ES2238523T3

ES2238523T3 - Preparacion de un derivado de camptotecina mediante ciclacion intramolecular.

Info

Publication number: ES2238523T3
Application number: ES02014439T
Authority: ES
Inventors: Francis Gerard Glaxo Inc Fang; Edward McDonald Glaxo Inc Huie; Shiping Glaxo Inc Xie; Daniel L Comins
Original assignee: North Carolina State University; OSI Pharmaceuticals LLC
Current assignee: North Carolina State University; OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2015-05-02
Also published as: ATE227292T1; DE69532634T2; DE69528762D1; AU2465195A; DE69534029T2; DE69528762T2; JPH09512559A; ATE289608T1; DK0758335T3; US6063923A; EP1254908B1; US6462196B1; DE69534029D1; EP1254908A1; ES2219661T3; WO1995029917A2; JPH09512558A; DE69532634D1; EP1254908B9; EP0758335B1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II'' **(Fórmula)** en la que X es halógeno, comprendiendo: hacer reaccionar un compuesto de fórmula III **(Fórmula)** con un compuesto de fórmula IX¿ **(Fórmula)**

Description

Preparación de un derivado de camptotecina mediante ciclación intramolecular.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para la preparación de camptotecina y de compuestos similares a camptotecina y a nuevos intermedios usados en esta preparación.

Antecedentes de la invención

Se ha encontrado que la camptotecina y muchos compuestos similares a la camptotecina, es decir, derivados, tienen potente citotoxicidad, y por lo tanto, son potentes agentes antitumorales. El resto de camptotecina común a estos compuestos tiene un centro quiral en la posición 20. La configuración alrededor de esta posición parece ser importante para la actividad antitumoral de la camptotecina y sus derivados ahora en ensayos clínicos.

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La camptotecina y sus derivados se pueden producir usando varios procedimientos enseñados en la técnica, tales como los descritos en la patente de EE.UU. No. 4.894.456; patente de EE.UU. No. 4.399.282; patente de EE.UU. 4.399.276; patente de EE.UU. No. 4.943.579; solicitud de patente europea 0 321 122 A2 publicada el 21 de junio de 1989; patente de EE.UU. No. 4.473.692; solicitud de patente europea No. 0 325 247 A2 publicada el 26 de julio de 1989; solicitud de patente europea 0 556 585 A2 publicada el 25 de agosto de 1993; patente de EE.UU. No. 4.981.968; patente de EE.UU. No. 5.049.668; patente de EE.UU. 5.162.532; patente de EE.UU. No. 5.180.722; y solicitud de patente europea 0 540 099 A1 publicada el 5 de mayo de 1993.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención es la preparación del derivado de camptotecina de fórmula (I')

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conocido por el nombre químico "7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina" que comprende ciclar el compuesto de fórmula (II')

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en la que X es halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo.

Un aspecto particular de la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se muestra en el Esquema 1, en el que la configuración alrededor de la posición 20 es (S)

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Aspectos adicionales de la presente invención proporcionan el intermedio de fórmula (II'), particularmente de fórmula (II), y nuevos intermedios usados en la síntesis de los compuestos de fórmula (II') y (II) enseñados aquí.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención tienen 1 o más átomos de carbono asimétrico que forman disposiciones enantiómeras, es decir, configuraciones R y S. La presente invención incluye todas las formas enantiómeras y cualquier combinación de estas formas. Por simplicidad, cuando no se representa ninguna configuración específica en las fórmulas estructurales, se debe entender que están representadas tanto las formas enantiómeras como sus mezclas. A menos que se advierta la contrario, la convención de nomenclatura, R y S denota esencialmente enantiómeros R y S ópticamente puros, respectivamente. También están incluidas en la presente invención otras formas de los compuestos que incluyen: solvatos, hidratos, varios polimorfos y similares.

Las sales aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro, y nitrato; o de ácidos orgánicos tales como acetato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato, salicilato, oxalato, y estearato. También están dentro del alcance de la invención, cuando son aplicables, las sales formadas de bases tales como hidróxido de sodio o potasio. Para ejemplos adicionales de sales fisiológicamente aceptables véase, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66 (1), 1 (1977).

El procedimiento de ciclación para preparar el compuesto de fórmula (I') a partir de un compuesto de fórmula (II') vía la Heck intramolecular se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de un carbonato alcalinotérreo, tal como carbonato de potasio en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, acetonitrilo o dimetilformamida.

Puede estar incluido opcionalmente un catalizador de transferencia de fase tal como una sal de haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, o yoduro de tetra-n-butilamonio. También puede estar incluido un ligando para el catalizador de paladio tal como una trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina o tri-p-tolilfosfina. En particular, la reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte, tal como en nitrógeno o argón. Apropiadamente, la mezcla de reacción se calienta, por ejemplo, hasta una temperatura entre de alrededor de 50ºC a alrededor de 110ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas. Las variaciones de estas condiciones serán evidentes de la bibliografía sobre la reacción de Heck. Véase, por ejemplo, R. Grigg et al., Tetrahedron 46, 4003-4008 (1980).

Alternativamente, el procedimiento de ciclación se puede conseguir por una reacción de ciclación de radical libre. Apropiadamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como tolueno en presencia de un hidruro de estaño, por ejemplo, hidruro de tri-n-butilestaño, y un radical iniciador a una elevada temperatura, por ejemplo, de alrededor de 50ºC a alrededor de 100ºC.

Cuando el compuesto de fórmula (I') se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, el procedimiento de ciclación puede ir seguido opcionalmente por una etapa de resolución, usando tecnología convencional conocida en la técnica, para obtener el enantiómero deseado. Además, cuando el compuesto de fórmula (I') se obtiene en forma de una base libre o una de sus sales, el procedimiento de ciclación puede ir seguido opcionalmente por una etapa de conversión por lo que el compuesto resultante de fórmula (I') se convierte en una sal fisiológicamente aceptable o uno de sus solvatos.

El compuesto de fórmula (II) se puede preparar según el Esquema 2.

Esquema 2

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En la Etapa 1 del Esquema 2 un compuesto de fórmula (VIII), 1,4-benzodioxan-6-amina, comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, se acila en una acilación de Friedel-Crafts añadiendo una halometilcetona a la posición 6, produciendo la halocetona de fórmula (VII) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 484-487, 496-497 (1985)). La acilación se puede llevar a cabo en un disolvente halogenado tal como diclorometano en presencia de un ácido de Lewis tal como tricloruro de boro, un agente de acilación tal como cloroacetonitrilo, y otro ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio o cloruro de galio. La mezcla se calienta a una temperatura de alrededor de 30 a alrededor de 40ºC. Para los expertos en la técnica, serán evidentes variaciones de estas condiciones de la bibliografía sobre acilación de Friedel-Crafts de anilinas.

En la Etapa 2, la halocetona de fórmula (VII) se hace reaccionar en una reacción de dos etapas en un único recipiente (N-acilación seguida de condensación aldólica mediada por base) produciendo la halometilquinolona de fórmula (VI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina y un agente de acilación tal como un cloruro de alquil-malonilo, por ejemplo, cloruro de etil-malonilo, a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC, seguido de la adición de más base tal como metóxido de sodio en metanol o trietilamina.

En la Etapa 3, la halometil-quinolona de fórmula (VI) se convierte en una haloquinolina de fórmula (V) usando un reactivo halogenante tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo. La reacción se lleva a cabo en presencia del reactivo halogenante y puede usar un codisolvente adicional tal como 1,2-dicloroetano a una temperatura que varía de alrededor de 50ºC a alrededor de 120ºC durante alrededor de 2 a alrededor de 24 horas.

En la Etapa 4, el compuesto de fórmula (V) se transforma en el compuesto de fórmula (III) por un procedimiento de dos etapas que puede implicar el aislamiento separado del compuesto intermedio de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (V) se disuelve en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano y se trata con N-metilpiperazina en presencia de una base de amina tal como trietilamina o N-metilpiperazina a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de 80ºC durante alrededor de 1 a 12 horas. El compuesto intermedio de fórmula (IV) se puede aislar en este instante. En particular, el disolvente de reacción se puede intercambiar si es necesario por diclorometano y se añade un agente reductor tal como un hidruro de aluminio, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura que varía de alrededor de temperatura ambiente (20ºC-30ºC) a alrededor de 37ºC con agitación durante alrededor de 1 a 12 horas.

En la Etapa 5, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) para dar el compuesto de fórmula (II) usando una reacción de Mitsunobu (véase, O. Mitsunobu et al. Synthesis 1 (1981)). Esta reacción se lleva a cabo añadiendo un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo, a una mezcla de la piridona de fórmula (IX) (véase el Esquema 3 a continuación) y el alcohol de fórmula (III), y una triaril- o trialquil-fosfina, tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente aprótico, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, cloroformo, metil-(terc-butil)-éter, dimetilformamida, o particularmente diclorometano, a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 40ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 12 horas. La variación de estas condiciones será evidente de la bibliografía sobre la reacción de Mitsunobu.

Se pueden preparar mezclas de enantiómeros de fórmula (II') de una manera análoga y se pueden usar para preparar mezclas de enantiómeros de fórmula (I'). Alternativamente, si se desea, las mezclas de enantiómeros de fórmula (II') se pueden resolver para proporcionar un compuesto de fórmula (II) antes de ciclar para proporcionar un compuesto de fórmula (I) como se muestra en el Esquema 1.

El compuesto de fórmula (IX) se puede preparar por el procedimiento del Esquema 3:

Esquema 3

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En la Etapa 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula (XIV), 2-metoxipiridina, disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, se formila y halogena secuencialmente para dar el halopiridinacarboxaldehído de fórmula (XIII). La formilación se puede llevar a cabo por desprotonación en la posición 3 del anillo de piridina con una base tal como terc-butillitio en una mezcla de un disolvente éter tal como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano y un disolvente hidrocarbonado tal como pentano o heptano a una temperatura que varía de alrededor de -78ºC a alrededor de -60ºC. El intermedio de piridina litiada en C-3 se alquila a continuación con un agente de formilación tal como N-formil-N,N',N'-trimetiletilendiamina a una temperatura que varía de alrededor de -60ºC a alrededor de -10ºC. La especie de aminoalcoxi intermedio se desprotona adicionalmente en la posición C-4 usando una base tal como n-butillitio. El intermedio de piridina litiada en C-4 se puede halogenar a continuación mezclando el intermedio con una disolución de yodo o bromo en un disolvente orgánico polar o no polar, en particular a una temperatura que varía de alrededor de -78ºC a alrededor de -45ºC. Véase D. Comins and M. Killpack, J. Org. Chem., 55, 68-73 (1990).

En la Etapa 2, el compuesto de fórmula (XIII) se reduce y a continuación se alquila para dar un éter de fórmula (XII). La reacción se lleva a cabo en un ácido prótico tal como ácido trifluoroacético en presencia de un alcohol tal como alcohol crotílico y un agente reductor tal como un trialquilsilano, por ejemplo, trimetilsilano o trietilsilano, a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente éter tal como tetrahidrofurano en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio y un alcohol tal como metanol a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC seguido de adición de una base tal como una base de amida, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, y un agente de alquilación tal como bromuro de crotilo a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC.

La transformación de la etapa 3 se puede llevar a cabo en dos etapas, es decir, las etapas 3a y 3b. En la etapa 3a el compuesto de fórmula (XII) se puede ciclar por una reacción de Heck intramolecular para formar el compuesto de fórmula (XI). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de paladio, en condiciones básicas en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, acetonitrilo o dimetil-formamida o un disolvente prótico polar, por ejemplo, n-propanol, i-propanol, o t-butanol. Se puede incluir un catalizador de transferencia de fase tal como una sal de haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio, especialmente cuando se usa un disolvente aprótico polar. También se puede incluir un ligando para el catalizador de paladio tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina, o tri-p-tolilfosfina. También se puede incluir un catalizador de isomerización, por ejemplo, cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I). La reacción se debe llevar a cabo en una atmósfera inerte, tal como en nitrógeno o argón gaseoso a una temperatura que varía de alrededor de 50ºC a alrededor de 110ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas. El intermedio de fórmula (XIa) se puede aislar pero esto no es necesario. Las variaciones de estas condiciones serán evidentes de la bibliografía sobre la reacción de Heck. Véase, por ejemplo, R. Grigg et al. Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).

En la etapa 3b, el compuesto de fórmula (XI) se puede transformar en el compuesto de fórmula (X) por i) dihidroxilación usando una dihidroxilación asimétrica catalítica y ii) oxidación del diol resultante. La reacción de dihidroxilación se lleva a cabo en presencia de un catalizador de osmio, por ejemplo, osmiato de potasio (VI) dihidrato, cloruro de osmio hidrato o tetróxido de osmio, un catalizador quiral de amina terciaria, por ejemplo, derivados de los alcaloides de cincona tal como 2,5-difenil-4,6-bis-(9-O-dihidroquinidil)pirimidina, un reactivo oxidante estequiométrico, por ejemplo, ferricianuro de potasio, peróxido de hidrógeno o N-óxido de N-metilmorfolina, y una amida primaria, por ejemplo, metanosulfonamida, en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de carbonato de potasio, en una mezcla acuosa que contiene un disolvente prótico polar, por ejemplo, t-butanol, i-propanol, n-propanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de alrededor de 0 a alrededor de 25ºC durante alrededor de 48 h. Véase K. B. Sharpless, et al., J. Org. Chem. 58, 3785-3786 (1993). La oxidación del diol intermedio se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante, por ejemplo, yodo, en un medio prótico polar, por ejemplo, metanol acuoso, terc-butanol acuoso o n-propanol acuoso, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de calcio, a una temperatura que varía de alrededor de 0ºC a alrededor de 25ºC.

En la etapa 4, la metoxipiridina de fórmula (X) se puede convertir en la piridona de fórmula (IX) en un disolvente prótico polar, por ejemplo, agua, en presencia de un ácido prótico, por ejemplo, ácido clorhídrico, a una temperatura que varía de alrededor de 25ºC a alrededor de 100ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 6 horas. Alternativamente, la conversión de (X) en (IX) se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo en presencia de un haluro de trialquilsililo, por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, a una temperatura que varía de alrededor de 25ºC a alrededor de 85ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención, pero no se deben considerar como limitaciones. Los símbolos, convenciones y nomenclatura no especialmente definidos a continuación son consistentes con los usados en la bibliografía química contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society.

A menos que se advierta lo contrario todos los materiales de partida se obtuvieron de suministradores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones que implican oxígeno o compuestos sensibles a la humedad se realizaron en una atmósfera de N_{2} seco.

Intermedio 1

4-yodo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído (Fórmula (XIII))

Un matraz de 5 litros, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior, en nitrógeno, el matraz se carga con tetrahidrofurano (1 l) y se enfría a -78ºC. A esta disolución agitada se añade terc-butillitio (1,7 M en pentano, 800 ml, 1,36 mol) vía una cánula seguido de 2-metoxipiridina (132,2 g, 1,21 mol) a -78ºC. La mezcla se deja agitar durante una hora a -78ºC. A la mezcla se añade N-formil-N,N',N'-trimetiletilenodiamina (176 ml, 1,37 mol) gota a gota a -78ºC descrito como en Comins, D.L.; Baevsky, M.F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10972. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 30 min a -78ºC antes de calentar a -23ºC durante alrededor de 30 min. A la mezcla a -23ºC se añade etilenglicol-dimetil-éter (1 l) seguido de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 800 ml, 2,0 mol). La mezcla resultante se agita durante alrededor de 2 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se vuelve verde profundo. Un matraz de 12 litros, de fondo redondo y 4 bocas, se equipa con un agitador mecánico en su parte superior, en nitrógeno, el matraz de 12 litros se carga con yodo (571 g, 2,25 mol) y etilenglicol-dimetil-éter (2 l) y la disolución resultante se enfría a -78ºC. Los contenidos del matraz de 5 litros se transfieren vía una cánula a la mezcla de yodo y etilenglicol-dimetil-éter en el matraz de 12 litros a -78ºC. Después de que la adición es completa, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora adicional a -78ºC. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja calentar hasta alrededor de 0ºC, a continuación se trata con 2 l de agua y 2 l de ácido clorhídrico 1N. Se añade metil-(t-butil)-éter (2 l) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 2x1 l de metil-(t-butil)-éter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 1,2 l de disolución saturada de tiosulfato de sodio seguido de 1,2 l de disolución saturada de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío para dar una suspensión espesa. A la suspensión se añade 1 l de hexano dando como resultado la generación de precipitado adicional. La mezcla se enfría en un baño de agua/hielo durante alrededor de 30 min, a continuación se filtra dando 4-yodo-2-metoxipiridina-3-carbaldehido. La cromatografía (gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexano) da una muestra analítica en forma de un sólido amarillo brillante: p.f. 98-99ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 10,21 (s, 1H), 7,86 (d, J=5Hz, 1H), 7,54 (d, J=5Hz, 1H), 4,06 (s, 3H); IR (CHCl_{3}) 1710, 1560, 1470, 1380, 1305, 1260, 1025 cm^{-1}; Análisis elemental: calculado para C_{7}H_{6}NO_{2}I; C 31,97%, H 2,30, N 5,32; I 48,25; Encontrado: C 32,06, H 2,35, N 5,25, I 48,35.

Intermedio 2

3-(But-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxi-piridina (Fórmula (XII))

Un matraz de 500 ml, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior, en nitrógeno, el matraz se carga con 4-yodo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído (Intermedio 1, 75,0 g, 0,29 mol), alcohol crotílico (75 ml, 0,88 mol), y trietilsilano (70 ml, 0,44 mol). A la suspensión agitada a 0ºC se añade ácido trifluoroacético (175 ml, 2,27 mol) gota a gota vía un embudo de adición. La disolución resultante se agita a alrededor de 22ºC durante alrededor de aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se vierte lentamente en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 l) rápidamente agitada. La mezcla se extrae con 3x500 ml de hexano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a vacío para dar un aceite. La purificación de este aceite por destilación a vacío (a alrededor de 0,4 mmHg, alrededor de 120-130ºC) da 3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxipiridina en forma de un aceite amarillo pálido: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,69 (d, J=5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=5 Hz, 1H), 5,71 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,02 (d, J=1 Hz 2H), 3,94 (s, 3H), 1,72 (d, J=6 Hz, 3H); IR (puro) 2948, 2859, 1561, 1459, 1381, 1361, 1301, 1233, 1169, 1094, 1052 cm^{-1}; Análisis elemental: calculado para C_{11}H_{14}NO_{2}I: C 41,40, H 4,42, N 4,39, I 39,76; Encontrado: C 41,31, H 4,45, N 4,37, I 39,71.

Intermedio 3

a) 4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina (Fórmula (XIa)): b) 4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina (Fórmula (XI)): c) 3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol: d) 4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona (Fórmula (X))

Un matraz de 5 litros, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior, en nitrógeno, el matraz se carga con 1-propanol (1.0 l), carbonato de potasio (45,0 g, 0,33 mol), 3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxipiridina (Intermedio 2, 49,41 g, 0,16 mol), y acetato de paladio (II) (1,42 g, 6,33 mmol). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Durante este tiempo el color de la mezcla de reacción se vuelve marrón oscuro y a continuación gris claro. Se retira una alícuota de 150 ml de la mezcla de reacción para identificar 4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina y 4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina.

Esta alícuota se diluye con 200 ml del (terc-butil)-metil-éter, se filtra, y se concentra a vacío dando un aceite incoloro. La cromatografía en gel de sílice (5% acetato de etilo:hexanos) da 4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,04 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), HRMS (EI^{+}): calculado para C_{11}H_{13}NO_{2}: 191,0946, Encontrado: 191,0952. IR(puro) 3540, 2962, 1731, 1602, 1581, 1454, 1390, 1362, 1313, 1267 cm^{-1}. La elución adicional da 4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,97 (d, J=6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=6 Hz, 1H), 6,33 (q, J=7Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,82 (d, J=2 Hz, 3H); MS (EI) 191 (M^{+}).

La mezcla de reacción se trata adicionalmente con ferricianuro de potasio (130 g, 0,40 mol), carbonato de potasio (55,4 g, 0,40 mol), 2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina (1,16 g, 1,32 mmol), agua (0,85 l) y metanosulfonamida (12,5 g, 0,13 mol). Después de enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añade osmiato de potasio (VI) dihidrato (97 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se agita durante 2 días a 0ºC.

Se retira una alícuota de 300 ml de la mezcla se reacción para la identificación de 3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol. La alícuota se diluye con 150 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavan con hidróxido de potasio 2N. La capa acuosa se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a vacío para dar un producto en bruto. La cromatografía de este material en gel de sílice usando 5% metanol:cloruro de metileno proporciona una muestra analítica de 3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol: p.f. 106-107ºC (dec); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,11 (d, J=5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=5 Hz, 1H), 5,21 (d, J=5 Hz, 1H), 4,84 (d, J=16 Hz, 1H), 4,66 (d, J=16 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,67 (d, J=5 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,87 (q, J=8 Hz, 2H), 0,93 (t, J=8 Hz, 3H); IR 3450, 2948, 2375, 2360, 1604, 1580, 1459, 1403, 1368, 1267 cm^{-1}; Calculado para C_{11}H_{14}NO_{4}: 58,66% C, 6,71% H, 6,22% N; Encontrado 58,75 C, 6,75% H, 6,26% N; [a]_{D}^{22}= -59,2 [c. 0,62, CHCl_{3}].

La mezcla de reacción se trata adicionalmente con yodo (280 g, 1,10 mol) y carbonato de calcio (54 g, 0,54 mol) y se deja agitar 2 días a alrededor de 22ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se añade sulfito de sodio (150 g, 1,19 mol). Después de filtrar la suspensión a través de Celite 545® el filtrado se extrae con cloruro de metileno (3x 200 ml) y los extractos combinados se lavan con salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y a continuación se concentra hasta dar un aceite. El material en bruto se cromatografía (gel de sílice, 3% metanol/cloruro de metileno) para dar 4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona (Intermedio 3) en forma de un aceite de color ámbar: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,21 (d, J=5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=5 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 16 Hz, 1H), 5,27 (d, J=16 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 1,80 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H); Calculado para C_{11}H_{13}NO_{4}: C 59,19, H 5,87, N 6,27; Encontrado: C 59,11, H 5,91, N 6,16; IR (puro) 3480, 2977, 2952, 2360, 1744, 1603, 1592, 1457, 1378, 1379 cm^{-1}; [a]_{D}^{22} +85,97º[c 0,677, CHCl_{3}]. Se determina que la pureza óptica es una relación de S/R de 10:1 por HPLC quiral: 3% etanol/hexano, 26ºC, 1 ml/min, l =300 nm, columna Chiralcel-OD 250x4,6 mm. d.i.

Intermedio 4

1-(7-Amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona (Fórmula (VII))

Un matraz de 12 l, de fondo redondo y 4 bocas, está equipado con un agitador mecánico y un condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con tricloruro de boro 1M en cloruro de metileno (4 l, 4,00 mol). La disolución se enfría hasta -20ºC, a continuación se añade 1,4-benzodioxano-6-amina (500 g, 3,31 mol) disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, en forma de una disolución en cloruro de metileno (250 ml) durante 30 min. La temperatura se incrementa hasta 10ºC durante la adición y se vuelve a enfriar subsecuentemente hasta -10ºC. Se añade cloroacetonitrilo (250 ml, 3,95 mol) durante 5 min, seguido de la adición de cloruro de aluminio (4,85 g, 3,64 mol). La mezcla oscura resultante se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se transfiere a dos embudos de separación de 20 l, que contiene cada uno 10 l de agua. Después de ser agitada durante 2,5 h, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (4x4 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (4 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a vacío. La suspensión marrón espesa resultante se trata sucesivamente con 600 ml de cloruro de metileno y 2 l de hexano. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min. El precipitado se recoge por filtración en un embudo Buchner, se lava con hexano (1 l) y se seca a vacío a 30ºC dando 1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona en forma de un polvo amarillo. La HPLC inversa (Spherisorb ODS-25 micrómetros, 1:1 MeCN-H_{2}O) indicó una pureza del 91%. La recristalización en CH_{2}Cl_{2} proporciona una muestra analítica en forma de un sólido cristalino amarillo: p.f. 130ºC (dec.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 4,24 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,23 (s ancho, 2H), 7,29 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{10}H_{10}ClNO_{3}: C 52,76, H 4,43, N 6,15. Encontrado: C 52,62, H 4,42, N 6,12.

Intermedio 5

Éster metílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Fórmula (VI))

Un matraz de 12 l, de fondo redondo y 4 bocas, está equipado con un agitador mecánico y embudo de adición de 500 ml. En nitrógeno, el matraz se carga con 1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona (Intermedio 4, 595 g, 2,61 mol), trietilamina (474 ml, 3,40 mol) y acetonitrilo anhidro (3,5 l). La disolución se enfría hasta 0ºC, a continuación se añade cloruro de metilmalonilo (364 ml, 3,40 mol) durante 35 min. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante 5 h. A la suspensión resultante se añade metóxido de sodio al 25% en metanol (596 ml, 2,61 mol) durante 10 min. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 h, la suspensión amarilla ahora muy espesa se diluye con agua (3 l). El precipitado se recoge en un embudo Buchner y se lava con agua (3 l). El sólido amarillo se seca a vacío a 60ºC dando éster metílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico en forma de un sólido amarillo. Este producto en bruto se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. La recristalización en MeOH-DMSO (1:1) dio una muestra analítica: p.f.>300ºC (dec.). ^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 3,85 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 12,0 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{10}H_{10}ClNO_{3}: C 54,29, H 3,91, N 4,52. Encontrado: C 53,68, H 3,84, N 4,48. HRMS (EI+): Calculado para C_{10}H_{10}ClNO_{3}: 309,0404. Encontrado: 309,0405.

Intermedio 6

Éster metílico de ácido 7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Fórmula (V))

Un matraz de 5 l, de fondo redondo y 4 bocas, está equipado con un agitador mecánico y un condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con éster metílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Intermedio 5, 360 g, 1,16 mol), en forma de una suspensión en oxicloruro de fósforo (1,8 kg). La mezcla se calienta a reflujo generando una disolución negra. Después de ser calentada a reflujo durante 20 h, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se transfiere a un embudo de separación de 25 l que contiene 18 l de agua de hielo. Después de ser agitado vigorosamente durante 1,5 h, el precipitado se recoge en un embudo Buchner, se lava con agua (3 l) y se seca a vacío a 50ºC dando éster metílico de ácido 7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico en forma de un sólido oscuro cristalino: p.f. 130-132ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 4,05 (s, 3H), 4,42 (s, 4H), 4,81 (s, 2H), 7,50 (s, 2H). Análisis elemental: Calculado para C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{4}: C 51,24, H 3,38, N 4,27. Encontrado: C 51,10, H 3,34, N 4,33.

Intermedio 7

Éster metílico de ácido 7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Fórmula (IV))

Un matraz de 5 l, de fondo redondo y 4 bocas, está equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición de 250 ml. En nitrógeno, el matraz se carga con éster metílico de ácido 7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Intermedio 6, 340 g, 1,04 mol) y cloruro de metileno (2 l). A la disolución agitada se añade N-metilpiperazina (237 ml, 2,14 mol) durante 10 min. Después de que la adición es completa, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se vierte en agua (3 l) y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3x2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a vacío. La suspensión espesa marrón resultante se trata sucesivamente con cloruro de metileno (300 ml) y hexano (1,5 ml). La mezcla se somete a turbulencia a 0ºC durante 30 min. El precipitado se recoge en un embudo Buchner, se lava con hexano (1 l) y se seca a vacío a 30ºC dando éster metílico de ácido 7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico en forma de un polvo amarillo: p.f. 143ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 2,28 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 8H), 3,81 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}: C 58,24, H 5,66, N 10,72. Encontrado: C 58,08, H 5,72, N 10,63.

Intermedio 8

[7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol (Fórmula (III))

Un matraz de 5 l, de fondo redondo y 4 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior, un condensador enfriado por agua y se mantiene el flujo de nitrógeno. El matraz se carga con éster metílico de ácido 7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Intermedio 7, 194 g, 495 mol), en forma de una disolución en 1 l de cloruro de metileno. A la disolución se añade hidruro de diisobutilaluminio 1M en cloruro de metileno (2,00 l, 2,00 mol) durante 15 min. La disolución se calienta a reflujo durante la adición. La reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación de 15 l que contiene una disolución saturada de sal de Rochelle (5 l). Después de ser agitada durante 2,5 h, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3x2,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (3 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a vacío. La suspensión espesa marrón resultante se trata sucesivamente con cloruro de metileno (500 ml) y hexano (1 l). La mezcla se somete a turbulencia a 0ºC durante 30 min. El precipitado se recoge en un embudo Buchner, se lava con 1 litro de hexano y se seca a vacío a 30ºC dando [7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol en forma de un sólido amarillo cristalino: p.f. 178-180ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 2,26 (s, 3H), 2,63 (s ancho, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,93 (s, 2H), 6,10 (s ancho, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{3}: C 59,42, H 6,09, N 11,55. Encontrado: C 59,41, H 6,12, N 11,46.

Un matraz de 4 l, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico y un embudo de adición de 250 ml. En nitrógeno, el matraz se carga con cloruro de metileno (800 ml), seguido de adición de cloruro de oxalilo (28,8 ml, 330 mmol). La disolución se enfría hasta -78ºC y se añade dimetilsulfóxido (46,7 ml, 660 mmol) durante 6 min. La temperatura de la disolución se incrementa hasta -58ºC durante la adición y se vuelve a enfriar hasta alrededor de -70ºC. Después de agitar durante 3 min, se añade [7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol (100 g, 275 mmol), como se prepara anteriormente, en forma de una disolución en 140 ml de cloruro de metileno durante 10 min. La suspensión amarilla se agita durante 45 min, a continuación se añade trietilamina anhidra (153 ml, 1,10 mol) durante 4 min. Se continua la agitación durante 10 min a -78ºC, a continuación se retira el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se deja calentar hasta -5ºC y se vierte en 2 l de agua. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3x1,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran a vacío dando 7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído en forma de un sólido oscuro. Este producto en bruto se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. La recristalización en CH_{2}Cl_{2}-MeOH (5:1) proporcionó una muestra analítica en forma de un sólido amarillo claro: 140-142ºC (dec.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 2,30 (s, 3H), 2,45, 2,59 (m, 8H), 3,98 (s, 2H), 4,41 (s, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{3}: C 59,75, H 5,57, N 11,61. Encontrado: C 59,78, H 5,62, N 11,64.

Un matraz de 12 l, de fondo redondo y 4 bocas, se equipa con un agitador mecánico y un condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con 7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído (120 g, 346 mmol), como se prepara anteriormente, yoduro de sodio (1,04 kg, 6,92 mmol), y 3 l de acetonitrilo. A la suspensión amarilla se añade cloruro de hidrógeno concentrado (59,7 ml, 726 mmol) durante 5 min. La suspensión blanca se calienta a reflujo durante 15 horas. El disolvente se retira en su mayor parte por destilación de paso corto a vacío. La suspensión espesa resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se trata con 2,5 l de agua y 2,5 l de cloruro de metileno. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3x2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2,5 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran y se secan a vacío a 30ºC dando 7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído en forma de un sólido amarillo. Este producto en bruto se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. La recristalización en CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:1) dio una muestra analítica de un sólido blancuzco: 198-200ºC (dec.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 2,30 (s, 3H), 2,43, 2,57 (m, 8H), 3,93 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{18}H_{20}IN_{3}O_{3}: C 47,70, H 4,45, N 9,27. Encontrado: C 47,48, H 4,45, N 9,26.

Un matraz de 2 l, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior y se mantiene el flujo de nitrógeno. El matraz se carga con 7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído (105 g, 232 mmol), como se prepara anteriormente, en forma de una suspensión en 700 ml de metanol. La mezcla se enfría hasta 0ºC, a continuación se añade borohidruro de sodio (8,76 mmol) en tres porciones durante 15 min. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. El disolvente se retira en su mayor parte a vacío y el residuo resultante se trata con 2,5 l de agua y se extrae con cloruro de metileno (4x1,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2,5 l), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran a vacío. El residuo sólido resultante se trata sucesivamente con 300 ml de cloruro de metileno y 300 ml de MeOH-EtOAc (1:1). La mezcla se somete a turbulencia a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se filtra por succión, se lava con 500 ml de hexano y se seca a vacío a 30ºC dando [7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol en forma de un polvo blancuzco: p.f. 201-203ºC (dec.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): d 2,26 (s, 3H), 2,62 (m, 8H), 4,02 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,93 (m, 2H), 6,05 (s ancho, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). HRMS (EI+): Calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}: 455,0706. Encontrado: 455.0699.

Intermedio 9

4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona (Fórmula (IX))

Un matraz de 1 litro, de fondo redondo y 3 bocas, se equipa con un agitador mecánico en la parte superior y un condensador, en nitrógeno, el matraz se carga con ácido clorhídrico 1N (600 ml) y 101 g de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona (Intermedio 3) en bruto. La disolución resultante se calienta a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y a continuación se concentra hasta dar un sólido. Los sólidos se recristalizan en metanol (75 ml) dando 4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona. p.f. 224-226ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 7,44 (d, J=7 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (s, 1H), 1,75 (m, 2H), 0,81 (t, J=7 Hz, 3H); Calculado para C_{10}H_{11}NO_{4}; C 57,4%, H 5,30%, N 6,70%: Encontrado; C 56,59%, H 5,26%, N 6,66%; MS (EI) 209 (M+); [a]_{D}^{22} + 115,4º [c 0,877, MeOH]; Pureza óptica determinada por HPLC quiral: 10% etanol/hexano, 26ºC, 1 ml/min, l = 300 nm, columna Chiralcel-OD 250x4,6 mm d.i.

Intermedio 10

Sal de ácido bromhídrico de éster metílico de ácido 7-bromo-9-bromometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Fórmula (V))

A una mezcla de éster metílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Intermedio 5, 25 g), en 1,2-dicloroetano (DCE, 90 ml) se añade una disolución de oxibromuro de fósforo (44 g, 2 eq) en DCE (90 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4,0 h, y a continuación se enfría hasta <15ºC. Se añade etanol (91 ml, 20,0 eq) mientras se mantiene la temperatura <20ºC. La mezcla se deja calentar a continuación hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se filtra y el sólido se lava con DCE (30 ml). El sólido se seca a alto vacío (alrededor de 1 mmHg) a temperatura ambiente durante la noche para dar sal de ácido bromhídrico de éster metílico de ácido 7-bromo-9-bromometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico en forma de un sólido amarillo. HRMS (EI+): calculado para C_{15}H_{13}Br_{2}NO_{4}: 428,9211, Encontrado: 428,9238.

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Intermedio 11

[7-Bromo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol (Fórmula (III))

A una mezcla de sal de ácido bromhídrico de éster metílico de ácido 7-bromo-9-bromometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico (Intermedio 10, 10 g, 19,6 mmol) en diclorometano (DCM, 100 ml) se añade trietilamina (5,4 ml, 39,2 mmol) seguido de N-metilpiperazina (2,79 ml, 25,5 mmol). Después de agitar 30 min, se añade agua (50 ml) y la mezcla se agita 10 min. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con DCM (50 ml). Las fases orgánicas se combinan y lavan con agua (2x50 ml). La disolución orgánica se concentra a continuación hasta dar un aceite. El aceite se diluye con DCM (50 ml) y se agita mientras se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en diclorometano, 53 ml, 53 mmol) lentamente mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 30ºC usando un baño de hielo. La reacción se agita durante 10 min y a continuación se vierte lentamente en una disolución acuosa (75 ml) saturada con tartrato de sodio y potasio tetrahidrato (sal de Rochelle). La temperatura se mantiene >30ºC con un baño de hielo durante la adición. La mezcla se gelifica y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con DCM (2x75 ml). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con agua (2x50 ml). La fase orgánica se concentra a continuación a vacío (la cristalización ocurre durante la concentración) hasta alrededor de 20 ml y el resto del producto se cristaliza añadiendo (terc-metil)-butil-éter. La suspensión se filtra y se seca en alto vacío a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 6,87 g (86%) de [7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol en forma de un sólido marrón.

Intermedio 12

1-(7-amino-2,3-diohidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona (Fórmula VII)

Se disuelve 1,4-benzodioxan-6-amina, Fórmula VIII, (160 g, 1,06 mol) en diclorometano (DCM, 2,4 l) y se enfría en un baño de hielo hasta menos de 10ºC. Se añade tricloruro de boro gaseoso (150 g, 1,27 mol, 1,2 eq) durante 0,75 horas. La suspensión marrón resultante se agita a continuación durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se enfría a continuación en un baño de hielo hasta 10ºC y se añade cloroacetonitrilo (94 ml, 1,48 mol, 1,4 eq) en una porción. Se disuelve cloruro de galio (205 g, 1,16 mol, 1,1 eq) en DCM (310 ml) y se añade a la reacción durante 0,5 h. La suspensión marrón resultante se calienta a continuación a reflujo durante la noche (13-24 h). La disolución marrón se enfría a continuación hasta ta y se vierte en una mezcla agitada de DCM (6,4 l)) y agua (6,4 l). La mezcla se agita durante 1,5 a 2 h para dejar que los sólidos se disolvieran. Las capas se separan a continuación y la fase acuosa se extrae con DCM (2 l). Las capas orgánicas se combinan y concentran a vacío (alrededor de 100 mmHg) hasta alrededor de 320 ml (la cristalización ocurre durante la concentración). Se añade heptano (640 ml) durante 1 hora y la suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, lavando la torta con heptano (200 ml). La torta se seca a continuación durante la noche a 40ºC a alto vacío (alrededor de 1 mmHg) para dar 206 g (86%) de 1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona en forma de un sólido amarillo.

Intermedio 13

Ester etílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico. Fórmula (VI)

A una mezcla de 1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona (230 g, 1,01 mol) preparada como se describe en el Intermedio 12, en acetonitrilo (1,5 l) y trietilamina (197 ml, 1,41 mol, 1,4 eq) se añade cloruro de etilmalonilo (180 ml, 1,41 mol, 1,4 eq) durante 0,5 h mientras se mantiene la temperatura de reacción menor de 30ºC con un baño de hielo. Después de que la adición es completa la reacción se agita 1,5 h a temperatura ambiente. Se añade una segunda carga de trietilamina (140 ml, 1,01 ml, 1,0 eq) y la reacción se agita durante 4,5 horas. Se añade agua (2,1 l) lentamente seguido de HCl concentrado (115 ml). La suspensión se agita durante la noche a ta, se filtra, y el sólido se lava con agua (460 ml). El sólido se seca a continuación a alto vacío (alrededor de 1 mmHg) a 40ºC para dar 270 g (83%) de éster etílico de ácido 9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico en forma de un sólido amarillo. HRMS (EI+): calculado para C_{15}H_{14}NO_{5}Cl: 323,0561, Encontrado: 323,0556.

Ejemplo 1 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona (Fórmula (II))

Un matraz de 2 l, de fondo redondo y 4 bocas, se equipa con agitador mecánico y condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con 4(S)-4-etil-4-hidroxo-4,7-dihidro-1H-pirano-[3,4-c]-piridin-3,8-diona (Intermedio 9, 26,7 g, 128 mmol), [7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol (intermedio 8, 58,1 g, 128 mmol), trifenilfosfina (33,5 g, 128 mmol) y 318 ml de cloruro de metileno. La suspensión se agita durante 15 min, a continuación se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (20,1 ml, 128 mmol) durante 15 min. Durante la adición, se observa un reflujo suave del disolvente. La disolución marrón se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se agita durante 6,5 h. El disolvente se retira a vacío, y el residuo resultante se trata con 400 ml de benceno y se somete a turbulencia durante 3 min. El precipitado formado se filtra por succión y se lava con 50 ml de benceno frío. El filtrado se concentra y el sólido resultante se cromatografía en gel de sílice. La elución con 3-50% MeOH en CHCl_{3} da un sólido amarillo claro, que se disuelve en 500 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:100). La recristalización se inicia a continuación por adición de acetato de etilo y filtración por succión y secado a vacío. El filtrado de la recristalización se concentra parcialmente y se realiza una segunda recristalización. Una tercera recristalización de la misma manera da 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-yodo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona ligeramente contaminada con acetato de etilo: p.f. 158-163ºC (dec.) [a]_{D}= +1,9º (MeOH), c 1,29). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) d 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,83 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,49 (m, 9H), 3,54 (m, 2H), 4,42 (m, 4H), 4,56 (ABq, J_{AB}=15,4 Hz, Dn=94,4 Hz, 2H), 5,51 (ABq, J_{AB}=16,3 Hz, Dn=110 Hz, 2H), 6,48 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). HRMS (EI+): Calculado para C_{28}H_{31}IN_{4}O_{6}: 646,1239 Encontrado: 646,1304.

Ejemplo 2 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (Fórmula (I))

Un matraz de 3 l, de fondo redondo y 4 bocas, se equipa con agitador mecánico y condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona (30,0 g, 46,4 mmol), como se prepara en el Ejemplo 1, acetato de paladio (213 mg, 0,928 mmol), polvo de carbonato de potasio anhidro (12,8 g, 92,8 mmol), trifenilfosfina (6,09 g, 23,2 mmol) y acetonitrilo anhidro (1,8 l). La suspensión se lleva a reflujo, tiempo durante el cual se disuelven los sólidos. A medida que continua el reflujo durante 16 horas, el producto precipita. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se agita durante unas 2,5 horas adicionales. El precipitado se recoge en un embudo de placa porosa y la torta amarilla resultante se trata con 1 l de cloroformo. La suspensión se filtra y se lava con cloroformo (5x200 ml), los filtrados combinados se concentran hasta 300 ml y se tratan con 30,0 g de trifenilfosfina. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 30 min, la disolución se trata con 100 ml de acetona. El precipitado resultante se filtra por succión y da 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina en forma de un polvo amarillo claro. El producto se purifica adicionalmente por agitación en forma de una disolución en 220 ml de MeOH/CHCl_{3} (1:10) que contiene 5,6 g de trifenilfosfina, seguido de precipitación con 50 ml de acetona. El precipitado se recoge en un embudo Buchner y se seca a vacío. En este momento, el análisis muestra paladio y fósforo. La purificación adicional se lleva a cabo disolviendo el compuesto en 165 ml de MeOH/CHCl_{3} (1:10), seguido de precipitación con 150 ml de acetona; filtración y secado a vacío a temperatura ambiente. El análisis indicó una cantidad no detectable (<2 ppm) de paladio y fósforo en el producto: p.f. 275ºC (dec.) [a]_{D}= +22,6º (CHCl_{3}, c 1,02). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): d 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20-2,59 (m, 9H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq, J_{AB}=16,2 Hz, Dn=180 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}: C 64,85, H 5,83, N 10,80. Encontrado: C 64,34, H 5,83, N 10,71.

Ejemplo 3 Dihidrocloruro de 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (Fórmula (I))

Un matraz de 1 l, de fondo redondo y cuatro bocas, se equipa con un agitador mecánico y condensador enfriado por agua. En nitrógeno, el matraz se carga con la base libre 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (14,0 g, 27.0 mmol), como se prepara en el Ejemplo 2, y 350 ml de HCl 6N. La suspensión se lleva a reflujo durante 35 min. Se genera una pequeña cantidad de precipitado después de la formación de la disolución completa inicial. Sin ser enfriada, la mezcla se filtra a través de una membrana de filtro Supor (0,45 m). El lavado con HCl caliente 6N (100 ml) disuelve el precipitado anterior. Los filtrados combinados se enfrían hasta 35ºC. La recristalización se inicia con la adición de 20 ml de etanol 200 proof. Después de agitar durante 1 hora, se añaden 150 ml más de etanol. La mezcla se deja reposar a 0ºC durante 24 h. La filtración y secado a vacío a 70ºC da dihidrocloruro de 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina en forma de un polvo amarillo. Un estudio del desplazamiento de ^{1}H RMN con Eu(hfc)_{3} indica un único enantiómero p.f. 280ºC (dec.). [a]_{D} = -6,72º (H_{2}O, c 0,67). ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) d 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,32 (ABq, J_{AB}=16,1 Hz, Dn=54,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). Análisis elemental: Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}.2HCl.H_{2}O: C 55,18, H 5,62, N 9,19, Cl 11,63. Encontrado: C 55,41, H 5,70, N 9,24, Cl 11,52.

Ejemplo 4 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-bromo-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4, 7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona (Fórmula (II))

A una mezcla de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona (Intermedio 9, 240 g, 1,15 moles), [7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol. (Intermedio 13, 609 g, 1,49 moles), y trifenilfosfina (361 g, 1,38 moles) en 2,0 litros de diclorometano se añade azodicarboxilato de dietilo (217 ml, 1,38 moles). La reacción se calienta a reflujo durante la adición. Después de que la adición es completa, la mezcla se agita durante 50 minutos. La mezcla se filtra para retirar cualquier sólido. Al filtrado se añade (terc-butil)-metil-éter (3,1 litros) con agitación, provocando que se forme un precipitado. La mezcla resultante se enfría hasta alrededor de 1ºC, se filtra, y se lava con (terc-butil)-metil-éter. El sólido se mezcla con 2,9 litros de diclorometano y 100 ml de metanol, se agita durante 15 minutos y se filtra. Al filtrado se añade con agitación (terc-butil)-metil-éter (5 l), provocando que se forme un precipitado. La mezcla se enfría hasta 3ºC, el sólido se recoge por filtración, y se lava con (terc-butil)-metil-éter. Después de lavar el sólido a vacío, se obtuvieron 492 g (71%) de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona. P.F. (183-188ºC (dec.)). HRMS (EI+): calculado para C_{28}H_{31}BrN_{4}O_{6}: 589,1427, Encontrado: 589,1441.

Ejemplo 5 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (Fórmula (I))

Después de purgar con nitrógeno, 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona (216 g, 0,36 mol) preparado como se describe en el ejemplo 4, acetato de paladio (II) (4,85 g, 0,0216 mol), carbonato de potasio en polvo (74,6 g, 0,54 mol), y trifenilfosfina (47,2 g, 0,18 mol) en acetonitrilo (9 l) se calientan a reflujo en nitrógeno durante alrededor de 12 horas. La mezcla se enfría hasta alrededor de 0ºC, se filtra, y se lava con acetonitrilo (0,2 l). El sólido en bruto se mezcla con DCM (3,25 l) y metanol (550 ml), se agita durante alrededor de 0,5 horas, se filtra, y se lava con DCM (0,2 l). El filtrado se trata con trifenilfosfina (54 g) y se agita en nitrógeno hasta alrededor de 1,5 horas. Se añade acetona (1,9 l) (65 ml/min) con agitación, provocando que se forme un precipitado. La mezcla se enfría hasta 0ºC durante 4 horas. La mezcla se filtra, y el sólido se lava con acetona (0,2 l), y se seca al aire para dar el producto en bruto (148 g, 78%). El producto en bruto se disuelve en DCM (2,5 l) y metanol (0,3 l) durante 0,5 horas. Se añade trifenilfosfina (36,5 g, 0,39 equiv.) y la disolución se agita a TA durante 2,5 horas en nitrógeno. Se añade acetona (1,7 l) (85 ml/min) provocando que se forme un precipitado. La mezcla resultante se enfría hasta 0ºC durante 4 horas. La filtración, el lavado con acetona (0,4 l), y el secado a 30ºC proporciona el producto en bruto (135 g, 72%). El producto se disuelve en DCM (2 l) y metanol (0,31 l). Se añade acetona (1,6 l) gota a gota a la disolución provocando que se forme un precipitado. La suspensión se enfría a 0ºC durante 4 horas. La filtración, el lavado con acetona (0,2 l), y el secado a 30ºC proporciona el producto en bruto (124,8 g, 67%). El producto en bruto se disuelve en DCM (1,6 l) y metanol (350 ml). Se añade acetona (1,4 l) (280 ml/min) provocando que se forme un precipitado. La suspensión se enfría hasta 0ºC durante 3,5 horas. La filtración, lavado con acetona (0,25 vol/peso), y el secado a vacío a 40ºC proporciona 115 g (61%) de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina en forma de un sólido amarillo.

Ejemplo 6 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-ilmetil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona (Fórmula (II))

Una mezcla de 0,71 g de [7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol, 314 mg de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona, preparada como se describe en el intermedio 8, anteriormente, y 0,47 g de trifenilfosfina se agita en 2 ml de diclorometano en nitrógeno mientras se añade gota a gota 0,28 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y el sólido se filtra y lava con 2 ml de diclorometano. Al filtrado se añaden 30 ml de metil-(t-butil)-éter con agitación. El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con 4 ml de metil-(t-butil)-éter para obtener 385 mg de un sólido marrón. Este sólido se disuelve en 2 ml de 10% metanol/diclorometano a los que se añaden lentamente 5,5 ml de metil-(t-butil)-éter con agitación. Después de 30 minutos, la suspensión se enfría hasta 0ºC durante 30 minutos, el sólido se recoge por filtración y se lava con 5 ml de metil-(t-butil)-éter. Después de secar, el rendimiento es 281 mg de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona en forma de un sólido blancuzco: p.f. (179-183 (dec.)); espectro de masas m/z = 555,32, 557 (40% de 555); IR (película) 1800, 1660, 1620, 1570, 1505 cm^{-1}.

Ejemplo 7 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (Fórmula (I))

Una mezcla de 100 mg de 4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxano[2,3-g]quinolin-8-il]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona, 4 mg de acetato de paladio, 19 mg de trifenilfosfina, y 37 mg de carbonato de potasio en 4 ml de acetonitrilo anhidro se purga con nitrógeno y se calienta a reflujo durante 19 horas. Cuando la reacción está completa al 99% (tal como se controla por HPLC), se enfría y el sólido resultante se recoge por filtración, se lava con 2 ml de acetonitrilo, y se vuelve a suspender en 2 ml de 10% metanol/diclorometano. El sólido se retira a continuación por filtración, y se añaden 4 ml de acetona con agitación. Después de 1 hora, el sólido se recoge por filtración y se lava con 4 ml de acetona. Después de secar, el rendimiento es de 51 mg (55%) de 7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina.

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II'

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7

en la que X es halógeno, comprendiendo:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula III

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8

con un compuesto de fórmula IX'

9

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II

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10

en la que X es halógeno, comprendiendo:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula III

11

con un compuesto de fórmula IX

12

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en 1,2-dimetoxietano; tetrahidrofurano; tolueno; acetonitrilo; acetato de etilo; acetona; cloroformo; metil-(terc-butil)-éter; dimetilformamida; y diclorometano.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una triaril- o trialquil-fosfina.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la triaril- o trialquil-fosfina es trifenilfosfina o tributilfosfina.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el azodicarboxilato de dialquilo es azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 40ºC.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de diclorometano, trifenilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo.

11. Un compuesto de fórmula III:

13

en el que X es un halógeno, en particular bromo o yodo.