ES2234272T3 - Proceso para preparar bencenosulfonato de amlodipina. - Google Patents

Proceso para preparar bencenosulfonato de amlodipina.

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ES2234272T3 ES99933061T ES99933061T ES2234272T3 ES 2234272 T3 ES2234272 T3 ES 2234272T3 ES 99933061 T ES99933061 T ES 99933061T ES 99933061 T ES99933061 T ES 99933061T ES 2234272 T3 ES2234272 T3 ES 2234272T3
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Janos Fischer
Katalin Szoke
Laszlo Dobay
Sandor Levai
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Abstract

Proceso para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina, de fórmula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un nuevo derivado de ácido ftalamídico de fórmula general (II) en la cual X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario con ácido bencenosulfónico.

Description

Proceso para preparar bencenosulfonato de amlodipina.
La invención se refiere a un nuevo proceso para preparar bencenosulfonato de amlodipina (besilato) de fórmula
1
así como a las preparaciones farmacéuticas que lo contienen.
Según el proceso presentado en la invención, el bencenosulfonato de amlodipina se preparó mediante la reacción de un nuevo derivado del ácido ftalamídico, {2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/-metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina}, de fórmula general (II)
2
donde X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario con ácido bencenosulfónico.
Igualmente, la invención se refiere a los nuevos derivados de ácido ftalamídico de fórmula general II - en la cual X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario - en sí y al proceso para producir los mismos. Estos compuestos son nuevos intermedios clave finales (precursores) en la síntesis de bencenosulfonato de amlodipina.
La invención se refiere también a un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene bencenosulfonato de amlodipina cuando éste se sintetiza de acuerdo con el proceso de esta invención.
El bencenosulfonato de amlodipina, {2-[(2-aminoetoxi)]metilo-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina}, es un agente bloqueante del canal de calcio cuya acción es de larga duración, que es muy útil en el tratamiento de enfermedades cardiacas isquémicas y de hipertensión.
La amlodipina y sus sales fueron reseñadas primeramente en la Especificación de Patente Europea Nº 89167 como una de las nuevas 1,4-dihidropiridinas reivindicadas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. De las distintas sales, el maleato se describe como particularmente preferente.
En el proceso según la Especificación de Patente Europea Nº 89167, las 1,4-dihidropiridinas, incluida la amlodipina, y sus sales se sintetizan a partir de un precursor que puede consistir en los derivados azido correspondientes, que se convierten en grupo amino por reducción, por ejemplo con trifenilfosfina o zinc y ácido clorhídrico o por hidrogenación sobre un catalizador de paladio. El inconveniente de este proceso es el relativamente escaso rendimiento del proceso para preparar el precursor azido correspondiente, además la manipulación de los compuestos azido es poco conveniente debido a la bien conocida capacidad de explosión de las estructuras azídicas.
Otro precursor puede ser una 1,4-dihidropiridina amino-protegida. En este caso, la amino 1,4-dihidropiridina, incluida la amlodipina, puede obtenerse por eliminación del grupo protector, luego las bases 1,4-dihidropiridina obtenidas, incluida la amlodipina, se aíslan en forma de aceites y, a continuación, se tratan con un ácido.
En caso de que el grupo protector sea un bencilo, éste se elimina por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de paladio en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente. Cuando el grupo protector es 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, éste se elimina por reducción con zinc en ácido fórmico o acético.
En caso de que el grupo protector sea un ftaloílo, éste puede ser eliminado por reacción con una amina primaria tal como metilamina. El grupo ftaloílo puede eliminarse también con hidrato de hidracina a temperatura de reflujo en un disolvente tal como etanol. El grupo ftaloílo puede eliminarse también con dos equivalentes de un hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de potasio, a temperatura ambiente, y seguidamente colocar a reflujo la mezcla con un exceso de ácido clorhídrico o sulfúrico en una solución de tetrahidrofurano y agua.
Los inconvenientes de los procesos anteriormente mencionados residen en sus relativamente bajos rendimientos debido a los escasos rendimientos de los precursores de 1,4-dihidropiridina, cuya preparación se lleva a cabo mediante la síntesis de Hantzsch de ésteres asimétricos de 1,4-dihidropiridina. Además, cada uno de los procesos plantea problemas técnicos, de seguridad y ambientales.
Concretamente, en el caso de eliminación del grupo ftaloílo de la ftaloil amlodipina cuando se utiliza metilamina, el rendimiento de la sal maleato final es bajo (49%) y se requiere la utilización de la metilamina nociva. Este reactivo es irritante para los ojos y los órganos respiratorios (ver: Merck-Index, pág. 5944, II. Ed., Merck and Co., Rahway, USA, 1989). Cuando se utiliza hidrato de hidrazina se obtiene la sal maleato de amlodipina final con un rendimiento del 81%, sin embargo, la hidrazina es probadamente cancerígena (ver: D. Beabei, Sicherheit, Handbuch für das Labor, pág. 136, GIT-Verlag, Darmstadt, 1991). Cuando se utiliza un hidróxido de metal alcalino y ácido clorhídrico, se describe un rendimiento de sal maleato de amlodipina final del 81%, sin embargo, el proceso no puede reproducirse cuando se sigue la descripción del Ejemplo 22, Método C.
En la Especificación de Patente Europea Nº 244 944 se reivindicó el besilato de amlodipina en sí como nueva entidad química, así como las composiciones farmacéuticas que lo contenían. Ambas preparaciones de besilato de amlodipina por reacción de una base de amlodipina y de ácido bencenosulfónico, así como las composiciones farmacéuticas que lo contienen, obtenidas mediante mezcla de la sal besilato de amlodipina con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, también están descritas y reivindicadas, ya que se ha descubierto que el besilato de amlodipina presenta más ventajas que las sales anteriormente descritas, por ejemplo la sal maleato, etc., debido a que las sales descritas anteriormente no eran aceptables para los propósitos de una formulación farmacéutica.
Los dos métodos de preparación de besilato de amlodipina siguientes fueron descritos en la Especificación de Patente Europea Nº 244 944.
En el primer caso, la base de amlodipina se sometió a reacción con una cantidad casi estequiométrica de ácido bencenosulfónico en una suspensión metanólica y se obtuvo besilato de amlodipina con un rendimiento del 83,8%. En la segunda versión, se sometió a reacción la base de amlodipina con bencenosulfonato de amonio en metanol, tras un corto calentamiento a reflujo se aisló el besilato de amlodipina con un rendimiento del 70%.
En esta especificación de patente, la preparación de la base de amlodipina de partida no estaba descrita:
En EP 0 902 016 se describe un proceso así como los compuestos intermedios para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina. Dicho proceso comprende la reacción de yoduro de 3-[etil]-5-[metil]-2-[2'-(il)-etoximetil]-4-[2''-(cloro)fenil]-6-[metil]-1,4-di-[hidro]-piridina-3,5-di[carboxilato]hexaminio con ácido bencenosulfónico.
La Especificación de Patente Europea Nº 599 220 describe un proceso para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina mediante reacción con ácido bencenosulfónico de una nueva base de amlodipina protegida por tritilo en un medio metanólico o metanólico-acuoso a un rango de temperaturas desde 20ºC hasta temperatura de reflujo y posterior aislamiento y purificación del bencenosulfonato de amlodipina.
Aunque el objetivo de la invención anterior consistiera en encontrar una forma sencilla y fácilmente factible que permitiese obtener el bencenosulfonato de amlodipina con un elevado rendimiento y una gran pureza sin necesidad de preparaciones y aislamiento adicionales de la amlodipina en forma de una base tal como se describía en las dos especificaciones de Patentes Europeas anteriormente mencionadas, el proceso descrito en esta especificación de patente, sin embargo, presenta también algunos inconvenientes. A saber, la N-tritiletanolamina de partida se sintetizó de una forma bastante complicada, muy difícil de aplicar a escala industrial. Además, la alquilación con tritilo puede tener producirse tanto sobre el grupo amino como sobre el grupo hidroxi de la etanolamina de partida, con lo que puede producirse simultáneamente N-tritil-, O-tritil- y N,O-ditritiletanolamina [ver: J.G. Lammer, J.H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 98(4), 243 (1979)]. Debido a la labilidad ácida del grupo tritilo, la reacción de Hantzsch no puede desarrollarse según lo deseado. La duración de la reacción entre la base de amlodipina protegida por tritilo y el ácido bencenosulfónico es bastante larga; es decir, la mezcla de reacción debe ser agitada durante 13 horas. El producto se obtiene en forma de una resina de forma que su procesamiento es extremadamente complicado e incluye extracciones continuas.
Inesperadamente se ha descubierto ahora que la sal bencenosulfonato de amlodipina puede prepararse directamente sin necesidad de preparar una base de amlodipina, contrariamente a lo que se describe en las Patentes Europeas anteriores Nº 89 167 y 244 944, mediante reacción de un derivado de ácido ftalamídico cristalino puro, estable, nuevo y fácilmente sintetizable de fórmula general II - en la cual X representa un hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario - con ácido bencenosulfónico en una síntesis de una única etapa.
La cantidad de ácido bencenosulfónico que debe utilizarse es al menos una cantidad estequiométrica o se trata de un pequeño exceso de ácido bencenosulfónico. El tiempo de reacción es de 3 a 4 horas.
Los nuevos derivados de ácido ftalamídico de fórmula general II - en la cual X representa un hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario - pueden prepararse selectivamente mediante reacción de 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2- ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina con una base fuerte. El compuesto así obtenido de fórmula general II - en la cual X representa un metal alcalino o alcalinotérreo o un grupo amonio cuaternario - puede ser o no aislado y, si se desea, puede someterse a reacción con un ácido para obtener el derivado de ácido ftalamídico de fórmula general II donde X representa hidrógeno.
El material de partida de este proceso puede obtenerse de manera convencional mediante la reacción de Hantzsch.
Las bases fuertes aceptables pueden ser hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, etc., u óxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo óxido de calcio, etc., o hidróxidos o bases amónicas cuaternarias, por ejemplo hidróxido de tetrametilamonio, etc.
La cantidad de base fuerte no es decisiva, sin embargo, en la práctica, se requiere al menos una cantidad estequiométrica de base fuerte o más conveniente es emplear un ligero exceso de base fuerte.
Para la etapa de neutralización se requiere una cantidad estequiométrica de ácido según la base aplicada.
La reacción con la base fuerte se lleva a cabo a temperatura ambiente y la etapa de neutralización con ácido se lleva a cabo durante el enfriamiento con hielo.
La invención se describe más detalladamente a continuación.
En el proceso según la invención, el nuevo ácido ftalamídico o su sal básica de fórmula general II - en la cual X representa un hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario - se somete a reacción con al menos una cantidad estequiométrica de una solución acuosa de ácido bencenosulfónico bajo condiciones de atmósfera inerte, especialmente bajo nitrógeno o argón en una mezcla disolvente orgánico y agua, especialmente en una mezcla 2:1 agua y acetonitrilo bajo calentamiento. La temperatura de reacción se eleva a 70-80ºC y el tiempo de reacción es de aproximadamente 3 a 4 horas. El bencenosulfonato de amlodipina de fórmula I puede obtenerse con un alto rendimiento (80-90%) y con una gran pureza (>99,5% por HPLC).
Las ventajas del proceso según la presente invención pueden resumirse como sigue:
1.
Los nuevos derivados del ácido ftalamídico que son nuevos productos intermedios clave en la síntesis de bencenosulfonato de amlodipina se obtienen selectivamente y en su forma cristalina pura. Por consiguiente, el bencenosulfonato de amlodipina se prepara también con gran pureza a partir del nuevo derivado del ácido ftalamídico cristalino puro.
2.
El rendimiento global del proceso de producción de bencenosulfonato de amlodipina mediante los nuevos derivados de ácido ftalamídico es mucho más alto que el correspondiente a la técnica anterior, ya que se evita el aislamiento de la base de amlodipina.
3.
El procedimiento de trabajo completo de la presente invención es esencialmente más corto y más sencillo que los que se describieron en la técnica anterior.
4.
El proceso de la presente invención es fácilmente aplicable a escala industrial.
5.
El hecho de que los productos intermedios finales del proceso según la invención se obtengan selectivamente y se aíslen en sus formas cristalinas puras es muy favorable para los propósitos de la Buena Práctica de Fabricación, esencial para un ingrediente farmacéutico activo.
6.
La utilización de hidrazina o metilamina, reactivos nocivos para la salud y para el medioambiente, puede evitarse ya que no se necesita ninguna desprotección del grupo amino.
Los ejemplos siguientes ilustran el proceso según la invención sin limitación.
Ejemplo 1 Bencenosulfonato de amlodipina
Se suspendió 2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-
metil-1,4-dihidropiridina (3,9 g) en una mezcla de agua (100 ml) y acetonitrilo (60 ml), bajo argón, a temperatura ambiente y se añadió a la suspensión ácido bencenosulfónico (1,2 g) en una solución de agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 a 4 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y el producto cristalizó mediante enfriamiento, luego se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo el producto del título (3,5 g: 87%), el cual se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y metanol.
Punto de fusión: 200-204ºC
TLC (Kieselgel, Merck 5719), R_{f}: 0,31 (piridina/ácido acético/agua/acetato de etilo 16/5/9/70).
Ejemplo 2 Bencenosulfonato de amlodipina
Se suspendió sal sódica de 2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina (5,8 g), bajo argón, en una mezcla de agua destilada (120 ml) y acetonitrilo (70 ml), luego se añadió a la mezcla ácido bencenosulfónico (3,5 g) en solución de agua destilada (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 a 4 horas a 70-80ºC. Después de evaporación del disolvente, cristalizó el compuesto del título (5,5 g) por enfriamiento. Se recristalizó el compuesto del título a partir de etanol para dar 4,5 g (80%) de producto purificado.
Ejemplo 3 2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidro-piridina (fórmula II donde X representa hidrógeno) a.) Preparación con hidróxido de potasio
Se suspendió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (10,8 g) en isopropanol (80 ml), y luego se añadió a la suspensión una disolución de hidróxido de potasio (1,6 g) en agua (40 ml), agitando a temperatura ambiente y bajo nitrógeno durante 3 a 4 horas. Durante el enfriamiento con hielo se añadió una disolución 1N de ácido clorhídrico (28 ml) y el producto precipitado se filtró y lavó con agua. Se obtuvo el producto del título (10,9 g, 98%).
Punto de fusión: 167-169ºC
TLC (Kieselgel) R_{f}: 0,29 (benceno/metanol 14/3)
CARACTERIZACIÓN ^{1}H-NMR
Instrumento: Varian UNITYINOVA 500 (500 MHz durante 1 h): [D6] DMSO como disolvente, TMS como estándar interno; (30ºC)
\delta: 1,10 t (3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,22 s (3H, CH_{3}); 3,43-3,48 m (2H, OCH_{2}-CH_{2}NH); 3,50 s (3H, OCH_{3}); 3,56-3,65 m (2H) (2H, OCH_{2}-CH_{2}NH); 3,92-4,10 m (2H) [OCH_{2}CH_{3}]; 4,58 d (1H) y 4,67 d (1H) [-CH_{2}O-]; 5,31 s (1H) [CH]; 7,11 td (1H), 7,21 td (1H), 7,26 dd (1H), 7,34 dd (1H), 7,42 dd (1H), 7,51 td (1H), 7,57 td (1H), 7,78 dd (1H) [ArH]; 8,41 t (1H) y 8,43 s (1H) [2 x NH]; 12,90 br s (1H) [COOH].
b.) Preparación con hidróxido de sodio
Se suspendió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (6,5 g) en isopropanol (20 ml) a temperatura ambiente bajo argón, luego se añadió a la suspensión una disolución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 a 4 horas. Después de evaporación del isopropanol, se enfrió el residuo en hielo y se añadió una disolución 1N de ácido clorhídrico. Se obtuvo el compuesto del título (6,4 g, 96%).
Punto de fusión: 165,5-166ºC.
c.) Preparación con hidróxido de litio
Se suspendió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (2,7 g) en isopropanol (20 ml) a temperatura ambiente bajo argón, luego se añadió a la suspensión una disolución de hidróxido de litio (0,4 g) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas. Después de evaporación del isopropanol, se enfrió en hielo y se añadió una disolución 1N de ácido clorhídrico. Se obtuvo el compuesto del título (2,6 g, 93%).
Punto de fusión: 165,5-166ºC.
d.) Preparación con óxido de calcio
Se disolvió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (3,0 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 ml) y agua (20 ml) y se añadió a la mezcla óxido de calcio (0,31 g) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se enfrió en hielo y se añadió una disolución 1N de ácido clorhídrico. Después de evaporación del tetrahidrofurano, el producto cristalino se filtró y lavó con agua. Se obtuvo el compuesto del título (3,0 g, 97%).
Punto de fusión: 165,5-166ºC.
e.) Preparación con hidróxido de tetrametilamonio
Se disolvió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (3,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió a la mezcla de reacción hidróxido de tetrametilamonio en agua al 25% (4,0 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se acidificó la mezcla de reacción con una disolución 2N de ácido clorhídrico (6 ml). Después de evaporación del tetrahidrofurano al vacío, el residuo se cristalizó con dietil éter para producir el compuesto del título (3,0 g, 97%).
Punto de fusión: 165-166ºC.
Ejemplo 4 Sal sódica de 2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina
Se suspendió 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-1,4-dihidropiridina (6,5 g) en isopropanol (20 ml) a temperatura ambiente bajo argón, luego se añadió una disolución 1N de hidróxido de sodio (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 a 4 horas a temperatura ambiente. Se formó una disolución limpia. Se sometió a evaporación el disolvente y el residuo aceitoso se cristalizó a partir de agua, se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (6,9 g).
Punto de fusión: 140-146ºC.
TLC (Kieselgel) R_{f}: 0,72 (piridina/ácido acético/agua/acetato de etilo 16/5/9/70).
Ejemplo 5 Formulación de pastillas que contienen bencenosulfonato de amlodipina
Se combinaron hidrogenofosfato de calcio anhidro (315 g) y celulosa microcristalina (525 g, 90 \mum) y se trasladaron a un tambor. Luego se combinaron bencenosulfonato de amlodipina (70 g) y celulosa microcristalina (187,5 g, 50 \mum) y se pasaron por un tamiz dentro del tambor que contenía la mezcla en polvo anterior. Se aclaró el tamiz utilizado en la etapa anterior con celulosa microcristalina (525 g, 90 \mum). Se añadió a la mezcla hidrogenofosfato de calcio anhidro (315 g) y se mezcló el conjunto durante 10 minutos. Luego se añadió a la mezcla glicolato sódico de almidón (40 g) y se mezcló durante 6 minutos. Finalmente, se añadió estearato de magnesio (20 g) y la mezcla resultante se mezcló durante 3 minutos. La mezcla de polvo se comprimió entonces en pastillas siguiendo los métodos convencionales.
Este método se utilizó para fabricar pastillas con distintas concentraciones de la sal bencenosulfonato de amlodipina.

Claims (7)

1. Proceso para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina, de fórmula
3
caracterizado porque se hace reaccionar un nuevo derivado de ácido ftalamídico de fórmula general
4
en la cual X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario
con ácido bencenosulfónico.
2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido ftalamídico de fórmula general II, en la cual X es tal como se define en la reivindicación 1, se somete a reacción con al menos una cantidad estequiométrica o en pequeño exceso de ácido bencenosulfónico.
3. Proceso según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a temperatura elevada.
4. Derivado de ácido ftalamídico de fórmula general
5
en la cual X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario.
5. 2-[/2-N-(2-carboxibenzoil)aminoetoxi/metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina.
6. Proceso para la preparación de nuevos derivados de ácido ftalamídico de fórmula general II -en la cual X representa hidrógeno o un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario- caracterizado porque reacciona 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina con al menos una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de metal alcalino, óxido o hidróxido de metal alcalinotérreo o una base de amonio cuaternario a temperatura ambiente, y, si se desea, por la reacción del compuesto obtenido de fórmula general II -en la cual X representa un metal alcalino o alcalinotérreo o un amonio cuaternario- con o sin aislamiento con una cantidad estequiométrica de ácido durante el enfriamiento con hielo.
7. Proceso según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de ácido ftalamídico de fórmula general II se prepara mediante el proceso según la reivindicación 6.
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