PL194193B1 - Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego - Google Patents

Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego

Info

Publication number
PL194193B1
PL194193B1 PL99352493A PL35249399A PL194193B1 PL 194193 B1 PL194193 B1 PL 194193B1 PL 99352493 A PL99352493 A PL 99352493A PL 35249399 A PL35249399 A PL 35249399A PL 194193 B1 PL194193 B1 PL 194193B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid
formula
amlodipine
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
PL99352493A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352493A1 (en
Inventor
Janos Fischer
Katalin Szoke
Laszlo Dobay
Sandor Levai
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of PL352493A1 publication Critical patent/PL352493A1/xx
Publication of PL194193B1 publication Critical patent/PL194193B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze znamienny tym, ze pochodna kwasu ftalamidowego o wzorze II w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzedowa grupe amoniowa, poddaje sie reakcji z kwasem benzenosulfonowym. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, w którym jako związek wyjściowy stosuje się nową pochodną kwasu ftalamidowego.
Benzenosulfonian amlodypiny (besylan amlodypiny) o wzorze l
tj. benzenosulfonian {2-[(2-aminoetoksy)]-metylo-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny} jest środkiem blokującym kanały wapniowe o długotrwałym działaniu, który jest bardzo użyteczny w leczeniu choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia.
Amlodypinę i jej sole przedstawiono po raz pierwszy w opisie patentowym EP 89167, jako jedną z ujawnionych w tym opisie nowych pochodnych 1,4-dihydropirydyny. Wśród różnych farmaceutycznie tolerowanych soli jako szczególnie korzystny ujawniono maleinian.
W sposobie według opisu patentowego EP 89167 1,4-dihydropirydyny, włącznie z amlodypiną ijej solami, wytwarza się z prekursora, którym mogą być odpowiednie pochodne azydkowe, które przekształca się w pochodne aminowe przez redukcję, np. trifenylofosfiną lub cynkiem i kwasem chlorowodorowym, albo przez uwodornianie na katalizatorze palladowym. Wadą tego sposobu jest stosunkowo niska wydajność procesu wytwarzania odpowiedniego prekursora azydkowego, a ponadto operowanie związkami azydkowymi jest mniej wygodne z uwagi na znaną wybuchowość struktur azydkowych.
Innym prekursorem może być 1,4-dihydropirydyna z zabezpieczoną grupą aminową. W tych przypadkach amlodypinę zawierającą amino-1,4-dihydropirydyny można wytwarzać przez usuwanie tej grupy zabezpieczającej, następnie wytworzone zasady 1,4-dihydropirydynowe, włącznie z amlodypiną, wydziela się w postaci oleju, a potem poddaje działaniu kwasu.
W przypadku, gdy zabezpieczającą grupą jest benzyl, usuwa się ją przez katalityczne uwodornianie z katalizatorem palladowym w takim rozpuszczalniku, jak metanol, w pokojowej temperaturze. Jeśli zabezpieczającą grupą jest 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, to usuwa się ją przez redukcję cynkiem albo w kwasie mrówkowym, albo w kwasie octowym.
W przypadku, gdy grupą zabezpieczającą jest ftaloil, to można ją usuwać przez reakcję z aminą pierwszorzędową, taką jak metyloamina. Grupę ftaloilową można tez usuwać hydratem hydrazyny w temperaturze orosienia w takim rozpuszczalniku, jak etanol. Grupę ftaloilową można również usuwać dwoma równoważnikami wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku potasu w pokojowej temperaturze, a następnie przez ogrzewanie tej mieszaniny pod chłodnicą zwrotną z nadmiarem kwasu chlorowodorowego lub kwasu siarkowego w roztworze tetrahydrofuranu i wody.
Wadami wyżej wymienionych sposobów są stosunkowo niskie wydajności tych sposobów wskutek niskich wydajności wytwarzania prekursorów 1,4-dihydropirydyn, których wytwarzanie prowadzi się według syntezy Hantzscha asymetrycznych estrów 1,4-dihydropirydyn. W dodatku każdy z tych sposobów stwarza ponadto problemy techniczne, bezpieczeństwa i środowiskowe.
Mianowicie, w przypadku usuwania grupy ftaloilowej z amlodypiny ftaloilu, gdy stosuje się metyloaminę, wydajność końcowej soli maleinowej jest niska (49%) i niezbędne jest stosowanie szkodliwej metyloaminy. Odczynnik ten podrażnia oczy i narządy oddechowe (Merck-lndex, strona 5944, 11 wydanie, Merck and Co., Rahway, USA, 1989). Gdy stosuje się hydrat hydrazyny, to końcową maleiniaPL 194 193 B1 nową sól amlodypiny uzyskuje się wprawdzie z wydajnością 81%, ale hydrazyna jest wyraźnie rakotwórcza (D. Beabei, Sichercheit, Handbuch Wr das Labor, strona 136, GIT-Verlag, Darmstadt, 1991). Natomiast nie udało się odtworzyć procesu według przykładu 22, sposób C, opisu EP 89 167, w którym stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego i kwas chlorowodorowy, dla uzyskania maleinianu amlodypiny z wydajnością 81%.
W opisie patentowym EP 244 944 ujawniono besylan amlodypiny per se, jako nową jednostkę chemiczną oraz zawierające go farmaceutyczne kompozycje. Zarówno wytwarzanie besylanu amlodypiny przez reakcję zasady amlodypinowej i kwasu benzenosulfonowego, jak i wytwarzanie zawierających go farmaceutycznych kompozycji przez mieszanie soli besylanowej amlodypiny z farmaceutycznie tolerowanym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem również opisano i zastrzeżono, ponieważ stwierdzono, że besylan amplodypiny jest bardziej korzystny niż uprzednio opisane sole, np. sól maleinianowa, itd., gdyż te uprzednie opisane sole były nie do przyjęcia dla celów preparatów farmaceutycznych.
Następujące dwa sposoby wytwarzania besylanu amplodypiny przedstawiono w opisie patentowym EP 244 944.
W pierwszym przypadku, zasadę amlodypinową poddawano reakcji z prawie stechiometryczną ilością kwasu benzenosulfonowego w zawiesinie metanolowej i uzyskiwano besylan amlodypiny zwydajnością 83,8%. W drugim przypadku, zasadę amlodypinową poddawano reakcji z benzenosulfonianem amonu w metanolu, a następnie po krótkim ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną wydzielano besylan amlodypiny z wydajnością 70%.
W tym opisie patentowym nie opisano wytwarzania wyjściowej zasady amlodypinowej.
Opis patentowy EP 599 220 przedstawia sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, w którym prowadzono reakcję nowej zasady, z zabezpieczeniem grupą trójfenylometylową (tritylową), z kwasem benzenosulfonowym w środowisku metanolowym lub wodno-metanolowym w zakresie temperatur od 20°C do temperatury orosienia, a następnie wydzielano i oczyszczano kwas amlodypinobenzenosulfonowy.
Wprawdzie sposób według EP 599 220 jest prosty, łatwy do wykonania oraz pozwala na uzyskanie żądanego benzenosulfonianu amlodypiny z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości, bez dodatkowego wytwarzania i wydzielania amlodypiny w postaci zasady (jak to przedstawiono wuprzednio omówionych dwóch europejskich opisach patentowych), jednakże ma również pewne wady. Mianowicie, wyjściową N-trityloetanoloaminę wytwarzano w dość złożony sposób, który jest bardzo trudny do zastosowania w skali przemysłowej. Ponadto trityloalkilowanie może występować zarówno na grupie aminowej, jak i na grupie hydroksylowej wyjściowej etanoloaminy, skutkiem czego mogą równocześnie powstawać N-tritylo-, O-tritylo- i N,O-ditritylo-etanoloamina [J. G. Lammer, J. H. van Boom: Trav. Com. Pays-Bas. 98(4), 243 (1979)]. Z powodu kwasowej labilności grupy tritylowej reakcji Hantzscha nie można prowadzić tak, jak to jest pożądane. Czas trwania reakcji między zasadą amlodypinową zabezpieczoną grupą tritylową i kwasem benzenosulfonowym jest dość długi, tj. mieszaninę reakcyjną należy mieszać przez 13 godzin. Produkt otrzymuje się w postaci żywicy, wskutek czego jej przeróbka jest bardzo złożona i obejmuje ciągłe ekstrakcje.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pozwalającego na wyeliminowanie powyżej wskazanych wad.
Według wynalazku, sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze l, charakteryzuje się tym, że pochodną kwasu ftalamidowego o wzorze II
CHjOOC
•Cl .COOC2Hj „ ch2—o—ch2—ch2
CHj h (N)
PL 194 193 B1 w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, poddaje się reakcji z kwasem benzenosulfonowym.
Korzystnie, do reakcji z pochodną kwasu ftalamidowego o wzorze II, w której X ma wyżej podane znaczenie, stosuje się przynajmniej stechiometryczną ilość lub niewielki nadmiar kwasu benzenosulfonowego.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze.
Według wynalazku, pochodna kwasu ftalamidowego stanowi związek o wzorze II, w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową.
Korzystnie, pochodna o wzorze II stanowi 2-[(2-N-(2-karboksybenzoilo)-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydynę.
Według wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego o wzorze II, w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, charakteryzuje się tym, że 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-(2-ftalimidoetoksy)metylo-1,4-dihydropirydynę poddaje się reakcji z co najmniej stechiometryczną ilością lub z niewielkim nadmiarem zasady metalu alkalicznego, zasady metalu ziem alkalicznych lub czwartorzędowej zasady amoniowej, w temperaturze pokojowej, i w razie potrzeby, wytworzony związek o wzorze II, w którym X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, z wydzielaniem lub bez wydzielania, podaje się reakcji ze stechiometryczną ilością kwasu, przy czym reakcję z kwasem prowadzi się podczas chłodzenia lodem.
Według wynalazku, pochodną kwasu ftalamidowego o wzorze II, wytworzoną sposobem powyżej określonym, stosuje się w procesie wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że benzenosulfonianową sól amlodypiny można wytwarzać bezpośrednio, bez wytwarzania zasady amlodypinowej, w przeciwieństwie do tego, jak to opisano w wyżej wymienionych opisach EP 89 167 i EP 244 944, przez reakcję łatwej do wytwarzania, nowej, trwałej i czystej krystalicznej pochodnej kwasu ftalamidowego o ogólnym wzorze II, w której X oznacza wodór lub metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych albo czwartorzędową grupę amoniową, z kwasem benzenosulfonowym w jednoetapowej syntezie.
Ilość kwasu benzenosulfonowego wynosi przynajmniej ilość stechiometryczną, albo należy stosować mały nadmiar kwasu benzenosulfonowego. Czas reakcji wynosi od 3 do 4 godzin.
Nowe pochodne kwasu ftalamidowego o ogólnym wzorze II, w których X oznacza wodór lub metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych albo czwartorzędową grupę amoniową, można wytwarzać selektywnie przez reakcję 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-(2-ftalimidoetoksy)metylo-1,4-dihydropirydyny z mocną zasadą. Wytworzony w ten sposób związek o ogólnym wzorze II, w którym X oznacza metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych albo czwartorzędową grupę amoniową, można wydzielać, albo w razie potrzeby bez wydzielania można poddawać reakcji z kwasem w celu wytworzenia pochodnej kwasu ftalamidowego o ogólnym wzorze II, w której X oznacza wodór.
Wyjściową substancję do tego sposobu można wytwarzać konwencjonalnie przez reakcję Hantzscha.
Odpowiednimi mocnymi zasadami mogą być wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek litu itd., albo tlenki metali ziem alkalicznych, np. tlenek wapnia itd., albo wodorotlenki czwartorzędowych zasad amoniowych, np. wodorotlenek tetrametyloamoniowy, itp.
Ilość tych mocnych zasad nie jest decydująca, ale praktycznie jest potrzebna przynajmniej stechiometryczna ilość mocnej zasady lub bardziej korzystnie mały nadmiar mocnej zasady.
W etapie zobojętniania potrzebna jest stechiometryczna ilość kwasu w odniesieniu do stosowanej zasady.
Reakcję z mocną zasadą prowadzi się w pokojowej temperaturze, a etap zobojętniania kwasem prowadzi się podczas chłodzenia lodem.
Poniżej przedstawiono bardziej szczegółowo sposób wytwarzania związku o wzorze I.
Nowy związek o wzorze II w postaci kwasu (X oznacza wodór) lub w postaci soli zasadowej (X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową), poddaje się reakcji z przynajmniej stechiometryczną ilością wodnego roztworu kwasu benzenosulfonowego w obojętnej atmosferze, korzystnie w atmosferze azotu lub argonu, w mieszaninie organicznego rozpuszczalnika i wody, korzystnie w mieszaninie 2:1 wody i acetonitrylu podczas ogrzewania. Temperatura reakcji wynosi 70-80°C, a czas reakcji wynosi od około 3 do około 4 godzin. Benzenosulfonian
PL 194 193 B1 amlodypiny o wzorze l można wytwarzać z dobrą wydajnością (80-90%) i o wysokiej czystości (>99,5% według HPLC).
Zalety sposobu według niniejszego wynalazku można podsumować następująco:
1. Nowe pochodne kwasu ftalamidowego, które są nowymi kluczowymi związkami pośrednimi w syntezie benzenosulfonianu amlodypiny, wytwarza się selektywnie i w czystej krystalicznej postaci. W konsekwencji benzenosulfonian amlodypiny wytwarza się również o wysokiej czystości z tej nowej, czystej, krystalicznej pochodnej kwasu ftalamidowego.
2. Ogólna wydajność procesu wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny przez nowe pochodne kwasu ftalamidowego jest znacznie wyższa niż w dotychczasowej praktyce, ponieważ unika się wydzielania zasady amlodypinowej.
3. Cała procedura pracy według niniejszego wynalazku jest znacznie krótsza i prostsza od opisanych z dotychczasowej praktyki.
4. Sposób według niniejszego wynalazku można łatwo zastosować w skali przemysłowej.
5. Fakt, że końcowe produkty pośrednie wytwarza się sposobem według wynalazku selektywnie i wydziela w czystej, krystalicznej postaci, jest wysoce korzystny dla celów praktyki dobrego wytwarzania, która jest istotna w przypadku czynnego składnika farmaceutycznego.
6. Można uniknąć stosowania hydrazyny lub metyloaminy, które to odczynniki są szkodliwe dla zdrowia i środowiska, ponieważ jest niepotrzebne usuwanie zabezpieczenia grupy aminowej.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku bez jego ograniczania.
P R Z Y K Ł A D 1
Benzenosulfonian amlodypiny
Z 2-[/2-N-(2-karboksybenzoilo)aminoetoksy/metylo)]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (3,9 g) utworzono zawiesinę w mieszaninie wody (100 cm3) i acetonitrylu (60 cm3) w atmosferze argonu w pokojowej temperaturze i dodano kwas benzenosulfonowy (1,2 g) w roztworze wody (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez okres od 3 do 4 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik i wykrystalizowano produkt przez ochłodzenie, następnie odsączono go i przemyto wodą. Uzyskano tytułowy produkt (3,5 g; 87%), który przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i metanolu. Temperatura topnienia: 200-204°C. TLC (żel krzemionkowy, Merck 5719), Rf: 0,31 (pirydyna/kwas octowy/woda/octan etylu 16/5/9/70).
P R Z Y K Ł A D 2
Benzenosulfonian amlodypiny
Z sodowej soli 2-[/2-N-(2-karboksybenzoilo)aminoetoksy/metylo]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (5,8 g) sporządzono w atmosferze argonu zawiesinę w mieszaninie wody destylowanej (120 cm3) i acetylonitrylu (70 cm3), a następnie do tej mieszaniny dodano kwas benzenosulfonowy (3,5 g) w roztworze wody destylowanej (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70-80°C przez okres od 3 do 4 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika wykrystalizowano tytułowy związek (5,5 g) przez ochłodzenie. Ten tytułowy związek przekrystalizowano z etanolu, uzyskując 4,5 g (80%) oczyszczonego produktu.
P R Z Y K Ł A D 3
2-[/2-N-(2-karboksybenzoilo)aminoetoksy/metylo]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyna (wzór II, w którym X oznacza wodór)
a) Wytwarzanie z wodorotlenkiem potasu
Z 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydyny (10,8 g) sporządzono zawiesinę w izopropanolu (80 cm3), a następnie do tej zawiesiny dodano roztwór wodorotlenku potasu (1,6 g) w wodzie (40 cm3) podczas mieszania w pokojowej temperaturze w atmosferze azotu przez okres od 3 do 4 godzin. Podczas chłodzenia lodem dodano 1 N roztwór kwasu chlorowodorowego (28 cm3) i odsączono strącony produkt oraz przemyto wodą. Uzyskano tytułowy związek (10,9 g, 98%). Temperatura topnienia: 167-169°C. TLC (żel krzemionkowy) Rf: 0,29 (benzen/metanol 14/3).
Charakterystyka 1H NMR
Przyrząd: Varian UNITYINOVA 500 (500 MHz dla 1H): [D6] DMSO jako rozpuszczalnik, TMS jako wewnętrzny wzorzec; (30°C).
d: 1,10 t (3H, OCH2CH3); 2,22 s (3H, CH3); 3,43-3,48 m (2H, OCH2-CH2NH); 3,50 s (3H, OCH3); 3,56-3,65 m (2H) (2H, OCH2-CH2NH); 3,92-4,10 m (2H) [OCH2CH3]; 4,58 d (1H) i 4,67 d (1H) [-CH2O-]; 5,31 s (1H) [CH]: 7,11 td (1H), 7,21 td (1H), 7,26 dd (1H), 7,34 dd (1H), 7,42 dd (1H), 7,51 td (1H), 7,57 td (1H), 7,78 dd (1H) [ArH]; 8,41 t (1H) i 8,43 s (1H) [2 x NH]; 12,90 szeroki s [COOH].
PL 194 193 B1
b) Wytwarzanie z wodorotlenkiem sodu
Z 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydyny (6,5 g) sporządzono zawiesinę w izopropanolu (20 cm3) w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu, a następnie do tej zawiesiny dodano 1 n roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez okres od 3 do 4 godzin. Po odparowaniu izopropanolu ochłodzono pozostałość w lodzie i dodano 1 N roztwór kwasu chlorowodorowego. Uzyskano tytułowy związek (6,4 g, 96%). Temperatura topnienia: 165,5-166°C.
c) Wytwarzanie z wodorotlenkiem litu
Z 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydyny (2,7 g) sporządzono zawiesinę w izopropanolu (20 cm3) w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu, a następnie do tej zawiesiny dodano wodorotlenek litu (0,4 g) w wodzie (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez okres od 2 do 3 godzin. Po odparowaniu izopropanolu ochłodzono ją w lodzie i dodano 1 n roztwór kwasu chlorowodorowego. Uzyskany tytułowy związek (2,6 g, 93%). Temperatura topnienia: 165,5-166°C.
d) Wytwarzanie z tlenkiem wapnia
4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydynę (3,0 g) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (30 cm3) i wody (20 cm3) i do tej mieszaniny dodano podczas mieszania tlenek wapnia (0,31 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze, a następnie ochłodzono ją w lodzie i dodano 1 N roztwór kwasu chlorowodorowego. Po odparowaniu tetrahydrofuranu odsączono krystaliczny produkt i przemyto wodą. Uzyskano tytułowy związek (3,0 g, 97%). Temperatura topnienia: 165,5-166°C.
e) Wytwarzanie z wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym
4-(2-chiorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydynę (3,0 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 cm3) i do mieszaniny reakcyjnej dodano 25% wodorotlenek tetrametyloamoniowy (4,0 cm3) w wodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie zakwaszono tę mieszaninę reakcyjną 2 N roztworem kwasu chlorowodorowego (6 cm3). Po odparowaniu tetrahydrofuranu w próżni pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego, uzyskując tytułowy związek (3,0 g; 97%). Temperatura topnienia: 165-166°C.
P RZ YK ŁA D 4
Sodowa sól 2-[/2-N-(2-karboksybenzoilo)-aminoetoksy/metylo]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny
Z 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metylo]-1,4-dihydropirydyny (6,5 g) sporządzono zawiesinę w izopropanolu (20 cm3) w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu, a następnie dodano 1 n roztwór wodorotlenku sodowego (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez okres od 3 do 4 godzin. Utworzył się czysty roztwór. Odparowano rozpuszczalnik i olejową pozostałość krystalizowano z wody, odsączono i przemyto wodą, uzyskując tytułowy związek (6,9 g). Temperatura topnienia: 140-146°C. TLC (żel krzemionkowy) Rf: 0,72 (pirydyna, kwas octowy, woda, octan etylu 16/5/9/70).
P RZ YK ŁA D 5
Wytwarzanie tabletek zawierających benzenosulfonian amlodypiny
Bezwodny wodorofosforan wapnia (315 g) i mikrokrystaliczną celulozę (525 g, 90 μm) miesza się i przenosi do bębna. Następnie miesza się benzenosulfonian amlodypiny (70 g) i mikrokrystaliczną celulozę (187,5 g, 50 ^m) i przepuszcza się przez sito do bębna, zawierającego wyżej wymienioną mieszaninę proszkową. Sito używane w poprzednim etapie przepłukuje się mikrokrystaliczną celulozą (525 g, 90 ^m). Do tej mieszaniny dodano bezwodny wodorofosforan wapnia (315 g) i całą tę mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie do tej mieszaniny dodano skrobiowy glikolan sodu (40g), a następnie mieszano przez 6 minut. Wreszcie dodano stearynian magnezu (20 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano przez 3 minuty. Następnie tę mieszaninę proszkową sprasowywano w tabletki konwencjonalnym sposobem.
Sposób ten stosowano do wytwarzania tabletek, zawierających różne stężenia benzenosulfonianowej soli amlodypiny.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny o wzorze znamienny tym, że pochodną kwasu ftalamidowego o wzorze II w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, poddaje się reakcji z kwasem benzenosulfonowym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do reakcji z pochodną kwasu ftalamidowego o wzorze II, w której X ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, stosuje się przynajmniej stechiometryczną ilość lub niewielki nadmiar kwasu benzenosulfonowego.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze.
4. Pochodna kwasu ftalamidowego o wzorze II w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową.
PL 194 193 B1
5. Pochodna według zastrz. 4, znamienna tym, że stanowi 2-[(2-N-(2-karboksybenzoilo)-aminoetoksy)metylo]-4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydynę.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego o wzorze II, w którym X oznacza wodór, metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, znamienny tym, że 4-(2-chlorofenylo)-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-(2-ftalimidoetoksy)metylo-1,4-dihydropirydynę poddaje się reakcji, z co najmniej stechiometryczną ilością lub z niewielkim nadmiarem zasady metalu alkalicznego, zasady metalu ziem alkalicznych lub czwartorzędowej zasady amoniowej, w temperaturze pokojowej, i w razie potrzeby, wytworzony związek o wzorze II, w którym X oznacza metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych lub czwartorzędową grupę amoniową, z wydzielaniem lub bez wydzielania, podaje się reakcji ze stechiometryczną ilością kwasu, przy czym reakcję z kwasem prowadzi się podczas chłodzenia lodem.
7. Zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego o wzorze II, określonej w zastrz. 6, do wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny.
PL99352493A 1999-07-05 1999-07-05 Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego PL194193B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1999/000050 WO2001002360A1 (en) 1999-07-05 1999-07-05 Process for preparing amlodipine benzenesulphonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352493A1 PL352493A1 (en) 2003-08-25
PL194193B1 true PL194193B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=10991279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99352493A PL194193B1 (pl) 1999-07-05 1999-07-05 Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6596874B1 (pl)
EP (1) EP1196383B1 (pl)
JP (1) JP3764386B2 (pl)
KR (1) KR100585442B1 (pl)
CN (1) CN1141297C (pl)
AT (1) ATE283841T1 (pl)
AU (1) AU777565B2 (pl)
BG (1) BG65657B1 (pl)
CA (1) CA2376540C (pl)
CZ (1) CZ300509B6 (pl)
DE (1) DE69922417T2 (pl)
DK (1) DK1196383T3 (pl)
EA (1) EA004208B1 (pl)
EE (1) EE05398B1 (pl)
ES (1) ES2234272T3 (pl)
HK (1) HK1044151B (pl)
MX (1) MXPA01013407A (pl)
NO (1) NO321714B1 (pl)
NZ (1) NZ517013A (pl)
PL (1) PL194193B1 (pl)
PT (1) PT1196383E (pl)
SK (1) SK285611B6 (pl)
UA (1) UA72768C2 (pl)
WO (1) WO2001002360A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100354806B1 (ko) * 2000-06-21 2002-10-05 한국유나이티드제약 주식회사 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
AR037565A1 (es) * 2001-11-21 2004-11-17 Synthon Bv Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas.
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100467669B1 (ko) * 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
JP2008013489A (ja) * 2006-07-06 2008-01-24 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ベシル酸アムロジピン含有錠剤
EP1975167A1 (en) 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
CN101812014B (zh) * 2010-04-28 2011-08-24 王明 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其制法
CN102993083A (zh) * 2012-12-21 2013-03-27 王学军 一种苯磺酸氨氯地平的制备方法
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
DE19738943B4 (de) 1997-09-05 2008-01-03 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Bestimmung von Eigenschaften eines Stahls

Also Published As

Publication number Publication date
AU4923799A (en) 2001-01-22
ATE283841T1 (de) 2004-12-15
CN1141297C (zh) 2004-03-10
US6596874B1 (en) 2003-07-22
CA2376540C (en) 2007-03-13
BG106164A (en) 2002-07-31
DK1196383T3 (da) 2005-02-21
PT1196383E (pt) 2005-03-31
MXPA01013407A (es) 2003-09-04
JP3764386B2 (ja) 2006-04-05
DE69922417D1 (de) 2005-01-05
HK1044151B (zh) 2004-09-10
NZ517013A (en) 2003-08-29
NO321714B1 (no) 2006-06-26
EA004208B1 (ru) 2004-02-26
JP2003503477A (ja) 2003-01-28
EE200100686A (et) 2003-04-15
PL352493A1 (en) 2003-08-25
EE05398B1 (et) 2011-04-15
EP1196383B1 (en) 2004-12-01
HK1044151A1 (en) 2002-10-11
AU777565B2 (en) 2004-10-21
KR100585442B1 (ko) 2006-06-02
CZ20014690A3 (cs) 2002-04-17
WO2001002360A1 (en) 2001-01-11
KR20020022760A (ko) 2002-03-27
UA72768C2 (en) 2005-04-15
CZ300509B6 (cs) 2009-06-03
CN1352634A (zh) 2002-06-05
NO20020029L (no) 2002-03-05
EA200200125A1 (ru) 2002-06-27
ES2234272T3 (es) 2005-06-16
NO20020029D0 (no) 2002-01-04
EP1196383A1 (en) 2002-04-17
SK22002A3 (en) 2002-05-09
DE69922417T2 (de) 2005-12-01
SK285611B6 (sk) 2007-04-05
CA2376540A1 (en) 2001-01-11
BG65657B1 (bg) 2009-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
PL194193B1 (pl) Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego
RU2163597C2 (ru) Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина)
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
SK288022B6 (sk) Process for preparing tropenol
EP0000826A1 (en) Diorthosubstituted benzene derivatives, especially for use in a method of therapy, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0521105B2 (pl)
WO2005023769A1 (en) Process for the preparation of amlodipine salts
WO2008082041A1 (en) Process for preparing lercanidipine hydrochloride
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
US7153970B2 (en) High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
JP2000515855A (ja) ジヒドロピリジン類の製造方法
PT86440B (pt) Processo para a preparacao de novas aralquil-1,4-di-hidropiridinas e de preparacoes farmaceuticas que as contem
JPH0717645B2 (ja) 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにこれらの化合物を有効成分とする循環器系作用剤