ES2229051T3 - Liberacion prolongada de un agente activo usando un sistema implantable. - Google Patents

Abstract

Dispositivo de absorción de fluido para liberar una formulación de un agente activo a un medio fluido de utilización comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en el agua en forma de un tapón que es recibido en un extremo de un depósito impermeable en una relación de sellado con la superficie interior y un agente activo que será desplazado del dispositivo cuando se hincha el material que se hincha en el agua, en el que el material semipermeable está ensamblado en un extremo abierto del depósito.

Description

Liberación prolongada de un agente activo usando un sistema implantable.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la liberación prolongada de un agente biológicamente activo. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de liberación implantable para la liberación prolongada de leuprolide a un medio fluido en una cavidad del cuerpo natural o artificial.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de una enfermedad mediante liberación prolongada de un agente activo a un ritmo controlado ha sido un objetivo en el campo de la liberación de fármacos. Se han planteado varios enfoques para la liberación de los agentes activos.

Un enfoque implica el uso de sistemas de difusión implantables. Por ejemplo, implantes subdérmicos para la contracepción han sido descritos por Philip D. Darney en Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplant® requiere la colocación bajo la piel de 6 cápsulas silásticas con levonorgestrel. Se consigue la prevención de la concepción durante 5 años. Los implantes operan por simple difusión, esto es, el agente activo difunde a través de un material polimérico a un ritmo que está controlado por las características de la formulación del agente activo y el material polimérico. Darney también describe implantes biodegradables, conocidos como Capranor^{TM} y píldoras de noretindrona. Estos sistemas se diseñan para liberar contraceptivos durante aproximadamente un año y disolverse después. Los sistemas Capranor^{TM} consisten en cápsulas de poli(\varepsilon-caprolactona) que se llenan con levonorgestrel y las píldoras son 10% de colesterol puro y 90% de noretindrona.

También se han descrito las bombas de infusión implantables para liberar fármacos por vía intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraespinal y epidural. Normalmente las bombas se insertan quirúrgicamente en un bolsillo subcutáneo de tejido en el abdomen inferior. En BBI Newsletter, vol 17, nº 12, páginas 209-211, diciembre de 1994, se describen sistemas para el tratamiento de dolor, quimioterapia, y liberación de insulina. Estos sistemas proporcionan una liberación controlada más precisa que los sistemas por simple difusión.

Un enfoque particularmente prometedor implica dispositivos que funcionan osmóticamente tales como los descritos en las patentes US nº 3.987.790, nº 4.865.845, nº 5.057.318, nº 5.059.423, nº 5.112.614, nº 5.137.727, nº 5.234.692 y nº 5.234.693. Estos dispositivos se pueden implantar a un animal para liberar el agente activo de forma controlada durante un periodo de administración predeterminado. En general, estos dispositivos operan imbibiendo fluido del medio exterior y liberando cantidades correspondientes del agente activo.

El documento EP-A-0373867 describe un sistema de liberación para liberar un agente benéfico a un animal. El sistema de liberación incluye una pared que rodea un lumen, incluyendo la pared una composición que limita el paso de fluido en el sistema y una composición que permite el paso de fluido en el sistema. El documento EP-A-627 231 describe unos dispositivos de liberación que incluyen un agente benéfico y un mecanismo de activación en compartimentos separados por un panel móvil diseñado para liberar el agente benéfico de manera pulsátil a través de un orificio. La liberación pulsátil se consigue mediante una banda de material elástico que está situado sobre el orificio.

Los dispositivos descritos anteriormente han sido de utilidad para liberar agentes activos a un medio fluido de utilización. A pesar de que estos dispositivos han tenido aplicación para fines humanos y veterinarios, aún persiste la necesidad de dispositivos que sean capaces de liberar agentes activos, particularmente agentes inestables potentes, fiables para un ser humano a un ritmo controlado durante un periodo de tiempo prolongado.

Sumario de la invención

Los sistemas osmóticos implantables para la liberación de un agente activo a un animal son bien conocidos. La adaptación de estos sistemas para uso humano presenta numerosas dificultades. Se puede requerir la disminución del tamaño del dispositivo para la implantación en humanos. La resistencia del dispositivo debe ser suficiente para asegurar que el sistema sea robusto. Se deben asegurar ritmos de liberación y duraciones reproducibles y precisas y el periodo desde la implantación hasta el comienzo de la liberación debe ser minimizado. El agente activo debe mantener su pureza y actividad durante periodos de tiempo prolongados a las temperaturas elevadas que se encuentran en la cavidad del cuerpo.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un dispositivo de absorción de fluido para liberar una formulación de un agente activo a un medio fluido de utilización. El dispositivo comprende un material semipermeable que se hincha en el agua que es recibido en un extremo de un depósito impermeable en una relación de sellado con la superficie interior y está ensamblado en un extremo abierto del depósito. El dispositivo comprende además un agente activo que será desplazado del dispositivo cuando se hincha el material que se hincha en el
agua.

En otro aspecto, la invención se refiere a un dispositivo de absorción de fluido para liberar una formulación de un agente activo a un medio fluido de utilización, comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en el agua en forma de un tapón que es recibido en un extremo de un depósito impermeable en una relación de sellado con la superficie interior y un agente activo que será desplazado del dispositivo cuando se hincha el material que se hincha en el agua, en el que el material semipermeable es ensamblado en una cavidad en dicho depósito.

Descripción de los dibujos

Las figuras no están a escala, pero se exponen para ilustrar varias formas de realización de la invención. Números similares se refieren a estructuras similares.

Las figuras 1 y 2 son vistas parciales en sección transversal de dos formas de realización del dispositivo de liberación de la invención.

La figura 3 es una vista ampliada en sección transversal de la salida que regula la retrodifusión de la figura 1.

La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del diámetro y longitud del orificio en la difusión del fármaco.

Las figuras 5, 6, 7 y 8 son vistas ampliadas en sección transversal de otras formas de realización del extremo del tapón semipermeable del depósito según la invención.

Las figuras 9, 10 y 11 son gráficos de los ritmos de liberación para sistemas con leuprolide (Fig. 9) y con colorante azul y con diferentes membranas (Figs. 10 y 11).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo para la liberación de un agente activo a un medio fluido de utilización en el que el agente activo se debe proteger del medio fluido hasta que sea liberado. Se consigue una liberación prolongada y controlada.

Definiciones

El término "agente activo" significa el agente(s) activo(s) opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente ingredientes adicionales tales como antioxidantes, estabilizantes, intensificadores de permeabilidad.

Con la expresión "periodo predeterminado de administración" se entiende un periodo superior a 7 días, frecuentemente entre 30 días y 2 años, preferentemente superior a alrededor de 1 mes y normalmente entre alrededor de 1 mes y 12 meses.

Por el tiempo de "comienzo" de la liberación se entiende el tiempo desde la inserción en el medio fluido de utilización hasta que el agente activo es liberado a un ritmo no inferior a aproximadamente el 70% del ritmo constante deseado.

El término "impermeable" significa que el material es suficientemente impermeable a los fluidos del medio así como también a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo dispensador de forma que la migración de tales materiales hacia dentro o fuera del dispositivo a través del dispositivo impermeable es tan baja que no tiene un impacto adverso sustancial en la función del dispositivo durante el periodo de liberación.

El término "semipermeable" significa que el material es permeable a fluidos externos pero sustancialmente impermeable a otros ingredientes contenidos dentro del dispositivo dispensador y en el medio de utilización.

Tal como se usan en esta memoria, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "ritmo terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad o ritmo del agente activo requeridos para efectuar el efecto biológico o farmacológico deseado.

Los dispositivos de liberación del agente activo de la invención son de utilidad donde se desee una liberación prolongada y controlada de un agente activo. En muchos casos, el agente activo es susceptible a la degradación si se expone al medio de utilización antes de la liberación y los dispositivos de liberación protegen al agente contra tal exposición.

La figura 1 muestra una forma de realización del dispositivo según la invención. En la figura 1 se muestra un sistema que embebe fluido 10 que comprende un depósito impermeable 12. El depósito 12 se divide en dos cámaras mediante un pistón 16. La primera cámara 18 está adaptada para contener un agente activo y la segunda cámara 20 está adaptada para contener un agente que embebe fluido. En el extremo abierto del primer compartimento 18 se inserta una salida 22 que regula la retrodifusión y en el extremo abierto de la segunda cámara 20 se inserta un tapón semipermeable que se hincha en agua 24. En la fig. 1, la salida 22 que regula la retrodifusión se muestra como un miembro con rosca macho en una relación de acoplamiento con la superficie interior lisa del depósito 12 formando así entre ellos una trayectoria de flujo helicoidal 34. El grado de inclinación (x), la amplitud (y), y el área y forma de la sección transversal del recorrido helicoidal 34 que se forma entre las superficies acopladas de la salida 22 que regula la retrodifusión y el depósito 12 tal como se muestra en la figura 3 son factores que afectan tanto la eficacia del recorrido 34 para evitar la retrodifusión del fluido externo a la formulación de la cámara 18 como la contrapresión en el dispositivo. La geometría de la salida 22 evita la difusión del agua al interior del depósito. En general, se desea que estas características se seleccionen para que la longitud del recorrido del flujo helicoidal 34 y la velocidad del flujo del agente activo a su través sea suficiente para evitar la retrodifusión del fluido externo a través recorrido del flujo 34 sin incrementar significativamente la contrapresión, de manera que, después del comienzo, el ritmo de liberación del agente activo esté controlado por el ritmo de bombeo osmótico.

La Fig. 2 es una segunda forma de realización del dispositivo de la invención con un depósito 12, pistón 16 y tapón 26. En esta realización, el recorrido de flujo 36 se forma entre una salida con rosca que regula la retrodifusión 40 y la rosca 38 formada en la superficie interior del depósito 12. Las amplitudes de las partes con rosca de la salida 40 que regula la retrodifusión y del depósito 12 son distintas de manera que se forma un recorrido del flujo 36 entre el depósito 12 y la salida 40 que regula la retrodifusión.

Los tapones semipermeables que se hinchan en agua 24 y 26 mostrados en las figuras 1 y 2 respectivamente se insertan en el depósito de forma que la pared del depósito rodea y protege concéntricamente el tapón. En la fig.1, la parte superior 50 del tapón 24 se expone al medio de utilización y puede formar una parte del extremo del tapón con pestaña 56 cubriendo el extremo del depósito 12. El tapón semipermeable 24 se encaja flexiblemente en la superficie interior del depósito 12 y en la fig. 1 se muestra que tiene estribaciones 60 que sirven para encajar por fricción el tapón semipermeable 24 en el interior del depósito 12. Además, las estribaciones 60 sirven para producir cierres circunféricos redundantes que funcionan antes de que el tapón semipermeable 24 se expanda debido a la hidratación. El espacio libre entre las estribaciones 60 y la superficie interior del depósito 12 evita que el hinchamiento por hidratación ejerza estreses en el depósito 12 que pueden resultar en un fallo por tensión del depósito 12 o un fallo por compresión o cizalladura del tapón 24. La fig. 2 muestra una segunda forma de realización del tapón semipermeable 26 en la que el tapón se moldea por inyección en la parte superior del depósito y en la que la parte superior del tapón semipermeable 26 se nivela con la parte superior 62 del depósito 12. En esta forma de realización, el diámetro del tapón es sustancialmente inferior al diámetro del depósito 12. En ambas formas de realización los tapones 24 y 26 se hincharán con la exposición al fluido de la cavidad del cuerpo formando un cierre aún más fuerte con el depósito 12.

Las nuevas configuraciones de los componentes de las formas de realización descritas anteriormente proporcionan dispositivos implantables que son especialmente apropiados para la implantación en humanos y pueden proporcionar dispositivos de liberación que son capaces de almacenar formulaciones inestables a la temperatura del cuerpo durante periodos de tiempo prolongados, teniendo dichos dispositivos tiempos de comienzo inferiores al 10% del periodo de administración y se pueden diseñar para que sean altamente fiables y con modos de corte de seguridad
predecibles.

El depósito 12 debe ser suficientemente fuerte para asegurar que no pierda, no se agriete, se rompa o se deforme para que pueda expulsar su contenido de agente activo bajo los estreses a los que será sometido durante el uso al mismo tiempo que es impermeable. En particular, se debe diseñar para que resista la máxima presión osmótica que puede generar el material que se hincha en agua en la cámara 20. El depósito 12 también debe ser químicamente inerte y biocompatible, esto es, no debe reaccionar con la formulación del agente activo ni con el cuerpo. Los materiales apropiados generalmente comprenden un polímero no reactivo o un metal o una aleación biocompatible. Los polímeros incluyen polímeros acrilonitrilo tales como terpolímero acrilonitrilo-butadieno-estireno, y similares; polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, coplímero tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero polivinilcloruro-acrílico; policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; o poliestireno.

Los ritmos de transmisión del vapor de agua a través de las composiciones útiles para formar el depósito se describen en J. Pharm. Sci. Vol 29, pp. 1634-37 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol 45, pp. 2296-2306 (1953); Materials Engineering, Vol. 5, pp. 38-45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds., Vol. 8.02, pp. 208-211 y pp. 584-587 (1984); y Ind. and Eng. Chem., Vol. 49, pp 1933-1936 (1957). Los polímeros se describen en Handbook of Common Polymers por Scott y Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Materiales metálicos útiles en la invención incluyen acero inoxidable, titanio, platino, tántalo, oro y sus aleaciones así como también aleaciones ferrosas chapadas con oro, aleaciones ferrosas chapadas con platino, aleaciones cobalto-cromo y acero inoxidable recubierto con nitruro de titanio. Un depósito hecho con titanio o una aleación de titanio que tiene más del 60%, frecuentemente más del 85% de titanio, es particularmente preferido para la mayoría de aplicaciones en las que el tamaño es crítico, por su alta capacidad de carga útil y para aplicaciones de larga duración y para aquellas aplicaciones en las que la formulación es sensible a la química del cuerpo en el lugar de implantación o en las que el cuerpo es sensible a la formulación. Los sistemas preferidos mantienen por lo menos el 70% del agente activo después de 14 meses a 37ºC y tienen una estabilidad de por lo menos 9 meses, o más preferentemente por lo menos alrededor de dos años, a 2-8ºC. Más preferentemente, los sistemas se pueden almacenar a temperatura ambiente. En ciertas formas de realización, y para aplicaciones distintas de los dispositivos que embeben fluido descritos específicamente, en las que en la cámara 18 hay formulaciones inestables, particularmente formulaciones de proteínas y/o péptidos, los componentes metálicos a los que se expone la formulación deben estar formados por titanio o sus aleaciones tal como se describe
anteriormente.

Los dispositivos de esta invención proporcionan una cámara cerrada 18 que aísla de forma efectiva la formulación del medio fluido. El depósito 12 se hace con un material rígido, impermeable y fuerte. El tapón semipermeable que se hincha en agua 24 es de un material de menor durometría y se adaptará a la forma del depósito para proporcionar un cierre con el interior del depósito 12 hermético al líquido al mojarse. El recorrido del flujo 34 aísla la cámara 18 de la retrodifusión del fluido del medio. El pistón 16 aísla la cámara 18 de los fluidos del medio a los que se permite penetrar en la cámara 20 a través de los tapones semipermeables 24 y 26 de forma que, en uso a flujo constante, el agente activo es expulsado a través de la salida 22 a un ritmo que corresponde al ritmo al que el agua del medio fluye hacia el material que se hincha en agua en la cámara 20 a través de los tapones semipermeables 24 y 26. Como resultado, el tapón y la formulación del agente activo estarán protegidos contra daños y su funcionalidad no se verá comprometida aunque el depósito se deforme. Además, se evitará el uso de selladores y adhesivos y se resolverán los temas relacionados con la biocompatibilidad y facilidad de fabricación.

Los materiales que se pueden usar para hacer el tapón semipermeable son aquellos que son semipermeables y que se pueden adaptar a la forma del depósito al mojarse y se adhieren a la superficie rígida del depósito. El tapón semipermeable se expande a medida que se hidrata cuando se coloca en un medio fluido de forma que se genera un cierre entre las superficies acopladas del tapón y el depósito. La fuerza de los cierres entre el depósito 12 y la salida 22 y el depósito 12 y los tapones 24 y 26 se puede diseñar para que resista la máxima presión osmótica generada por el dispositivo. En una alternativa preferida, los tapones 24 y 26 se pueden diseñar para que resistan por lo menos 10X la presión que opera en el compartimento 20 del agente osmótico. En otra alternativa los tapones 24 y 26 se pueden liberar del depósito a una presión interna inferior a la presión requerida para liberar la salida que regula la retrodifusión. En esta forma de realización con corte de seguridad, la cámara del agente que se hincha en agua se abrirá y se despresurizará, evitando así la disipación de la salida que regula la difusión y la concomitante liberación de una gran cantidad del agente activo. En otros casos, en los que el sistema de corte de seguridad requiere la liberación de la formulación del agente activo en lugar de la de la formulación del agente que se hincha en agua, el tapón semipermeable se debe poder liberar a una presión superior a la de la salida.

En cualquier caso, el tapón semipermeable debe ser suficientemente largo para encajar herméticamente en la pared del depósito bajo las condiciones de funcionamiento, esto es, debe tener una relación entre longitud y diámetro de entre 1:10 y 10:1, preferentemente por lo menos alrededor de 1:2 de longitud respecto a diámetro, y frecuentemente entre 7:10 y 2:1. El tapón debe ser capaz de embeber alrededor de entre 0,1% y 200% (en peso) de agua. El diámetro del tapón es tal que encajará herméticamente en el interior del depósito antes de la hidratación como resultado del contacto hermético de una o más zonas circunféricas y se expandirá en el sitio al mojarse para formar un cierre aún más fuerte con el depósito. Los materiales poliméricos con los que se puede hacer el tapón semipermeable varían en base a los ritmos de bombeo y los requerimientos de configuración del dispositivo e incluyen pero no se limitan a materiales celulósicos plastificados, polimetilmetacrilato tal como hidroxietilmetacrilato (HEMA) y materiales elastoméricos tales como poliuretanos y poliamidas, copolímeros poliéter-poliamida, y copoliésteres
termoplásticos.

El pistón 16 aísla el agente que se hincha en agua en la cámara 20 del agente activo en la cámara 18 y debe ser capaz de moverse herméticamente bajo presión dentro del depósito 12. Preferentemente el pistón 16 está hecho de un material que es de menor durometría que el depósito 12 y que se deformará para encajar en la luz del depósito para proporcionar un cierre por compresión impermeable al fluido con el depósito 12. Los materiales con los que se hace el pistón son preferentemente materiales elastoméricos que son impermeables e incluyen pero no se limitan a polipropileno, gomas tales como EPDM, goma de silicona, goma de butilo, y elastómeros termoplásticos tales como polivinilcloruro plastificado, poliuretanos, Santopreno®, C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies Inc.). El pistón puede tener diseño de auto-carga o de carga por compresión.

La salida 22 que regula la retrodifusión forma el recorrido de liberación por el que fluye el agente activo desde la cámara 18 al lugar de la implantación donde se produce la absorción del agente activo. El cierre entre la salida 22 y el depósito 12 se puede diseñar para que resista la máxima presión osmótica generada dentro del dispositivo o para que se produzca un corte de seguridad en los modos descritos anteriormente. En una forma de realización preferida, la presión requerida para liberar la salida 22 que regula la retrodifusión es por lo menos 10X la presión requerida para mover el pistón 16 y/o por lo menos 10X la presión en la cámara 18.

El recorrido de salida del flujo del agente activo es el recorrido 34 formado entre las superficies acopladas de la salida 22 que regula la retrodifusión y el depósito 12. La longitud del recorrido, la forma y área de la sección transversal interior del recorrido de la salida 34 ó 36 se escogen para que la velocidad lineal media del agente activo que sale sea superior a la del flujo lineal de entrada de materiales del medio de utilización debido a la difusión o osmosis, atenuando o moderando así la retrodifusión y sus efectos deletéreos de contaminación del interior de la bomba, desestabilizando, diluyendo, o alterando de alguna manera la formulación. El ritmo de liberación del agente activo se puede modificar modificando la geometría del recorrido de la salida, cuya relación se muestra a continuación.

El flujo convectivo del agente activo hacia fuera de la salida 22 se fija mediante el ritmo de bombeo del sistema y la concentración del agente activo en la cámara 20 y se puede representar de la siguiente manera:

(1)Q_{ca} = (Q) \ (C_{a})

donde

Q_{ca} es el transporte convectivo del agente A en mg/día

Q es el transporte convectivo global del agente y sus diluyentes en cm^{3}/día

C_{a} es la concentración del agente A en la formulación dentro de la cámara 20 en mg/cm^{3}.

El flujo de difusión del agente A a través del material en la salida 22 está en función de la concentración del agente, la configuración de la sección transversal del recorrido del flujo 34 ó 36, la difusibilidad del agente y la longitud del recorrido del flujo 34 ó 36, y se puede representar de la siguiente manera:

(2)Q_{da} = D \ \pi \ r^{2} \ \Delta \ C_{a}/L

donde

Q_{da} es el transporte por difusión del agente A en mg/día

D es la difusibilidad a través del material en el recorrido 34 ó 36 en cm^{2}/día

r es el radio interior efectivo del recorrido del flujo en cm

\DeltaC_{a} es la diferencia entre la concentración del agente A en el depósito y en el cuerpo fuera de la salida 22 en mg/cm^{3}

L es la longitud del recorrido del flujo en cm.

En general, la concentración del agente en el depósito es mucho mayor que la concentración del agente en el cuerpo fuera del orificio de forma que la diferencia, \DeltaC_{a} se puede aproximar por la concentración del agente dentro del depósito, C_{a}.

(3)Q_{da} = D \ \pi \ r^{2} \ C_{a}/L

En general se desea mantener el flujo por difusión del agente a menos del 10% del flujo convectivo. Esto se representa de la siguiente manera:

(4)Q_{da}/Qca = D \ \pi \ r^{2}C_{a}/QC_{a}L = D \ \pi \ r^{2}/QL \leq 0,1

La ecuación 4 indica que el flujo por difusión relativo decrece con el aumento del ritmo de flujo volumétrico y de la longitud del recorrido y aumenta con el aumento de difusibilidad y del radio del canal y es independiente de la concentración del fármaco. La ecuación 4 se representa en la figura 4 como función de la longitud (L) y el diámetro (d) para D = 2 x 10^{-6} cm^{2}/seg y Q = 0,36 \mul/día.

El flujo por difusión del agua donde el orificio se obre a la cámara 18 se puede aproximar como:

(5)Q_{wd} (res) = C_{o} \ Qe^{(-QL/DwA)}

donde:

C_{o} es el perfil de concentración de agua en mg/cm^{3}

Q es el ritmo de flujo de masa en mg/día

L es la longitud del recorrido del flujo en cm

D_{w} es la difusibilidad del agua a través del material en el recorrido del flujo en cm^{2}/día

A es el área de la sección transversal del recorrido del flujo en cm^{2}.

La caída de la presión hidrodinámica a través del orificio se puede calcular de la siguiente manera:

(6)\Delta P = \frac{8 \ QLu}{\pi r^{4}}

Simultáneamente la resolución de las ecuaciones (4), (5) y (6) da los valores mostrados en la tabla 1, donde:

Q = 0,38 \mul/día

C_{a} = 0,4 mg/\mul

L = 5 cm

D_{a} = 2,00 E-06 cm^{2}/seg

\mu = 5,00 E + 02 cp

C_{w0} = 0 mg/\mul

D_{w} = 6,00 E + 06 cm^{2}/seg

TABLA 1

100

Los cálculos indican que un diámetro del orificio de entre alrededor de 80 y 250 micras (3 y 10 mil) y una longitud de entre 2 y 7 cm son óptimos para un dispositivo con las condiciones de funcionamiento descritas. En una forma de realización preferida, la caída de presión a través del orificio es inferior al 10% de la presión requerida para liberar la salida 22 que regula la retrodifusión.

La salida 22 que regula la retrodifusión preferentemente forma un recorrido helicoidal 34 ó 36 que incorpora un largo recorrido del flujo con la finalidad de unir mecánicamente la salida al depósito sin usar adhesivos u otros selladores. La salida 22 que regula la retrodifusión está hecha de un material inerte y biocompatible seleccionado pero no limitado a metales que incluyen pero no se limitan a titanio, acero inoxidable, platino y sus aleaciones y aleaciones de cobalto-cromo, y polímeros que incluyen pero no se limitan a polietileno, polipropileno, policarbonato, polimetilmetacrilato.

El recorrido del flujo normalmente tiene una longitud de alrededor de entre 0,5 y 20 cm, preferentemente alrededor de entre 1 y 10 cm de largo y alrededor de entre 25 y 500 micras (0,001 y 0,020 pulgadas) de diámetro, preferentemente alrededor de entre 80 y 400 micras (0,003 y 0,015 pulgadas) para permitir un flujo de alrededor de entre 0,02 y 50 \mul/día, normalmente entre 0,2 y 10 \mul/día y frecuentemente entre 0,2 y 2,0 \mul/día. Además, un catéter u otro sistema se puede unir al extremo de la salida que regula la retrodifusión para permitir la liberación de la formulación del agente activo en un lugar separado del implante. Tales sistemas son conocidos en la materia y se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 3.732.865 y nº 4.340.054.

Además, el diseño del recorrido del flujo puede ser útil en sistemas distintos de los dispositivos que embeben fluido que se describen específicamente en esta memoria.

Las configuraciones inventivas del dispositivo descritas anteriormente también permiten un periodo mínimo de retraso desde el comienzo hasta el ritmo de flujo constante. Esto se consigue en parte gracias a la configuración del tapón semipermeable 24 ó 26. A medida que el tapón semipermeable se embebe en agua, éste se hincha. La expansión radial está limitada por el depósito 12 rígido, de forma que la expansión debe ocurrir linealmente, ejerciendo presión contra el agente que se hincha en agua en la cámara 20 que a su vez ejerce presión contra el pistón 16. Esto permite que el bombeo empiece antes de que el agua alcance el agente que se hincha en agua, que de otra forma sería necesario antes de que pudiera empezar el bombeo. Para facilitar un comienzo fiable, el recorrido del flujo 34 se puede precargar con en agente activo de la cámara 18. Además, la geometría de la salida 22 permite la liberación inicial que está influenciada por el gradiente de concentración del fármaco a lo largo de la longitud de la salida. El periodo de comienzo es inferior a alrededor del 25% del periodo de liberación predeterminado y frecuentemente es inferior a alrededor del 10% y normalmente inferior a alrededor del 5% del periodo de liberación predeterminado. En una forma de realización preferida para un sistema de un año, por lo menos el 70% del ritmo de flujo constante se consigue en el día 14.

Preferentemente la formulación del agente que se hincha en agua de la cámara 20 es una formulación tolerable para el tejido cuya alta presión osmótica y alta solubilidad expulsa el agente activo durante un periodo largo de tiempo mientras permanece en una solución saturada en el agua admitida por la membrana semipermeable. El agente que se hincha en agua se selecciona preferentemente por su tolerancia en el tejido subcutáneo, por lo menos a las tasas de bombeo y concentraciones resultantes hipotéticas para permitir una dispensación inadvertida a partir de los dispositivos implantados que se dejan en el paciente por periodos de tiempo superiores a los marcados. En formas de realización preferidas, el agente que se hincha en agua no debe difundir o penetrar a través del tapón semipermeable 24 ó 26 en una cantidad apreciable (p.e., menos del 8%) bajo las condiciones normales de funcionamiento. Los agentes que se hinchan en agua preferidos son los agentes osmóticos, tales como NaCl con agentes apropiados para tabletas (lubricantes y aglutinantes) y agentes que modifican la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa sódica o poliacrilato sódico. Otros agentes osmóticos útiles como agentes que se hinchan en agua incluyen osmopolímeros y osmoagentes y se describen, por ejemplo, en la patente US nº 5.413.572.

La formulación del agente que se hincha en agua puede ser una pasta, un tableta, un material moldeado o extruído o otra forma conocida en la materia. En la cámara 20 se puede añadir un aditivo líquido o gel o un relleno para excluir el aire de los espacios alrededor del motor osmótico. La exclusión del aire de los dispositivos implica que los ritmos de liberación estarán menos afectados por los cambios de presión nominal externa (p.e., \pm 7 p.s.i. (\pm 5 a.t.m.)).

Los dispositivos de la invención son útiles para liberar una amplia variedad de agentes activos. Estos agentes incluyen pero sin carácter limitativo, péptidos y proteínas farmacológicamente activos, genes y productos génicos, otros agentes de terapia génica, y otras moléculas pequeñas. Los polipéptidos pueden incluir, pero sin carácter limitativo, la hormona del crecimiento, los análogos de somatotropina, la somatomedina-C, la hormona de liberación gonadotrópica, la hormona de estimulación del folículo, la hormona luteinizante, el LHRH, análogos del LHRH tales como la leuprolida, la nafarelina y la goserelina, agonistas y antagonistas del LHRH, el factor de liberación de la hormona del crecimiento, la calcitonina, la colchicina, gonadotropinas tales como la gonadotropina coriónica, la oxitocina, el octreótido, la somatotropina más un aminoácido, la vasopresina, la hormona adrenocorticotrófica, el factor del crecimiento epidérmico, la prolactina, la somatostatina, la somatotropina más una proteína, la cosintropina, la lipresina, polipéptidos tales como la hormona de liberación tirotropina, la hormona de estimulación tiroidea, la secretina, la pancreozimina, la encefalina, el glucagón, agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos a través del flujo sanguíneo.

Otros agentes que pueden ser liberados incluyen la \alpha_{1}antitripsina, el factor VIII, el factor IX y otros agentes coagulantes, la insulina y otras hormonas péptidas, la hormona de estimulación cortical adrenal, la hormona de estimulación tiroidea y otras hormonas pituitarias, el interferón \alpha, \beta, y \delta, la eritropoyetina, factores del crecimiento tales como GCSF, GMCSF, el factor de crecimiento 1 similar a la insulina, el activador de plasmógeno de tejido, CD4, dDAVP, el antagonista del receptor de la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral, las enzimas pancreáticas, la lactasa, las citoquinas, el antagonista del receptor de la interleucina-1, interleucina-2, el receptor del factor de necrosis tumoral, las proteínas supresoras tumorales, las proteínas citotóxicas, y anticuerpos recombinantes y fragmentos de anticuerpos.

Los agentes anteriores son útiles para el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen sin carácter limitativo la hemofilia y otros trastornos sanguíneos, trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, fallo renal, infección VIH, enfermedades hereditarias tales como la deficiencia de cerebrosidasa y de adenosina deaminasa, hipertensión, shock séptico, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Grave, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, trastornos de emaciación y shock, fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedades de Crohn, trastornos de inflamación intestinal, gastrointestinal y otros cánceres.

El agente activo puede ser una solución, suspensión o complejo anhidro o acuoso con vehículos o portadores farmacéuticamente aceptables de forma que se produzca una formulación deslizante que se puede almacenar durante periodos largos en el mostrador o bajo refrigeración, así como también almacenar en un sistema de liberación implantable. Las formulaciones pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables y ingredientes inertes adicionales. El agente activo puede estar en varias formas, tales como moléculas sin carga, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables. Asimismo, se pueden emplear derivados simples de los agentes (tales como profármacos, éteres, ésteres y amidas) que son fácilmente hidrolizados por el pH del cuerpo o enzimas.

Se debe entender que se pueden incorporar otros agentes activos en la formulación del agente activo en el dispositivo de esta invención y que el uso del término "agente" no excluye de ninguna manera el uso de dos o más de dichos agentes. Los dispositivos dispensadores de la invención tienen uso, por ejemplo, en humanos u otros animales. El medio de utilización es un medio fluido y puede comprender cualquier posición subcutánea o cavidad del cuerpo, tal como el peritoneo o el útero, y puede ser o no equivalente al punto final de liberación de la formulación del agente activo. Durante un programa terapéutico se puede administrar un dispositivo de dispensación único o varios dispositivos de dispensación a un sujeto. Los dispositivos se diseñan para que permanezcan implantados durante un periodo de administración predeterminado. Si los dispositivos no se extraen después de la administración, se pueden diseñar para resistir la máxima presión osmótica del agente que se hincha en agua o se pueden diseñar con un by-pass para liberar la presión generada dentro del dispositivo.

Preferentemente los dispositivos de la presente invención se esterilizan antes del uso, especialmente cuando dicho uso es la implantación. Esto se puede realizar esterilizando cada componente por separado, p. e. por irradiación gamma, esterilización por vapor o filtración estéril, y después ensamblando asépticamente el sistema final. Alternativamente, los dispositivos se pueden ensamblar y esterilizar después usando cualquier método apropiado.

Preparación de los dispositivos de la invención

El depósito 12 se prepara preferentemente por maquinación de una barra metálica o moldeando un polímero por inyección o extrusión. La parte superior del depósito puede estar abierta tal como se muestra en la fig. 1 o puede contener una cavidad tal como se muestra en la fig. 2.

Cuando el depósito 12 está abierto tal como se muestra en la fig. 1, el tapón semipermeable que se hincha en agua 24 se inserta mecánicamente desde el exterior del depósito sin usar un adhesivo antes o después de la inserción del pistón y la formulación del agente que se hincha en agua. El depósito 12 puede tener estrías o roscas que encajan con nervios o roscas en el tapón 24.

Cuando el depósito 12 contiene una cavidad tal como se muestra en la fig. 2, la cavidad puede ser de forma cilíndrica, como se muestra en la figura 5, puede ser escalonada, como se muestra en la fig. 6, puede ser helicoidal, como se muestra en la fig. 7 o puede estar en una configuración separada, como se muestra en la figura 8. El tapón semipermeable 26 se inyecta, se inserta, o se ensambla de alguna forma en la cavidad de manera que forma un cierre con la pared del depósito.

Después de la inserción del tapón 26 bien mecánicamente, mediante soldadura, o por inyección, el agente que se hincha en agua se ensambla en el depósito y seguidamente se inserta el pistón, tomando las medidas necesarias para purgar el aire atrapado. El agente activo se carga en el dispositivo usando una jeringa o una bomba dispensadora de precisión. El moderador de difusión se inserta en el dispositivo, normalmente mediante una acción de rotación o helicoidal, o mediante presión axial.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de un dispositivo con un depósito HDPE

Un sistema que contenía acetato de leuprolide para el tratamiento de cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:

Depósito (HDPE) (diámetro exterior 5 mm, diámetro interior 3 mm).

Pistón (Santoprene®).

Lubricante (fluido médico de silicona).

Motor osmótico comprimido (60% NaCl, 40% carboximetilcelulosa sódica).

Tapón membrana (copolímero de bloques poliéter-ester Hytrel, moldeado por inyección en la forma deseada).

Salida que regula la retrodifusión (policarbonato).

Agente activo (0,78 g de 60% propilenglicol y 40% acetato de leuprolide).

Ensamblaje

El pistón y el diámetro interior del depósito se lubricaron ligeramente con fluido médico de silicona. El pistón 16 se insertó en el extremo abierto de la cámara 20. Seguidamente se insertaron dos comprimidos del motor osmótico (40 mg cada uno) en la parte superior del pistón 16. Después de la inserción, el motor osmótico se niveló con el extremo del depósito. El tapón membrana 24 se insertó alineando el tapón con el depósito y presionando suavemente hasta que el tapón estaba plenamente encajado en el depósito. El agente activo se cargó una jeringa que después se usó para llenar la cámara 18 desde su extremo abierto mediante la inyección del material en el tubo abierto hasta que la formulación estaba a \sim3 mm del extremo. El depósito lleno se centrifugó (extremo de la salida hacia arriba) para eliminar las burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la formulación durante el llenado. La salida 22 se enroscó en el extremo abierto del depósito hasta que encajó completamente. A medida que la salida se iba enroscando, el exceso de formulación salía fuera del orificio asegurando un llenado uniforme.

Ejemplo 2 Inserción del dispositivo del ejemplo 1

La inserción del dispositivo del ejemplo 1 se realiza bajo condiciones asépticas usando un trocar similar al usado en la implantación de implantes contraceptivos Norplant® para colocar el dispositivo bajo la piel. Típicamente el área de inserción está en el interior de la parte superior del brazo, entre 8 y 10 cm por encima del codo.

El área se anestesia y se realiza una incisión a través de la piel. La incisión es de aproximadamente 4 mm de largo. Se inserta el trocar en la incisión hasta que la parte superior del trocar está a una distancia entre 4 y 6 cm de la incisión. Seguidamente se separa el obturador del trocar y el dispositivo del ejemplo 1 se inserta en el trocar. Después el dispositivo se hace avanzar hasta el extremo abierto del trocar usando el obturador. Seguidamente se mantiene el obturador en posición, inmovilizando así el dispositivo del ejemplo 1 mientras el trocar se retira por encima del dispositivo y del obturador. Después se retira el obturador, dejando el implante en una posición bien controlada. Seguidamente se sutura la incisión con puntos. Se cubre el área y se mantiene seca durante 2 ó 3 días.

Ejemplo 3 Extracción del dispositivo del ejemplo 1

El dispositivo del ejemplo 1 se extrae de la siguiente manera: El dispositivo selocaliza palpando el área superior del brazo con la punta de los dedos. Se anestesia el área a un extremo del implante y se realiza una incisión perpendicular de aproximadamente 4 mm a través de la piel y de cualquier cápsula de tejido fibroso que rodee el área del implante. Se empuja el extremo del dispositivo opuesto a la incisión de forma que el extremo del dispositivo próximo a la incisión sale de la incisión. Cualquier tejido fibroso adicional se corta con un escalpelo. Después de la extracción, se puede seguir el procedimiento del ejemplo 2 para insertar un dispositivo nuevo.

Ejemplo 4 Ritmo de liberación del dispositivo del ejemplo 1

Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml de agua destilada y seguidamente se colocaron en una baño de agua a 37ºC. En cada tubo se colocó un único dispositivo como se describe en el ejemplo 1 y los tubos de ensayo se cambiaron periódicamente. El perfil de ritmo de liberación del sistema se muestra en la fig. 9. El sistema no tiene ningún tiempo de comienzo porque el sistema exhibe un periodo de liberación inicial alta seguido de una liberación constante más baja durante un periodo de 200 días.

Ejemplo 5 Perfiles del ritmo de liberación

Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml de agua destilada y seguidamente se colocaron en una baño de agua a 37ºC. Después de que los tubos de ensayo alcanzaran la temperatura, se colocó en cada tubo un único dispositivo como se describe en el ejemplo 1, pero con los materiales de membrana descritos a continuación y conteniendo como formulación del fármaco un 1% de FD&C colorante azul en agua. El agua del tubo de ensayo penetró a través de la membrana haciendo que el sistema bombeara la formulación (colorante azul) al agua de alrededor en el tubo de ensayo. A intervalos regulares, los sistemas se cambiaron a tubos de ensayo nuevos. La cantidad de colorante liberada se determinó midiendo la concentración de colorante azul en cada tubo de ensayo usando un espectrofotómetro. El ritmo de bombeo se calculó a partir del colorante total liberado, el volumen de agua en el tubo, la concentración inicial del colorante y el intervalo en el que el sistema estuvo en el tubo de ensayo. En las figuras 10 y 11 se muestran los resultados de dos ensayos diferentes. La figura 10 muestra 3 sistemas diferentes con tapones de diferentes materiales (sistemas Hytrel® 2, 3 y 12 meses) y la figura 11 muestra 4 sistemas con tapones de diferentes materiales. Estos materiales son:

\newpage

Membrana	Material
1 mes	Pebax 25 (poliamida)
2 meses	Pebax 22 (poliamida)
3 meses	Poliuretano (HP60D)
12 meses	Pebax 24 (poliamida)

Los sistemas eran capaces de liberar durante un periodo de entre 2 y 12 meses, dependiendo de la membrana usada.

Ejemplo 6 Preparación de un dispositivo de liberación con un depósito de titanio

Un sistema que contenía acetato de leuprolide para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:

Depósito (Titanio, aleación Ti6Al4V ) (diámetro exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm).

Pistón (C-Flex®).

Lubricante (fluido médico de silicona).

Motor osmótico comprimido (76,4% de NaCl, 15,5% de carboximetilcelulosa sódica, 6% de povidona, 0,5% de Mg estearato, 1,6% de agua).

PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para llenar los espacios de aire).

Tapón membrana (polímero poliuretano, moldeado por inyección en la forma deseada).

Salida que regula la retrodifusión (polietileno).

Formulación del fármaco (0,150 g de 60% de agua y 40% de acetato de leuprolide).

Ensamblaje

El pistón y el diámetro interior del depósito se lubricaron ligeramente. El pistón se insertó \sim0,5 cm dentro del depósito en el extremo de la membrana. Se añadió PEG 400 en el depósito. Seguidamente se insertaron en el depósito dos comprimidos del motor osmótico (40 mg cada uno) desde el extremo de la membrana. Después de la inserción, el motor osmótico se niveló con el extremo del depósito. El tapón membrana se insertó alineando el tapón con el depósito y presionando suavemente hasta que los sistemas de retención del tapón estaban plenamente encajados en el depósito. La formulación se cargó en una jeringa que después se usó para llenar el depósito desde el extremo de la salida mediante la inyección de la formulación en el tubo abierto hasta que la formulación estaba a \sim3 mm del extremo. El depósito lleno se centrífugo (extremo de la salida hacia arriba) para eliminar las burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la formulación durante el llenado. La salida se enroscó en el extremo abierto del depósito hasta que encajó completamente. A medida que la salida se iba enroscando, el exceso de formulación salía fuera del orificio asegurando un llenado uniforme.

Ejemplo 7 Preparación de un dispositivo de liberación de acetato de leuprolide con un depósito de titanio

Un sistema que contenía acetato de leuprolide para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de los siguientes componentes:

Depósito (Titanio, aleación Ti6Al4V ) (diámetro exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm, longitud 4,5 cm).

Pistón (C-Flex®TPE elastómero, disponible en Consolidated Polymer Technologies, Inc.).

Lubricante (fluido médico de silicona 360).

Comprimido del motor osmótico comprimido (76,4% de NaCl, 15,5% de carboximetilcelulosa sódica, 6% de povidona, 0,5% de Mg estearato, 1,5% de agua, 50 mg en total).

PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para llenar los espacios de aire).

Tapón membrana (polímero de poliuretano 20% absorción de agua, moldeado por inyección en la forma deseada 3 mm de diámetro x 4 mm de longitud).

Salida que regula la retrodifusión (polietileno, con canal de 6 mil x 5 cm).

Formulación del fármaco (acetato de leuprolide disuelto en DMSO hasta un contenido medido de 65 mg de leuprolide).

Ensamblaje

Los sistemas se ensamblaron como en el ejemplo 6, usando procedimientos asépticos para ensamblar los subensamblados \gamma-irradiados y se llenaron asépticamente con una formulación de leuprolide en DMSO esterilizada por filtración.

Ritmo de liberación

Estos sistemas liberaron alrededor de 0,35 \mul/día de la formulación de leuprolide que contenía una media de 150 \mug de leuprolide en la cantidad liberada por día. Proporcionan la liberación de leuprolide a este ritmo durante por lo menos un año. Los sistemas alcanzaban aproximadamente el 70% de la liberación constante en el día 14.

Implantación y extracción

Los sistemas se implantarán con anestesia local y mediante una incisión y un trocar como en el ejemplo 2 a un paciente que sufre un cáncer de próstata avanzado.

Después de un año, los sistemas se extraerán con anestesia local tal como se describe en el ejemplo 3. En ese momento se pueden insertar sistemas nuevos.

Ejemplo 8 Tratamiento del cáncer de próstata

El acetato de leuprolide, un agonista del LHRH, actúa como potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando se suministra continuamente y a dosis terapéuticas. Los estudios en humanos y animales indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprolide resulta en la supresión de la esteroidogénesis testicular. Este efecto es reversible al abandonar la terapia con el fármaco. La administración de acetato de leuprolide ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores dependientes de hormona (tumores de la próstata en ratas macho Noble y Dunning y tumores de mama inducidos por DMBA en ratas hembra) así como también atrofia de los órganos reproductores. En humanos, la administración de acetato de leuprolide resulta en un incremento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora del folículo (FSH), conduciendo a un incremento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones). Sin embargo, la administración continuada de acetato de leuprolide resulta en un descenso del nivel de LH y FSH. En varones, la testosterona se reduce a niveles de castración. Estos descensos ocurren al cabo de dos a seis semanas de haber iniciado el tratamiento, y los niveles de castración de la testosterona en los pacientes de cáncer de próstata se han demostrado durante periodos multianuales. El acetato de leuprolide no es activo cuando se administra por vía oral.

Los sistemas se prepararán según el ejemplo 7, y seguidamente se insertarán como se ha descrito. La administración continuada de leuprolide durante un año usando estos sistemas reducirá la testosterona hasta niveles de castración.

Claims (10)

1. Dispositivo de absorción de fluido para liberar una formulación de un agente activo a un medio fluido de utilización comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en el agua en forma de un tapón que es recibido en un extremo de un depósito impermeable en una relación de sellado con la superficie interior y un agente activo que será desplazado del dispositivo cuando se hincha el material que se hincha en el agua, en el que el material semipermeable está ensamblado en un extremo abierto del depósito.

2. Dispositivo de absorción de fluido para liberar una formulación de un agente activo a un medio fluido de utilización, comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se hincha en el agua en forma de un tapón que es recibido en un extremo de un depósito impermeable en una relación de sellado con la superficie interior y un agente activo que será desplazado del dispositivo cuando se hincha el material que se hincha en el agua, en el que el material semipermeable es ensamblado en una cavidad en dicho depósito.

3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el material semipermeable se selecciona de entre el grupo constituido por materiales plastificados celulósicos, poliuretanos y poliamidas.

4. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en el que la relación de aspecto entre longitud y diámetro del tapón está comprendida entre 1:10 y 10:1.

5. Dispositivo según la reivindicación 2, en el que la cavidad presenta una forma que puede ser cilíndrica, escalonada, helicoidal, o en una configuración separada.

6. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en una proteína, un péptido o un agente de terapia génica.

7. Dispositivo según la reivindicación 6, en el que el agente activo es un agonista o un antagonista del LHRH.

8. Dispositivo según la reivindicación 6, en el que el agente activo es leuprolida.

9. Dispositivo según la reivindicación 6, en el que el agente activo se selecciona de entre el grupo compuesto por el Factor VIII y el Factor IX.

10. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente activo es liberado al exterior del dispositivo.