ES2233933T3 - Potenciadores de la absorcion para formulaciones farmaceuticas topicas. - Google Patents

Potenciadores de la absorcion para formulaciones farmaceuticas topicas.

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ES2233933T3 ES94930744T ES94930744T ES2233933T3 ES 2233933 T3 ES2233933 T3 ES 2233933T3 ES 94930744 T ES94930744 T ES 94930744T ES 94930744 T ES94930744 T ES 94930744T ES 2233933 T3 ES2233933 T3 ES 2233933T3
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Nadir Buyuktimkin
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Abstract

LOS PROMOTORES BIODEGRADABLES DE LA ABSORCION, ESPECIALMENTE UTILES PARA LAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS, SON COMPUESTOS QUE COMPRENDEN UN NUEVO GRUPO DE ESTERES DE ACIDOS ALIFATICOS DE CADENA LARGA CON AMINO ALCOHOLES N,N DISUSTITUIDOS. POR EJEMPLO, LA CAPACIDAD DE PROMOCION DE LA PENETRACION DEL 1-(N,NDIMETILAMINO)-2-PROPANOL MIRISTATO SE COMPARA CON PROMOTORES TIPICOS Y CONTROLES.

Description

Potenciadores de la absorción para formulaciones farmacéuticas tópicas.
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud, en tramitación conjunta, de patente U.S. nº 08/133.454, presentada el 7 de octubre de 1993.
Campo de la técnica
La invención se refiere al desarrollo de agentes seguros y eficaces que mejoran la velocidad de transporte percutáneo y a través de la mucosa oral de agentes fisiológicamente activos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un potenciador mejorado de la penetración, para su utilización en el suministro de un agente fisiológicamente activo, local o sistémico, a un mamífero.
Antecedentes de la invención
Es posible que las formulaciones de fármacos dermatológicos representen la forma farmacéutica más antigua de la historia humana. Es muy probable que incluso los pueblos antiguos utilizaran resinas y grasas animales para tratar lesiones de la piel derivadas de heridas y quemaduras. La utilización de tales formulaciones dermatológicas para efecto local permaneció fundamentalmente invariable hasta mediados del pasado siglo. El concepto de administración de fármacos a través de la piel para lograr efectos locales o sistémicos fue propuesto seriamente por primera vez a principios de los años 70. Desde entonces se han llevado a cabo extensas investigaciones en este campo.
La vía transdérmica de administración de fármacos ofrece varias ventajas, en comparación con las vías más convencionales de administración de fármacos. Por ejemplo, un fármaco puede suministrarse a los tejidos diana a partir de las zonas de la piel adyacentes. La vía transdérmica de administración de fármacos también permite una liberación gradual y controlada del fármaco en la circulación sistémica. Dado que muchos fármacos se absorben o se suministran de forma poco satisfactoria a través de las vías tradicionales de administración, la vía transdérmica proporciona un procedimiento eficaz para mejorar la biodisponibilidad de dichos fármacos. La vía transdérmica de administración de fármacos también es ventajosa debido a que la administración de fármacos por vía dérmica puede interrumpirse fácilmente en caso de que aparezca algún efecto secundario indeseable durante el tratamiento.
A pesar de las ventajas mencionadas, las formulaciones transdérmicas presentan limitaciones. No pueden utilizarse con la mayoría de los fármacos polares, ya que tienden a penetrar la piel de forma demasiado lenta. Esta característica es particularmente crucial, ya que la mayoría de los fármacos presentan carácter polar. Además, muchos fármacos provocan una reacción y/o irritación en el lugar de aplicación tópica.
Se conocen dos procedimientos para mejorar la velocidad de penetración de fármacos polares a través de la piel. El primer procedimiento es preparar una mejor formulación del fármaco para aumentar su actividad termodinámica. La actividad termodinámica de un fármaco en una formulación dérmica depende de la concentración del fármaco y del vehículo escogido. El segundo procedimiento implica la utilización de procedimientos físicos, por ejemplo, iontoforesis, o de compuestos químicos, por ejemplo, potenciadores de la penetración, para aumentar la permeabilidad de la membrana que hace de barrera. Este último procedimiento es generalmente más práctico, debido a su facilidad y eficacia.
De este modo, en las dos últimas décadas se ha evaluado una amplia gama de compuestos para comprobar su eficacia y su capacidad de mejorar la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Los potenciadores fuertes reconocidos clásicamente tienden a ser disolventes que aceptan protones, por ejemplo, dimetilsuIfóxido (DMSO) y dimetilacetamida (DMA). Recientemente, se han descrito 2-pirrolidona, N,N-dietil-m-toluamida (DEET), 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone® una marca registrada de Nelson Research), N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y tioglicolato de calcio como potenciadores eficaces.
En las investigaciones previas de algunos de los coinventores de la presente invención, descritas en la patente U.S. nº 4.980.378, publicada el 25 de diciembre de 1990, y en la patente U.S. nº 5.082.866, publicada el 21 de enero de 1992, se describió un grupo de potenciadores de la absorción biodegradables que son aminoacetatos de alquilo N,N-disustituidos. Se demostró que estos compuestos eran potenciadores de la penetración biodegradables muy eficaces para el suministro percutáneo de clonidina e indometacina.
El documento WO 92/16236 describe un procedimiento y composiciones para mejorar la absorción de agentes fisiológicamente activos administrados por vía tópica a través de la piel y las mucosas de los seres humanos y los animales en un dispositivo transdérmico o formulación para su utilización local o sistémica, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una agente activo desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad eficaz, no tóxica, de un derivado aminoalcohólico como agente potenciador de la penetración.
La patente US 4.731.241 describe una preparación farmacéutica percutánea para uso externo que contiene N-etoxicarbonil-3-morfolinosidnonimina (molsidomina) y un promotor de la absorción seleccionado a partir del grupo constituido por ácidos monocarboxílicos alifáticos de 5 a 30 átomos de carbono, monoalcoholes alifáticos de 10 a 22 átomos de carbono, monoamidas alifáticas de 8 a 18 átomos de carbono y monoamidas alifáticas de 10 a 16 átomos de carbono, que proporcionan una elevada concentración sanguínea de molsidomina durante un largo período de tiempo cuando se aplican a la piel humana.
Los potenciadores de la absorción biodegradables descritos en las patentes mencionadas anteriormente resuelven varios de los problemas asociados a muchos potenciadores dérmicos de la técnica anterior. Entre dichos problemas se encuentra el hecho de que no pueden utilizarse con la mayoría de los fármacos polares debido a que tienden a penetrar en la piel demasiado lentamente. Es más, la mayoría de los potenciadores dérmicos de la técnica anterior provocaban reacciones y/o irritación en el lugar al que se aplicaban. De este modo, estas patentes previas, que ostentan la misma titularidad que la presente solicitud, representaron un avance que resolvía algunos problemas.
Hemos descubierto ahora que los compuestos que son ésteres de aminoalcanol, N,N-disustituido, con ciertos ácidos alifáticos presentan propiedades potenciadoras de la penetración inesperadamente buenas. Por ejemplo, un representante de esta clase de compuestos es un derivado de ácido n-alcanoico con un aminoalcanol, dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol, que puede prepararse haciendo reaccionar el correspondiente aminoalcanol con cloruro de lauroílo en presencia de trietilamina. Estos compuestos son fáciles de preparar con altos rendimientos.
Por consiguiente, es un objetivo principal de la presente invención proporcionar otros potenciadores de la absorción biodegradables que aumentan sustancialmente la actividad termodinámica de los agentes farmacológicamente activos y aumentan la permeabilidad de las membranas que actúan de barrera, tales como la piel o las mucosas.
Otro objetivo de la presente invención es ofrecer un suministro mejorado de fármacos por la vía transdérmica proporcionando compuestos nuevos adicionales que aumentan la absorción de las sustancias activas a través de la piel y las mucosas tales como las encías. Estos fármacos presentan toxicidad reducida y menor coste de preparación que los compuestos que se han utilizado normalmente en el pasado.
El procedimiento para lograr estos y otros objetivos de la invención podrá apreciarse en la descripción detallada de la invención que sigue a continuación.
Sumario de la invención
Se ha diseñado y preparado un nuevo grupo de ésteres de ácidos alifáticos de cadena larga con aminoalcoholes N,N-disustituidos. El grupo de ácido de cadena larga puede ser un residuo de un ácido carboxílico de cadena larga o un ácido carboxílico insaturado, tal como ácido oleico o linoleico. Estos compuestos, bien saturados (I) o insaturados (II), proporcionan una nueva clase de potenciadores de la penetración biodegradables (o "suaves") que tienen, debido a su estructura, menos efectos adversos o tóxicos, pero que son, no obstante, excelentes potenciadores de la absorción percutánea y a través de la mucosa oral (especialmente gingival).
La presente invención también proporciona un procedimiento para introducir agentes fisiológicamente activos a través de superficies corporales tales como la piel y las mucosas, así como composiciones para su utilización en dicho procedimiento. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para aumentar la penetración de un agente fisiológicamente activo a través de la piel de un mamífero mediante la aplicación tópica de un agente fisiológicamente activo en una cantidad suficiente para lograr el efecto local o sistémico deseado junto con el compuesto biodegradable (o "suave") potenciador de la penetración que se ha descrito anteriormente en una cantidad suficiente para aumentar de modo eficaz la penetración del agente fisiológicamente activo. La invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende uno o más de dichos compuestos junto con un excipiente, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para los mismos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico de los perfiles de penetración (cantidad acumulada de fármaco detectado en la celda receptora de una aparato de difusión vertical frente al tiempo) correspondientes a soluciones que contenían clonidina en presencia de un potenciador de la presente invención: dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPD (\sqbullet)], el potenciador descrito en la técnica anterior: Azone® (\boxempty), y las soluciones testigo: sin potenciador (\blacktriangle).
La Fig. 2 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían hidrocortisona en presencia de DAIPD (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle).
La Fig. 3 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían indometacina en presencia de DAIPD (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle).
La Fig. 4 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían clonidina en presencia de otro potenciador de la presente invención, miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM, \sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle); medias \pm desviación típica (DT), n=3-5.
La Fig. 5 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían hidrocortisona en presencia de DAIPM (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle); medias \pm DT, n=3-5.
La Fig. 6 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían indometacina en presencia de DAIPM (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle); medias \pm DT, n=3-5.
La Fig. 7 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían prostaglandina E_{1} en presencia de DAIPM (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle); medias \pm DT, n=3-5.
La Fig. 8 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones etanólicas al 45% que contenían prazosina tras el tratamiento previo con DAIPM (\sqbullet), Azone® (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle).
La Figura 9 presenta la biodegradabilidad de DAIPD en presencia de esterasa porcina a 32ºC a pH 7,0.
La Figura 10 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían clonidina en presencia de un éster insaturado de la invención, DAIPO (\medcirc), N,N-dimetilaminoacetato de dodecilo [DDAA (\bullet)], ácido oleico (\boxempty) y un testigo (\blacktriangle).
Descripción detallada de la invención
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son ésteres de un ácido de cadena larga, que puede ser saturado (fórmula I) o insaturado (fórmula II), con un aminoalcohol. En el caso en el que el grupo de cadena larga está saturado, los compuestos tienen la fórmula:
1
en la que n es un número entero que tiene un valor comprendido entre 5 y 18; y es un número entero que tiene un valor entre 0 y 5; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8}; y R^{8} es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y alquilo C_{1} a C_{8}.
Ejemplos de compuestos adecuados de fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
2
Preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan a partir del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo, y más preferiblemente R^{1} y R^{2} son metilo. En el caso en el que el compuesto de fórmula (I) es un grupo de cadena larga saturada, el potenciador preferido que se prepara es dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPD, Tabla 1 (5)]. Otro potenciador de fórmula (I) preferido es miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPM, Tabla 1 (12)].
Aunque los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, se prefiere que sean de cadena lineal, ya que son los que parecen proporcionar la máxima potenciación.
Cuando los compuestos se preparan a partir de ácidos grasos de cadena larga insaturada, tienen la fórmula:
3
en la que t, v y z son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 1, inclusive, de modo que (t+v+z) es igual a un número entero que es por lo menos 1; s, u, w y x son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 12, inclusive, de modo que (s + u + w + x) es igual a un número entero que se encuentra en el intervalo comprendido entre 4 y 18, inclusive; y es un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 5, inclusive; y R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8}.
En el caso de los compuestos de fórmula (II), R^{9} y R^{10} son preferiblemente elementos del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo, más preferiblemente R^{9} y R^{10} son metilo. Un compuesto de fórmula (II) particularmente preferido es oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO), es decir, un compuesto de fórmula (II) en el que s y x tienen el valor de 7; t tiene el valor de 1; u, v, w, y z son cada uno cero; y es 1; R^{11}, R^{12}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21} y R^{22} son cada uno hidrógeno; y R^{9}, R^{10} y R^{20} son metilo.
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) se preparan fácilmente mediante un procedimiento de síntesis de una sola etapa, haciendo reaccionar el correspondiente aminoalcanol con haluro de alcanoílo o alquenoílo, preferiblemente cloruro, en presencia de trietilamina, típicamente en un disolvente adecuado tal como cloroformo. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de disolvente, ya que el disolvente es opcional.
La cantidad del potenciador de la penetración de fórmula (I) que puede utilizarse en la presente invención es una cantidad eficaz, no tóxica, para mejorar la absorción a través de la piel o las mucosas. Generalmente, esta cantidad varía desde aproximadamente 0,4 por ciento en peso hasta aproximadamente 95 por ciento en peso de la composición tópica. Preferiblemente, se utiliza aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 40 por ciento, en peso total de la composición, del potenciador de la penetración.
Los compuestos descritos en la presente memoria son útiles para mejorar la absorción percutánea o por las mucosas de agentes fisiológicamente activos. El término "percutáneo", tal como se utiliza en la presente memoria significa transdérmico o transcutáneo, e indica el paso de sustancias a través de la piel intacta. Aunque el término "absorción por la mucosa" se refiere generalmente a cualquiera de las mucosas corporales, es de particular interés la absorción a través de las mucosas de la cavidad oral. De este modo, la absorción por vía bucal, sublingual, gingival y palatal está específicamente contemplada en la presente invención. En una realización preferida, los potenciadores de la penetración de la presente invención se utilizan para mejorar la absorción a través de aquellos tejidos orales más parecidos a la piel en su estructura celular, es decir, las encías y el paladar. El término "agente fisiológicamente activo" se utiliza en la presente memoria para referirse a una amplia clase de agentes químicos y terapéuticos útiles que incluyen esteroides fisiológicamente activos, antibióticos, agentes antimicóticos, agentes antibacterianos, agentes antineoplásicos, analgésicos y combinaciones de analgésicos, anorexígenos, antihelmínticos, antiartríticos, agentes antiasténicos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones contra la migraña, preparaciones contra la cinetosis, antieméticos, fármacos contra la enfermedad de Parkinson, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluidos los gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados de xantina, preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes de canales de calcio, betabloqueantes, antiarrítmicos, antihipertensivos diuréticos, vasodilatadores que incluyen los de acción general, coronaria, periférica y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones contra la tos y el resfriado, decongestionantes, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, miorrelajantes, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, alérgenos, agentes antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, péptidos y proteínas fisiológicamente activos, agentes para el apantallamiento de la radiación ultravioleta, perfumes, repelentes de insectos, tintes capilares, y similares. El término "fisiológicamente activo" usado en la descripción de los agentes mencionados en la presente memoria se utiliza en un sentido amplio y abarca no sólo agentes que tienen un efecto farmacológico directo en el hospedador, sino también aquellos que tienen un efecto indirecto u observable que es útil en la práctica médica, por ejemplo, la coloración u opacificación del tejido para el diagnóstico, la protección de los tejidos contra la radiación ultravioleta, y
similares.
Por ejemplo, agentes fungistáticos y fungicidas típicos incluyen tiabendazol, cloroxina, amfotericina, candicidina, fungimicina, nistatina, clordantoína, clotrimazol, nitrato de etonam, nitrato de miconazol, pirrolnitrina, ácido salicílico, fezationa, ticlatona, tolnaftato, triacetina, cinc, piritiona y piritiona de sodio.
Los esteroides incluyen cortisona, cortodoxona, fluoracetónido, fludrocortisona, diacetato de diflorasona, acetónido de flurandrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y sus ésteres, cloroprednisona, clorcortelona, descinolona, desonida, dexametasona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinónida, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisona, parametasona, prednisolona y predisona.
Los agentes antibacterianos incluyen sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, penicilinasa, eritromicinas, linomicinas, vancomicinas, tetraciclinas, cloranfenicoles, estreptomicinas, y similares. Los ejemplos específicos de agentes antibacterianos incluyen eritromicina, etilcarbonato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucepato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, lincomicina, clindamicina, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, metaciclina, oxitetraciclina, minociclina, y similares.
Los péptidos y proteínas incluyen, en particular, péptidos de tamaño pequeño a mediano, por ejemplo, insulina, vasopresina, oxitocina y hormona de crecimiento humana.
Otros agentes incluyen yododesoxiuridina, podofilina, teofilina, isoproterenol, acetónido de triamcinolona, hidrocortisona, indometacina, fenilbutazona, ácido paraaminobenzoico, aminopropionitrilo y penicilamina.
La lista anterior de ningún modo pretende ser exhaustiva, y puede aplicarse cualquier agente fisiológicamente activo en el procedimiento de la presente invención.
Una ventaja importante de la presente invención es que se mejora la absorción de agentes bioactivos polares así como de fármacos no polares. Los agentes bioactivos polares abarcan diversos agentes terapéuticos tales como las xantinas, triamtereno y teofilina, los agentes antitumorales, 5-fluorouridinadesoxirribósido, 6-mercaptopurinadesoxirribósido, vidarabina, los analgésicos narcóticos, hidromorfona, ciclazina, pentazocina, bupomorfina, los compuestos que contienen aniones orgánicos, heparina, prostaglandinas y compuestos del tipo de las prostaglandinas, cromolina sódica, carbenoxolona, los compuestos polihidroxílicos, dopamina, dobutamina, L-dopa, a-metildopa, los polipéptidos, antagonistas de la angiotensina, bradiquinina, insulina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), encefalinas, endorfinas, somatostatina, secretina y diversos compuestos tales como tetraciclinas, bromocriptina, lidocaína, cimetidina o cualquier otro compuesto relacionado. La cantidad de estos agentes bioactivos polares necesaria para preparar la forma farmacéutica puede variar en un amplio intervalo, pero estará normalmente regulada por la cantidad necesaria para comprender la forma farmacéutica eficaz desde el punto de vista terapéutico.
Los agentes aplicados normalmente en forma de colirio, gotas óticas o gotas nasales, o en las membranas de la cavidad oral, son también más eficaces cuando se aplican junto con los potenciadores de la penetración de la presente invención.
Como se ha indicado anteriormente, los agentes utilizados en el diagnóstico pueden emplearse de forma más eficaz cuando se aplican disueltos en uno de los vehículos de la presente invención. Las pruebas epicutáneas para el diagnóstico de alergias pueden realizarse rápidamente sin escarificar la piel o sin cubrir el área expuesta a un alérgeno cuando los alérgenos se aplican junto con los potenciadores de la presente invención.
La presente invención también es útil para la aplicación tópica de agentes cosméticos o estéticos. Por ejemplo, compuestos tales como la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) o dihidroxiacetona y similares se aplican de forma más eficaz a la piel para estimular el bronceado cuando se emplean junto con los potenciadores de la presente invención. El agente se introduce en la piel más rápidamente y en mayor cantidad cuando se aplica según la presente invención. Los tintes capilares también penetran de forma más completa y eficaz cuando están disueltos en uno de los vehículos de la presente invención.
Aunque la exposición anterior describe la administración simultánea del agente fisiológicamente activo junto con el potenciador de la penetración, el potenciador de la penetración puede aplicarse antes o después de aplicar el agente fisiológicamente activo, si se desea.
Los agentes fisiológicamente activos que se destinan a su utilización en la práctica de la presente invención están indicados para su efecto sistémico o local.
Las formas farmacéuticas para la aplicación tópica a la piel o a las mucosas de los seres humanos y los animales incluyen cremas, lociones, geles, ungüentos, supositorios, nebulizadores, por ejemplo, nebulizadores nasales, aerosoles, comprimidos bucales y sublinguales, parches gingivales y bucales, o cualquiera de diversos dispositivos transdérmicos para su utilización en la administración continua de fármacos de acción sistémica por absorción a través de la piel, la mucosa oral u otras membranas. Véase por ejemplo, una o más de las patentes U.S. nº 3.598.122, nº 3.598.123, nº 3.731.683, nº 3.742.951, nº 3.814.097, nº 3.921.636, nº 3.971.376, nº 3.993.072, nº 3.993.073, nº 3.996.934, nº 4.031.894, nº 4.060.084, nº 4,069.307, nº 4.201.211, nº 4.230.105, nº 4.292.299, nº 4.292.303 y nº 4.077.407. Las patentes anteriores describen asimismo diversos agentes específicos que son activos por vía sistémica y que pueden ser también útiles para el suministro transdérmico, y las correspondientes descripciones se incorporan en la presente memoria a título de referencia.
Los agentes, diluyentes o excipientes habituales para mezclas farmacéuticas pueden incluirse en dichas composiciones según sea deseable para la vía de administración y la forma farmacéutica particulares. La cantidad y el tipo de diluyente o excipiente utilizado deberá ser, naturalmente, coherente con la compatibilidad del agente con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede ser necesario un codisolvente u otro adyuvante estándar, tal como un tensioactivo, para mantener el agente en solución o suspensión a la concentración deseada.
Para los nebulizadores nasales y otras aplicaciones para las mucosas, la solución salina isotónica puede ser preferible como diluyente. El potenciador de la presente invención puede estar presente en dichas formas a varias concentraciones, por ejemplo, desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 75% en peso, o superior.
Las lociones y geles, ungüentos o cremas pueden contener los ingredientes habituales para proporcionar una base, como por ejemplo alcohol cetílico, o un emulsionante tal como sulfato de laurilo y agua. Otra base puede formularse combinando cantidades iguales en peso de ácido esteárico, alcohol cetílico, trietanolamina y monoestearato de glicerol con agua. Otras bases adicionales pueden utilizar polietilenglicoles de diferentes viscosidades, en función de la consistencia deseada.
Puede prepararse una forma de supositorio a partir de polietilenglicol 4000 de alta viscosidad, agua y el potenciador de la penetración.
Los excipientes inertes típicos que pueden formar parte de las formas farmacéuticas anteriores incluyen materiales formulados convencionalmente tales como, por ejemplo, agua, acetona, alcohol isopropílico, hidrocarburos halogenados (freones), alcohol etílico, polivinilpirrolidona, propilenglicol, fragancias, materiales que forman geles, tales como "Carbopol", aceite mineral, alcohol estearílico, ácido esteárico, esperma de ballena, monooleato de sorbitán, "polisorbatos", "Tweens", sorbitol, metilcelulosa, y similares. Las composiciones de la presente invención se formulan con cualquier material excipiente inerte adecuado, no tóxico, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dichos materiales excipientes son bien conocidos por los expertos en la materia de formulaciones farmacéuticas. A aquellos que no son expertos en la materia, se les remite al texto titulado Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, 1990, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Cualquier sistema de suministro de fármacos por la vía transdérmica es adecuado para la práctica de la presente invención, por ejemplo, un parche transdérmico, un comprimido bucal, y similares. Diversos sistemas de suministro de fármacos por la vía transdérmica se describen en la patente U.S. nº 4.624.665, que se incorpora en la presente memoria a título de referencia.
La cantidad de la composición, y, por tanto, del agente fisiológicamente activo que se administra, será una cantidad eficaz para obtener el resultado que de ella se espera, y deberá ser determinada, naturalmente, por un experto en la materia. Debido a que se consigue una mayor actividad, la dosis del agente fisiológicamente activo puede reducirse frecuentemente, en comparación con la que se aplica generalmente. Siguiendo las prácticas de formulación prudentes habituales, puede emplearse inicialmente una dosis cercana al extremo inferior del intervalo útil del agente particular, pudiendo aumentarse la dosis según lo indique la respuesta observada, que es el procedimiento médico habitual.
La concentración del agente fisiológicamente activo en las diversas formas farmacéuticas está en consonancia, naturalmente, con la concentración del agente particular utilizada normalmente en las formulaciones convencionales para obtener resultados satisfactorios por la vía utilizada. Tanto la cantidad de agente fisiológicamente activo como la cantidad de potenciador de la penetración dependerán del tipo de efecto deseado. Hasta cierto punto, si se requiere un efecto más localizado, como en el caso, por ejemplo, del tratamiento de una infección superficial con un agente antibacteriano, pueden estar indicadas menores cantidades de agentes fisiológicamente activos y menores concentraciones de potenciador. Si se prefiere penetración más profunda, como en el caso de la anestesia local, puede ser deseable una mayor concentración de potenciador para fomentar una penetración adecuada. Si se prefiere obtener una concentración sistémica general de un agente para una preparación tópica, son deseables generalmente concentraciones mayores del potenciador, y la cantidad de agente, por ejemplo, un esteroide, puede incluirse en la composición en cantidad suficiente para proporcionar el nivel sanguíneo deseado.
Descripción de las realizaciones preferidas
Con el objeto de ilustrar de modo adicional la presente invención y las ventajas de la misma se presentan los siguientes ejemplos específicos, que deben entenderse como presentados a título ilustrativo, y de ningún modo limitativo.
Ejemplo 1 Capacidad promotora de la penetración del dodecanoato de 1-(N,N-dimetil-2-propanol (DAIPD)
Se comparó la capacidad promotora de la penetración del DAIPD con la de Azone®, tomado como potenciador típico, utilizando la muda de piel de serpiente como membrana modelo. Los perfiles de penetración de clonidina, hidrocortisona e indometacina en tampón a pH 7,0 y en presencia de DAIPD y Azone® a 32ºC se muestran en la Fig. 1 - Fig. 3 y la Tabla 2 - Tabla 4. Los agentes de penetración se seleccionaron para proporcionar ejemplos de fármacos básicos (clonidina), fármacos neutros (hidrocortisona) y fármacos ácidos (indometacina).
A 20,6 g (0,2 M) de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol en 250 ml de CHCl_{3} en presencia de trietilamina (30 ml) se le añadieron 43,2 g (0,2 M) de cloruro de lauroílo, añadidos de forma gradual, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras filtrar el residuo, la mezcla de reacción se lavó tres veces con agua (250 ml en cada lavado) y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó en vacío, el residuo oleaginoso se disolvió en acetato de etilo, y se purificó por cromatografía en columna utilizando el mismo disolvente. El transcurso de la reacción se comprobó por cromatografía en capa fina (TLC). Se utilizó acetato de como disolvente para el análisis por TLC. La visualización se llevó a cabo utilizando vapores de yodo. El rendimiento fue 95%. Los valores de Rf en TLC fueron 0,21 (acetato de etilo) y 0,74 (cloroformo/metanol (1:1)). Se determinaron e incluyeron los espectros infrarrojos (IR), de resonancia magnética nuclear (RMN) y de masas (con ionización electrónica) (EM). IR (CHCl_{3}): \gamma 2920, 2840 (C-H), 1730 (C=O), 1040 (C-O-C) cm^{-1}, 1H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, t, CH_{3}), 1,21-1,23 (3H, d, CH_{3}-CH), 1,26 (s amplio, 18H, (CH_{2})_{9}), 2,25 (6H, s, N(CH_{3})_{2}), 2,29 (2H, t, CH_{2}-N), 2,46-2,52 (2H, m, CH_{2}-CO), 5,02-5,08 (1H, m, CH-CH_{3}) ppm; EM (EI): m/z (AR en%) 285 (10), 158 (45), 145(70), 102(28), 58(100); C_{17}H_{35}NO_{2} (285,47) requiere 285.
El carácter lipófilo, expresado en forma de valores de Rm se determinó siguiendo el procedimiento de Seydel y Schaper (Seydel, J.K., y Schaper, K.J., Chemische Struktur und bioloqishe Aktivitaet von Wirkstoffen, Verlag Chemie, Weinheim, New York, 1979, págs. 257-259). Las placas se impregnaron con solución de parafina al 5% en éter dietílico. Se utilizó una mezcla de acetona y tampón fosfato (0,01 M, pH 7,0) (4:1) como sistema de separación. El valor de Rm se calculó utilizando la siguiente ecuación:
Rm = log[(1/Rf)-1]
Los valores de pKa aparente se determinaron por titulación de una solución 0,25 mM de potenciador, utilizando HCl acuoso 0,1 N como agente de titulación en 50 ml de mezcla de acetonitrilo/agua (1:1), y se calcularon con arreglo a Albert y Serjeant (Albert, A. y Serjeant, E.P., The Determination of Ionization Constants, Chapman and Hall, Londres, 1971, págs. 39-40).
Las mudas de piel de serpiente se prepararon como se ha descrito previamente (Büyüktimkin, S., Büyüktimkin, N. y Rytting, J.H., Synthesis and enhancing effect of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino) propionate on the transepidermal delivery of indomethacin, clonidine, and hydrocortisone, Pharm. Res., 10: 1632-1637, 1993) y como se describe en las patente U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria a título de referencia. Las mudas de piel de serpiente se conservaron a -20ºC. Antes del experimento se dejó que alcanzasen la temperatura ambiente durante por lo menos 12 horas antes de su utilización. Para reducir la variabilidad de los resultados, se utilizaron trozos cortados de la misma muda de piel de serpiente para cada grupo de experimentos.
Se ensayaron indometacina, clonidina e hidrocortisona por procedimientos de HPLC, como se ha descrito anteriormente; véase Büyüktimkin et al., (1993), ya citado.
Los trozos de muda de piel de serpiente (aproximadamente 3 x 3 cm) se trataron previamente con 15 \mul de potenciador (divididos en tres porciones de 5 \mul) 2 horas antes del experimento. Tras montar la piel en la celda receptora superior de una aparato de Franz llena de tampón fosfato (0,1 M) de pH 7,0, la celda donante se acopló a la parte superior de la celda receptora. Se añadió a la celda donante una parte alícuota de 0,5 ml de una suspensión de hidrocortisona o indometacina, preparada suspendiendo 50 mg o 25 mg de los fármacos respectivos en 25 ml del mismo tampón, y agitando durante 24 h a 32ºC, o una solución de clonidina (2%) en el mismo tampón. La solución del compartimento receptor se agitó con un agitador magnético. A intervalos apropiados se extrajeron muestras del compartimento receptor y se analizaron por HPLC. El área superficial de la piel de serpiente era 1,8 cm^{2} y el compartimento receptor tenía un volumen de 8 a 10 ml.
Los efectos más marcados de potenciación de la penetración, en comparación con Azone®, se obtuvieron con clonidina e hidrocortisona, con las que se comprobó una mejora de aproximadamente dos veces en la penetración. En comparación con el testigo, la máxima potenciación se obtuvo con el DAIPD para la hidrocortisona. Los coeficientes de reparto de los fármacos en n-octanol/tampón de pH 7,0, expresados como log P, fueron 0,4, 0,8, y 1,2 para la clonidina, la hidrocortisona y la indometacina, respectivamente. La indometacina, que es el más lipófilo de los tres fármacos, mostró una potenciación aproximadamente igual a la de Azone®. Era esperable que la indometacina, por ser un compuesto más lipófilo, presentase un mayor efecto de penetración transdérmica. Sin embargo, no es éste el orden observado en las condiciones presentes. Estos resultados sugieren que, además del carácter lipófilo, otros factores tales como las interacciones fármaco/potenciador y fármaco/piel pueden desempeñar también un papel.
TABLA 2 Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la clonidina a través de la muda de piel de serpiente a 32ºC y pH 7,0 (n=3-5)
4
^{a} Pendiente de la línea de regresión.
^{b} Coeficiente de correlación de la línea de regresión.
^{c} Potenciación relativa
^{d} (\mug/h\cdotcm^{2})
^{e} cm/h
^{f} desviación típica
TABLA 3 Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la hidrocortisona a través de la muda de piel de serpiente a 32ºC y pH 7,0 (n=3-5)
5
^{a} Pendiente de la línea de regresión.
^{b} Coeficiente de correlación de la línea de regresión.
^{c} Potenciación relativa
^{d} (\mug/h\cdotcm^{2})
^{e} cm/h
^{f} desviación típica
TABLA 4 Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la indometacina a través de la muda de piel de serpiente a 32ºC y pH 7,0 (n=3-5)
6
^{a} Pendiente de la línea de regresión.
^{b} Coeficiente de correlación de la línea de regresión.
^{c} Potenciación relativa
^{d} (\mug/h\cdotcm^{2})
^{e} cm/h
^{f} desviación típica
TABLA 5 Tiempos de retardo de la penetración de clonidina, hidrocortisona e indometacina en presencia de DAIPD y Azone®
7
^{a} Desviación típica
Los perfiles de penetración de los penetrantes examinados en la presente memoria presentaron un tiempo de retardo seguido por un flujo lineal en equilibrio. Los tiempos de retardo se calcularon siguiendo procedimientos consagrados y se presentan en la Tabla 5.
Un examen de los tiempos de retardo no proporciona, por sí solo, una respuesta para la potenciación relativamente baja de la indometacina. No se encontró una mejora del tiempo de retardo para la clonidina en presencia de DAIPD. En el caso de la hidrocortisona, aumenta hasta 45 minutos, mientras que en el caso de la indometacina es aproximadamente 24 minutos. El tratamiento previo con Azone® presenta también una tendencia similar, lo que confirma que, además del carácter lipófilo, otros mecanismos influyen en los flujos de estos fármacos.
El examen de los datos anteriores expuestos en la Fig. 1 a Fig. 3 y en las Tablas 2 a 5 indica que los compuestos de la presente invención son potenciadores eficaces de la penetración en aplicación tópica, que son útiles para potenciar el suministro de fármacos por la ruta transdérmica y que son más activos que los potenciadores convencionales de la técnica anterior.
Ejemplo 2 Capacidad potenciadora de la penetración del miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM)
La capacidad potenciadora de la penetración del miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM) se examinó en una serie de experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Fig. 4-Fig. 8 y en la Tabla 6.
Como en el caso del DAIPD, el DAIPM produjo un aumento de aproximadamente dos veces, en comparación con Azone®, en el flujo de clonidina (Fig. 4, véase la Tabla 2 y la Tabla 6) y de hidrocortisona (Fig. 5, véase la Tabla 3 y la Tabla 6). Sin embargo, el DAIPM resultó más eficaz que el DAIPD, ya que produjo un aumento de aproximadamente dos veces, en comparación con Azone®, de la permeabilidad de la indometacina (Fig. 6, véase la Tabla 4 y la Tabla 6).
TABLA 6 Efectos de DAIPM^{a} y Azone® sobre la penetración de algunos fármacos a través de la muda de piel de serpiente a 32ºC
8
^{a} Miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
^{b} (\mug/h\cdotcm^{2})
^{c} Potenciación relativa, en comparación con Azone®
El DAIPM produjo mejoras aún más sustanciales, en comparación con Azone®, en experimentos con otros dos fármacos. El DAIPM potenció la penetración de la prostaglandina E_{1} (Fig. 7) casi cuatro veces, en comparación con Azone® (Tabla 6). En experimentos con el fármaco prazosina (Fig. 8, Tabla 6) se encontró una potenciación de casi veinte veces.
Ejemplo 3 Biodegradabilidad del dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPD)
Una parte alícuota de 0,1 ml de esterasa porcina (235 unidades por mg de proteína) se diluyó hasta 100 ml con tampón fosfato de pH 7,0. La solución de potenciador se preparó disolviendo \sim 12 mg (\sim 0,045 mmol) del potenciador en 10 ml de acetonitrilo. Una parte alícuota de 100 \mul de esta solución se transfirió a un matraz aforado de 10 ml y se le añadieron 9,8 ml tampón de pH 7,0 y 100 \mul de solución de esterasa diluida. La mezcla se mantuvo en un baño de agua a 32ºC con agitación continua. La desaparición del pico del potenciador se comprobó por HPLC. La longitud de onda de absorbancia fue 204 nm. El sistema de disolventes fue una mezcla de acetonitrilo y hexanosulfonato de sodio acuoso 0,02 M (7:4) con un caudal de 0,9 ml/min. El tiempo de retención del DAIPD fue 3,95 min. Los desarrollos cinéticos se llevaron a cabo por triplicado. Los resultados se muestran en la Fig. 9.
Se ha descrito la existencia de actividad esterasa en la muda de piel de serpiente (Nghiem, B.T., e Higuchi, T., Esterase activity in snake skin, Int. J. Pharm. 44: 125-130, 1988). Para confirmar la biodegradabilidad del DAIPD, se examinó su fragmentación en presencia de esterasa porcina. El logaritmo de las alturas de los picos frente al tiempo indica que la degradación sigue una cinética de pseudoprimer orden, con una k_{obs} de 0,0087 min-^{1} y t_{1/2} de 79,5 min (Fig. 9). Por consiguiente, se confirma la biodegradabilidad del potenciador catalizada por la esterasa. Hirvonen et al., véase más adelante, demostraron que el suministro transdérmico de propranolol ya no se potencia tras el pretratamiento con N,N-dimetilaminoacetato de dodecilo (DDAA), un potenciador biodegradable descrito en las patentes U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, tras 4 días, mientras que con Azone® la potenciación sigue estando presente tras una semana. (Hirvonen, J., Paronen, P. y Urtti, A., Reversible enhancement of transdermal propranolol by dodecyl N,N-dimethylamino acetate, 18th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, 8-11 julio 1991, Amsterdam, pág. 31). Por tanto, los efectos irritantes y tóxicos de la biodegradación, si existen, pueden reducirse considerablemente y el período de actividad será limitado.
En general, los resultados demuestran que el DAIPD es un potenciador biodegradable más eficaz que Azone®. El DAIPD pude ser posiblemente útil en la potenciación de la penetración de varias clases distintas de fármacos.
Ejemplo 4 Síntesis de oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO)
El oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO) es un ejemplo de los compuestos de fórmula (II).
A 10,3 g (0,1 M) de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol en 250 ml de CHCl_{3} en presencia de trietilamina (15 ml), se le añadieron 50 g (0,1 M) de cloruro de oleílo (60%) gradualmente, y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Tras la filtración del residuo, la mezcla de reacción se lavó tres veces con agua (250 ml en cada lavado) y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó en vacío, el residuo oleaginoso se disolvió en acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice como material de soporte y el mismo disolvente como eluyente. El procedimiento se llevó a cabo en la oscuridad y el compuesto se conservó en atmósfera de nitrógeno. El transcurso de la reacción se controló por cromatografía en capa fina (TLC). Se utilizó acetato de etilo como disolvente para el análisis por TLC. La visualización se realizó utilizando vapores de yodo. El rendimiento fue 60%. El valor de Rf en la TLC fue 0,24 (acetato de etilo). IR (CHCl_{3}): \gamma 2925,2845 (C-H), 1730 (C=O), 1090 (C-O-C) cm^{-1}; 1H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, t, CH_{3}), 1,21-1,23 (3H, d, CH_{3}-CH), 1,32 (s amplio, 22H, (CH_{2})_{11}), 1,98-2,08 (4H, m, 2(CH_{2}-CH=)), 2,25 (6H, s, N(CH_{3})_{2}), 2,29 (2H, t, CH_{2}-N), 2,46-2,52 (2H, m, CH_{2}-CO), 5,02-5,08 (1H, m, CH-CH_{3}), 5,32-5,38 (2H, d, CH=CH) ppm; EM (EI): m/z (AR en%) 367(38), 158(15), 145(20), 102(10), 58(100); C_{23}H_{45}NO_{2} (367,61) requiere 367.
La Fig. 10 presenta los datos de potenciación por medio de perfiles de penetración de la clonidina con un éster insaturado de fórmula (II), DAIPO, en comparación con ácido oleico, con DDAA, y con un testigo, utilizando los procedimientos de penetración en la piel y el modelo descrito en el Ejemplo 1. Los datos muestran que estos compuestos son generalmente más potentes en la promoción de la absorción de moléculas básicas que aquellos de la serie descrita en las patente U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, y que son eficaces en la potenciación de la penetración de compuestos neutros y ácidos.
Puede apreciarse, por consiguiente, que la invención cumple todos sus objetivos propuestos.
Tanto la exposición anterior como los ejemplos adjuntos se presentan a título ilustrativo, y no deben considerarse limitativos. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que son posibles otras variaciones dentro del espíritu y el alcance de la presente invención.

Claims (10)

1. Composición farmacológica para la administración tópica de un medicamento tópico farmacológicamente activo, comprendiendo dicha composición:
(a)
un medicamento tópico farmacológicamente activo en cantidad suficiente para lograr el efecto fisiológico deseado; y
(b)
un compuesto potenciador de la penetración del agente activo en la piel, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número entero que tiene un valor comprendido entre 5 y 18; y es un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 5; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8}; y R^{8} es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y alquilo C_{1} a C_{8}.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} son metilo.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración de fórmula (I) es dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración de fórmula (I) es miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
6. Composición farmacológica para la administración tópica de un medicamento tópico farmacológicamente activo, comprendiendo dicha composición:
(a)
un medicamento tópico farmacológicamente activo en cantidad suficiente para lograr el efecto fisiológico deseado; y
(b)
un compuesto potenciador de la penetración del agente activo en la piel, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que t, v y z son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 1, inclusive, de modo que (t+v+z) es igual a un número entero que es por lo menos 1; s, u, w y x son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 12, inclusive, de modo que (s + u + w + x) es igual a un número entero que se encuentra en el intervalo comprendido entre 4 y 18, inclusive; y es un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 5, inclusive; y R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21} y R^{22} pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{8}.
7. Composición según la reivindicación 6, en la que R^{9} y R^{10} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo.
8. Composición según la reivindicación 6, en la que R^{9} y R^{10} son metilo.
9. Composición según la reivindicación 6, en la que el compuesto es oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, estando dicha composición formulada en forma de crema, loción, gel, ungüento, supositorio, nebulizador, aerosol, comprimido bucal, comprimido sublingual, o en forma de parche bucal, gingival, sublingual o palatal.
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