ES2237929T3 - Uso del activador de la asimilacion de glucosa rosiglitazona para reducir la apoptosis inducida por isquemia de celulas beta pancreaticas, celulas endoteliales y celulas neuronales. - Google Patents

Abstract

Un uso de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona (Compuesto (I)), o de una de sus formas tautómeras, o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para reducir o prevenir una apoptosis de células diferenciadas, que ha sido inducida por una isquemia, cuyas células se seleccionan entre la lista que consiste en: células beta pancreáticas, células endoteliales y células neuronales en el cuerpo de un ser humano o un animal.

Description

Uso del activador de la asimilación de glucosa rosiglitazona para reducir la apoptosis inducida por isquemia de células beta pancreáticas, células endoteliales y células neuronales.

Este invento se refiere a un uso de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidina-2,4-diona para la producción de un medicamento para reducir o prevenir una apoptosis de células diferenciadas, que ha sido inducida por una isquemia.

Una enfermedad cardiovascular es una causa principal de mortalidad en pacientes diabéticos adultos de etiologías tanto del Tipo 1 como del Tipo 2. La presencia subyacente de una enfermedad cardiovascular en la diabetes significa no solamente que la probable incidencia del infarto de miocardio es mayor en la población de personas diabéticas sino que su presentación acarrea un riesgo sustancialmente mayor de mortalidad para las personas diabéticas que para las no diabéticas. La Solicitud de Patente Europea, con el Número de Publicación 0.306.228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividades anti-hiperglucémicas y anti-hiperlipidémicas. Una tiazolidinadiona particular descrita en el documento EP 0306228 es la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona (denominada seguidamente "Compuesto (I)"). El documento WO94/05659 describe ciertas sales del Compuesto (I) inclusive la sal maleato en su Ejemplo 1.

El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes anti-hiperglucémicos conocidos como "sensibilizadores de insulina". En particular, el Compuesto (I) es un sensibilizador de insulina del tipo de tiazolidinadiona. Los sensibilizadores de insulina del tipo de tiazolidinadiona incluyen compuestos que comprenden un resto de 2,4-tiazolidinadiona.

Las Solicitudes de Patente Europeas, con los Números de Publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0193256, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734; 0508740; las Solicitudes de Patente Internacionales, con los Números de Publicación 92/18501, 93/02079, 93/22445 y las Patentes de los Estados Unidos de América Números 4687777, 5104888 y 5478852, describen también ciertos sensibilizadores de insulina del tipo de tiazolidinadiona.

Otra serie de compuestos reconocidos generalmente como que tienen actividad de sensibilizadores de insulina son los tipificados por los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales, con los Números de Publicación WO93/21166 y WO94/01420. Estos compuestos son citados en estos documentos como "sensibilizadores acíclicos de insulina". Otros ejemplos de sensibilizadores acíclicos de insulina son los descritos en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5232945 y en las Solicitudes de Patente Internacionales, con los Números de Publicación WO92/03425 y WO91/19702.

Ejemplos de otros sensibilizadores de insulina son los descritos en la Solicitud de Patente Europea, con el Número de Publicación 0533933, en la Solicitud de Patente Japonesa con el Número de Publicación 05271204 y en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5264451.

Ha sido sugerido por Shimabukuro y colaboradores (Diabetes 44 [suplemento 1]: 97 (Resumen) 1995) que el tratamiento a largo plazo con la tiazolidinadiona, troglitazona, conserva la función cardíaca del corazón de una persona diabética. También, Eckel y colaboradores (Diabetes, 46 [suplemento 1]: 575 (Resumen) 1997) han sugerido que la exposición crónica a la troglitazona puede ejercer un efecto cardioprotector mediante aumento del suministro de glucosa a los miocitos del corazón de una persona diabética.

Se ha indicado ahora de modo sorprendente que la administración en régimen agudo del Compuesto (I) ejerce un efecto cardioprotector sobre el corazón de una persona diabética y por lo tanto es eficaz para prevenir o reducir una lesión posterior a una isquemia, tal como un infarto de miocardio. La administración en régimen agudo del Compuesto (I) es indicada también para mejorar la recuperación funcional del corazón de una persona diabética después de una isquemia de miocardio.

Además, y posiblemente de modo más sorprendente, se indica que la administración, especialmente la administración en régimen agudo, del Compuesto (I) ejerce un efecto cardioprotector particularmente eficaz sobre el corazón de una persona no diabética.

Se ha indicado también que el Compuesto (I) inhibe o previene una apoptosis de células miocitos del corazón y de otros tipos de células diferenciadas, en particular diferenciadas terminalmente (es decir, células que no pueden sufrir una mitosis).

Correspondientemente, el presente invento crea un uso de 5-[4-[2-(N-metil- N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, o de una de sus formas tautómeras, o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para reducir o prevenir una apoptosis de células diferenciadas, que ha sido inducida por una isquemia, cuyas células se seleccionan entre la lista que consiste en: células beta pancreáticas, células endoteliales y células neuronales en el cuerpo de un ser humano o un animal.

Células apropiadas son las células beta pancreáticas. Células apropiadas son las células endoteliales. Células apropiadas son las células neuronales.

Ciertos de los mamíferos humanos o no humanos pueden padecer de diabetes mellitus o de un trastorno afín. Particularmente, la diabetes mellitus es una diabetes mellitus del Tipo 1. Particularmente, la diabetes mellitus es una diabetes mellitus del Tipo 2.

Un apropiado derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable, inclusive un solvato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente acep-
table.

Los apropiados derivados farmacéuticamente aceptables, inclusive las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables, del intensificador de la absorción de glucosa, por ejemplo las tiazolidinadionas, son como se describen en las publicaciones antes mencionadas y en textos de referencia clásicos tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press).

Las apropiadas sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen las que se describen en los documentos EP 0306228 y WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un maleato.

Las apropiadas formas solvatadas farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen las que se describen en los documentos EP 0306228 y WO94/05659, en particular los hidratos.

El Compuesto (I) puede existir en una de varias formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas por el invento, o bien como formas tautómeras individuales o como mezclas de ellas.

El Compuesto (I) puede contener también átomos de carbono quirales, y por consiguiente puede existir en varias formas estereoisómeras, todas las cuales están abarcadas por el invento ya sea como isómeros individuales ya sea como mezclas de isómeros.

El Compuesto (I), o su forma tautómera, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, tal como una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, se puede preparar utilizando los procedimientos descritos en los documentos EP 0306228 y WO94/05659.

Las antes mencionadas formas estereoisómeras del Compuesto (I) se pueden preparar y separar según se requiera, de acuerdo con métodos conocidos, tales como los que se describen en las publicaciones antes mencionadas.

El Compuesto (I) o una de sus formas tautómeras o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, se puede administrar de por sí mismo, o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes para su uso tanto humano como veterinario; por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal aceptable en veterinaria.

Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "lesión del corazón posterior a una isquemia" incluye un infarto de miocardio y ciertas arritmias, especialmente debidas a un infarto de miocardio.

Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "mejorar la recuperación funcional del corazón" incluye mejorar o restaurar el rendimiento cardíaco y/o intensificar la recuperación, especialmente la velocidad de recuperación, del rendimiento cardíaco.

Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "administración en régimen agudo", o frases o términos utilizados para implicar un significado equivalente a la administración en régimen agudo, se refieren a una única administración del medicamento o a su uso a corto plazo. El uso a corto plazo de un sensibilizador de insulina del tipo de tiazolidinadiona significa un período de tiempo menor que el que está asociado con un efecto anti-hiperglucémico. Un apropiado período de uso a corto plazo es el de 3-4 semanas.

Tal como se utiliza en el presente contexto, la expresión "intensificador de la absorción de glucosa" significa un agente que aumenta la absorción basal o estimulada por insulina de glucosa a través de la membrana de una célula.

Los medicamentos activos son administrados preferiblemente en una forma de composición farmacéutica.

Usualmente, las composiciones están adaptadas para una administración por vía oral. No obstante, pueden estar adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo la administración parenteral, la administración sublingual o la transdérmica.

Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas rómbicas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como las soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Con el fin de obtener una consistencia o conveniencia en la administración, se prefiere que una composición del invento esté en la forma de una dosis unitaria.

Las formas de presentación de dosis unitarias para una administración por vía oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga, por ejemplo lactosa, azúcares, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para compresión de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, poli(vinil-pirrolidona), almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.

Las composiciones están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.

Apropiados regímenes de dosificación, inclusive los detalles de dosificaciones unitarias, para las tiazolidinadionas, incluyen los que se describen en las publicaciones antes mencionadas o en textos de referencia, tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press).

Las composiciones están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para las relevantes dosificaciones diarias. Por ejemplo, para el Compuesto (I), las dosificaciones unitarias contienen apropiadamente hasta 12 mg del Compuesto (I).

En el tratamiento en régimen agudo del invento, el Compuesto (I), o una de sus formas tautómeras, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, se administran generalmente como una única dosis. Sin embargo, si se requiere, pueden administrarse dosis adicionales para proporcionar apropiados tratamientos no crónicos a corto plazo, por ejemplo para prevenir o reducir una lesión posterior a una isquemia, tal como un infarto de miocardio, debido a un subsiguiente suceso isquémico y/o para prevenir o reducir la gravedad de dicho suceso y/o su recurrencia.

En lo antes mencionado se considera que las dosificaciones agudas incluyen mayores dosis que las que están asociadas con un efecto anti-hiperglucémico.

Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclar, rellenar o comprimir tabletas. Se pueden utilizar operaciones de mezclamiento repetidas para distribuir el agente activo a través de las composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son desde luego convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser revestidas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico.

Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en la forma de emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo apropiado, antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, un jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, un gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerol, propilen-glicol o alcohol etílico; agentes conservantes, por ejemplo los p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico; y si se desea, los convencionales agentes saboreantes o colorantes.

Para la administración por vía parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada, se pueden o bien suspender o disolver en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y esterilizado en un filtro antes de cargarlo dentro de un vial o una ampolla de carácter apropiado y cerrar herméticamente. Ventajosamente, los coadyuvantes, tales como un anestésico local, un agente conservante y tamponador, se pueden disolver en el vehículo. Para intensificar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de haberla cargado dentro del vial y el agua se puede eliminar en vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo puede ser suspendido en el vehículo, en lugar de ser disuelto, y la esterilización no se puede conseguir por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno, antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante con el fin de facilitar una uniforme distribución del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.

Las composiciones pueden, si se desea, estar en la forma de un envase acompañado por instrucciones escritas o impresas para su uso.

Las composiciones se preparan y formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) o las publicaciones antes mencionadas.

Los efectos cardioprotectores del invento se pueden identificar utilizando métodos de ensayo tales como los presentados seguidamente o los conocidos en la técnica tal como se describen en la cita de Khandoudi N, Bernard M, Cozzone P, Feuvray D (Intracellular pH and role of Na+/H+ exchange during ischaemia and reperfusion of normal and diabetic rat hearts. Cardiovasc. Res. 24: 873-878, 1990) o en la de Khandoudi N, Laville MP, Bril A (Protective effect of the Sodium/Hydrogen exchange inhibitors during global low flow-ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. 28: 540-546, 1996).

Los efectos anti-apoptosis del invento, para un intensificador dado de la absorción de glucosa, se pueden determinar usando una metodología convencional, por ejemplo los métodos descritos en textos de referencia clásicos o en J Mol Cell Cardiol 1998 Mar; 30(3):496-507 o en Circ Res 1994 Sep'; 75(3):426-33 o en ciertas de las publicaciones antes mencionadas.

No se ha comprobado ningún efecto toxicológico desfavorable para las composiciones o los métodos del invento en los márgenes de dosificación que antes se mencionan.

En las Tablas y Figuras que se muestran seguidamente:

la Tabla 1: muestra la función ventricular de línea de base de corazones en trabajo aislados procedentes de ratas Wistar machos: con vehículo o con Compuesto (I) añadido al material perfundido antes de una isquemia;

la Tabla 2: muestra la función ventricular de línea de base de corazones en trabajo aislados procedentes de ratas diabéticas por STZ: con vehículo o con Compuesto (I) añadido al material perfundido antes de una isquemia;

la Figura 1: muestra el efecto del Compuesto (I) de corazones en trabajo de ratas Wistar machos normales sobre el deterioro funcional posterior a una isquemia; y

la Figura 2: muestra el efecto del Compuesto (I) de corazones en trabajo de ratas Wistar machos diabéticas por STZ sobre el deterioro funcional posterior a una isquemia.

El siguiente Ejemplo ilustra el invento, pero no lo limita de ninguna de las maneras.

Materiales y métodos

Materiales: Se prepararon recientemente soluciones originales del Compuesto (I) en dimetil-sulfóxido (DMSO) y se hicieron diluciones adicionales en el tampón para perfusión. La concentración máxima del vehículo DMSO fue de 0,001%, que carecía de efecto sobre cualquiera de los parámetros cuando se añadía por sí solo en experimentos testigos.

Se preparó una solución de estreptozotocina (STZ comercialmente disponible) en un tampón de citrato (40 mg/ml).

Sistemas de ensayo: Ratas Wistar machos (Charles River; St Aubin lès Elbeuf, Francia), con un peso corporal que fluctuaba entre 260 y 280 g, se alojaron en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad con acceso al agua y a un pienso normalizado para ratas ad libitum. Se permitió antes del experimento un período de aclimatación de por lo menos una semana.

Inducción de una diabetes experimental: Ratas Wistar machos que pesaban entre 300 y 320 g fueron dejadas en ayunas durante una noche y fueron hechas diabéticas por una única inyección intravenosa de STZ, a razón de 40 mg/kg de peso corporal. El desarrollo de una diabetes y su persistencia se vigilaron por mediciones cuantitativas de glucosa en serie en la orina con tiras de reactivos. En el día del experimento, se comprobó la gravedad de la diabetes midiendo las concentraciones de glucosa a partir de muestras de sangre recogidas en el momento de la extirpación del corazón. Solamente las ratas con unos niveles de glucosa en plasma superiores a 20 mM fueron consideradas diabéticas y se incluyeron en estos experimentos.

Procesos experimentales

Perfusión de corazones aislados: Las ratas se anestesiaron utilizando tiopental sódico (50 mg/kg de peso corporal por vía intraperitoneal). Los corazones de ratas normoglucémicas y diabéticas inducidas por STZ en un mes, se extrajeron rápidamente y se sumergieron en un tampón enfriado por hielo con el fin de producir un inmediato cese de la contractilidad. La aorta se disecó a estado libre y luego se montó sobre una cánula unida a un aparato de perfusión. Se comenzó la perfusión retrógrada del corazón durante 10 min por el método de Langendorff y luego se conmutó a perfusión utilizando la técnica de corazón en trabajo [16]. El fluido para perfusión fue el tampón de Krebs-Henseleit (pH 7,4) con la siguiente composición (en mM): NaCl 118, NaHCO_{3} 23, KCl 4,7, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgCl_{2} 1,2, CaCl_{2} 1,25, glucosa 11, piruvato 2. El tampón se gaseó continuamente con una mezcla de 95% de O_{2} y 5% de CO_{2} y todo el sistema fue regulado térmicamente a 37ºC. El material perfundido no se recirculó. La carga previa se mantuvo a una presión de 15 cm de H_{2}O y la carga posterior, así como la presión de perfusión coronaria, se mantuvieron constantes a razón de 80 cm de H_{2}O.

Medición de la función cardíaca: Tanto la velocidad del corazón (latidos por minuto) como la presión sistólica de pico (mm de Hg) se vigilaron continuamente a través del brazo lateral relleno con fluido en la cánula aórtica conectada a un transductor de presión (Statham P23Db), y se registraron en un registrador de estilete Gould (modelo 8188.602). Se midieron los caudales aórticos y coronarios (ml/min) por recogida temporizada. El rendimiento cardíaco (en ml/min) se obtuvo a partir de la suma de los caudales aórticos y coronarios. El volumen de carrera (ml/latido) se obtuvo dividiendo el rendimiento cardíaco por la velocidad cardíaca.

Inducción de una isquemia global y re-perfusión: Se inició una isquemia total sujetando el atrio izquierdo y los tubos de perfusión aórticos y reduciendo el caudal coronario a cero durante 30 minutos. Luego los corazones fueron re-perfundidos a 37ºC en la modalidad de corazón en trabajo y se vigiló durante 30 minutos la recuperación de la función ventricular.

Con el fin de investigar la acción del Compuesto (I), este agente fue añadido al material perfundido 15 minutos antes de la inducción de una isquemia y se mantuvieron luego a todo lo largo de la fase de re-perfusión.

Manipulación y análisis de datos: Los datos se presentan como la media \pm SEM (error típico de la media). La significancia estadística de las diferencias se determinó utilizando el ensayo t de Student. Las diferencias con p=0,05 se consideraron como estadísticamente significativas.

Resultados: Los parámetros funcionales de línea de base para corazones de ratas Wistar machos normales perfundidos ex vivo se muestran en la Tabla 1. En el sistema de perfusión que aquí se utiliza, con una resistencia de flujo saliente constante, el caudal aórtico refleja la contractilidad ventricular [16].

Los efectos sobre la función cardíaca de la inclusión del Compuesto (I) (1 \muM) en el material perfundido 15 min antes de una isquemia de caudal nulo (30 min) y una subsiguiente re-perfusión, se muestran en la Figura 1. Los datos demuestran que la recuperación de corazones testigos posteriores a una isquemia es relativamente lenta y que no todos los parámetros funcionales (p.ej. el rendimiento cardíaco) vuelven a los niveles previos a la isquemia, ni siquiera después de una re-perfusión durante 30 min. La inclusión del Compuesto (I) en el material perfundido antes de la isquemia incrementó significativamente la velocidad de recuperación de cada uno de los índices funcionales. Por ejemplo, la inclusión del Compuesto (I) (1 \muM) en el material perfundido durante 15 min antes, durante la isquemia y durante la subsiguiente fase de re-perfusión, intensificaron la recuperación en el rendimiento cardíaco y en la velocidad del corazón.

Conclusiones

Los resultados de este estudio sugieren que el Compuesto (I) posee propiedades protectoras de la iniciación rápida en corazones de ratas tanto normales como diabéticas, sometidos a isquemia de caudal nulo in vitro.

Referencias

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Tablas y Figuras TABLA 1

1

TABLA 2

2

Claims (6)

1. Un uso de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto (I)), o de una de sus formas tautómeras, o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para reducir o prevenir una apoptosis de células diferenciadas, que ha sido inducida por una isquemia, cuyas células se seleccionan entre la lista que consiste en: células beta pancreáticas, células endoteliales y células neuronales en el cuerpo de un ser humano o un animal.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células son células beta pancreáticas.

3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células son células endoteliales.

4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células son células neuronales.

5. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las células son células diferenciadas terminalmente.

6. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el Compuesto (I) se administra en unas dosis que comprenden hasta 12 mg del Compuesto (I).