ES2236258T5 - Procedimiento para la fabricación de un blíster que contiene comprimidos de topiramato - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de un blíster que contiene comprimidos de topiramato Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la producción de un envase en blister (burbuja) para contener tabletas de topiramato que comprende las etapas de: (a) secado de una pluralidad de tabletas de topiramato hasta un contenido de agua libre de entre aproximadamente 0, 4% a aproximadamente 1, 4%; (b) colocación de las tabletas de topiramato secadas de la etapa (a) en una lámina recipiente que tiene una pluralidad de cavidades; y (c) sellado de una lámina de cubierta a la lámina recipiente (b) para formar el envase en blister, siempre que las tabletas de topiramato secadas tengan un contenido en agua libre de menos de aproximadamente 1, 4% en el momento en que la lámina de cubierta se sella a la lámina recipiente y donde el envase en blister no contiene desecante.

Description

Procedimiento para la fabricación de un blíster que contiene comprimidos de topiramato.
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de solicitud de Patente europea No. 00111 229.1, registrada el 25 de mayo,
Campo industrial
La presente invención se refiere a un procedimiento de manufactura de un envase en "blister" (burbujas) que contiene tabletas de topiramato. Más en particular, el envase en blister contiene tabletas de topiramato secadas y comprende una lámina de cubierta sellada a una lámina recipiente.
Antecedentes de la invención
La industria farmacéutica emplea una diversidad de formulaciones de dosificación para administración oral de agentes medicinales a pacientes. Las formulaciones típicas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones
o suspensiones, líquidas, así como formas sólidas tales como cápsulas o tabletas (tal como aquí se usa, el término "tableta" significa cualquier forma de dosificación sólida conformada y comprimida, incluyendo píldoras). Los métodos de preparación de tabletas son muy conocidos en la técnica, como aquellos en que el agente fármaco allí contenido se mantiene estable y activo. Según esto, la cualidad de la tableta se mide frente a especificaciones tales como aspecto, dureza y disponibilidad del agente fármaco como se demuestra por la velocidad de disolución y la uniformidad de contenido.
En la Patente estadounidense No. 4.513.006 se describe una variedad de ésteres clorosulfato y sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, su actividad anticonvulsivante en mamíferos y, por tanto, su utilidad en el tratamiento de la epilepsia. Más específicamente, el compuesto sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1metiletilideno)-ß-D-fructopiranosa, en adelante citado como "topiramato", está actualmente disponible comercialmente como producto en tabletas en concentraciones de 25, 50, 100 y 200 mg, como terapia complementaria para tratamiento de adultos con ataques epilépticos parciales (Tabletas de TOPAMAX® (topiramato)). El topiramato se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en la Patente estadounidense Nos. 4.513.006 y 5.387.700 y, preferiblemente, por el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 a 3 de la Patente estadounidense No. 5.387.700. Se cree que la exposición a la humedad y al calor hace que se degrade el agente activo de topiramato en la forma de dosificación sólida. La degradación de tabletas de topiramato se detecta fácilmente por los cambios en el aspecto físico (decoloración del color de la tableta volviéndose parda o negra) y por la formación de iones sulfato que se pueden detectar fácilmente por técnicas convencionales conocidas por cualquier especialista en el área (por ejemplo, por cromatografía de líquidos de alta presión).
Para mantener la calidad de la tableta, las tabletas de topiramato se han envasado en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) que contienen un desecante y envases en blister que llevan un desecante. El ensayo de estabilidad en función del tiempo ha demostrado que las tabletas en tales envases se han conservado a diversas temperaturas, humedad y condiciones de iluminación. Los envases en blister, sin embargo, ofrecen las ventajas sobre los frascos de HDPE utilizados como envase comercial actual y son, por tanto, un formato de envase preferido para tabletas de topiramato. Los envases en blister compaginan la estabilidad y características comerciales de frascos de HDPE con un menor coste de empaquetado, mayor ligereza de peso y un almacenado más convenientemente; además, ofrecen un acceso rápido, una más fácil respuesta a dosis unidad y mejor protección física para el producto. Los envases en blister son especialmente ventajosos para envasar tabletas sensibles a la humedad tales como las de topiramato debido a que cada cavidad de tableta queda como un recipiente primario en contacto directo con la tableta, encerrando inherentemente un mínimo de aire y humedad asociada.
La estabilidad de la tableta en un envase en blister, por lo tanto, resulta entonces función de las características físicas de los materiales utilizados en el envase en blister que afectan a la permeabilidad al vapor de humedad y a la capacidad de proteger al producto encerrado frente a luz y humedad. Aunque hay otros factores que afectan la estabilidad de la tableta, tales como contenido de humedad de la tableta y el propio entorno del envase, los fabricantes y empaquetadores han puesto el punto de mira sobre el potenciamiento del comportamiento en la estabilidad de los envases en blister proporcionando cavidades para materiales adicionales tales como desecantes además de cavidades de lastabletas. Por ejemplo, la patente EP 0466068 A describe un envase en blister donde cada cavidad de tableta está conectada con una cavidad de desecante. De manera similar, la Patente FR 2593152 A describe un envase en blister donde hay varias cavidades de tabletas conectadas con una cavidad de desecante. Dado que se puede acceder a la cavidad de desecante con igual facilidad que a la de tableta en los envases en blister descritos en estas referencias, estos envases presentan un riesgo potencial de seguridad. Reconociendo esto, la Patente FR 2660634 A describe un envase en blister donde el acceso a la cavidad de desecante queda
reducido por proporcionar una lámina adicional que debe retirarse para abrir la cavidad de desecante. Las Patentes estadounidenses números 3.780.856 y 3.835.995 describen, cada una de ellas, envases en blister con secciones desprendibles que permiten el acceso únicamente a las cavidades de formas de dosificación oral. Además, la Patente EP 0779872 B1 describe una cavidad de forma de dosificación oral para tabletas de topiramato conectadas con una cavidad de desecante donde la cavidad de desecante está reforzada y no se puede abrir fácilmente. En resumen, las siguientes referencias describen envases en blister que contienen un desecante y los intentos de preservar la seguridad del consumidor por prevenir el acceso a la cavidad de desecante.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para envasado en blister de tabletas de topiramato desecadas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricación de un envase en blister que contiene tabletas de topiramato que comprende las etapas de:
(a)
secado de una pluralidad de tabletas de topiramato hasta un contenido de agua libre de entre 0,4% y 1,4%; preferiblemente entre aproximadamente 0,7% y aproximadamente 1,2%; más preferiblemente entre aproximadamente 0,8% a aproximadamente 1.0%;
(b)
colocación de las tabletas de topiramato secadas de la etapa (a) en una lámina recipiente que tiene una pluralidad de cavidades; y donde la lámina recipiente es una capa combinada de metal y plástico de ortopoliamida/hoja de aluminio/policloruro de aluminio y
(c)
sellado de una lámina de cubierta a la lámina recipiente llenada de la etapa (b) para formar un envase en blister, donde la lámina de cubierta es una capa sencilla de hoja de aluminio, siempre que las tabletas de topiramato secas tengan un contenido en agua libre de menos de 1,4% en el momento que se sella la lámina de cubierta a la lámina recipiente y donde el envase en blister no contiene desecante.
En un modo de realización de la presente invención, las tabletas de topiramato se secan por un método seleccionado del grupo que consiste en secado con microondas, secado al vacío, secado por aire caliente, secado por rayos infra-rojos, secado empleando aire muy seco ya sea estática o dinámicamente y secado por colocación de un desecante en un tambor de almacenamiento de producto a granel durante un período de tiempo.
Las capas múltiples se adhieren entre si en una sola lámina utilizando técnicas conocidas por los especialistas en esta área.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados de la estabilidad a lo largo del tiempo para tabletas de topiramato de 100 mg y de 200 mg que tienen diversas cantidades de agua libre almacenada a 40°C/75% humedad relativa (HR).
La Figura 2 muestra los resultados de la estabilidad a lo largo del tiempo para tabletas de topiramato de 100 mg y 200 mg que tienen varias cantidades de agua libre almacenada a 30°C/60% HR.
La Figura 3 muestra la velocidad de re-captación de humedad por tabletas de topiramato de 25 mg desecadas bajo diversas condiciones de humedad.
Modos de realización de la invención
En general, el procedimiento para preparar envases en blister de tabletas incluye las etapas de: a) obtención de tabletas de topiramato disponibles comercialmente; b) secado de las tabletas; y c) envasado de las tabletas de topiramato en envases en blister sin desecante, como se define en la reivindicación
1.
Los métodos de secado incluyen, sin limitación, secado con microondas, secado al vacío, secado por aire caliente, secado por rayos infra-rojos, secado empleando aire muy seco ya sea estática o dinámicamente y secado por colocación de un desecante en un tambor de almacenamiento de tabletas a granel durante un período de tiempo. Como resultado de utilizar estos métodos para secar tabletas, la temperatura del aire circundante puede variar en un amplio intervalo, pero no debe ser tan alta como para hacer inactivo al agente activo.
Cualquier especialista en la técnica puede utilizar los métodos de secado de esta invención para alcanzar las velocidades óptimas de secado de tabletas independientemente del tamaño de la partida. En particular, esta invención contempla el secado con aire caliente dinámico, incrementando el volumen de aire de entrada en un
tambor de recubrimiento de tabletas en 10 m3 por Kg de tabletas desde 850 m3 para un tamaño de partida de tabletas de 42 kg a 2800 m3 para un tamaño de partida de tabletas de 240 kg y haciendo variar la velocidad de tambor desde rotación a intervalos a rotación completa basado en el tamaño de la partida de tabletas. El término "rotación a intervalos" se refiere a la práctica de giro de un tambor de recubrimiento a una velocidad normalizada de 5 rotación del tambor de recubrimiento en revoluciones por minuto (rpm) durante menos de un minuto. Por ejemplo, una rotación a intervalos de "10 s/ minuto a 10 rpm" describiría la rotación de un tambor de recubrimiento a una velocidad de 10 rpm durante 10 segundos y dejando luego parado el tambor durante 50 segundos. A diferencia de la rotación a intervalos, el término "rotación completa" se refiere a la práctica de la rotación de un tambor de recubrimiento a una velocidad normalizada de rotación de tambor de recubrimiento. Por ejemplo, una rotación
10 completa de "3 rpm" describiría la rotación de un tambor de recubrimiento a una velocidad continua de 3 rpm.
La estabilidad de tableta mejorada y la vida útil del envase en blister contemplado por la presente invención dependen del contenido de agua no unida, que en adelante se citará como contenido de "agua libre" de las tabletas después del posterior secado. Dado que el total de contenido de agua de las tabletas, que en adelante se citará
15 como "agua total", como se determina por la valoración de Karl-Fischer (KF), incluye tanto el agua de cristalización, que en adelante se designará como "agua unida", como el agua libre, el contenido de agua libre se puede calcular por substracción del agua unida del contenido total de agua. El agua unida es una constante que se puede calcular a partir de la cantidad conocida de lactosa en la formulación del granulado.
20 Según esto, tal como se muestra en la Tabla 1, las formulaciones de tabletas de topiramato con diferentes cantidades de lactosa tendrán diferentes cantidades de agua unida presentes dentro de las tabletas. El contenido de agua libre objetivo contemplado por la presente invención para tales formulaciones está entre 0,4% y 1,4% de agua libre; más preferiblemente de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,2% de agua libre; más preferiblemente de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 1,0% de agua libre; y lo más preferido menos de aproximadamente
25 1,0% de agua libre.
Tabla 1
Cálculo del contenido de agua libre
Tabletas de 25 mg, 50 mg 100 mg (%)
Tabletas de 200 mg (%)
Agua libre, objetivo
<1,00% <1,00%
Agua total objetivo
<2,86% <1,60%
Monohidrato de lactosa
37,00% 11,99%
Agua unida calculada
1,86% 0,60%
Agua libre calculada
<1,00% <1,00%
30 Tal como aquí se emplea, el término "envasado en blister" abarca cualquier tipo de envasado en capas que comprende un producto contenido entre láminas de material; donde las láminas se oegan o sellan juntas por métodos conocidos por los especialistas en esta área; por ejemplo, utilizando un adhesivo activado por calor y/o presión. Las láminas de material están disponibles comercialmente como láminas individuales (para envasado a mano) o, preferiblemente, como lámina continua sobre un rollo de material de reserva (para envasado a máquina).
35 Además, las láminas están disponibles en diversidad de espesores.
La presente invención contempla el empleo de una lámina recipiente y una lámina de cubierta con propiedades de barrera para el vapor de humedad que limita la captación de humedad por la tableta a menos de 0,1 mg/mes en condiciones de almacenamiento acelerado (40°C/75%HR).
40 El término "propiedades barrera de vapor de humedad apropiadas" abarca los criterios de permeabilidad para el vapor de humedad aceptados conocidos por los especialistas en la técnica para recipientes de una sola unidad y recipientes de dosis unitarias para cápsulas y tabletas. En particular, la invención contempla el empleo de láminas recipiente y láminas cubierta que limitan la captación de humedad por la tableta a menos de 0,1 mg/mes bajo
45 condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C/75%HR).
La "lámina recipiente" de un envase en blister se refiere a la lámina de fondo del envase y está hecha de materiales descritos previamente. Además, la lámina puede tener una pluralidad de cavidades preformadas en ella para retención de las tabletas de topiramato que se envasan. Durante el proceso de envasado, las cavidades de la 50 lámina se forman y rellenan con tabletas. La lámina recipiente se cubre entonces y se sella con una lámina colocada encima que en adelante se designa como "lámina de cubierta". La lámina de cubierta está hecha de materiales
como los descritos previamente. En la presente invención, el envasado en blister puede comprender una capa recipiente de combinado de capa metal y de plástico OPA/alu/PVC y una lámina de cubierta que tiene una sola capa de hoja de aluminio, que en adelante se citará como envase de "alu-alu".
5 Alternativamente, la lámina recipiente y la lámina de cubierta se pueden formar, cada una independientemente, a partir de láminas continuas desde rollos de material programados para ser alimentados simultáneamente en forma de láminas continuas a una máquina de envasado en blister.
Los siguientes ejemplos específicos se dan con el fin de ilustrar la invención y no han de entenderse como 10 limitativos del alcance de las reivindicaciones de la presente invención.
EJEMPLO 1
Proceso de secado a escala piloto
15 Se colocaron independientemente varias partidas de 42 kg de tabletas, formuladas con diferentes concentraciones, en una caldera de recubrimiento GLATT GC 750/500 (tambor 59-l), fabricada por GLATT AG, Pratteln, Suiza. El tambor de recubrimiento se hizo girar a intervalos de 10 segundos por minuto a una velocidad de 10 rpm; los restantes 50 segundos por minuto el tambor quedaba parado; el aire de entrada se calentó a
20 aproximadamente 70°C. La velocidad de secado de la tableta se controló por los parámetros del proceso del recubridor determinados por medida de la temperatura de entrada/salida y volumen de aire. La cantidad de entrada de aire se mantuvo a una velocidad entre aproximadamente 800 m3/hora y aproximadamente 950 m3/hora y era típicamente de aproximadamente 900 m3/hora para mantener una presión negativa constante en el tambor. El contenido en agua libre para cada formulación se determinó a través del proceso de secado por utilización de
25 ensayo de control en el proceso (IPC). Se tomaron muestras para el control IPC cada 30 minutos y se ensayaron en cuanto a pérdida por secado (LOD) utilizando un secador halógeno Mettler HR73, fabricado por Mettler-Toledo, Greifensee, Suiza, donde se pulverizaron muestras de 5 gramos de tabletas de topiramato y se midieron utilizando un modo de secado rápido del secador a 105°C con una pérdida media de peso menor de aproximadamente 1 mg en aproximadamente 50 segundos. El tiempo de secado requerido para cada partida de tabletas para alcanzar el
30 contenido de agua libre objetivo (incluyendo un período de calentamiento del aire de entrada) variaba de aproximadamente 1,25 horas a aproximadamente 4 horas; preferiblemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas.
Se ensayaron y compararon diferentes técnicas de secado para concentraciones de tabletas de 25 mg, 50 mg,
35 100 mg y 200 mg. El empleo de secado con microondas, secado al vacío y, preferiblemente, secado en una caldera de recubrimiento con aire caliente condujo a tabletas con especificaciones de calidad de producto sin cambiar incluyendo aspecto, ensayo, productos de degradación y perfil de disolución.
Los resultados del control en el proceso (IPC) para el contenido de agua libre de cada partida a escala piloto 40 secada según el procedimiento del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Resultados a escala piloto
Concentración
Tiempo de secado (horas) Comienzo de LOD(%) Final de LOD1 (%) KF inicial2 (%) Agua libre inicial3 (%)
25 mg
2.5 2,11 1,09 2,72 0,86
25 mg
2,25 1,74 1,26 2,74 0,88
25 mg
1,25 1,74 1,43 2,96 1,10
25 mg
3,5 1,74 1,18 2,67 0,81
50 mg
2,5 2,10 1,11 2,76 0,90
100 mg
2,5 1,98 1,09 2,66 0,80
200 mg
3 1,54 0,84 1,41 0,80
200 mg
2 1,98 1,19 1,61 1,00
200 mg
4 1,98 0,93 1,40 0,79
200 mg
3 1,98 1,07 1,48 0,87
1 Toma de la muestra al final del proceso de secado 2 Agua total inicial (KF): después de envasado en blisters de alu-alu 3 Agua libre inicial calculada por substracción del agua de cristalización de KF
5 (es decir, 1,86% para tabletas de 25 mg, 50 mg y 100 mg y 0,60% para tabletas de 200 mg) Para la pérdida al secar (LOD) se alcanzaron resultados similares para partidas de tabletas a escala de
producción utilizando un equipo comparable elevando la escala desde la manufactura de la partida piloto como se muestra en la Tabla 3. 10 Tabla 3
Equipo a escala de producción
Escala piloto
Escala de producción
Tamaño de la partida (aproximado)
42 kg 240 Kg
Caldera de recubrimiento GLATT
GC750/500 GC1350
Volumen de aire de entrada
850 m3 2800 m3
Humedad del aire de entrada
No controlada 10 g/kg
Temperatura del aire de entrada
70°C 70°C
Revoluciones del tambor
10s/minuto a 10 rpm 3 rpm
Tiempo de secado óptimo
2,5 horas 2,5 horas
Para este Ejemplo, el tiempo de secado fue el mismo para el secado a escala piloto como para escala de producción utilizando el método de la presente invención 15 EJEMPLO 2
Tabletas de topiramato de envasado en blíster
20 Las tabletas de topiramato secadas por el procedimiento del Ejemplo 1 se envasaron en blister en un envase en blister alu-alu según los procedimientos de operación convencionales, conformes a una buenas práctica de manufactura actual y empleando materiales de envase conocidos por cualquier especialista en la técnica.
Procedimiento de envasado en blíster
1. Se utilizó una máquina de envasado en blister que formaba el diseño de troquel 1PJ-521-080 y 1PJ-521-020 preparada por Uhlmann Pac-Systeme GmbH & Co KG, Laupheim, Alemania, sobre una máquina de envasado en blister Harro Höfliger Tipo PFM65 o PFM77 fabricada por Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Allmersbach, Alemania; el diseño del troquel de formación tenía una disposición, lado por lado, de cuatro envases en
30 blister de 53 mm de lado x 130 mm, por anchura de la lámina recipiente, teniendo cada envase en blister 10 cavidades de una sola tableta perforadas para dosificación unitaria.
2. La lámina recipiente en blister se preparó a partir de una lámina continua de hoja de 25 μm/45μm/60 μm de OPA/alu/PVC sobre material de un rollo fabricado por Lawson Mardon Neher AG, Kreuzlingen, Suiza, que se
35 alimentaba a 18 ciclos por minuto al troquel que formaba la lámina recipiente donde las cavidades de tableta se conformaban en frío por los punzones de conformado.
3.
Las láminas recipiente así formadas se alimentaban como lámina continua a un alimentador automático de tabletas que contenía una partida de tabletas de topiramato secadas después según el procedimiento del Ejemplo 1. El tamaño de la partida en el alimentador de tabletas podía variar desde aproximadamente 42 kg para una partida a
escala piloto de aproximadamente 100.000 tabletas de 200 mg a aproximadamente 240 kg para una partida a escala de producción de aproximadamente 3.000.000 de tabletas de 25 mg o sub-lotes de las mismas. Alternativamente, las tabletas se pueden alimentar manualmente a las cavidades de las tabletas pre-formadas. La Invención contempla la utilización de alimentación automática y manual.
4.
La lámina de cubierta del envase en blister se preparó a partir de una lámina continua de 20,0 μm (54,0 g/m2) de hoja dura de aluminio con una laca de cierre con calor (7,0 g/m²) LA723 sobre un material de rollo fabricado por Lawson Mardon Neher AG, Kreuzlingen, Suiza, alimentado como lámina de manera simultánea a 18 ciclos por minuto con la lámina recipiente a un troquel de sellado mantenido a una temperatura de aproximadamente 180°C a aproximadamente 190°C, donde la lámina de cubierta alimentada como lámina continua se sellaba a la lámina recipiente alimentada como lámina continua a una presión de sellado de 80 bar, para formar así simultáneamente un juego de cuatro envases en blister sellados lado por lado.
5.
El juego de cuatro envases en blister se introdujo entonces como alimentación continua en un troquel de corte con lo que el troquel de corte perforaba simultáneamente el área sellada alrededor de las cavidades de tableta llenadas para formar unidades de dosificación de una tableta y cortar en envases individuales en blister de dosis unidad e 10 tabletas.
Condiciones ambiente del envasado
Como muestra la Figura 3, la re-captación de humedad por tabletas de topiramato de 25 mg secadas depende de la humedad relativa del aire del entorno del envasado. En un modo de realización de esta invención, la humedad del aire se mantiene preferiblemente a menos de 20% de HR.
EJEMPLO 3
Estudio de evaluación del envase en blister
Se realizó un estudio de evaluación frente a las especificaciones de aspecto definidas en la Tabla 5 de después, donde los datos del aspecto se generaban para tabletas de topiramato disponibles comercialmente que tenían un contenido de agua libre de aproximadamente 1,7% que se envasaron en diversos formatos de envasado.
1.
Frascos DUMA HDPE (30, 50, 75 ml, fabricados por DUMA International AB, Estocolmo, Suecia, que tenían un desecante según especificaciones comerciales aprobadas que contenían independientemente 60 tabletas de 25, 50, 100 o 200 mg de concentración, utilizados como referencia;
2.
Envases en blister de alu-alu que tenían una lámina recipiente de OPA/Alu/PVC (25 μm/45μm/60 μm) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio dura (20 μm) y con 10 cavidades conteniendo, cada envase, tabletas de 25, 50, 100 o 200 mg de concentración;
3.
Envases en blister que tenían una lámina recipiente de PVC/PE/PVDC (200 μm/25μm/90 g/m²) (vendida bajo la serie Tristar® de película de plástico) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio duro (20 μm) y con 10 cavidades conteniendo cada una tableta de 25, 50, 100 o 200 mg de concentración se colocaron en una bolsa de PE/Alu/PE (12 μm/12μm/75μm) con una unidad desecante MinipaxTM (2 g de gel de sílice) en ella, que en adelante se citará como envase "de blister en bolsa";
4.
Envases en blister que tenían una lámina recipiente de PVC/PE/PVDC (200 μm/25μm/90 g/m²) (vendida bajo la serie Tristar® de película de plástico) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio duro (20 μm) y con 10 cavidades conteniendo cada una tableta de 25, 50, 100 ó 200 mg de concentración y conectada cada una con una de 10 cavidades que contenían, cada una, una tableta de desecante (0,5 g de gel de sílice);
5.
Envases en blister que tenían una lámina recipiente de PVC/PE/PVDC (200 μm/25μm/90 g/m²) vendida bajo la serie Tristar® de película de plástico) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio duro (20 μm) y con 10 cavidades conteniendo cada una tableta de 25, 50, 100 ó 200 mg de concentración.
La película de plástico utilizada para los anteriores envases en blister estaba fabricada por PERLEN CONVERTING AG, Perlen, Suiza y comercializada bajo la marca comercial Tristar® (variedad de película de plástico). Según el esquema mostrado a continuación en la Tabla 4, los envases antes descritos se colocaron en cámaras de estabilidad en varias condiciones y se ensayaron periódicamente. Las veces y en las condiciones mostradas en la Tabla 4 (X) indica que los ensayos se llevaron a cabo solo si se requerían. En las veces y bajo las condiciones mostradas en la Tabla 4, X indica que se llevaron a cabo los ensayos del aspecto, ingrediente activo y ensayo de sulfato, pureza y disolución. El ensayo del aspecto se llevó a cabo cada mes durante los primeros 7 meses y tal como se indica por X en la Tabla.
Tabla 4
Estudio de evaluación del blister
Tiempo de almacenado (meses)
5°C 25°C/60%HR 30°C/60%HR 40°C/75%HR
0
- X - -
3
- - - -
6
- X - X
9
- X X
12
(X) X X
18
- X V
24
(X) X X
36
(X) X X
48
(X) X X
Los resultados del estudio para cada tipo de envase se muestran en la siguiente Tabla 5 El estudio demostraba que el aspecto de las tabletas de topiramato con un contenido de agua libre de 5 aproximadamente 1,7% para:
Formato de envase 1
1. Continuaba satisfaciendo la especificación de aspecto a temperatura 10 ambiente (RT) al cabo de 48 meses.
2.
Satisfacía la especificación de aspecto bajo las condiciones 30°C/60% de HR a los 36 meses pero fallaba en el punto del tiempo 48 meses
3.
Satisfacía la especificación del aspecto bajo las condiciones 40°C/75%HR
a6 meses. 15
Formato 2 de envase en blister "alu-alu"
1. Continuaba satisfaciendo la especificación de aspecto a temperatura ambiente al cabo de 48 meses
20 2. Fallaba la especificación de aspecto bajo condiciones 30°C/60% HR a los 24 meses (las normas de producto requieren que se satisfaga la especificación a los 36 meses).
3. Fallaba la especificación de aspecto bajo condiciones 40°C/60% HR a los
5 meses (las normas de producto requieren que se satisfaga la25 especificación a los 6 meses).
Formato 3 de envasado de "Blister en bolsa"
1. Continuaba satisfaciendo la especificación de aspecto a temperatura 30 ambiente al cabo de 48 meses
2.
Continuaba satisfaciendo la especificación de aspecto bajo las condiciones 30°C/60% HR después de 48 meses.
3.
Continuaba satisfaciendo la especificación de aspecto bajo las
condiciones 40°C/75% HR al cabo de 36 meses. 35
Formato 4 de envasado
Se detuvo el estudio al cabo de 6 meses para todas las condiciones (formato de envase demasiado caro de comercializar) 40
Formato 5 de envasado
1.
El estudio se detuvo al cabo de 12 meses de temperatura ambiente y condiciones de 30°C/60% HR.
2.
Fallaba la especificación de aspecto bajo las condiciones 40°C/75% HR
al cabo de 3 meses (las normas para el producto requieren satisfacer la 5 especificación de aspecto a 6 meses). 40°C/75% RH.
El formato 1 de envasado proporciona protección que satisface las especificaciones de producto, pero sería deseable contar con un envase alternativo, elegante farmacéuticamente y menos caro. El envase "blister en bolsa" proporciona mejor protección de la humedad que los otros formatos de envase ensayados, pero tal envase es
10 voluminoso y caro para ser producido a escala comercial. El envase en blister "alu.alu" como se ha estudiado en el Ejemplo 3 (es decir, tabletas que tienen aproximadamente 1,7% de contenido de agua libre) no proporcionaban protección que satisficiera las especificaciones del producto. Los resultados del Ejemplo 4 para envase en blister "alu-alu", sin embago, demuestran que por secado de la tableta antes del envasado se alcanza una vida útil y estabilidad sorprendentemente mejoradas para las tabletas de topiramato en un envase en blister "alu.alu" por
15 secado de la tableta antes del envasado.
Tabla 5
Primer cambio visible en el aspecto de la tableta para el estudio de evaluación del Envase del Ejemplo 3
Formato
Temp. ambiente 30°C/60%HR 40°C/75%HR
1
>48 M 36 M 6 M
2
>48 M 24 M 5 M
3
>48 M >48 M 36 M
4
>6 M >6 M 6 M
5
>12 M >12 M 3 M
Especificación de aspecto
20 Las especificaciones aprobadas para la estabilidad de topiramato son las especificaciones de aspecto mostradas en la Tabla 6. El aspecto de la tableta ha sido establecido como un indicador muy sensible para la estabilidad de topiramato.
25 Cuando eran visibles las primeras manchas beiges (código 2), la tableta satisfacía aún todas las especificaciones del aspecto. Si el nivel de sulfato, sin embargo, sobrepasaba el nivel de especificación de
r 5
moles por ciento, las manchas beige se hacen pronto más visiblemente oscuras (código 3) y la tableta se considera
que ha fallado en especificaciones de aspecto. De acuerdo con la Comisión Internacional sobre Guías de
Armonización (ICH), las tabletas deben mantenerse dentro de las especificaciones aprobadas bajo condiciones
30 aceleradas de estabilidad de 40°C/75%HR durante al menos seis meses.
Tabla 6
Escala de clasificación para ensayo físico/aspecto
Especificación
Criterios Pasa/falla
Código 1
Sin cambio Fracturas blancas sin decoloración visible Pasa
Código 2
Cambio muy ligero Fractura blanca sin decoloración visible y manchas beige ocasionales Pasa
Código 3
Cambio definido Fractura decolorada sin manchas oscuras Falla
Código 4
Cambio no perceptible para el consumidor Cambio de tono al exterior de la tableta; olor tipo acetona; fractura oscura Falla
Código 5
Cambio extremo Cambio a sombra oscura al exterior de la tableta Falla
EJEMPLO 4
5 Estudio de evaluación del envase en blister alu-alu
Se llevó a cabo un estudio de evaluación del envase frente a las especificaciones de aspecto definidas en la anterior Tabla 6, bajo diversas condiciones de estabilidad, donde los datos de aspecto se generaron para tabletas de topiramato con un contenido de agua libre de aproximadamente 0,8%, 1,4% ó 1,8% que estaban envasadas en
10 blister "alu-alu":
1. Envases de blister de alu-alu con una lámina recipiente de OPA/Alu/PVC (25 μm/45μm/60 μm) (lámina combinada fabricada por Louis Patz&Comp., Natschbach, Austria) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio dura (20 μm) (fabricada por Tscheulin-Rothal GmbH, Teningen, Alemania) y 10 cavidades teniendo en su interior cada
15 una de ellas una tableta de 100 o 200 mg de concentración, teniendo cada tableta un contenido en agua libre de aproximadamente 0,8%.
2. Envases en blister alu-alu con una lámina recipiente de OPA/Alu/PVC (25 μm/45μm/60μm) (lámina combinada fabricada por Louis Patz&Comp., Natschbach, Austria) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio dura (20 μm)
20 (fabricada por Tscheulin-Rothal GmbH, Teningen, Alemania) y 10 cavidades teniendo cada una de ellas en su interior una tableta de 100 ó 200 mg de concentración, teniendo cada tableta un contenido en agua libre de aproximadamente 1,4%.
3. Envases de blister de alu-alu con una lámina recipiente de OPA/Alu/PVC (25 μm/45μm/60 μm) (lámina
25 combinada fabricada por Louis Patz&Comp., Natschbach, Austria) y una lámina de cubierta de hoja de aluminio dura (20 μm) (fabricada por Tscheulin-Rothal GmbH, Teningen, Alemania) y 10 cavidades teniendo cada una en su interior una tableta de 100 ó 200 mg de concentración, teniendo cada tableta un contenido en agua libre de aproximadamente 1,8%.
30 Bajo condiciones de estabilidad aceleradas de 40°C/75% HR, como se muestra en la Figura 1, la partida de tabletas con un contenido de agua libre de 1,8% fallaba frente a la especificación de aspecto enumerada en la Tabla 6 al cabo de 5 meses. La partida con un contenido en agua libre de 1,4% fallaba frente a la especificación de aspecto al cabo de 8 meses. La partida con un contenido en agua libre de 0,8%, sin embargo, continuaba, sorprendentemente, satisfaciendo la especificación de aspecto al cabo de 12 meses y fallaba solamente después de
35 24 meses.
Bajo condiciones de estabilidad de 30°C/60% HR, como se muestra en la Figura 2, la partida con un contenido en agua libre de aproximadamente 1,8% fallaba en la especificación de aspecto al cabo de 24 meses; aún, las partidas con un contenido en agua libre de 0,8% y 1,4% de agua libre continuaban, ambas, satisfaciendo las especificaciones
40 de aspecto al cabo de 36 meses.
Como se muestra en la Figura 1, los datos de aspecto que resultaron del estudio demostraban que las tabletas de topiramato con un contenido en agua libre de aproximadamente 0,8% en un envase en blister alu/alu satisfacen la especificación de aspecto durante 18 meses a 40°C/75% de HR. El estudio ha demostrado también que las
45 tabletas de topiramato con un contenido de agua libre de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 1,4% en un envase en blister de alu-alu satisfacen la especificación de aspecto durante 36 meses a 30°C/60% HR.
Los resultados del estudio después de 36 meses descrito en el Ejemplo 4 se recogen en la Tabla 7.
50 Tabla 7
Cambio en el aspecto de la tableta para el Ejemplo 4
Contenido en agua
30°C/6º%HR 40°C/75% HR
0,8%
Pasaba el mes 36º Fallaba el mes 24º
1,4%
Pasaba el mes 36º Fallaba el mes 8º
1,8%
Pasaba el mes 24º Fallaba el mes 5º
Comparando el envase en blister "alu-alu" estudiado en el Ejemplo 3 con los resultados del Ejemplo 4 se deduce que el método de secado de la tableta de la presente invención proporciona una vida útil y estabilidad sorprendentemente mejoradas para tabletas de topiramato en el envase de blister "alu-alu".
Aunque la anterior memoria descriptiva describe los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados con propósitos ilustrativos, habrá de entenderse que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y modificaciones habituales para el secado de tabletas y envasado en blister conocidos por los especialistas en la técnica que podrían entrar dentro del marco de las siguientes reivindicaciones y sus
10 equivalentes.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la producción de un envase en blister (burbuja) para contener tabletas de topiramato que comprende las etapas de:
    (a) secado de una pluralidad de tabletas de topiramato hasta un contenido de agua libre de entre 0,4% a 1,4%;
    (b)
    colocación de las tabletas de topiramato secadas de la etapa (a) en una lámina recipiente que tiene una pluralidad de cavidades donde la lámina recipiente es una capa combinada de metal y plástico de ortopoliamida/hoja de aluminio/policloruro de aluminio; y
    (c)
    sellado de una lámina de cubierta a la lámina recipiente (b) para formar el envase en blister, donde la lámina de cubierta es una capa sencilla de hoja de aluminio, siempre que las tabletas de topiramato secadas tengan un contenido en agua libre de menos de 1,4% en el momento en que la lámina de cubierta se sella a la lámina recipiente y donde el envase en blister no contiene desecante.
  2. 2.
    El procedimiento según la reivindicación 1 donde la lámina recipiente es una lámina de 25 μm de orto-poliamida/ 45 μm de hoja de aluminio/60 μm de policloruro de vinilo y la lámina de cubierta es una lámina de hoja de aluminio de 20 μm.
  3. 3.
    El procedimiento según la reivindicación 1 donde las tabletas de topiramato se secan hasta un contenido de agua libre de entre aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,2%.
  4. 4.
    El procedimiento según la reivindicación 3 donde las tabletas de topiramato se secan hasta un contenido de agua libre entre aproximadamente 0,8% y aproximadamente 1,0%.
  5. 5.
    El procedimiento según la reivindicación 1 donde las tabletas de topiramato se secan por un método seleccionado del grupo que consiste en secado con micro-ondas, secado al vacío, secado con aire caliente, secado con rayos infra-rojos, secado utilizando aire muy seco ya estática o dinámicamente, y secado por colocación de un desecante en un tambor de almacenado de producto a granel durante un período de tiempo.
  6. 6.
    El procedimiento según la reivindicación 5 donde las tabletas de topiramato se secan utilizando aire caliente en un recubridor a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente70°C.
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