ES2236018T3 - Utilizacion de compuestos 4-amino-1-fenibutan-2-ol sustituidos como medicamentos. - Google Patents
Utilizacion de compuestos 4-amino-1-fenibutan-2-ol sustituidos como medicamentos.Info
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Abstract
Utilización de al menos un compuesto 4-amino-1-fenilbutan-2-ol sustituido de fórmula general I **(Fórmula)** donde el grupo A representa un grupo arilo o heteroarilo, los grupos R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R1 y R2 juntos forman un anillo (CH2)2-6, el cual también puede estar sustituido con fenilo, los grupos R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un arilo o un arilo unido mediante un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o R3 y R4 juntos representan (CH2)3-6 o CH2CH2OCH2CH2, los grupos R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, representan H, F, Cl, Br, I, CF3, OR8, SO2CH3, SO2CF3, fenilo, CN, NO2 o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; representando R8 H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido mediante un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, en forma de racemato, enantiómeros, diastereoisómeros o las bases correspondientes o sus sales correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles como reguladores para el receptor ORL1 (similar al receptor opioide) del sistema ligando nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1, para la preparación de un medicamento para la ansiolisis o para la diuresis o para el tratamiento de la hipotensión o de la hipertensión o de la demencia senil o de la enfermedad de Alzheimer o de disfunciones cognitivas en general o del tinnitus o de la sordera o de la epilepsia o la obesidad o de la caquexia.
Description
Utilización de compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos como medicamentos.
La invención se refiere al uso de compuestos de
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos, en forma de racematos, enantiómeros, diastereoisómeros
o sus correspondientes bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles, como reguladores del sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1
en la preparación de medicamentos.
El heptadecapéptido
nociceptina/orfanina-FQ es un ligando endógeno de
los receptores ORL1 (análogo al receptor opioide) (Meunier y col.,
Nature 377, 1995, pp. 532-535), el cual pertenece a
la familia de los receptores opioides y se encuentra en diversas
regiones del cerebro y de la médula espinal (Mollereau y col., FEBS
Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland y col.,
Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221).
Este péptido se caracteriza por una alta afinidad, con un valor
K_{d} de aproximadamente 56 pM (Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51,
pp. 816-824) y por un alto grado de selectividad
hacia el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los
receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de
aminoácidos del péptido nociceptina/orfanina-FQ
tiene una gran similitud con las correspondientes de los péptidos
opioides conocidos. La activación del receptor, inducida por el
péptido nociceptina/orfanina-FQ, conduce, mediante
acoplamiento con las proteínas G_{i/o}, a la inhibición de la
adenilato-ciclasa (Meunier y col., Nature 377, 1995,
pp. 532-535). Las similitudes funcionales de los
receptores opioides \mu, \kappa y \delta con el receptor ORL1
en lo referente a la activación del canal de potasio (Matthes y
col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450; Vaughan
y col., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611)
y la inhibición de los canales de calcio de tipo L-, N- y P/Q
también están presentes a nivel celular (Conner y col., Br. J.
Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col.,
J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).
Después de su administración
intercerebroventricular, el péptido
nociceptina/orfanina-FQ exhibe una actividad
pronociceptiva e hiperalgésica en diversos modelos de animales
(Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794;
Hara y col., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp.
401-408). Estos resultados se pueden explicar como
inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En está
conexión, también ha sido posible demostrar una actividad
ansiolítica del péptido nociceptina/orfanina-FQ
(Jenk y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 94, 1997,
14854-14858).
Por otra parte también ha sido posible mostrar,
en diversos modelos animales, un efecto antinociceptivo del péptido
nociceptina/orfanina-FQ, especialmente después de
administración intratecal. El péptido
nociceptina/orfanina-FQ inhibe la actividad de las
neuronas de los ganglios de la raíz dorsal estimulados con kainato o
glutamato (Shu y col., Neuropeptides, 32, 1998, pp.
567-571) o neuronas de la médula espinal estimuladas
con glutamato (Faber y col., Br. J. Pharmacol, 119, 1996, pp.
189-190); tiene una acción antinociceptiva en la
prueba de golpes suaves en la cola en ratones (King y col.,
Neurosci. Lett. 223, 1997, 113-116), en el modelo de
reflejos flexores en ratas (Xu y col., NeuroReport, 7, 1996,
2092-2094) y en la prueba de formalina en ratas
(Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1197, pp.
249-254). También pudo demostrarse actividad
antinociceptiva del péptido nociceptina/orfanina-FQ
en modelos de dolor neuropático (Yamamoto y
Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), lo cual
es particularmente interesante en cuanto a que la efectividad del
péptido nociceptina/orfanina-FQ se incrementa
después de la axotomía de los nervios de la médula espinal. Esto es
contrario a los opioides convencionales, cuya efectividad disminuye
en esas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp.
9685-9694).
El sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1
está involucrado además en la regulación de otros procesos
fisiológicos y patofisiológicos. Estos incluyen, entre otros, el
aprendizaje y la formación de la memoria (Sandin y col., Eur. J.
Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad de
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864), la toma de alimentos (Pomonis y col.,
NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), la regulación de
la tensión sanguínea (Gumusel y col., Life Sci., 60, 1997, pp.
141-145; Campion y Kadowitz, Biochem. Biophys. Res.
Comm., 234, 1997, pp. 309-312), epilepsia (Gutiérrez
y col., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 28th
Ann. Meeting, Los Angeles, 7-12 de Noviembre de
1998) y diuresis (Kapista y col., Life Sciences, 60, 1997, PL
15-21).
Un objetivo de la presente invención es poner a
disposición medicamentos que actúen sobre el sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1
y, por consiguiente, sean adecuados para el tratamiento de la
hipotensión y/o hipertensión y/o la demencia senil y/o la enfermedad
de Alzheimer y/o las disfunciones cognitivas generales y/o
tinnitus, y/o sordera y/o epilepsia y/o obesidad y/o caquexia
y/o para la ansiolisis y/o para la diuresis.
Se ha encontrado que los compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos de fórmula general I, indicada a continuación, tienen
efectos sobre el control de diversos procesos fisiológicos y
patofisiológicos en los cuales está involucrado el sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1.
Los procesos mencionados incluyen, entre otros, el comportamiento
ansiolítico, el aprendizaje y la formación de la memoria, la
regulación de la presión sanguínea, la audición, la toma de
alimentos, la epilepsia y la diuresis.
Por siguiente, un objeto de la presente invención
es el uso de al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituido de fórmula general I
donde
el grupo A representa un grupo arilo o
heteroarilo,
los grupos R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, representan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{1} y
R^{2} juntos forman un anillo
(CH_{2})_{2-6}, el cual también puede
estar sustituido con fenilo,
los grupos R^{3} y R^{4}, idénticos o
diferentes, representan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo o un arilo
unido por medio de un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o
los grupos R^{3} y R^{4} juntos representan
(CH_{2})_{3-6} o
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
los grupos R^{5}, R^{6} y R^{7}, idénticos
o diferentes, representan H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OR^{8},
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, fenilo, CN, NO_{2} o un grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
el grupo R^{8} representa H, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos
de carbono, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo o
heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de
carbono,
en forma de mezcla racémica, enantiómeros,
diastereoisómeros o bases correspondientes o sus sales
correspondientes con ácidos aceptables fisiológicamente, como
reguladores para el sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1.
Bajo la denominación "grupos alquilo" se
entienden también hidrocarburos ramificados, no ramificados y
cíclicos, los cuales también pueden estar sustituidos al menos una
vez, preferentemente con un halógeno y/o con un hidroxilo, en
particular con flúor y/o un hidroxilo. Si está presente más de un
sustituyente, entonces los sustituyentes pueden ser idénticos o
diferentes. Se da preferencia a los grupos alquilo, metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo,
2-metilciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.
Bajo la denominación "grupos arilo" se
entienden también grupos fenilo o naftilo sustituidos al menos una
vez con un grupo OR^{8}-, un halógeno, preferentemente F y/o Cl,
un CN, un NO_{2}, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
con un fenilo, teniendo el grupo R^{8}el significado indicado
anteriormente. Los grupos fenilo también pueden estar condensados
con otros anillos.
Bajo la denominación "grupos heteroarilo" se
entienden también compuestos heterocíclicos insaturados de 5 o 6
miembros que contienen opcionalmente sistemas arilo fusionados,
conteniendo dichos compuestos heterocíclicos al menos un
heteroátomo, preferentemente nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en
particular nitrógeno y/u oxígeno, y pudiendo también estar
opcionalmente sustituidos al menos una vez con un grupo OR^{8}-,
un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CN, un NO_{2}, un
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con un fenilo, teniendo el
grupo R^{8} el significado indicado anteriormente.
Preferentemente, los heteroarilos son furano, tiofeno, pirrol,
piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o
quinazolina.
Se da preferencia a los compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos de fórmula general I donde R^{1} y R^{2} forman
juntos un anillo (CH_{2})_{2-6}, el cual
también puede estar sustituido con fenilo, y donde R^{3} a R^{8}
y A tienen el significado especificado para la fórmula general
I.
También se da preferencia a los compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos de fórmula general I donde A representa un grupo fenilo,
tiofenilo o furilo, bien no sustituido o bien sustituido al menos
una vez, preferentemente con OR^{8}-, F, Cl, Br, un CN, un
NO_{2}, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o con un fenilo, y
R^{1} a R^{8} tienen el significado especificado para la fórmula
general I.
También son preferentes los compuestos de fórmula
general I donde R^{5} a R^{7}, independientemente entre sí,
representan H, un halógeno o un CF_{3}, y R^{1} a R^{4} tienen
el significado especificado para la fórmula general I.
Se da especial preferencia a los compuestos de
fórmula general I donde R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo
ciclohexilo, el cual puede estar sustituido con fenilo, A representa
un grupo fenilo, tiofenilo o furilo, bien no sustituido o bien
sustituido al menos una vez, preferentemente con OR^{8}-, F, Cl,
Br, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o con un grupo
fenilo, y R^{3} a R^{8} tienen el significado especificado para
la fórmula general I.
En particular, se da especial preferencia a los
siguientes compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol:
-
1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y su correspondiente clorhidrato
-
1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y su correspondiente clorhidrato
-
1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y su correspondiente clorhidrato
-
1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y su clorhidrato correspondiente
-
2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
y su clorhidrato correspondiente
-
2-(dimetilaminotiofen-2-ilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
y su clorhidrato correspondiente
-
2-(dimetilaminotiofen-3-ilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
y su clorhidrato correspondiente.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituido de fórmula general I como regulador del sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
hipotensión y/o la hipertensión y/o la demencia senil y/o la
enfermedad de Alzheimer y/o las disfunciones cognitivas en general
y/o el tinnitus y/o la sordera y/o la epilepsia y/o la
obesidad, y/o la caquexia y/o para la ansiolisis y/o para la
diuresis.
También es además objeto de la invención el uso
de al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituido de fórmula general I en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la hipotensión y/o la hipertensión y/o la
demencia senil y/o la enfermedad del Alzheimer y/o las disfunciones
cognitivas en general y/o el tinnitus y/o la sordera y/o la
epilepsia y/o la obesidad y/o la caquexia y/o para la ansiolisis y/o
para la diure-
sis.
sis.
Para la preparación de las formulaciones
farmacéuticas correspondientes se utilizan vehículos, materiales de
carga, disolventes, diluyentes, agentes colorantes y/o aglutinantes
además de al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
de fórmula general I. La elección de los excipientes, así como de
las cantidades de los mismos a utilizar, depende de si el
medicamento debe ser administrado por vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
tópica. Las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas,
gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la
administración oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones
secas fácilmente reconstituibles y también en spray son adecuadas
para la administración parenteral, tópica y por inhalación. Los
compuestos de fórmula general I dispuestos en un depósito, en forma
disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes que
promueven la penetración en la piel, son formas de administración
percutáneas, adecuadas. Las formas de administración para el uso
oral o percutáneo pueden liberar los compuestos de fórmula general I
de forma
retardada.
retardada.
Como sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
de fórmula general I, y/o sus enantiómeros y/o sus
diastereoisómeros, se utilizan preferentemente sus clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, tartratos, embonatos,
formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos, oxalatos, succinatos,
citratos, glutamatos, fumaratos, aspartatos, glutaratos, estearatos,
butiratos, malonatos, lactatos, mesilatos, o mezclas de al menos dos
de estas sales.
La cantidad de ingrediente activo a ser
administrada al paciente varía dependiendo del peso del paciente, el
tipo de administración, la indicación y el grado de gravedad de la
enfermedad. Usualmente se administran de 0,5 a 50 mg/kg de peso
corporal del paciente de al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
de fórmula general
I.
I.
Los compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos de fórmula general I, donde los grupos R^{1} a R^{7}
y A tienen el significado según la fórmula general I, han sido
preparados mediante los procedimientos siguientes:
Por reacción de las bases de Mannich de fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
con los compuestos de Grignard
bencil sustituidos de fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X = MgCl, MgBr, Mgl o
Li,
en un éter alifático, preferentemente dietil éter
y/o tetrahidrofurano, hidrocarburos, preferentemente hexano o
tolueno, o mezclas de hidrocarburos y éteres alifáticos,
preferentemente a temperaturas entre -70ºC y +110ºC, se obtienen,
dependiendo de las condiciones de reacción, preferentemente
alcoholes terciarios con la configuración relativa de la fórmula
general Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo aminoarilmetilo o
bien aminoheteroarilmetilo está en configuración cis con
respecto al grupo hidroxilo si R^{1} y R^{2} forman un sistema
de anillo. En el caso de sistemas de cadena abierta, se obtiene la
estereoquímica relativa análoga, la cual se especifica como
configuración anti. Los compuestos de fórmula general Ia se
pueden obtener en forma de diastereoisómeros puros mediante
separación por cromatografía en columna o mediante cristalización de
sus sales, por ejemplo de sus
clorhidratos.
Las bases de Mannich de fórmula general II se
pueden obtener siguiendo procedimientos conocidos en la bibliografía
(Houben-Weyl- Methoden der Organischen Chemie, E21b,
1995, pp. 1925-1929), haciendo reaccionar enaminas
de fórmula general IV
con una sal de iminio de fórmula
general
V
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y representa preferentemente
Cl^{-}; AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o
l^{-}.
Las enaminas de fórmula general IV se obtienen
siguiendo procedimientos conocidos en la bibliografía, haciendo
reaccionar cetonas de fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
con aminas secundarias,
preferentemente dimetilamina, pirrolidina, piperidina o morfolina
(Acta Chem. Scand. B 38, 1984, pp. 49-53). Las sales
de iminio de fórmula general V se preparan mediante procedimientos
conocidos en la bibliografía, haciendo reaccionar aminales de la
fórmula general
VII
con cloruros de ácido, por ejemplo
cloruro de acetilo o cloruro de tionilo
(Houben-Weyl-Methoden der
Organischen Chemie, E21b, 1995, pp. 1925-1929). Las
sales de iminio de fórmula general V no tienen que aislarse, sino
que se pueden producir in situ y se pueden hacer reaccionar
con las enaminas de fórmula general IV para formar las bases de
Mannich de fórmula general II (Angew. Chem. 106, 1994, pp.
2531-2533). Debido a la tautomería
enamina-imina, análoga a la tautomería
ceto-enol, también es posible utilizar las iminas de
fórmula general VIII en lugar de las enaminas de fórmula general
IV
Como alternativa, cetonas de fórmula general VI
también se pueden hacer reaccionar directamente con sales de iminio
de fórmula general V.
Sin embargo, las bases de Mannich de fórmula
general II también se pueden preparar directamente haciendo
reaccionar las enaminas de fórmula general IV con aldehídos
aromáticos o heteroaromáticos de fórmula general IX
y aminas secundarias de fórmula
general HNR^{3}R^{4} (XI), también en forma de sus clorhidratos
correspondientes HNR^{3}R^{4}\cdotHCl, preferentemente en
presencia de trietilamina, clorotrimetilsilano y yoduro de sodio
(Synlett 1997, pp.
974-976).
Por medio de los procedimientos descritos
anteriormente se obtienen las bases de Mannich de fórmula general
II, dependiendo de las condiciones de reacción, preferentemente con
la configuración relativa de la fórmula general IIa
donde el grupo amino está en
configuración anti con respecto a R^{1}. Dichos compuestos
de fórmula general IIa se pueden obtener en forma de
diastereoisómeros puros mediante cristalización, también de sus
sales, por ejemplo de sus clorhidratos, o mediante separación por
cromatografía.
Por otra parte, la preparación de las bases de
Mannich de fórmula general II mediante adición 1,4 de aminas
secundarias de fórmula general XI a enonas de fórmula general X
que se obtienen de la condensación
aldólica de cetonas de fórmula general VI con aldehídos aromáticos o
heteroaromáticos de fórmula general IX, se desarrolla de una manera
menos estereoselectiva (patente US- 4,017,637). Por consiguiente,
dicho procedimiento es adecuado para la preparación de los otros
estereoisómeros
posibles.
Si se utilizan aminas quirales para la
preparación de enaminas de fórmula general IV o iminas de fórmula
general VIII, entonces se pueden obtener bases de Mannich desde
enantioméricamente enriquecidas a enantioméricamente puras de
fórmula general II en la reacción de Mannich subsecuente
(Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie,
E21b, 1995, pp. 1925-1929).
Compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
de fórmula general I que contienen un fenol se preparan,
preferentemente, a partir de compuestos éter metílico
correspondientes utilizando hidruro de isobutilaluminio en un
hidrocarburo aromático, preferentemente tolueno, a una temperatura
de 60 a 130ºC (Synthesis 1975, pp. 617-630).
Se han estudiado los compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
de fórmula general I mediante un ensayo de unión de receptores
utilizando
^{3}H-nociceptina/orfanina-FQ con
membranas de células CHO-ORL^{1} recombinantes.
Este sistema de prueba se llevó a cabo siguiendo el método expuesto
por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina-FQ en
dichas pruebas fue de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a
cabo utilizando, en cada caso, 20 \mug de proteína de membrana por
lote de 200 \mul en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1
mM. La unión al receptor ORL1 se determinó utilizando 1 mg de
esferas WGA-SPA en cada caso
(Amersham-Pharmacia, Freiburg) mediante incubación
del lote durante una hora a temperatura ambiente y medición
subsecuente en un contador de centelleo Trilux (Wallac, Finnland).
La afinidad se muestra como valor K_{i}.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
invención pero no limitan el concepto general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos preparados no
están optimizados.
Ninguna de las temperaturas está corregida.
Se utilizó gel de sílice 60
(0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt
como fase estacionaria para la cromatografía en columna.
Las investigaciones mediante cromatografía de
capa delgada se llevaron a cabo utilizando placas prerrevestidas de
HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las relaciones de mezcla de los eluyentes para
todos los procedimientos de cromatografía se expresan siempre en
volumen/volumen.
% en Vol. significa porcentaje en volumen y % en
m significa porcentaje en masa.
La expresión temperatura ambiente significa de 20
a 25ºC.
Primer
paso
Se disolvieron 10 g (56 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametil-C-fenilmetanodiamina
(J. Am. Chem. Soc. 77, 1955, pp. 1114-1116) en 100
ml de dietil éter y se enfriaron a 0ºC en un baño de hielo. Se
adicionaron gota a gota 4,0 ml (56 mmol) de cloruro de acetilo bajo
nitrógeno. Después de las primeras gotas precipitó una sal blanca,
la temperatura se elevó ligeramente. Después de 15 horas a
temperatura ambiente, el líquido se decantó y el sólido se lavó tres
veces con 100 ml de dietil éter cada vez, se filtró sobre frita
gaseosa protectora bajo nitrógeno y se secó en bomba de vacío de
aceite hasta que se alcanzó un peso constante. De esta manera se
obtuvieron 7,7 g de cloruro de
bencilidendimetil-amonio (correspondiente al 81%
del rendimiento teórico calculado).
Segundo
paso
Se disolvieron 7,1 ml (44 mmol) de
1-(pirrolidin)-1-ciclohexeno en 45
ml de diclorometano y se enfriaron a -70ºC, bajo nitrógeno, con un
baño de hielo seco/isopropanol. Se adicionaron agitando 7,5 g (44
mmol) del cloruro de bencilidenmetil-amonio del paso
1, la mezcla se calentó a -30ºC en el transcurso de dos a tres horas
y se almacenó a esa temperatura durante 15 horas. Para la
preparación, se adicionaron 60 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado y entonces se agitó durante 5 minutos. La mezcla se
lavó a temperatura ambiente con 50 ml de dietil éter; se adicionaron
440 ml de una disolución de amoníaco (25% en volumen) a la fase
acuosa y la mezcla se extrajo rápidamente tres veces con 150 ml de
dietil éter cada vez. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio sin suministro de calor (de 500 a 10 mbar). De
esta manera se obtuvieron 10,1 g de base cruda (que corresponden a
un 99,5% del rendimiento teórico calculado).
Se disolvieron 9,81 g (42,4 mmol) de la base
cruda en 83 ml de 2-butanona y se adicionaron
sucesivamente 0,76 ml (42,2 mmol) de agua y 5,36 ml (42,4 mmol) de
clorotrimetilsilano. El conjunto se almacenó a temperatura ambiente
durante 15 horas, el sólido precipitado se succionó, se lavó poco a
poco con dietil éter y se secó bajo bomba de vacío de aceite hasta
que se alcanzó un peso constante. De esta manera se obtuvieron 8,92
g de clorhidrato de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona
(que corresponden a un 79% del rendimiento teórico calculado).
Tercer
paso
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de
magnesio en 15 ml de dietil éter puro. Se adicionaron gota a gota
2,0 ml (15,6 mmol) de cloruro de 2-clorobencilo
disuelto en 15 ml de dietil éter de tal manera que la mezcla de
reacción hirvió ligeramente. Después de la adición, se siguió
agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0
g (13,0 mmol) de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona
preparada según el paso 2 en 15 ml de dietil éter, se adicionó gota
a gota al reactivo de Grignard enfriando en baño de hielo, y se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente.
Para la preparación, se adicionaron 30 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio enfriando en baño de hielo,
y la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con 60 ml
de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,50 g de
base cruda (que corresponden a un 97% del rendimiento teórico
calculado), a partir de la cual precipitó el clorhidrato según el
Ejemplo 1 (segundo paso) utilizando clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona. La base se liberó de la misma utilizando
40 ml de agua y 5 ml de una disolución de hidróxido sódico (32% en
masa), se extrajo tres veces con 40 ml de dietil éter cada vez, los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10
mbar). Se obtuvieron 2,90 g de base cruda, que se adicionaron a una
columna de 3,5 x 15 cm rellena con gel de sílice. La elución con
acetato de etilo/n-hexano 2:5 produjo 1,59 g de la
base, a partir de la cual se obtuvieron, según el Ejemplo 1 (segundo
paso) y utilizando clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona, 1,75 g de clorhidrato de
1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
(que corresponden a un 34% del rendimiento teórico calculado), el
cual se descompone a partir de 130ºC.
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de
magnesio en 15 ml de dietil éter puro. Se adicionaron gota a gota
2,0 ml (15,6 mmol) de cloruro de 3-clorobencilo
disuelto en 15 ml de dietil éter de tal manera que la mezcla de
reacción hirvió ligeramente. Después de la adición, se continuó
agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0
g (13,0 mmol) de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona
preparada según el Ejemplo 1 en 15 ml de dietil éter, se adicionó
gota a gota al reactivo de Grignard enfriando en baño de hielo y se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 30 ml de una
disolución saturada de cloruro amónico enfriando en baño de hielo y
la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con 60 ml de
acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,55 g de
base cruda (que corresponde a un 98% del rendimiento teórico
calculado), a partir de la cual precipitó un clorhidrato siguiendo
el Ejemplo 1 (segundo paso) con clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona. La base se liberó de la misma utilizando
40 ml de agua y 5 ml de una disolución de hidróxido de sodio (32% en
masa), se extrajo tres veces con 40 ml de dietil éter cada vez, los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10
mbar).
Se obtuvieron 2,87 g de base cruda, a la cual se
adicionaron 5 ml de acetato de etilo/n-hexano 2:5.
El residuo insoluble se filtró y se secó. Se obtuvieron 2,11 g de
base, a partir de la cual precipitaron, siguiendo el Ejemplo 1
(segundo paso), con clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona, 1,68 g de clorhidrato de
1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
(que corresponden a un 33% del rendimiento teórico calculado) y con
un punto de fusión de 185-188ºC.
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de
magnesio en 15 ml de dietil éter puro. Se adicionaron gota a gota
1,99 g (15,6 mmol) de bromuro de 4-clorobencilo
disuelto en 15 ml de dietil éter de tal manera que la mezcla de
reacción hirvió ligeramente. Después de la adición se continuó
agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0
g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona
preparada según el Ejemplo 1 en 15 ml de dietil éter, se adicionó
gota a gota al reactivo de Grignard enfriando en baño de hielo y se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 30 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio enfriando en baño de hielo
y la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con 60 ml
de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,48 g de
base cruda (que corresponden a un 97% del rendimiento teórico
calculado).
A partir de la base cruda se obtuvieron,
siguiendo el Ejemplo 1 (segundo paso) utilizando
clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, 1,74 g de
clorhidrato de
1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)-1-ciclohexanol
(que corresponden a un 34% del rendimiento teórico calculado), el
cual se descompone a partir de 208ºC.
Se agitaron 0,29 g (11,9 mmol) de virutas de
magnesio en 5 ml de dietil éter puro. Se adicionaron gota a gota
2,47 g (11,9 mmol) de bromuro de
3,4-difluorobencilo disuelto en 10 ml de dietil éter
de tal manera que la mezcla de reacción hirvió ligeramente. Después
de la adición, se continuó agitando durante una hora a temperatura
ambiente. Se disolvieron 2,30 g (9,9 mmol) de la
2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona, preparada según el
Ejemplo 1, en 10 ml de dietil éter, se adicionó gota a gota al
reactivo de Grignard enfriando en baño de hielo y se agitó durante
15 horas a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 15 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio enfriando en baño de hielo
y la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con 15 ml
de dietil éter cada vez. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,58 g de una
base cruda (que corresponden a un 100% del rendimiento teórico
calculado), a partir de la cual precipitó un clorhidrato siguiendo
el Ejemplo 1 (segundo paso) con clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona. La base se liberó de la misma con 30 ml
de agua y 10 ml de una disolución de amoníaco (25% en volumen), se
extrajo tres veces con 20 ml de dietil éter cada vez, los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se
obtuvieron 2,31 g de base cruda (65% del rendimiento teórico), a
partir de la cual precipitaron, según el Ejemplo 1 (segundo paso),
con clorotrimetilsilano /agua en 2-butanona, 2,0 g
de clorhidrato de
1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
(que corresponden a un 51% del rendimiento teórico calculado), con
un punto de fusión de 185-188ºC.
Primer
paso
Se adicionaron agitando 32,1 g (283 mmol) de
clorhidrato de dimetilamina recién secado a 620 ml (620 mmol) de una
disolución de yoduro de sodio (1M en acetonitrilo) enfriada a 0ºC en
baño de hielo; se adicionaron gota a gota 79 ml (565 mmol) de
trietilamina y 79 ml (620 mmol) de clorotrimetilsilano y la mezcla
se agitó entonces durante una hora a temperatura ambiente. Enfriando
con hielo se adicionaron 30,0 g (283 mmol) de benzaldehído y se
siguió agitando durante una hora más a temperatura ambiente. La
mezcla se enfrió nuevamente a 0ºC en baño de hielo, se adicionaron
42,7 g (283 mmol) de
1-(pirrolidin)-1-ciclohexeno, y la
mezcla se agitó durante dos horas más a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron al sistema 420
ml de ácido clorhídrico semiconcentrado enfriando con hielo, la
mezcla se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 420 ml de
dietil éter cada vez y se alcalinizó (pH aproximado de 9) con 1.060
ml de una disolución diluida de amoniaco (5% en volumen). La mezcla
se extrajo tres veces con 420 ml de dietil éter cada vez, los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10
mbar) sin suministrar calor. Se obtuvieron 54,1 g de
2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanona (que corresponden a un 83%
del rendimiento teórico calculado).
Segundo
Paso
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de
magnesio en 10 ml de dietil éter puro. Se adicionaron gota a gota
3,03 g (15,6 mmol) de trifluoruro de
3-clorometilbenceno disuelto en 10 ml de dietil éter
de tal manera que la mezcla de reacción hirvió ligeramente. Después
de la adición, se continuó agitando durante una hora a temperatura
ambiente. Se disolvieron 3,00 g (13,0 mmol) de
2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el
paso 1 en 15 ml de dietil éter, se adicionó gota a gota al reactivo
de Grignard enfriando en baño de hielo y se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 20 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio enfriando en baño de hielo
y la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con 20 ml
de dietil éter cada vez. Los extractos orgánicos, combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,90 g de base
cruda (que corresponden a un 96% del rendimiento teórico calculado),
a partir de la cual se obtuvieron, de acuerdo con el Ejemplo 1
(segundo paso), con clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona, 3,16 g de clorhidrato de
2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
(que corresponden a un 57% del rendimiento teórico calculado) con un
punto de fusión de 184-186ºC.
Primer
paso
Se adicionaron agitando 4,36 g (53,5 mmol) de
clorhidrato de dimetilamina recién secado a 118 ml (118 mmol) de una
disolución de yoduro de sodio (1M en acetonitrilo) enfriada a 0ºC
con un baño de hielo; se adicionaron gota a gota 15 ml (107 mmol) de
trietilamina y 15 ml (118 mmol) de clorotrimetilsilano, y la mezcla
se agitó entonces durante una hora a temperatura ambiente. Enfriando
con hielo se adicionaron 6,0 g (53,5 mmol) de
tiofen-2-carboxaldehído, y la
agitación se siguió durante una hora más a temperatura ambiente. La
mezcla se enfrió nuevamente a 0ºC con un baño de hielo, se
adicionaron 8,6 ml (53,5 mmol) de
1-(pirrolidin)-1-ciclohexeno y la
mezcla se agitó durante dos horas más a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 80 ml de ácido
clorhídrico semiconcentrado al sistema enfriando con hielo, la
mezcla se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 80 ml de
éter cada vez, y se alcalinizó (pH aproximado de 9) con 200 ml de
solución diluida de amoníaco (5% en volumen). La mezcla se extrajo
tres veces con 80 ml de éter cada vez, los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se
obtuvieron 8,09 g de base cruda de
2-(dimetilaminotiofen-2-ilmetil)ciclohexanona
(63,7% del rendimiento teórico).
Segundo
paso
Se agitaron 0,31 g (12,6 mmol) de virutas de
magnesio en 10 ml de éter puro. Se adicionaron gota a gota 2,46 g
(12,6 mmol) de trifluoruro de 3-clorometilbenceno
disuelto en 10 ml de éter de tal manera que la mezcla de reacción
hirvió ligeramente. Cuando se completó la adición, se continuó
agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se disolvieron
2,50 g (10,5 mmol) de la
2-(dimetilaminotiofen-2-ilmetil)ciclohexanona
preparada según el paso 1 en 10 ml de éter, se adicionó gota a gota
al reactivo de Grignard enfriando en baño de hielo y se agitó
durante 15 horas a temperatura ambiente.
Para la preparación se adicionaron 15 ml de una
disolución saturada de cloruro de amonio enfriando con un baño de
hielo y la mezcla se extrajo tres veces a temperatura ambiente con
20 ml de éter cada vez. Los extractos orgánicos, combinados se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un
evaporador rotatorio (de 500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,33 g de
base cruda (que corresponden a un 79,6% del rendimiento teórico
calculado), a partir de la cual precipitó un clorhidrato de acuerdo
con el Ejemplo 1 (tercer paso) utilizando clorotrimetilsilano/agua
en 2-butanona. La base se liberó de la misma
utilizando 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoníaco (25%
en volumen), se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada vez, los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio (de 500 a 10
mbar). Se obtuvieron 0,63 g de una base cruda (15,0% del rendimiento
teórico) a partir de la cual se obtuvieron, siguiendo el Ejemplo 1
(segundo paso), utilizando clorotrimetilsilano/agua en
2-butanona, 0,39 g del clorhidrato de
2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil]-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
(8,5% del rendimiento teórico), el cual se descompone a partir de
98ºC.
De la forma descrita en el Ejemplo 6 se preparó
la
2-(dimetilaminotiofen-3-ilmetil)ciclohexanona,
primero a partir de clorhidrato de dimetilamina,
tiofen-3-calbaldehído y
1-(pirrolidin)-1-ciclohexeno, y
luego mediante la reacción con trifluoruro de
3-clorometilbenceno en una reacción de Grignard y
precipitación subsecuente del clorhidrato, obteniéndose el
clorhidrato de
2-(dimetilaminotiofen-3-ilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol.
Para cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1
a 7 se determinó la afinidad por el receptor ORL1 de acuerdo con los
estudios moleculares y farmacológicos mencionados. Los valores
K_{i} correspondientes se indican en la Tabla 1 siguiente.
| Ejemplo | Ensayo de unión a ORL1 |
| K_{i} (\muM) | |
| 1 | 6,00 |
| 2 | 2,10 |
| 3 | 1,70 |
| 4 | 1,90 |
| 5 | 0,90 |
| 6 | 0,60 |
| 7 | 0,33 |
Claims (6)
1. Utilización de al menos un compuesto
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituido de fórmula general I
donde
el grupo A representa un grupo arilo o
heteroarilo,
los grupos R^{1} y R^{2}, idénticos o
diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{1} y
R^{2} juntos forman un anillo
(CH_{2})_{2-6}, el cual también puede
estar sustituido con fenilo,
los grupos R^{3} y R^{4}, idénticos o
diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
preferentemente un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un arilo o un
arilo unido mediante un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono,
o R^{3} y R^{4} juntos representan
(CH_{2})_{3-6} o
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
los grupos R^{5}, R^{6} y R^{7}, idénticos
o diferentes, representan H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OR^{8},
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, fenilo, CN, NO_{2} o un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; representando R^{8} H, un
grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, un arilo, un heteroarilo o un arilo o
heteroarilo unido mediante un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de
carbono,
en forma de racemato, enantiómeros,
diastereoisómeros o las bases correspondientes o sus sales
correspondientes de ácidos fisiológicamente compatibles como
reguladores para el receptor ORL1 (similar al receptor opioide) del
sistema ligando
nociceptina/orfanina-FQ-receptor-ORL1,
para la preparación de un medicamento para la ansiolisis o para la
diuresis o para el tratamiento de la hipotensión o de la
hipertensión o de la demencia senil o de la enfermedad de Alzheimer
o de disfunciones cognitivas en general o del tinnitus o de
la sordera o de la epilepsia o la obesidad o de la caquexia.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo (CH_{2})_{2-6}, el cual también
puede estar sustituido con fenilo, y R^{3} a R^{8} y A tienen el
significado según la reivindicación 1.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque A representa un grupo fenilo, tiofenilo
o furilo, bien no sustituido o sustituido al menos una vez
preferentemente con OR^{8}-, con F, Cl, Br, un CN, un NO_{2}, un
grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con un fenilo, y R^{1}
a R^{8} tienen el significado según la reivindicación 1.
4. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{5} a R^{7}, idénticos o
diferentes, representan H, un halógeno o un grupo CF_{3} y R^{1}
a R^{4} tienen el significado según la reivindicación 1.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} y R^{2} juntos forman un
anillo ciclohexilo, el cual también puede estar sustituido con
fenilo, A representa un grupo fenilo, tiofenilo o furilo, bien no
sustituido o sustituido al menos una vez preferentemente con
OR^{8}-, F, Cl, Br, un grupo CN, NO_{2}, un grupo alquilo de 1 a
6 átomos de carbono o con un fenilo, y R^{3} a R^{8} tienen el
significado según la reivindicación 1.
6. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque como compuestos
4-amino-1-fenilbutan-2-ol
sustituidos se utilizan:
-
1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente
-
1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente
-
1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente
-
1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente
-
2-(dimetilaminotiofen-2-ilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente
-
2-(dimetilaminotiofen-3-ilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
y/o el clorhidrato correspondiente y/o
-
2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
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