ES2256003T3 - Usos de agonistas de ppar-gamma en enfermedades inducidas por neutrofilos. - Google Patents

Usos de agonistas de ppar-gamma en enfermedades inducidas por neutrofilos.

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ES2256003T3 ES00927425T ES00927425T ES2256003T3 ES 2256003 T3 ES2256003 T3 ES 2256003T3 ES 00927425 T ES00927425 T ES 00927425T ES 00927425 T ES00927425 T ES 00927425T ES 2256003 T3 ES2256003 T3 ES 2256003T3
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Abstract

La utilización de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2, 4-diona ("Compuesto (I)") o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD).

Description

Usos de agonistas de PPAR-\gamma en enfermedades inducidas por neutrófilos.
Esta invención se refiere a un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición (asociada con un número incrementado de neutrófilos y/o sobre-activación de neutrófilos), que es la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD).
La Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0.306.228 se refiere a determinados derivados de tiazolidinediona descritos por presentar actividad antihiperglucemiante e hipolipidémica. Una tiazolidinediona particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-1,4-diona (de ahora en adelante en la presente memoria Compuesto (I)'). WO94/05659 describe determinadas sales del Compuesto (I) incluyendo la sal maleato en el ejemplo 1 de esta referencia.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes anti-hiperglucemiantes conocidos como "glitazonas" o "tiazolidinediona".
Las Solicitudes de Patentes Europeas, Números de Publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; las Solicitudes de Patentes Internacionales, Números de Publicación 92/18501, 93/02079, 93/22445 y las Patentes de EEUU, Números 5104888 y 5478852, también describen determinadas tiazolidinedionas.
Se sabe que la isoforma y del receptor activado por un proliferador del peroxisoma (de ahora en adelante en la presente memoria PPAR\gamma) es miembro de una superfamilia de receptores nucleares que incluye receptores para las hormonas esteroides, tiroides y retinoides (Evans, Science 240, 889-895, (1988)). También se sabe a partir de Chawla et al que PPAR\gamma se expresa de forma temprana durante la diferenciación de los adipocitos (Endocrinology 135,798-800, 1994). Se sabe a partir de J. Biol. Chem., 270,12963-12966 que las tiazolidinedionas tales como el Compuesto (I) son agonistas de PPAR\gamma.
Ahora hemos demostrado que la expresión de PPAR\gamma está sobrerregulada de manera significativa en los neutrófilos activados. Por lo tanto, es de esperar que los agonistas de PPAR\gamma inhiban la función activada de los neutrófilos y que, por lo tanto, tengan una utilización potencial en enfermedades y condiciones en las que sería beneficiosa la supresión de la actividad o número de los neutrófilos. Dichos trastornos incluyen los listados en la presente memoria, que incluyen: gota, artritis, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, síndrome del intestino irritable, psoriasis y acné.
Los neutrófilos también son un tipo celular principal que se infiltra en la capa de la dermis y epidermis cutánea después de una exposición de moderada a severa a luz UV solar. Estas células tienen la capacidad de producir daño tisular y en determinadas circunstancias graves retrasar la cicatrización de la piel. Por lo tanto, los agonistas de PPAR\gamma se consideran útiles para la prevención y/o tratamiento de daño en las capas de la dermis y/o epidermis cutánea producido por una exposición excesiva a radiación ultravioleta o luz solar. También se considera que contribuyen a la cicatrización de la piel después de dicho daño.
De acuerdo con esto, la invención proporciona un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con un número incrementado de neutrófilos y/o una sobre-activación de neutrófilos en un mamífero, tal como un ser humano, medicamento que comprende una cantidad eficaz, no tóxica y aceptable desde un punto de vista farmacéutico de un agonista de PPAR\gamma, tal como el Compuesto (I), para administrarse a un mamífero que lo necesita.
El agonista de PPAR\gamma es el Compuesto (I) o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
Debe entenderse que el agonista de PPAR\gamma Compuesto (I), debe administrarse en una forma aceptable desde un punto de vista farmacéutico incluyendo derivados aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Los derivados aceptables desde un punto de vista farmacéutico adecuados incluyen sales, ésteres y solvatos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, según resulte apropiado para el agonista de PPAR\gamma en cuestión.
Las formas en forma de sal y/o solvatadas aceptables desde un punto de vista farmacéutico del Compuesto (I) adecuadas incluyen las descritas en EP 0306228 y WO94/05659. Una sal del Compuesto (I) preferida aceptable desde un punto de vista farmacéutico es un maleato. Un solvato del Compuesto (I) preferido aceptable desde un punto de vista farmacéutico es un hidrato.
Otros derivados aceptables desde un punto de vista farmacéutico son los descritos en textos estándar de referencia tales como Las Farmacopeas Británica y de EEUU, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
Los agonistas de PPAR\gamma pueden prepararse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, los descritos en las publicaciones mencionadas anteriormente.
El Compuesto (I) y las formas de éste aceptables desde un punto de vista farmacéutico pueden prepararse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, los descritos en las publicaciones EP 0306228 y WO94/05659.
El Compuesto (I) puede existir en diferentes formas tautoméricas, estando todas englobadas en el término Compuesto (I) como formas tautoméricas individuales o como mezclas de éstas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral y, por lo tanto, puede existir hasta en dos formas estereoisoméricas, englobando el término Compuesto (I) todas estas formas isoméricas tanto como isoméros individuales como mezclas de isómeros, incluyendo racematos.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "aceptable desde un punto de vista farmacéutico" abarca tanto uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "aceptable desde un punto de vista farmacéutico" abarca un compuesto aceptable desde el punto de vista veterinario.
Para evitar cualquier duda, cuando en la presente memoria se hace referencia a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, del Compuesto (I) en una forma aceptable desde un punto de vista farmacéutico, la cantidad escalar a la que se hace referencia es respecto al Compuesto (I) en sí mismo: Por ejemplo, 2 mg del Compuesto (I) en la forma de la sal maleato es aquella cantidad de sal maleato que contiene 2 mg del Compuesto (I).
La activación de los neutrófilos puede demostrarse utilizando metodología convencional tal como la descrita en Current Protocols in Immunology, Vol I, Supl 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia.
Los neutrófilos pueden aislarse a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol I, Supl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia.
El medicamento de la invención contiene los medicamentos activos en forma de composición farmacéutica.
De acuerdo con esto, en un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de COPD que es una enfermedad o condición asociada con un número incrementado de neutrófilos y/o una sobre-activación de neutrófilos en un mamífero, tal como un ser humano, composición que comprende el agonista de PPAR\gamma Compuesto (I), y un vehículo de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
Las composiciones pueden adaptarse para cualquier vía de administración adecuada, por ejemplo, administración oral, parenteral, sublingual o transdérmica.
Las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos para reconstituir, o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Con el fin de obtener reproducibilidad en la administración se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de las dosis unitarias para la administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes ligantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes aceptables desde un punto de vista farmacéutico tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones están preferiblemente en forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria en cuestión basada en factores tales como el compuesto particular elegido y la naturaleza y gravedad de la enfermedad o condi-
ción.
Las dosificaciones adecuadas que incluyen las dosificaciones unitarias del Compuesto (I), incluyen las dosificaciones y dosis unitarias conocidas para estos compuestos como se describe o se hace referencia en textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y de EEUU, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
El medicamento de la invención, el agonista de PPAR\gamma, puede administrarse según regímenes conocidos descritos o a los que se hace referencia en textos de referencia tales como los referidos anteriormente o en las publicaciones mencionadas anteriormente.
En los tratamientos, los medicamentos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, aunque lo más preferiblemente 1 ó 2 veces al día.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno o formación de comprimidos. Pueden utilizarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en estas composiciones utilizando grandes cantidades de materiales de relleno. Por supuesto, dichas operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden estar recubiertos según métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en especial con un recubrimiento entérico.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
En el caso de la administración parenteral, las formas líquidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo pueden disolverse adyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes tamponantes. Para incrementar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarla en el vial y el agua puede eliminarse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto en que el Compuesto (I) se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición se incluye un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso del material activo, dependiendo del método de administración.
Como se ha indicado, el agonista de PPAR\gamma también puede administrarse en una forma aceptable desde un punto de vista farmacéutico adecuada para aplicación tópica.
Las composiciones pueden, si se desea, tener la forma de un envase acompañado de instrucciones escritas o impresas para utilizarse.
Las composiciones se formulan según métodos convencionales, tales como los descritos en textos estándar de referencia, por ejemplo, las Farmacopeas Británica y de EEUU, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª Edición página 341 y páginas citadas en esa referencia) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) o como se describe en las publicaciones mencionadas anteriormente.
No se han establecido efectos toxicológicos adversos para las composiciones o métodos de la invención en los intervalos de dosificación mencionados anteriormente.
El ejemplo siguiente ilustra la invención pero no la limita en modo alguno.
Demostración del efecto
Los resultados que se muestran en la Figura 1 demuestran:
(Figura 1A): Que el ARNm de PPARgamma se incrementa rápidamente y significativamente durante (datos tomados a 1 hora y 4 horas) la unión de los neutrófilos humanos a las placas de cultivo y que se incrementa aún más por tratamiento con GM-CSF, (Figura 1A).
(Figura 1B): Que el incremento en la expresión del ARNm de la Gelatinasa B observado 4 horas después de la unión de los neutrófilos se redujo por tratamiento con 1 \muM del Compuesto (I). El tiempo cero (TO) se refiere a la expresión en neutrófilos humanos sin activar antes de la unión.
Figura 2: Inhibición de la liberación de MMP-9 por el Compuesto (I). Los neutrófilos se aislaron mediante elutriación centrífuga contracorriente hasta una pureza de al menos el 98% y se mantuvieron en RPMI 1640 más 1% BSA. Las células se cultivaron en placas de 48 pocillos y se unieron a los pocillos en la primera hora de plaqueo. El Compuesto (I) (referido como "BRL49653" en la Figura 2) se incluyó desde el principio del experimento. Después de 4 horas se eliminó el medio y se llevó a cabo un ensayo ELISA (Amersham) con MMP-9 humano. Los datos (de 4 individuos diferentes) no resultaron adecuados para agruparse directamente, por lo que para los fines de la figura se normalizaron respecto al porcentaje del control sin compuesto. Los asteriscos indican p < 0,05 utilizando un ensayo de la t de Student para valores pareados que se llevó a cabo en los datos sin procesar antes de la normalización. La CI50 para la inhibición por el Compuesto (I) de la liberación de MMP-9 fue 10,6 nM (calculada ajustando una curva logística de 4 parámetros utilizando Statistica).

Claims (1)

1. La utilización de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona ("Compuesto (I)") o un derivado de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD).
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