroubovité dráhy 34 toku a rychlost toku aktivního činidla touto drahou byla dostatečná, aby zabránila zpětné difusi vnější kapaliny skrze dráhu 3_4 toku « · « « · » · * ·· · · * • » ♦·· · · · ····* »· « ·· ·· bez významného stoupnutí zpětného tlaku, takže následný začátek uvolnění rychlosti aktivního činidla je řízen rychlostí osmotlckého čerpání.

Obr. 2 znázorňuje druhé provedení zařízení podle vynálezu se zásobníkem 12, pístem £6 a zátkou 26. V tomto provedení je dráha 36 toku vytvořena mezi závitovým výtokovým otvorem £0 zpětné difusní regulace a vlákny 38, vytvořenými na vnitřním povrchu zásobníku 12. Amplitudy vláknitých částí výtokového otvoru 40 zpětné difusní regulace a zásobníku £2 jsou rozdílné, takže dráha 3 6 toku je vytvořena mezi zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 40 zpětné difusní regulace.

Vodou bobtnající polopropustné zátky 24 a 2 6, zobrazené na obr. 1 a 2 jsou vsazeny do zásobníku tak, že stěna zásobníku koncentricky obklopuje a chrání zátku. Na obr. 1 je horní část 50 zátky 24 vystavena okolnímu prostředí a může tvořit přírubové víčko 56, pokrývající konec zásobníku

12. Polopropustná zátka 24 je pružně zasazena do vnitřního povrchu zásobníku 12 a z obr. 1 je patrno, že má hřebínky 60, které slouží k frikčnímu zasazení polopropustné zátky 24 do vnitřku zásobníku 12. Kromě toho slouží hřebínky 60 k redundantnímu obvodovému těsnění, jehož funkcí je roztáhnout polopropustnou zátku 24 hydratací. Vůli mezí hřebínky 60 a vnitřním povrchem zásobníku 12 zabraňuje hydratační bobtnání od tlaků, vykonávaných na zásobník 12, které mohou vznikat nedostatkem roztažnosti zásobníku 12 nebo nedostatečným stlačením nebo střihem zátky 24. Obr. 2 ukazuje druhé provedení polopropustné zátky 26, kde je zátka vstřikově odlitá do horní části zásobníku 12. V tomto provedení je průměr zátky podstatně menší než průměr zásobníku 12 . V obou provedeních se zátky 2 4 a 2 6 bobtnáním vystavením vlivu kapalíny v tělní dutině vytvarují do přiléhavého těsnění se zásobníkem 12.

« 4 ·

Nové konfigurace komponent shora popsaných provedeni poskytují implantabilni zařízení, která jsou specificky vhodná k implantaci do lidského těla a mohou poskytnout zařízení pro dodávání, která jsou způsobilá uchovávat v zásobě činidla nestálého složení při tělesné teplotě po dlouhou dobu, od kdy mají zařízení dobu začátku dodávání nižší než 10¾ doby podávání a mohou být určena pro vysoce spolehlivé modifikace s předpokladem zajištění bezpečností.

používaní svou konstruován tak, akrylonitrilové akrylonitrilu halogenované polymer podobně;

ternární styrenem, a polytetrafluoretylén, tetrafluoretylénu a

Zásobník 12 musí být dostatečně odolný, aby zajistil, že nedojde k úniku, prasklinám, rozbití nebo zprohýbání, takže by došlo k vypuzování jeho obsahu aktivního činidla pod tlaky, je třeba aby měl pod kontrolou po celou dobu nepropustnost. Zejména by měl být aby odolává] maximálnímu osmotickému tlaku, který by mohl být generován vodou bobtnajícím materiálem v komoře 20. Zásobník 12 musí být také chemicky inertní a biokompatibilní, tj . nesmí reagovat s aktivním činidlem, vzhledem k jeho složení, ani s tělem. Vhodné materiály celkově zahrnují nereaktivní polymer nebo biokompatibilní kov nebo slitinu. Polymery, zahrnují polymery jako s butadienem a polymery jako polychlortrifluoretylén, kopolymer hexafluorpropylénu, polyimid, polysulfon, polykarbonát, polyetylén, polypropylén, kopolymer akrylátu s polyvinylchloridem, kopolymer polykarbonátu, akrylonitrilu, butadienu a styrenu; polystyren a podobně. Rychlost transmise vodní páry skrze kompozice, použité¹k vytvoření zásobníku je popsána v J. Pharm. Sci., Vol. 29, str. 1634 až 1637 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol. 45, str.

2296 - 2306 (1953) Materials Engeneering, Vol. 5, str. 38 až 45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds., Vol. 8.02, str. 208 až 211 a 584 až 587 (1984) a Ind. And Eng. Chem.., Vol. 49, str. 1933 až 1936 (1957). Polymery jsou známy v Handbook of

4 » ·

Common Polymers autorů Scotta a Roffa, CRC Press, Cleveland. Rubber Co., Cleveland, OH. Kovové materiály, užívané ve vynálezu zahrnují nerezové oceli , titan, platinu, tantal, zlato a jeho slitiny, jakož i zlatém plátované slitiny železa, platinou plátované slitiny železa, slitiny kobaltu a chrómu a nerezovou ocel, pokrytou vrstvou nitridu titanu. Zásobník, zhotovený z titanu nebo z titanové slitiny s obsahem titanu, vyšším než 601, často vyšším než 8 5V, je obzvlášť výhodný pro nejširší kritické aplikace, pro vysokou kapacitu zatížení a pro dlouho trvající aplikace, a pro takové aplikace, kde preparát je citlivý k chemismu organizmu a k implantačnímu místu, nebo kde je organizmus citlivý na složení. Výhodné systémy udrží alespoň 701 aktivního činidla po 14 měsících při 37 ^lJC a mají skladovací stabilitu alespoň okolo 9 měsíců nebo výhodněji alespoň okolo dvou roku při 2 až 8 °C. Nejvýhodnější systémy mohou být skladovány při pokojové teplotě. V určitých provedeních a před aplikacemi jiných než fluidně imbibičních zařízení, specificky popsaných, kde jsou v komoře 18 látky nestabilních složení, zejména s obsahem proteinů a/nebo peptidů, musí být kovové komponenty, kterým je preparát vystaven, vytvořeny z titanu nebo jeho slitin, jak je shora popsáno.

Zařízení podle tohoto vynálezu disponují utěsněnou komorou ýft, která účinně izoluje preparát od kapalného prostředí .

Zásobník je vyroben z tuhého, nepropustného a s.i.lnóho materiálu. Vodou bobtnající, polopropustná zátka 24 jc z materiálu nízkého stupně tvrdostí a přizpůsobí se tvaru zásobníku, aby při smočení vzniklo pro kapalinu neprodyšné těsnění s vnitřkem zásobníku 12. Dráha 34 toku izoluje komoru 18 od zpětné difuse kapaliny prostředí. Píst 16 izoluje komoru 18 od okolních kapalin, kterým umožnil vstoupit do komory 20 skrze polopropustná zátky 24 a 26, takže při ustáleném toku se aktivní činidlo vypudí • * ·« · výtokovým otvorem kterou voda proudí v komoře 20 skrze rychlostí odpovídající rychlostí, z okolí do vodou bobtnajícího materiálu polopropustné zátky 24 a 26. Výsledkem je, že zátka a preparát aktivní činidla jsou chráněny před škodami a jejich funkčnost se nezhorší ani když je zásobník deformován. Kromě toho se vyhneme užití těsnidel a adhesiv a vyřeší se biokompatibilita a snadnost výroby.

Materiály z nichž se vyrábí polopropustná zátka, jsou ty, které jsou polopropustné a které se mohou ve vlhkém stavu tvarově přizpůsobit zásobníku a přilnout k tuhému povrchu zásobníku. Polopropustná zátka expanduje tím, že se hydratuje, když je umístěna v kapalném prostředí tak, že těsnění vzniká mezi sdruženými povrchy zátky a zásobníku. Síla těsnění mez.i zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 zátkami 2 4 a 26 může být navržena tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku, vytvářenému v zařízení. Ve výhodné alternativě mohou být zátky 24 a 26 konstruovány tak, aby odolávaly alespoň 10 x většímu tlaku než je provozní osmotický tlak Činidla v komoře 20. V další alternativě mají být zátky 24 a 26 uvolnitelné od zásobníku a vnitřní tlak nižší než tlak potřebný k uvolnění výtokového otvoru zpětné difusní regulace. V tomto bezpečnostním provedení se komora vodou bobtnajícího prostředku otevře a odtlakuje, čímž se zabrání rozptýlení difusně regulačního výtokového otvoru při sledování uvolnění velkého množství aktivního činidla. V ostatních případech, kde bezpečnostní systém vyžaduje raději upustit od aktivního činidla než vodou bobtnajícího prostředku, musí být polopropustná zátka uvolnitelné při tlaku, který je vyšší než výtokový otvor.

V jednom z případů, musí být polopropustná zátka dost dlouhá, aby uvolnila stěnu zásobníku při provozních podmínkách, tj. měla by mít poměr délky k průměru mezi : 10 a 10 : 1, výhodně alespoň okolo 1 : 2, a často mezi 7 : 10 a 2 : 1. Zátka musí být způsobilá k imbíbíci mezí • « • · • 9 »« * · » ·· « ·» · * * · « asi 0,1 i a 200 % hmot. vody. Průměr zátky by měl být tak velký, aby uvnitř zásobníku před hydratací těsně lícoval, jako výsledek těsnícího kontaktu ječné nebo více obvodových zón a při smočení se roztáhne do tvaru vyrovnaného, k zásobníku přiléhajícího, těsnění. Polymerové materiály, ze kterých má být vyráběna polopropustná zátka velmi závisí na rychlosti čerpání, a požadavcích na konfiguraci zařízení zahrnují, ale neomezují se na ně, plastifikované celulózové materiály, s důrazem na polymetylmetakrylát, jako hydroxyetymetakrylát (HEMA) a elastomery, jako polyuretany a polyamidy, polyéterově polyamidové kopolymery, termoplastické kopolyestery a podobně.

Píst 16 izoluje vodou bobtnající prostředek v komoře 20 od aktivního činidla v komoře 18 a musí být způsobilý těsnícího pohybu pod tlakem uvnitř zásobníku 12. Píst 1 6 je výhodně vyroben z materiálu nižšího stupně tvrdosti než zásobník 12, a který se deformuje tak, že lícuje s vnitřním povrchem zásobníku a aby vzniklo kapalinově těsné kompresní těsnění se zásobníkem 12 . Materiály, ze kterých se vyrábí píst jsou výhodně elastomerové materiály, které jsou nepropustné a zahrnují, ale neomezují se na ně, polypropylén, kaučuky, jako EPDM, silikonový kaučuk, butylový kaučuk, a podobně ale nejsou omezeny, a termoplastické elastomery, jako plastif .i kovaný polyvinylchlorid, polyuretany, Santoprcn, C-flex TPE(Consolidated Polymer Technollogies lne.), a podobně.

Píst má být. konstruován jako ovládaný vlastní hmotností nebo kompresí.

Výtokový otvor 22 regulace zpětnou difusí tvoří dráhu zařízení, kterou proudí aktivní činidlo z komory 18 do implantačního místa, kde dochází k absorpci aktivního činidla. Těsnění mezi výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 se navrhuje tak, aby odolávalo maximálnímu osmotickému tlaku, vznikajícímu uvnitř zařízení nebo při zajištění bezpečnosti shora popsanými · · · · · · • ··· »«··· • · · · · · * • 44 4 4« 44

1?··· způsoby. Ve výhodném provedení je tlak, požadovaný k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difusní regulace alespoň 10 x vyšší než tlak požadovaný k pohybu pístu 16 a/nebo alespoň 10 x vyšší než tlak v komoře 18.

Výstupní cesta proudu aktivního činidla je dráha 34 vytvořená mezi sdruženými povrchy výtokového otvoru 22 zpětné difusní regulace a zásobníkem 12. Délka dráhy, vnitřní tvar příčného řezu a plocha výtokové cesty 34 nebo 3 6 se vyberou tak, aby průměrná lineární rychlost existujícího aktivního činidla byla vyšší než rychlost vnitřního toku materiálů okolí, způsobená difusi nebo osmózou , tím dojde k zeslabení nebo moderaci zpětné difuse a jejím nepříznivým účinkům na kontaminaci vnitřku čerpadla, destab.ili zaci, zředění nebo jiným změnám preparát. Rychlost uvolňování aktivního činidla může být modifikována změnami geometrie výtokové dráhy, příslušné vztahy jsou uvedeny níže.

Konvekční tok aktivního činidla z výtokového otvoru 22 je řízen rychlostí čerpání systému a koncentrace aktivního činidla v komoře 20 může být vyjádřena takto:

v - (Q) (CJ (1) kde

Qea 3θ konvekční transport činidla A v mg/den (i je celkový konvekční transport činidla a jeho ředidel v cm'/den

C=, je koncentrace činidla A v preparátu v komoře 20 v mg/cm³

Difusní průtok činidla A materiálem ve výtokovém otvoru 22 je funkcí koncentrace činidla, konfigurace dráhy 34 nebo 36 toku v příčném řezu, difusivity činidla a délky dráhy 34 nebo 36 toku, a může se vyjádřit takto:

i « • · • ·· ·

Q,„ = D π r- AC, / L (2) kde Q,_;, je difusní transport činidla A v mg/den

D je difusivita cez materiál na dráze 34 nebo 36 v cm/den, r je účinný vnitřní poloměr dráhy toku v cm,

AC, je rozdíl mezi koncentrací činidla A v zásobníku a v těle mimo výtokového otvoru 22 v mg/cm’,

L je délka dráhy toku v cm.

Obecně, koncentrace činidla v zásobníku je mnohem větší než koncentrace činidla v těle mimo hrdlo, takže rozdíl AC_:Jmůže být pťibíižný koncentraci činidla uvnitř zásobníku C„.

Qda - Γ) π r² C, / L (3)

Obvykle je požadováno udržovat difusní tok činidla níže než 10% konvekčního toku. To je vyjádřeno takto:

Qda / Qca = D π r² C_a / Q C_a L - D π r² / Q L < 0, 1 (4)

Rovnice 4 ukazuje, že relativní difusní tok klesá se vzrůstající objemovou rychlostí toku a délkou dráhy a stoupá se stoupající difusivitou a poloměrem kanálu a je nezávislý na koncentraci léku. Rovníce 4 je vynesena do grafu na obr. 4 jako funkce délky (L) a průměru (d) pro D = 2 x 10'· cnr/sec a Q = 0,36 μΙ/den.

Difusní tok vody, kde se hrdlo otevírá do komory 18 , se může přibližně vyjádřit jako:

Q,,_: (res) - C, Q e

5)

• fc fc·· fc··· • · « * · fc · fc* · fc _e 0 fcfcfc fcfcfc fcfcfc· · ·· · ·· fcfc b

kde

Cr, je koncentrace profilu vody v mg/cm¹

Q je hmotnostní průtoková rychlost v mg/den

L je délka dráhy toku v cm

D_w je difusivita vody, procházející, materiálem dráhou toku v cnr/den

A je plocha příčného řezu dráhou toku v cm‘

Hydrodynamický tlak kapky vypočítán takto:	napři č	hrdlem může být
ΔΡ	- 8 Q L μ	/ π r⁴	(6)
Společné řešení uvedené v tabulce	rovnic (4) 1, kde	, (5) a	(6) dává hodnoty
Q ^:	= 0,38 μΐ /	den
c_d	= 0,4 mg /	μΐ
L ’	- o cm
d₂	= 2,00 E-6	cm² / sec
μ ^:	= 5,00 E +02 cp
C,.,\| \|	= 0 mg / μΐ
D_w	= 6, 00 E +	0 6 cnr /	sec

flflflfl • « •

fl ·

Tabulka l·

		difuse a čerpání léku	pronikání vody	tlak kapky
Efe- kti- vní		rychl. čerpání	difuse	dif/konv
P r ύ m , Hrdla		QC_a	QUj	QD./QC,	QD_W	Qdw	delta F
(mra)	plocha (mn²)	mg/den	mg/den		mg/den	mg/rok	psi
1	0.00051	0.152	0.0001	0.0005	0	0	1.55800
2	0.00203	0.152	0.0003	0.0018	1.14E-79	4.16E-77	0.09738
3	0.00456	0.152	0.0006	0,0041	4.79E-36	1.75E-33	0. 01923
4	0.00811	0.152	0.0011	0.0074	8.89E-21	3.25E-18	0.00609
5	0.01267	0.152	0.0018	0.0115	1.04E-13	3.79E-11	0.00249
6	0.01824	0.152	0.0025	0.0166	7.16E-10	2.61E-07	0.00120
7	0.02483	0.152	0.0034	0.0226	1.48E-07	5.4E-05	0.00065
8	0.03243	0.152	0.0045	0.0295	4.7E-06	0.001715	0.00038
9	0.04105	0.152	0.0057	0.0373	5.04E-05	0.018381	0.00024
10	0.05068	0.152	0.0070	0.0461	0.000275	0. 1.00263	0.00016
11	0.06132	0.152	0.0085	0.0558	0.000964	0.351771	0.00011
12	0.07298	0.152	0.0101	0.0664	0.002504	0.913839	0.00008
13	0.08564	0.152	0.0118	0.0779	0.005263	1.921027	0.00005
14	0.09933	0.152	0.0137	0.0903	0.00949	3.463836	0.00004
15	0.11402	0.152	0.0158	0.1037	0.015269	5 . 573195	0.00003
16	0.12973	0.152	0.0179	0.1180	0.022535	8.225224	0.00002
17	0.14646	0.152	0.0202	0.1332	0.031114	11.35656	0.00002
18	0.16419	0.152	0.0227	0. 1.493	0.040772	14.88166	0.00001
19	0.18295	0.152	0.0253	0.1664	0.051253	18 . 70728	0.00001
20	0.20271	0.152	0.0280	0.1844	0.062309	22.7427	0.00001

Výpočty ukazují, že průměr hrdla mezi okolo 3 a 10 mm a jeho délka od 2 do Ί cm je optimální pro zařízení s popsanými pracovními podmínkami. Ve výhodném provedení je tlak kapky napříč hrdlem nižší než 10 1, tlaku požadovaného k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difusní regulace.

• tf

Výtokový otvor 22 zpětné difusní regulace tvoří výhodně šroubovitou cestu 34 nebo 36 s včleněnou dlouhou drahou toku s prostředky mechanického připojeni výtokového otvoru do zásobníku bez použití adhesiv nebo jiných těsnidel. Výtokový otvor regulace zpětnou difusí je vyroben z inertního a biokompatibilního materiálu, vybraného z kovů zahrnujících titan, nerezovou ocel, platinu a její slitiny a slitiny kobaltu a chrómu, ale neomezené pouze na ně, a polymery, zahrnující, ale také na ně neomezené, polyetylén, polypropylén, polykarbonát a polymetylmetakrylát a podobně. Dráha toku je obvykle mezi asi 0,5 a 20 cm dlouhá, výhodně mezi asi 1 a 10 cm a s průměrem mezi asi 0,001 a 0,020 palce, výhodně mezi asi 0,003 a 0,015 palce, aby umožnila průtok mezi asi 0,02 a 50 μΙ/den, obvykle 0,2 až 10 μΙ/den a často 0,2 až 2,0 μΙ/den. Kromě toho může být ke konci výtokového otvoru zpětné difusní regulace připojen systém katétru nebo jiný systém, aby se umožnilo dodávání preparátu aktivního činidla k místu, vzdálenému od implantátu. Takové systémy jsou v technice známy a jsou popsány například v U.S. patentech čís. 3 732 865 a 4 340 054, které jsou zde včleněny jako odkaz. Dále konstrukce dráhy toku může být použita v jiných systémech než ve fluidně imbibičních zařízeních v nich specificky popsaných.

Shora popsané konfigurace zařízení vynálezeckého charakteru umožňují také minimální dobu zdržení od nastartování do dosažení ustáleného stavu rychlosti toku. To je splněno zčásti jako výsledek uspořádání polopropustné zátky 24 nebo 26. Když se polopropustné zátka nasákne vodou, nabobtná. Radiální expanze je omezena pevným zásobníkem 12, tedy expanze musí probíhat lineárně proti tlaku vodou bobtnajícího prostředku v komoře 18, které zase vytváří tlak na píst 1 6. To dovoluje zahájit čerpání před dobou, kdy voda dosáhne vodou bobtnajícího prostředku, která by se jinak před začátkem čerpání vyžadovala. K usnadnění spolehlivého odstartování může být dráha 34 toku v komoře 18 předem propláchnuta aktivním činidlem. Dále, geometrie výtokového otvoru 22 umožňuje ovlivňovat počáteční dodávání « * · t « · · 9 • · « · « ·«* * « ie ♦ ·« * gradientem koncentrace léku podél délky výtokového otvoru. Startovací doba je kratší než asi 25 ¥ předem určené doby dodáváni a často je kratší než asi 10 % a obvykle kratší než asi 5 t předem určené doby dodávání . Ve výhodném provedení pro jednoroční systém, alespoň 70 % rychlosti ustáleného toku se dosahuje 14. dne.

Složení vodou bobtnajícího prostředku v komoře 20 je výhodně takové, že je snášejí tkáně, a jehož vysoký osmotický tlak a vysoká rozpustnost pohání aktivní činidlo po dlouhou dobu, kdy zůstává v nasyceném roztoku ve vodě, propouštěné polopropustnou membránou. Vodou bobtnající prostředek je výhodně vybírán tak, aby jej snášely subkutánní tkáně alespoň při rychlostech čerpáni a hypoteticky dosažitelných koncentracích a aby dovoloval nepozorné odebírání z implantovaných zařízení, ponechaných v pacientovi déle než po označenou dobu. Ve výhodných provedeních by neměl vodou bobtnající prostředek difundovat nebo pronikat polopropustnou zátkou 24 nebo 26 za normálních pracovních podmínek ve znatelném množství ( např. pod 8 i ). Osmotická činidla, jako NaCl s vhodnými tabletovacími prostředky ( lubrikanty a pojivý } a prostředky, modifikujícími viskozitu, jako je sodná sůl karboxymetylcelulózy nebo polyakrylát sodný jsou výhodnými vodou bobtnajícími prostředky. Ostatní osmotické prostředky, použitelné jako vodou bobtnajíc! prostředky, včetně osmopoiymerú a osmočínidel jsou popsány na př. V U.S. patentu čís. 5 413 572, který je zde včleněn do odkazů. Vodou bobtnající prostředek může mít složení ve formě suspenze, tablety, taveného nebo vytlačovaného materiálu nebo jiného v technice známého tvaru. Kapalný nebo gelovitý aditiv nebo plnidlo se může přidat do komory 20, aby se vypudil vzduch z prostorů okolo osmotického ústrojí. Vypuzování vzduchu ze zařízení vyžaduje prostředky, jejichž rychlosti vytlačování budou méně ovlivněny změnami nominálního vnějšího tlaku (např. ± 7 p.s.i.( 1 5 atm.)).???

··· • · • · · · * ·· ·· • »» · • · · * ··

Zařízení podle vynálezu jsou užitečná k dodávání širokého výběru aktivních činidel. Tato činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena farmakologicky aktivní peptidy a proteiny, geny a genové produkty, jiná činidla genové terapie a ostatní malé molekuly. Polypeptidy mohou být zahrnovat, ale nejsou omezeny na růstové hormony, analogy somatotropinu, somatomedin-C, gonadotropický uvolňovací hormon, hormon stimulující folikuly, hormon žlutého tělíska, LHRH, analogy LHRH, jako leuprolid, nafarelin a goserelin, agonistika a antagonistika, faktor, uvolňující růstový hormon, kalcitonin, kolchicin, gonadotropika, jako chorionický gonadotropin, oxytocin, octreotid, somatotropin plus aminokyselina, vasopressin, adrenokortikotropní hormon, epidermální růstový faktor, proíaktin, somatostatin, somatotropin plus protein, cosyntropin, lypressin, polypeptidy, jako hormon uvolňující thyrotropin, hormon stimulující thyroid, secretin, pankreozymin, enkefalin, glukagon, endokrinní činitelé, vnitřně vylučovaní a disribuovaní krevním řečištěm a podobně. Další činidla, která mají být dodávána, zahrnují cti antitrypsin, faktor VIII, faktor IX, a ostatní koagulační faktory, insulin a jiné peptidické hormony, adrenální kortikální stimulační hormon a jiné pituitárn.í hormony, interferon a, β a δ, erythropoietin, růstové faktory jako GCSF, GMCSF, insulinu podobný růstový faktor 1, tkáňový plasminogenní aktivátor, CD4, dDAVP, antagonistický receptor interleukinu-1, faktor nekrózy tumoru, pankrcatické enzymy, laktáza, cytokiny, antagonistický receptor interleukinu-1, interleukin-2, receptor faktoru nekrózy tumoru, tumory potlačující proteiny, cytotoxické proteiny, rekombinační anti- tělíska a zlomky anti- těliska a podobně.

Shora uvedená činidla jsou užitečná pro úpravu variací podmínek terapie zahrnující, ale neomezena na ně, hemofilia a jiné poruchové faktory krve, růstové poruchové faktory, diabetes, leukémii, hepatitidu, nedostatečnost ledvin, * ·

- , · · « · · · · _Α . «« ·* · ·· · · · · · · · · · ·

2Q ···· * ·· · ·· ·· infekci HIV, dědičné choroby, jako deficit cerebrosidázy a deficit adenosin deaminázy, hypertenzi, septický šok, choroby autoimunity, jako skleróza multiplex, Gravesova nemoc (druh tuberkulózy), erythematozní systemický lupus a reumatoidní arthritis, šokové a zhoubné poruchy, cystická fibrosa, nesnášenlivost laktózy , Crohnova nemoc, zánětlivá střevní porucha, gastrointestinální a ostatní rakovinná buj eni.

Aktivní činidla mohou být bezvodé nebo vodní roztoky, suspenze, nebo komplexy s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo nosiči, takové, že kapalný preparát je produkován tak, že může být skladován po dlouhou dobu v policích nebo za chlazení, ale také v implantovaném dodávacím systému. Preparáty mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné nosiče a přídavné inertní ingredience. Aktivní činidla mohou být používána v různých formách, jako molekuly bez náboje, komponenty molekulárních komplexů nebo farmaceuticky přijatelné soli. Také jednoduché deriváty činidel (takové jako polotovary léků, étery, estery, amidy atd.), které se snadno hydrolyzují při tělesném pH, enzymy atd.

Rozumí se, že podle tohoto vynálezu může být do skladby aktivního činidla v zařízení podle tohoto vynálezu inkorporováno více než jedno aktivní činidlo a použití termínu činidlo žádným způsobem nevylučuje užití dvou nebo více takových činidel. Vydávající zařízení podle vynálezu nalezne využití u lidí nebo u jiných živočichů. Okolní prostředí jc kapalné prostředí a může zahrnovat podkožní polohu nebo tělní dutinu, takovou jako peritoneum nebo dělohu a muže nebo nemůže být ekvivalentem ve smyslu konečného dodání preparátu aktivního činidla. Během terapeutického programu může být k subjektu připojeno jednotlivé vydávající zařízení nobo několik vydávajících zařízení. Zařízení podle vynálezu jsou konstruována tak, aby udržela implantát během předem určené doby aplikace.

« · ί • ·

Jestliže zařízení nejsou pro následující aplikaci odstavována, je třeba, aby byla konstruována tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku vodou bobtnajícího prostředku, nebo je třeba je vybavit obtokem (bajpasem), aby se tlak, vytvořený uvnitř zařízení, uvolnil.

Zařízení podle tohoto vynálezu jsou před použitím výhodně podrobena sterilizaci, zejména, když takovým použitím je implantace. To má být splněno separátní sterilizací každé komponenty, např. gama zářením, sterilizací parou nebo sterilní filtrací, aby aspoň konečná montáž systému byla aseptická. Alternativně mohou být zařízení smontována, když bylo použito ke sterilizaci vhodného způsobu.

Příprava zařízení podle vynálezu

Zásobník 12 je výhodně zhotoven strojním zpracováním kovové tyče nebo tažením nebo vstřikovým litím polymeru. Horní část zásobníku má být otevřená, jak to ukazuje obr. 1 , nebo má obsahovat dutinu, jak je znát z obr. 2.

Když je zásobník 12 otevřen, jak ukazuje obr. 1, je polopropustná vodou bobtnající zátka 24 vsunuta mechanicky ze strany zásobníku bez použití adhesiva před nebo po vsunutí pístu a preparátu vodou bobtnajícího prostředku. Zásobník 12 je vhodné opatřit drážkami nebo závity, které se váží na žebra nebo závity na zátce 24.

Kde zásobník 12 obsahuje dutinu, jak je znázorněno na obr. 2, může být dutina válcového tvaru, jak ukazuje obr. 5, může být stupňovitá, jak ukazuje obr. 6, může být šroubovitá, jak ukazuje obr. 7, nebo může mít prostorovou konfiguraci, jak ukazuje obr. 8. Polopropustná zátka 26 je pak vstříknuta, vsunuta, nebo vmontována do dutiny jiným způsobem, takže vytvoří těsnění se stěnou zásobníku.

Následující vsunutí zátky 2 6 se děje buď mechanicky, svařením, nebo vstřikem, vodou bobtnající prostředek se naplní do zásobníku při následovném vsunování pístu vhodnými kroky, aby mohl uniknout zachycený vzduch. Aktivní činidlo se plní do zařízení za použití injekční stříkačky nebo přesného dávkovacího čerpadla. Difusní moderátor se vsune do zařízení obvyklým způsobem rotačně nebo šroubovité nebo axiálně působícím tlakem.

Tento vynález ilustrují dále uvedené příklady. Nejsou zamýšleny jako limitující předmět ochrany vynálezu. Variace a ekvivalenty těchto příkladů jsou pro odborníky ve světle tohoto, zde uvedeného popisu, obrázků a nároků zřejmé.

Příklad 1 - Příprava zařízení HDPE zásobníkem

Systém, obsahující octan leuprolidu na léčení karcinomu prostaty byl sestaven z těchto komponent:

Zásobník (HDPE) (5 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr)

Píst (Santoprene)

Lubrikant (medicinální silikonová kapalina)

Komprimovaný osmotický prostředek (60 í NaCl, 40 i sodná sůl karboxymetylcelulózy)

Membránová zátka (Hytrel polyéter - ester blokový kopolymer, injekčně vstřikovaný v roztaveném stavu do žádaného tvaru)

Výtokový otvor zpětné difusní regulace (polykarbonát)

Aktivní činidlo ( 0,78 g 601 propylénglykoíu a 40 '1 leuprolidu )

...··» · ··· * · , , ... ...

.... . ... ·· ··

Montáž

Píst a vnitřní povrch zásobníku byl lehce namazán silikonovou medicinální kapalinou. Píst 16 byl vsunut do otevřeného konce komory 20. Dvě tablety osmotického prostředku ( každá 40 mg ) byly pak vsunuty na horní část pístu 16. Po vsunutí byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka 24 byla vsunuta do jedné linie se zásobníkem a jemným zatlačením byla zátka zasazena do zásobníku. Aktivní činidlo bylo nasáto do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění komory 18 z jejího otevřeného konce vstříknutím materiálu do otevřené trubice až preparát byl ~ 3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován (výtokový otvor výše), aby se odstranily případná vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor 22 byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, přebytek preparátu vyteče z hrdla a zajistí se tak jednotné plnění.

Příklad 2 - Vložení zařízení podle příkladu 1

Vložení zařízení podle příkladu 1 se provádí v aseptických podmínkách za použití trokaru, podobného tomu, který se užívá při implantaci antikoncepčních implantátů Norplanť“ umístěním zařízení pod kůži. Plocha pro vložení je typicky na straně horní části paže 8 až 10 cm nad loktem.

Plocha je anestetikována a skrze kůži je provedena incise. Incise je přibližně 4 mm dlouhá. Trokar se vsune do incise až hrot trokaru je v odstupu 4 až 6 cm od incise. Obturátor se pak z trokaru odstraní a zařízení podle příkladu 1 se vloží do trokaru. Zařízení je pak za použití obturátoru předsunuto k otevřenému konci trokaru. Obturátor je potom držen v poloze, kdy je zařízení znehybněno podle příkladu 1, zatím co trokar je stažen přes obojí - zařízení a obturátor. Obturátor se pak odstraní a implantát se nechá vzadu v dobře kontrolované poloze. Hrany incise se pak zabezpečí uzavřením kůže. Plocha se pak zakryje a udržuje v suchu 2 až 3 dny.

Příklad 3 - Vyjmutí zařízení z příkladu 1

Zařízení z příkladu 1 se vyjme takto: Zařízení se lokalizuje palpací špičkami prstů na ploše horní části paže. Plocha a jeden konec implantátu se pak anestezuje a skrze kůži a vláknitou tkáň kapsle, obklopující plochu implantátu, se udělá přibližně 4 mm obvodová incise. Konec zařízení na opačné straně od incise je tlačen tak, že konec zařízení bližší incisi, je vytlačován z incise. Další vláknitá tkáň se prořízne skalpelem. Následující vyjímání, procedura z příkladu 2, může vést k vložení nového zařízení.

Příklad 4 - Rychlost dodávání zařízením z příkladu 1

Testovací skleněné zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody, které byly pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 °C. Jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v příkladu 1 bylo umístěno do každé testovací zkumavky a testovací zkumavky byly periodicky měněny. Profil rychlosti dodávání ze systému je znázorněn na obr. 9. Systém nepracuje se startovací dobou, protože vykazuje dobu počátečního silného uvolňování, následující slabý stálý stav uvolňování po dobu 200 dní.

Příklad 5 - Profily rychlosti dodávání

Skleněné testovací zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody a pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 ^IJC. Po ·

♦ · · · vyrovnání teploty testovacích zkumavek, bylo do každé testovací zkumavky umístěno jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v přikladu 1, ale s materiály membrány, popsanými níže a obsahujícími 1 % FD&C modrého barviva ve vodě jako složení léku. Voda z testovací zkumavky, proniklá membránou působí, že systém čerpá preparát (modré barvivo) do okolní vody v testovací zkumavce. V pravidelných intervalech byly systémy převedeny do nových testovacích zkumavek. Množství uvolněného barviva bylo stanoveno měřením koncentrace modrého barviva v každé testovací zkumavce spektrofotometru. Rychlost čerpáni byla z celkového uvolněného barviva, objemu vody ve zkumavce, počáteční koncentrace barviva a doby, po kterou byl systém v testovací zkumavce. Výsledky dvou různých testů jsou znázorněny na obr. 10 a 11. Obr 10 ukazuje 3 různé systémy s různými materiály zátek ( Hytrel 2, 3 a 12 měsíční systém ) a obr. 11 ukazuje 4 systémy s různými materiály zátek. Tyto materiály jsou:

Membrána Materiál za použití vypočtena měsíc měsíce měsíce měsíců

Pebax 25 (polyamid) Pebax 22 (polyamid) Polyuretan (HP60D) Pebax 24 (polyamid)

Systémy byly způsobilé dodávání po dobu od 2 do 12 měsíců v závislosti na použité membráně.

Příklad 6 - Příprava dodávacího zařízení s titanovým zásobníkem

Systém, obsahující octan leuprolidu pro .léčení rakoviny prostaty byl sestaven z těchto komponent:

Zásobník ( Slitina titanu TÍ6A14V ) ( 4mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr )

··· «

Píst ( C-Flex)

Mazivo ( medicinální silikonová kapalina )

Komprimovaný osmotický prostředek ( 74,4 t NaCl, 15,5 % sodné soli karboxymetylcelulózy, 6 % povidonu , 0,5 % stearátu horečnatého, 1,6 % vody ).

PEG 400 { 8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplnění vzdušných prostor )

Membránová zátka ( polymer polyuretanu - žádaný tvar, získaný vstřikem roztaveného materiálu )

Výtokový otvor zpětné difusní regulace ( polyetylén ). Složení léku: 0,150 g 60 % vody a 40 % octanu leuprolidu.

Montáž

Píst a vnitřní povrch zásobníku byly lehce namazány. Píst byl vsunut ~ 0,5 cm do zásobníku ke konci s membránou. PEG 400 byl přidán do zásobníku. Dvě tablety osmotického prostředku ( každá 40 mg ) byly potom vloženy do zásobníku z membránového konce. Po vložení byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka byla nasunuta na zásobník tak, že zátka byla v jedné linii se zásobníkem a jemným zatlačením na vyčnívající část zátka zapadla úplně do zásobníku. Preparát byl nabrán do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění zásobníku od konce s výtokovým otvorem vstříknutím preparátu do otevřené tuby až preparát byl - 3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován ( výtokovým otvorem nahoru ) , aby se odstranily případné vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, vyšel přebytek preparátu hrdlem ven a tak se zajistilo rovnoměrné plnění.

Příklad 7 - Příprava dodávacího zařízení octanu leuprolidu s titanovým zásobníkem ·· 4 « • 4 •

Systém obsahující octan leuprolídu k léčení rakoviny prostaty byl sestaven z těchto komponent:

Zásobník ( slitina titanu Ti6A14V ) ( 4 mm vnější průměr, mm vnitřní průměr, 4,5 cm délka ), píst ( C-Flex TPE elastomer, dosažitelný u Consolidaded Polymer Technologies, Inc. ), mazivo ( medicinální silikonová kapalina 360 ), tableta komprimovaného osmotického prostředku ( 74,4 i

NaCl, 15,5 % sodná sůl karboxymetylcelulózy, 6 á povidonu, 0,5 % stearátu hořečnatého, 1,5 % vody, celkem 50 mg }

PEG 400 ( 8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplněni vzduchových prostor ) , membránová zátka ( polymer polyuretanu, 20 5 absorbované vody, vstřik taveniny do žádaného tvaru 3 mm průměr X 4 mm délka), výtokový otvor zpětné difusní regulace (polyetylén, s kanálkem 6 mm X 5 cm ) ,

Složeni léku: octan leuprolídu, rozpuštěný v DMSO odpovídající obsahu 65 mg leuprolídu.

Montáž

Systém byl zkompletován jako v příkladu 6, za použití aseptických postupů ke kompletaci podskupin, ozářených paprsky γ a asepticky naplněn sterilnně filtrovaným preparátem DMSO leuprolídu.

Rychlost uvolňování

Tyto systémy dodávají asi 0,35 μΙ/den preparátu leuprolídu, obsahujícího průměrně 150 pg leuprolídu v množství, dodaném za den. Poskytují dodáváni leuprolídu touto rychlostí alespoň po dobu jednoho roku. Systémy dosahuji přibližně ί ustáleného stavu dodávání 14. den.

«β* · « · implantace a vyjmutí

Systémy se implantují při lokálním umrtvení a pomocí incise a trokaru, jako v příkladu 2 pacientovi, trpícímu pokročilou rakovinou prostaty.

Po jednom roce, se systém při lokálním umrtvení vyjme, jak je popsáno v příkladu 3. V té době mohou být vloženy nové systémy.

Příklad 8 - Léčení rakoviny prostaty

Octan leuprolidu, agonista LHRH, funguje jako mocný inhibitor sekrece gonadotropinu, když je podáván kontinuálně a v terapeutických dávkách. Veterinární a humánní studie ukazují, že po počáteční stimulaci chronické podávání octanu leuprolidu má za následek potlačení testikulární geneze steroidů. Tento jev je reversibilní na diskontinuitu lékové terapie. Podávání octanu leuprolidu vyústilo v inhibici růstu určitých hormonálně deficitních tumorů ( prostatické tumory samců potkanů Noble a Dunning a DMBA - indukované mamální tumory u samic potkanů ) jako i atrofie reprodukčních orgánů. V humánním podávání octanu leuprolidu rezultuje v počátečním vzrůstání v cirkulačních hladinách hormonů žlutého tělíska (LH) a hormonu, stimulujícího folikuly (FSH), vedoucí k přechodnému stoupnutí v hladinách gonádálních steroidů (testosteron a dihydrotestosteron u samců). Jakkoli, kontinuální podávání octanu leuprolidu má za následek klesání hladiny LH a ESH. U samců je testosteron snížen k hladině kastráta. Tato snížení se projevují do dvou až šesti týdnů po začátku podávání a kastrátové hladiny testosteronu u pacientů s rakovinou prostaty byly demonstrovány za dobu několika roků. Octan leuprolidu je při orální aplikaci neúčinný.

• fefefe • · • fe

Systémy se připravují jako v příkladu 7, pak se vkládají jak popsáno. Kontinuální podávání leuprolidu po dobu jednoho roku při užití těchto systémů, redukuje testosteron na hladiny kastrátú.

Shora popsané bylo uvedeno pouze pro snazší porozumění.

Nemá se tomu rozumět tak, že jsou tím dána jakákoliv omezení, možné obměny jsou odborníkům zřejmé.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fluidně imbibiční zařízení pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, vyznačující se tím, že zahrnuje vodou bobtnající polopropustný materiál, který je v těsném styku s vnitřním povrchem jednoho konce nepropustného zásobníku a aktivní činidlo k vytlačování ze zařízení, když vodou bobtnající materiál bobtná.
2. Zařízeni podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zátku s poměrem délky k jejímu průměru 1 : 10 až 10 : 1.
3. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že polopropustný materiál je vmontován do otevřeného konce zásobníku.
4. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že polopropustný materiál je vmontován do dutiny v uvedeném zásobníku.
5. Zařízení podle nároku 4, vyznačující se tím, že dutina má tvar, vybraný ze skupiny, sestávající z válcové, stupňovité, šroubově závitové a prostorově vymezené konfigurace.
6. Implantabilní zařízení pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, vyznačující se tím, že zahrnuje zásobník a výtokový otvor zpětné difusní regulace, ve sdruženém vztahu, kde dráha toku pro aktivní činidlo zahrnuje cestu tvořenou mezi sdruženými povrchy zásobníku a výtokovým otvorem zpětné difusní regulace.

• fefe

» · » · · * * • · fe · ♦ 31 ..... ·· fefe fe · « • · · fefe fefe 7 . Zařízení podle nároku 6, vyznačující se tím, že je aktivní činidlo dodáváno rychlostí od 0,02 do 50 μΐ/den. 8. Zařízení pro uchovávání aktivního činidla v okolním

kapalném prostředí během předem určené doby podávání, vyznačující se tím, že zařízení zahrnuje zásobník, obsahující aktivní činidlo, uvedený zásobník je vytvořen alespoň zčásti z kovového materiálu, část uvedeného zásobníku, která je v kontaktu s uvedeným aktivním činidlem, je k aktivnímu činidlu inertní, uvedený kovový materiál, jsoucí v kontaktu s aktivním činidlem je vytvořen z materiálu, vybraného ze skupiny, sestávající z titanu a jeho slitin.
9. Zařízení podle nároku 9, vyznačující se tím, že titanová slitina obsahuje alespoň 60 % titanu.
10. Implantabilní fluidně imbibiční dodávací systém aktivního činidla, vyznačující se tím, že zahrnuje nepropustný zásobník a obsahující píst, který rozděluje zásobník na komoru, obsahující aktivní činidlo a komoru, obsahující vodou bobtnající činidlo, kde komora , obsahující aktivní činidlo, je opatřena výtokovým otvorem zpětné difusní regulace a komora, obsahující vodou bobtnající činidlo, je opatřena polopropustnou zátkou; kdo je zátka uvolnitelná ze zásobníku přr vnitřním tlaku, který je nižší než maximální osmotický tlak, generovaný vodou bobtnajícím činidlem.
11. Implantabilní fluidně imbibiční dodávací systém aktivního činidla, vyznačující se tím, že zahrnuje nepropustný zásobník obsahující píst, který rozděluje zásobník na komoru, obsahující aktivní činidlo a komoru, obsahující vodou bobtnající činidlo kde komora , obsahující aktivní činidlo, je opatřena výtokovým otvorem zpětné difusní regulace a komora, obsahující * « · « • · «Μι φ vodou bobtnající činidlo, je opatřena polopropustnou zátkou, kde výtokový otvor je uvolnitelný ze zásobníku při vnitřním tlaku, který je nižší než maximální osmotický tlak, generovaný vodou bobtnajícím činidlem.
12. Fluidně imbibiční ímplantabilní dodávací systém, pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí pro předem určenou dobu podávání, vyznačují cíše tím, že startovací doba je nižší než 10 % předem určené doby podávání.
13. Způsob přípravy fluidně ímbibičního implantabílního systému, dodávajícího aktivní činidlo, pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí pro předem určenou dobu podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje vstřikové vytvarování polopropustné zátky z taveniny do konce nepropustného zásobníku, takovým způsobem, že polopropustná zátka je zásobníkem chráněna.
14. Způsob přípravy implantabílního systému, dodávajícího aktivní činidlo, pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, vyznačující se tím, že uvedené činidlo, které je citlivé na degradaci, je-li před dodáváním vystaveno působení okolního kapalného prostředí, zahrnuje uvedený systém:

(a) píst, který rozděluje systém na první a druhou komoru, přičemž každá, první a druhá komora mají otevřený konec, (b) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (c) preparát aktivního činidla v druhé komoře, (d) polopropustnou zátku v otevřeném konci první komory a » I »·· · fc • · • fc (e) výtokový otvor v druhé komoře, kde uvedený systém s aktivním činidlem a prostředí.

zpětné difusní regulace účinně utěsňuj e komoru izoluj e ji od okolního
15. Výtokový otvor zpětné difusní regulace, výhodný v systému , dodávajícím aktivní činidlo pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, vyznačující se tím, že tento otvor vymezuje dráhu toku, kde délka, tvar vnitřního příčného řezu a plocha poskytuje průměrnou lineární rychlost aktivního činidla , která je vyšší než lineární vnitřní tok okolního kapalného prostředí.

Výtokový otvor podle nároku 15, dráha toku má šroubovitý tvar.

vyznačující se tím, že
17. Polopropustná zátka, výhodná v systému, dodávajícím aktivní činidlo pro dodávání aktivního činidla do okolního kapalného prostředí, vyznačující se tím, že je vodou bobtnající a lineárně roztažné v uvedeném dodávacím systému, aby po začatí čerpání aktivního činidla při vložení dodávacího systému do kapaliny okolního prostředí.
18. Zařízení podle některého z nároků 1 nebo 13, vyznačující se tím, že polopropustný materiál je vybrán ze skupiny sestávající z plastifikovaných celulózových materiálů, polyuretanů a polyamidů.
19. Zařízeni podle některého z nároků 1, 6, 8 nebo 14, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny, sestávající z proteinu, peptidu nebo genového léčebného činidla.

• 4 • V * · * »4 4 ·4 4 J · • 4 4 4 4 « 44 44
20. Zařízení podle nároku 19, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je LHRH agonista nebo antagonísta.
21. Zařízení podle nároku 19, vyznačující se tím, že aktivním činidlem je leuprolid.
22. Zařízení podle nároku 19, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny, sestávající z faktoru VIII a faktoru IX.
23. Zařízení podle některého z nároků 1, 6 nebo 8, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je dodáváno do místa, vzdáleného od zařízení.
24. Implantabilni systém k dodávání leuprolidu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) nepropustný zásobník, (b) píst, který rozděluje zásobník na první a druhou komoru, první i druhá komora má otevřený konec, (c) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (d) preparát leuprolidu ve druhé komoře, (e) polopropustnnu zátku v otevřeném konci první komory a (f) výtokový otvor zpětné difusní regulace v otevřeném konci druhé komory, kde systém účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od okolního prostředí.
25. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že zásobník je z titanu nebo titanové slitiny.

ί

...· ' ·· ·
26. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, Že píst je vytvořen z C-Flex'*' TPE.

27. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že preparát vodou bobtnajícího činidla obsahuje alespoň okolo 64 mg NaCl. 28. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že

preparát vodou bobtnajícího činidla obsahuje NaCl, gelující osmopolymer a granulační a procesní pomocné prostředky.

29. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje dále aditiv v první komoře. 30. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že aditivem je PEG 400. 31. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že preparátem leuprolidu je octan leuprolidu, rozpuštěný v DMSO s analýzou zjištěným obsahem 37 % leuprolidu. 32. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje 65 mg leuprolidu. 33. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že polopropustné zátka je vytvořena z polyuretanového materiálu s 20 absorbované vody. 34 . Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že

výtokový otvor zpětné difusní regulace je vyroben z polyetylénu a má tvarově šroubovitou dráhu toku ^v « · · · · · · » «

, t · · · ····· ** · 36 • « · s průměrem mezi 0,003 a cm. 0,020 palce a délku od 2 do 7 35. Systém podle nároku 24, okolo 0,35 μΐ preparátu vyznačující se tím, leuprolidu za den. že dodává 36. Systém podle nároku 35, vyznačující se tím, že

poskytuje kontinuální dodávání preparátu leuprolidu po dobu přibližně jednoho roku.

37. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že dosahuje alespoň okolo 70 % ustáleného stavu dodávání 14. dne.

38. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že dodává okolo 150 mg leuprolidu za den.

39. Způsob léčení subjektu, trpícího rakovinou prostaty, zahrnující podávání alespoň jednoho systému podle nároku 24.

40. Implantabilní dodávací systém leuprolidu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) zásobník z titanové slitiny, (b) píst z C-Fdex* TPE, který rozděluje zásobníky na první, a druhou komoru, které mají první a druhá komora každá otevřený konec, (c) komprimovaný osmotický prostředek na bázi NaCl a

PEG aditiv v první komoře, (d) 65 mg leuprolidu jako roztok octanu leuprolidu v DMSO ve druhé komoře, (e) polopropustnou polyuretanovou zátku s 20 3 absorbované vody v otevřeném konci první komory a t « » fe * ft I ft ♦ Í · • · · · · ·«·

37 ..... ·· · ” ·* (f) polyetylénový výtokový otvor zpětné difusní regulace se šroubovitou drahou toku v otevřeném konci druhé komory, kde systém kontinuálně dodává po subkutánní implantaci okolo 150 μρ leuprolidu za den po dobu okolo jednoho roku.