JPH09512558A - 医薬用カンプトテシン製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カンプトテシンおよびカンプトテシン類似化合物の製造の際の中間体として有用な式（Ｉ）の新規化合物を提供する方法（式中、Ｒ¹はアルキル、特にメチル、Ｒ²はＨまたはアルキル、特にメチル、Ｒ³はＨまたはアルキル、特にＨを表し；Ｑはトリフレートまたはハロ、特にブロモおよびヨード、とりわけヨードを表し、そしてＹはクロロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキルまたはトリフレートまたは特にＨを表す）を表す）。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用カンプトテシン製造用中間体 発明の分野 本発明は、カンプトテシンおよびカンプトテシン類似化合物の製造における中 間体として有用な新規化合物、並びにそれらの製造方法に関する。 発明の背景 本発明の中間体および方法を用いて製造しうる有用なカンプトテシンおよびカ ンプトテシン類似化合物は、例えば１９９０年１月１６日発行のWall他の米国特 許第４，８９４，４５６号；１９８３年８月１６日発行のMiyasaka他の米国特許 第４，３９９，２８２号；１９８３年８月１６日発行のMiyasaka他の米国特許第 ４，３９９，２７６号；１９９０年７月２４日発行のVishnuvajjala他の米国特 許第４，９４３，５７９号；１９８９年６月２１日公開のSmithkline Beckman C orporationのヨーロッパ特許出願第０ ３２１ １２２ Ａ２号；１９８４年９ 月２５日発行Miyasaka他の米国特許第４，４７３，６９２号；１９８９年７月２ ６日公開のKabushiki Kaisha Yakult Honshのヨーロッパ特許出願第０ ３２５ ２４７ Ａ２号；１９９３年８月２５日公開のTakeda Chemical Industories のヨーロッパ特許出願第０ ５５６ ５８５ Ａ２号；１９９１年１月１日発行 のWall他の米国特許第４，９８１，９６８号；１９９１年９月１７日発行のWall 他の米国特許第５，０４９，６６８号；１９９３年１月１９日発行のWall他の米 国特許第５，１８０，７２２号、および１９９３年５月５日公開のGlaxo Inc.の ヨーロッパ特許出願第０ ５４０ ０９９ Ａ１号に記載の化合物である。 カンプトテシンおよびカンプトテシン類似(camptothecin-like)化合物の製造 に用いられてきたこれまでの方法は、分割またはキラル補助物質を用いて、光学 対掌性に富む中間体を得るものである。これらの方法の問題点は、分割にラセミ 物質の半分を廃棄することを必要とし、キラル補助物質が、キラル中心を光学対 掌選択的に配置するために化学量論量のキラルサブユニットを用いることを必要 とすることである。 本発明は、触媒非対称誘導法を用いてカンプトテシンおよびカンプトテシン類 似化合物の製造に有用な光学対掌性に富む中間体を製造する方法に関する。本方 法では、化学量論量以下で使用するキラル触媒が、キラル中心の立体選択的形成 に影響を及ぼす。さらに、本方法ではキラル触媒を絶えず再生して、廃棄物とす るのを避ける。 発明の概要 本発明の１つの態様は、カンプトテシンおよびカンプトテシン類似化合物の製 造の際に中間体として有用な式（Ｉ）の新規化合物を提供する方法である： ［式中、 Ｒ¹はアルキル、特にメチル、Ｒ²はＨまたはアルキル、特にメチル、Ｒ³はＨ またはアルキル、特にＨを表し；Ｑはトリフレートまたはハロ、特にブロモおよ びヨード、とりわけヨードを表し、そしてＹはクロロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキ ルまたはトリフレートまたは特にＨを表す）を表す］。 式（Ｉ）の化合物の製造方法の他に、本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物、並 びに、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な様々な中間体に関する。本発明の他の態 様および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。 発明の詳細な説明 本明細書で用いる”アルキル”という用語は、１−約８個の炭素原子を有する 線状または分枝状アルキル基、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチ ルである。本明細書で用いる”ハロ”および”ハロゲン”という用語は、フルオ ロ、クロロ、ブロモまたはヨードの置換基を指す。本明細書で用いる”トリフレ ート”という用語はトリフルオロメタンスルホネートを指す。本明細書で用いる ”Ｃ”という表示は摂氏を意味する。本明細書で用いる”周囲温度”という用語 は約２０−約３０℃を意味する。 本発明の化合物は、光学対掌的配置、すなわち”Ｒ”および”Ｓ”配置を形成 する１つ以上の非対称炭素原子を有する。本発明は全ての光学対掌形およびこれ らの形のいかなる組み合わせをも包含する。簡略化のため、構造式に配置が特に 記載されていない場合、両方の光学対掌形およびこれらの混合物を表していると 理解すべきである。断りがなければ、命名法の”（Ｒ）”および”（Ｓ）”は、 それぞれ本質的に光学的に純粋なＲおよびＳ光学対掌体を示す。本発明はまた、 化合物の他の形、例えば溶媒化物、水和物、各種多形等も包含する。 許容される塩は、例えば、これらに限定されないが、無機酸および塩基との塩 、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩、 または有機酸との塩、例えば酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ ンスルホン酸塩、パルモエート(palmoate)、サリチル酸塩、シュウ酸塩、および ステアリン酸塩である。許容される塩のそれ以上の例は”Pharmaceutical Salts ”,J．Pharm．Scl.，66(1),１(1977)を参照するとよい。 すなわち、本発明の１つの態様は、式(V)： の化合物の製造方法を提供するものであって、触媒非対称ジヒドロキシル化反応 を用いて、式(III) の化合物をジヒドロキシル化することを含むものである。反応はオスミウム触媒 （例えば、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物、オスミウム酸塩化物水和物また は四酸化オスミウム）、キラル第３アミン触媒（例えば、２，５−ジフェニル− ４，６−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジル）ピリミジンのようなシンコナ(cinch ona)アルカロイドの誘導体）、化学量論的酸化試薬（例えば、フェリシアン化カ リウム、過酸化水素またはＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド）、および第１ アミド（例えば、メタンスルホンアミド）の存在下、塩基性条件（例えば、炭酸 カリウム）の下、極性プロトン性溶媒（例えば、ｔ−ブタノール、ｉ−プロパノ ール、ｎ−プロパノール）を含む水性混合物中で行う。反応は約０−約２５℃で 約２４−約４８時間行うべきである。これらの条件の変更は触媒非対称ジヒ ドロキシル化反応に関する文献から明らかであろう。K.B.Sharpless et al.,J． Org．Chem.58,3785-3786(1993)参照。 あるいは、式IIIの化合物を、アキラルジヒドロキシル化反応で式Ｖの化合物 に酸化してラセミ性シス−ジオールを生成し、次に、これを酵素で分割して式Ｖ の光学対掌性に富む化合物を得る。R.Larock，Comprehensive Organic Transfor mations,493-496(1989)参照。分割反応はアシル化酵素、例えば膵臓リパーゼ、 シュードモナスフルオレンセンスリパーゼ、Ｃ．シリンドラセアリパーゼ、クロ モバクテリウムビスコサムリパーゼ、および黒色アスペルギルスリパーゼの存在 下、酢酸ビニルのようなアシル化剤を存在させて、約０℃ないし周囲温度で約２ −約４８時間行いうる。これらの条件の変更はA.Klibanov，Asymmetric Transfo rmations Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents，Acc．Chem．Res.,1990, 23,114-120参照。 式(III)の化合物は、式(IV)の化合物を異性化することによって製造しうる。 異性化は、二重結合の異性化に用いられる標準条件下、例えば、金属触媒（例 えば、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）のようなロジウム 触媒）の存在下、塩基性条件の下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニ トリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）または極性プロトン性溶媒（例え ば、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、またはｔ−ブタノール）中で行う。 反応は不活性雰囲気中、例えば窒素またはアルゴン下、オーバーヘッド機械撹拌 機および水冷凝縮器を備えた適当な反応容器内で行うべきである。反応混合物は 約５０−約１１０℃で約１−約２４時間加熱しうる。これらの条件の変更につい てはGrieco et．al,R.Heck,Palladium Reagents in Organic Snytheses,，98：2 2,7102-7104,1976から明らかになるであろう。 式(IV)の化合物は式(II)の化合物の環化によって製造しうる。 式(II)の化合物は、分子内ヘック反応によって環化しうる。反応はパラジウム 触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））またはパラジウム触媒およびロジウム触 媒（例えば、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ））の存在下 、塩基性条件の下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）または極性プロトン性溶媒（例えば、ｎ−プロパ ノール、ｉ−プロパノール、またはｔ−ブタノール）中で行いうる。特に極性非 プロトン性溶媒を用いるとき、テトラアルキルアンモニウムハライド塩（例えば 、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム 、またはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）のような相転移触媒を含有さ せうる。パラジウム触媒のためのリガンドにはまた、例えばトリフェニルホスフ ィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、またはトリ −ｐ−トリルホスフィンが含まれる。反応は不活性雰囲気中、例えば窒素または アルゴンガス下、オーバーヘッド機械撹拌機および水冷凝縮器を備えた適当な反 応容器内で行うべきである。反応混合物は約５０−約１１０℃で約１−約２４時 間 加熱しうる。これらの条件の変更についてはヘック反応に関する文献から明らか になるであろう。R.Grigg el al.，Tetrahedron 46,4003-4008(1990)参照。 式（Ｖ）の中間体を酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。 反応は酸化試薬（例えば、臭素またはヨウ素）の存在下、極性プロトン性媒質 （例えば、水性メタノール、水性ｔ−ブタノールまたは水性ｎ−プロパノール） 中、塩基（例えば、炭酸カルシウム）の存在下、約０−約２５℃で行う。 出発物質である式IIの化合物は、ＷＩ ５３２３３ ミルウォーキー、ウエス トセントポールアベニュー １００１、アルドリッチ ケミカル社から入手しう る２−メトキシピリジンのようなハローアルコキシ−ピリジンを、順次ホルミル 化およびハロゲン化することによって製造しうる。３位置でのホルミル化につい てはD．Comins and M．Killpack，J．Org．Chem.，55,68-73(1990)に記載されて いる。アルコキシ−ピリジンを用いるならば、ホルミル化は、少なくとも約−６ ０℃もの低い温度でテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中のｔ−ブチル リチウムのような塩基を用いる３位置での脱プロトン化によって行いうる。次に 、Ｃ−３リチウム化ピリジン中間体を、約−６０℃ないし−２０℃にて、Ｎ−ホ ルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンのようなホルムアミドで アルキル化する。中間体のアミノアルコキシ成分はｎ−ブチルリチウムのような 塩基を用いてＣ−４位置において脱プロトン化する。次に、Ｃ−４リチウム化ピ リジン中間体を、中間体と、ヨウ素または臭素の極性または非極性有機溶媒 中の溶液とを、好ましくは少なくとも約−６０℃の低い温度で混合することによ ってハロゲン化すると、アルコキシアルデヒドが得られる。その後、アルコキシ アルデヒドをアルコール酸性媒質中、トリアルキルシランの存在下で還元すると アルコキシメチルピリジンが得られる。酸は非酸化性でプロトン性の強酸（例え ば、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸）またはルイス酸（例えば、三フッ化硼素エ ーテル錯化合物）または活性シリル化試薬（例えば、トリメチルシリルトリフル オロメタンスルホネート）であるべきである。少なくとも約２分子当量の不飽和 アルコール（例えば、クロチルアルコール）を含有させて、アルデヒドを式(II) のエーテルに変換すべきである。アルデヒドのシラン還元における条件および変 更については、M．Doyle et al．J．Am．Chem．Soc.,94:10,3659-3661(1972)に 記載されている。上記の反応はさらに１９９３年１０月１９日発行のＣｏｍｉｎ ｓ他の米国特許第５，２５４，６９０号に記載されている。 本発明のさらに詳しい態様では、式(III)の中間体は、分子内ヘック反応によ る式IIの化合物の環化および異性化よりなる単一反応によって製造する。ヘック 反応はパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）またはパラジウム触媒および ロジウム触媒（例えば、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ） ）の存在下、塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）、極性非プロトン溶媒（例え ば、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）または極性プロトン 性溶媒（例えば、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、またはｔ−ブタノール ）中で行いうる。極性非プロトン性溶媒を用いるとき、テトラアルキルアンモニ ウムハライド塩（例えば、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウム、またはヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）のよ うな相転移触媒を含有させるべきである。反応は不活性雰囲気中、例えば窒素ま たはアルゴンガス下、オーバーヘッド機械撹拌機および水冷凝縮器を備えた適当 な反応容器内で行うべきである。反応混合物は約５０−約１１０℃で約１−約２ ４時 間加熱しうる。これらの条件の変更についてはヘック反応に関する文献から明ら かになるであろう。R.Grigg et al.，Tetrahedron 46,4003-4008(1990)参照。 本発明のさらに詳しい態様では、式（Ｉ）の化合物は、式(III)の化合物をジ ヒドロキシル化および酸化することを含む、２段階ワン−ポット反応によって製 造する。ジヒドロキシル化は、オスミウム触媒（例えば、オスミウム酸カリウム (VI)二水和物、オスミウム酸塩化物水和物またはオスミウム四酸化物）、キラル 第３アミン触媒（例えば、シンコナアルカロイドの誘導体）、化学量論的酸化試 薬（例えば、フェリシアン化カリウム、過酸化水素またはＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド）、および第１アミド（例えば、メタンスルホンアミド）の存在 下、塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）の下、極性プロトン性アルコール（例 えば、ｔ−ブタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール）を含む水性混合 物中で行う触媒非対称ジヒドロキシル化反応である。反応は約０−約２５℃で約 ２４−約４８時間行う。これらの条件の変更は触媒非対称ジヒドロキシル化反応 に関する文献から明らかであろう。K.B.Sharpless el al.,J．Org．Chem.58,378 5-3786(1993)参照。次に続く工程である酸化は、上記反応混合物において酸化試 薬（例えば、臭素、ヨウ素、三酸化クロムまたはピリジン三酸化硫黄）および塩 基（例えば、炭酸カルシウムまたはトリエチルアミン）の存在下、約０−約２５ ℃で行う。 従って、式(II)の化合物が式(III)の中間化合物を通って式（Ｉ）の化合物へ 進むことは、以下の反応スキームによって示される： 本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のように 式(II)の化合物をｉ）環化、ii)異性化、iii)ジヒドロキシル化、およびiv)酸化 することを含む、４段階ワン−ポット反応によって製造する。 本発明のさらに別の態様は、ここに記載の方法によって製造された有機化合物 から重金属汚染物質を除去する方法に関するものである。この重金属除去法は、 さらに、他の有機化合物にも適用することができる。この方法を用いて除去しう る重金属は、これらに限定されないが、例えばパラジウム、オスミウム、鉄、鉛 、コバルト、ロジウム、クロム、マンガン、水銀、銅、チタン、亜鉛、ニッケル および白金である。重金属触媒パラジウムの除去例は本明細書に例示されている 。 式(I)、(II)、(III1)、(IV)および(V)の化合物は新規であり、本発明のさらに 別の態様を表すものである。 式(I)の化合物は、１９９３年５月５日公開のＧｌａｘｏ社のヨーロッパ特許 出願第０ ５４０ ０９９ Ａ１号に定義および記載されているようなカンプト テシンおよびカンプトテシン類似誘導体の製造の際の中間体として有用である。 例えば、式(I)の化合物を、酸性または塩基性条件下で脱メチル化すると、式(VI )の化合物を得ることができる。 式(VI)のラセミ化合物は公知であり、１９９２年７月９日発行のノースカロラ イナ州立大学の世界特許出願ＷＯ ９２／１１２６３号に記載されており、カン プトテシン誘導体製造用中間体として用いられる。 式（Ｉ）の中間体を用いるカンプトテシン誘導体の一般的な製造およびこれか らの重金属汚染物質の除去は本明細書に例示される。 実施例 以下の実施例は本発明の様々な態様を説明するものであり、本発明を限定する ものではない。記号、常法および命名法は特に記載がなければ、現代の化学文献 、例えばJournal of American Chemical Societyで用いられているものである。 次の実施例において、”ｍｇ”はミリグラム、”Ｍ”はモルの、”ｍＬ”はミ リリットル、”mmol”はミリモル、”Ｌ”はリットル、”mol”はモル、”ｇ” はグラム、”ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィー、”ＨＰＬＣ”は高圧液体クロ マトグラフィー、”ｍｍ”はミリモル、”ｍｐ”は融点、”ＭＨｚ”はメガヘル ツ、”¹Ｈ−ＮＭＲ”はプロトン核磁気共鳴、”Ｈｚ”はヘルツ、”ｈｒ”また は”ｈ”は時間、および”Ｎ”は規定を意味する。また、以下の実施例では、プ ロトン核磁気共鳴分光計に用いられる常套語も含まれる。 断りがなければ、出発物質は全て市販のものであり、それ以上精製することな く用いた。酸素または水分に敏感な化合物を含む反応は全て乾燥Ｎ₂雰囲気下で 行った。全ての反応およびクロマトグラフィーフラクションは、シリカゲルプレ ート上での薄層クロマトグラフィーによって分析し、ＵＶ光およびＩ₂染色で可 視化した。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００ＭＨｚまた はＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ−４００ＭＨｚ装置を使用して、ＣＤＣｌ₃またはＤＭ ＳＯ−ｄ₆で測定した。Ｊ値はヘルツで示す。化学シフトはＣＨＣｌ₃またはＤＭ ＳＯのような国際基準に照らしてｐｐｍで示す。明白な多重度はｓ，一重線；ｄ ，二重線；ｔ，三重線：ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロードとして示す。質 量スペクトルは全て化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下の、または高速 原子衝撃（ＦＡＢ）による、プラスイオンモードで得た。融点はデジタル融点装 置、エレクトロサーマルシリーズ １Ａ９０００、モデル９２００で測定し、未 補正である。元素分析はＧＡ ＮｏｒｃｒｏｓｓのＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，による。実施例１ ４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド ５リットル三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素 下、フラスコにテトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れ、−７８℃に冷却する。この 撹拌溶液に、カニューレによってｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８ ００ｍＬ、１．３６mol）を、次いで２−メトキシピリジン（１３２．２ｇ、１ ．２１mol）を−７８℃で加える。混合物を１時間−７８℃で撹拌する。混合物 に、Comins，D．L.;Baevsky，M．F.;Hong，H．J．Am．Chem．Soc.，1992，114,1 0972に記載のような−７８℃のＮ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチ レンジアミン（１７６ｍＬ、１．３７mol）を滴加する。反応混合物を約３０分 間−７８℃で撹拌し、その後、−２３℃に約３０分間温める。−２３℃の混合物 に、エチレングリコールジメチルエーテル（１Ｌ）、次いでｎ−ブチルリチウム （ヘキサン中２．５Ｍ、８００ｍＬ、２．０mol）を加える。得られた混合物を 約２時間撹拌すると、この間に、反応混合物は濃い緑色に変わる。１２リットル 四つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素下、１２リッ トルフラスコにヨウ素（５７１ｇ、２．２５mol）およびエチレングリコールジ メチルエーテル（２Ｌ）を入れ、得られた溶液を−７８℃に冷却する。５リット ルフラスコの内容物をカニューレによって、−７８℃の１２リットルフラスコ中 のヨウ素とエチレングリコールジメチルエーテルとの混合物に移す。添加完了後 、反応混合物をさらに１時間−７８℃で撹拌する。冷却浴を除き、混合物を約０ ℃に温め、次に、２Ｌの水および２Ｌの１Ｎ塩酸で処理する。メチルｔ−ブチル エーテル（２Ｌ）を加え、層を分離する。水性層を２×１Ｌのメチルｔ−ブチル エーテルで抽出する。まとめた有機抽出物を１．２Ｌの飽和チオ硫酸ナトリウム で、次いで１．２Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粘稠なスラリーが得られる 。このスラリーに１Ｌのヘキサンを加えると、さらに沈殿物が生じる。混合物を 氷／水浴中で約３０分間冷却し、次に濾過すると、４−ヨード−２−メトキシ− ピリジン−３−カルボアルデヒドが得られる。濾液を再濃縮してスラリーにし、 ヘキサンで処理すると追加の沈殿物が生じて、４−ヨード−２−メトキシ−ピリ ジン−３−カルボアルデヒドが再び得られる。クロマトグラフィー（シリカゲル 、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、分析試料が鮮黄色固体として得られる ：融点９８−９９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１０．２１（ｓ ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１ Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７１０，１５６０，１４７ ０，１３８０，１３０５，１２６０，１０２５ｃｍ^-1；元素分析：Ｃ₇Ｈ₆ＮＯ₂ Ｉとして計算された理論値：Ｃ ３１．９７％，Ｈ ２．３０，Ｎ ５．３２ ，Ｉ ４８．２５；実測値：Ｃ ３２．０６％，Ｈ ２．３５，Ｎ ５．２５， Ｉ ４８．３５。実施例２ ３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン ５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素 下、フラスコに実施例１で製造した４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３− カルボアルデヒド（７５．０ｇ、０．２９mol）、クロチルアルコール（７５ｍ Ｌ、０．８８mol）およびトリエチルシラン（７０ｍＬ、０．４４mol）を入れる 。０℃の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１７５ｍＬ、２．２７mol）を添加 漏斗によって滴加する。得られた溶液を約２２℃で約１２時間撹拌する。反応混 合物を、急速撹拌飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｌ）へゆっくり注ぐ。混合物 を３×５００ｍＬのヘキサンで抽出する。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮すると油状物が得られる。この油状物を真空蒸留 （約０．４ｍｍＨｇ、約１２０−１３０℃）によって精製すると、３−（ブト− ２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジンが淡黄色油状 物として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６９（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ニート）２９４８，２８ ５９，１５６１，１４５９，１３８１，１３６１，１３０１，１２３３，１１６ ９，１０９４，１０５２ｃｍ^-1；元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₂Ｉとして計算された 理論値：Ｃ ４１．４０％，Ｈ ４．４２，Ｎ ４，３９，Ｉ ３９．７６；実 測値：Ｃ ４１．３１，Ｈ ４．４５，Ｎ ４．３７，Ｉ ３９．７１。実施例３ ４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ ］ピリジン；４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン ；３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオール；４（Ｓ）−４−エチル−４ −ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ ン−３−オン ５リットル三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素 下、フラスコに１−プロパノール（１．０Ｌ）、炭酸カリウム（４５．０ｇ、０ ．３３mol）、実施例２で製造したような３−（ブト−２−エニルオキシメチル ）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（４９．４１ｇ、０．１６mol）、お よび酢酸パラジウム(II)（１．４２ｇ、６．３３mmol）を入れる。得られたスラ リーを約２時間還流加熱する。この間、反応混合物の色は暗褐色、次いで淡いグ レーに変わる。１５０ｍＬアリコートの反応混合物を取り出し、４−エチリデ ン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンお よび４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンであるこ とを確認する。 このアリコートを２００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、濾過し、 真空中で濃縮すると、無色油状物が得られる。シリカゲル上でのクロマトグラフ ィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）で４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ ［３，４−ｃ］ピリジンが得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）， ２．３２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＨＲＭＳ（Ｅ Ｉ⁺）：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂として計算された理論値：１９１．０９４６、実測値：１ ９１．０９５２。ＩＲ（ニート）３４５０，２９６２，１７３１，１６０２，１ ５８１，１４５４，１３９０，１３６２，１３１３，１２６７ｃｍ^-1。さらに溶 離すると４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３ ，４−ｃ］ピリジンが得られる：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７ ．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３ ３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ） １ ９１（Ｍ⁺）。 反応混合物をフェリシアン化カリウム（１３０ｇ、０．４０mol）、炭酸カリ ウム（５５．４ｇ、０．４０mol）、ＷＩ ５３２３３、ミルウォーキー、ウエ ストセントポールアベニュー １００１のアルドリッチケミカル社から入手しう る２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジル）ピリミジン （１．１６ｇ、１．３２ミリモル）、水（０．８５Ｌ）およびメタンスルホンア ミド（１２．５ｇ、０．１３mol）でさらに処理する。混合物を０℃に冷却した 後、オスミウム（VI）酸カリウム二水和物（９７ｍｇ、０．２６mmol）を加え、 混合物を２日間０℃で撹拌する。 ３００ｍＬアリコートの反応混合物を３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８− メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４− ジオールの確認のために取り出す。アリコートを１５０ｍＬの水で希釈し、３× ５０ｍＬの塩化メチレンで抽出する。まとめた有機層を２Ｎ水酸化カリウムで洗 浄する。水性層を１００ｍＬの塩化メチレンで抽出する。まとめた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られる。 この物質を５％メタノール：塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラ フィーにかけて、３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジ ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールの分析試料を 得る：融点１０６−１０７℃（分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４ ．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ，０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ ３４５０，２９４８，２３７５， ２３６０，１６０４，１５８０，１４５９，１４０３，１３６８，１２６７ｃｍ^-1 ；Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₄として計算された理論値：５８．６６％Ｃ，６．７１％Ｈ， ６．２２％Ｎ；実測値：５８．７５％Ｃ，６．７５％Ｈ，６．２６％Ｎ；［α］ Ｄ²²＝−５９．２［ｃ．０．６２，ＣＨＣｌ₃］。 反応混合物をヨウ素（２８０ｇ、１．１０mol）および炭酸カルシウム（５４ ｇ、０．５４mol）でさらに処理し、２日間約２２℃で撹拌する。反応混合物を ０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１５０ｇ、１．１９mol）を加える。スラリ ーをセライト５４５（登録商標）に通して濾過した後、濾液を塩化メチレン（３ ×２００ｍＬ）で抽出し、まとめた抽出物をブラインで洗浄する。有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、次に濃縮すると、油状物が得られる。粗製物質をクロマト グラフィー（シリカゲル、３％メタノール／塩化メチレン）にかけると、４（Ｓ ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［ ３，４−ｃ］ピリジン−３−オンがコハク色の油状物として得られる：¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７． １６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．２ ７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ） ，１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₄ として計算された理論値：Ｃ ５９．１９，Ｈ ５．８７，Ｎ ６．２７；実測 値：Ｃ ５９．１１，Ｈ ５．９１，Ｎ ６．１６；ＩＲ（ニート）３４８０， ２９７７，２９５２，２３６０，１７４４，１６０３，１５９２，１４５７，１ ３７８，１３７９ｃｍ^-1；［α］Ｄ²²＝＋８５．９７°［ｃ０．６７７，ＣＨＣ ｌ₃］。光学純度は、キラルＨＰＬＣ：３％エタノール／ヘキサン、２６℃、１ ｍＬ／分、λ＝３００ｎｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤカラム２５０×４．６ｍ ｍ同上により、Ｓ／Ｒ比 １０：１と測定される。実施例３ａ ４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン ３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−ピリジ ン（２２８ｇ、０．７１４mol）、炭酸カリウム（２００ｇ、１．４５mol）およ び塩化テトラブチルアンモニウム（１００ｇ、０．３６mol）のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（３．５Ｌ）中の混合物を窒素で２０分間パージし、その後、酢 酸パラジウム(II)（３．７５ｇ、０．０１６７mol）および塩化トリス（トリフ ェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（５．３１ｇ、０．００５７４mol）を加 える。混合物を９０℃で約４時間加熱し、５０℃以下に冷却し、セライト（登録 商標）のパッドに通して濾過する。パッドをｔ−ブチルメチルエーテル（２００ ｍＬ）で洗浄する。濾液を水（４×３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２６０ｇ ）で乾燥し、濃縮して、黒ずんだ油状物を得、これを真空蒸留（約８５−９８℃ 、約６ｍｍＨｇ）すると、４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４− ｃ］ピリジンが黄橙色油状物として得られ、これは１４：３：１の比率で４−エ チル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン、相当する二重結合 異性体、および４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジンを含有する。実施例４ ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−（２−ブテニルオキシメチル）ピ リジン ５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに機械撹拌機を取り付ける。窒素下、フラスコ に、１９９３年１０月１９日発行のＣｏｍｉｎｓ他の米国特許第５，２５４，６ ９０号のように製造された６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジン−３ −カルボアルデヒド（５３．０ｇ、１７８mmol）、トリエチルシラン（４２．７ ｍＬ、２６７mmol）、およびクロチルアルコール（６０．８ｍＬ、７１３mmol） を入れる。スラリーを０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（９０．０ｍＬ、１．１ ７mmol）を１時間かけて加える。反応を周囲温度に温め、１６時間撹拌する。反 応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムの水（１．５Ｌ）中の急速撹拌溶液へゆっ くり注ぐ。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出する。 まとめた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５ ０ｇ）で乾燥する。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で除去すると、６− クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−（２−ブテニルオキシメチル）ピリジ ンが粗生成物として得られる。生成物を真空蒸留によって精製すると６−ク ロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−（２−ブテニルオキシメチル）ピリジン が淡黄色油状物として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１ ．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ， ２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ） ，７．３９（ｓ，１Ｈ）。実施例５ ４−エチリデン−６−クロロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ ［３，４−ｃ］ピリジン；４−エチル−６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジン；３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−６−クロロ−８ −メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４ −ジオール；４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−８−メトキ シ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン ２リットル三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌機を取り付け、窒素 下、フラスコに実施例４のように製造した６−クロロ−４−ヨード−２−メトキ シ−３−（２−ブテニルオキシメチル）ピリジン（２６．８ｇ、７５．６mmol） 、無水炭酸カリウム（２２．０ｇ、１５９mmol）、酢酸パラジウム（６９７ｍｇ 、２．９８mmol）、および５００ｍＬの１−プロパノールを入れる。混合物を１ ．５時間還流する。反応混合物の色は初期の褐色から約１時間でグレーに変わる 。反応を約２０℃に冷却し、初期生成物の精製および特性決定のために１６６ｍ Ｌアリコートの反応混合物を取り出す。 上で得たアリコート（１６６ｍＬ）を２５０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル で希釈し、周囲温度で２０分間撹拌する。沈殿物を吸引濾過によって除き、濾液 を濃縮すると、黄色液体が得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） から４−エチル−６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−c］ピリ ジンおよび４−エチリデン−６−クロロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンであることが分かり、ヘキサン中３−５％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると４−エチ リデン−６−クロロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４ −ｃ］ピリジンが白色固体として得られる：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４ ．４８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）。さらに、粗製４−エチル−６−クロロ−８−メ トキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンが得られ、シリカゲル上でのクロ マトグラフィーによってさらに精製することができる。ヘキサン中２％ＥｔＯＡ ｃで溶離して、分析試料の４−エチル−６−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジンを黄色液体として得る：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１３（ｔ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６． ５６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₂とし て計算された理論値：Ｃ ５８．５５，Ｈ ５．３６，Ｎ ６．２１，Ｃｌ １ ５．７１；実測値：Ｃ ５８．６５，Ｈ ５．３９，Ｎ ６．２２，Ｃｌ １５ ．６３。 残りの反応混合物を０℃に冷却し、その後、フェリシアン化カリウム（４９． ８ｇ、１５１mmol）、無水炭酸カリウム（２１．１ｇ、１５３mmol）、ＷＩ ５ ３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー １００１のアル ドリッチケミカル社から入手しうる２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ −ジヒドロキニジル）ピリミジン（４４８ｍｇ、０．５０２mmol）、メタンスル ホンアミド（４．７７ｇ、５０．４mmol）およびオスミウム（VI）酸カリウム二 水化物（３７．１ｍｇ、０．１０mmol）を連続して加える。褐色のスラリーを０ ℃で約５８時間激しく撹拌する。この段階で、中間生成物の精製および 特性決定のために約１５０ｍＬアリコートの反応混合物を取る。反応から得たア リコート（１５０ｍＬ）を２５ｇの亜硫酸水素ナトリウムで処理し、２０分間撹 拌する。緑色の混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１５０ｍ Ｌ）で抽出する。まとめた抽出物を２Ｎ水性ＫＯＨ（１５０ｍＬ）およびブライ ン（３００ｍＬ）で連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮して残留物を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨを用いて溶離するシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーで、３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−６−クロ ロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン− ３，４−ジオールを白色固体として得る。融点１６４−１６６℃。［α］_D−６ ３．１°（ｃ１．３０，ＭｅＯＨ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８ ８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．３Ｈｚ，Δν＝５７．１Ｈｚ ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）。元 素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₄として計算された理論値：Ｃ ５０．８８，Ｈ ５ ．４３，Ｎ ５．３９，Ｃｌ １３．６５；実測値：Ｃ ５０．９８，Ｈ ５． ４１，Ｎ ５．３４，Ｃｌ １３．７０。 残りの反応混合物をヨウ素（９５．９ｇ、３７８mmol）および炭酸カルシウム （１８．９ｇ、１８９mmol）で処理する。混合物を周囲温度に温め、４８時間撹 拌する。４５gの亜硫酸ナトリウムで処理した（４０分かけて４回に分けて加え る）後、褐色の混合物を１時間撹拌すると、緑色に変わる。反応混合物をセライ ト５４５（登録商標）のショートパッドに通して吸引濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５× ３００ｍＬ）で洗浄すると２相混合物が得られる。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ ００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色油状物が得られ、これ は放置すると部分的に固化する。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー にかける。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨで溶離すると、約２５℃で半固体の４（ Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−８−メトキシ−１，４−ジヒ ドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンが得られる。Ｅｕ（ｈｆｃ）₃ で¹Ｈ−ＮＭＲシフトを調べたところ、光学対掌体の比率Ｓ：Ｒは８．５：１で あることが分かる。絶対立体化学は既知化合物に対する転位によって判定する（ 下記参照）。［α］_D＋６２．４°（ｃ１．６０，ＣＨＣｌ₃）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８ ２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ ），５．４０（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５．６Ｈｚ，Δν＝１２０Ｈｚ，２Ｈ），７． ２２（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₄として計算された理論値：Ｃ ５１．２８，Ｈ ４．６９，Ｎ ５．４４，Ｃｌ １３．７６；実測値：Ｃ ５１．２０，Ｈ ４．６８，Ｎ ５．３８，Ｃｌ １３．８４。実施例６ ４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン ３リットル三つ口丸底フラスコに、Ｊ−ＫＥＭ熱電対により制御される加熱マ ントルおよびオーバーヘッド撹拌機を取り付け、窒素下、フラスコに実施例２の ように製造した３−（ブト−２−エニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メト キシ−ピリジン（３０．０ｇ、９３．９mmol）、および９３９ｍＬ（０．１Ｍ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、次に無水炭酸カリウム（２６．０ｇ、 １８８mmol）、酢酸パラジウム（４２２ｍｇ、１．８８mmol）および塩化テトラ ｎ−ブチルアンモニウム（１３．１ｇ、４７．０mmol）を連続して加える。淡褐 色混合物を９０℃にし、３０分間撹拌する。暗褐色となった混合物を８５℃に冷 却し、２０時間撹拌を続ける。この時に、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ） で反応が完了したことが分かる。周囲温度に冷却した後、混合物をセライト５４ ５（登録商標）（８０ｇ）に通して濾過し、ＭＴＢＥ（０．５Ｌ）で洗浄し、濾 液を８００ｍＬの氷水に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×６００ｍＬ）で抽出する。まとめ た抽出物を水（７００ｍＬ）およびブライン（７００ｍＬ）で連続して洗浄し、 無水Ｎａ₂ＳＯ₄（１５０ｇ）で乾燥する。真空中で蒸発させると、粗製４−エチ ル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンが得られる。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ）から、エンド／エキソ比が８：１であることが分かる。約 １１２−１２０℃で真空蒸留を行うと４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ ［３，４−ｃ］ピリジンが１１：１のエンド／エキソ混合物として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０ ４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂として計算され た理論値：１９１．０９４６；実測値：１９１．０９５２。ＩＲ ３４５０，２ ９６２，１７３１，１６０２，１５８１，１４５４，１３９０，１３６２，１３ １３，１２６７ｃｍ^-1。実施例７ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピ ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン ２リットル三つ口丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌機およびＪ−ＫＥＭ熱 電対により制御される低温冷却器を取り付ける。フラスコに２００ｍＬのｔ−ブ チルアルコール、２６１ｍＬの水、フェリシアン化カリウム（５１．７ｇ、１５ ７mmol）、無水炭酸カリウム粉末（２１．７ｇ、１５７mmol）、オスミウム（VI ）酸カリウム二水和物（３８．５ｍｇ、０．１０５mmol）、ＷＩ ５３２３３、 ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー １００１のアルドリッ チケミカル社の２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジル ）ピリミジン（４６１ｍｇ、０．５２３mmol）、およびメタンスルホンアミド（ ４．９７ｇ、５２．３mmol）を連続して入れる。３分間周囲温度で撹拌した後、 スラリーを０℃に冷却し、次に、６１ｍＬのｔ−ブチルアルコール中の、実施例 ６のように製造した４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ リジン（１０．０ｇ、５２．３mmol）を加える。粘稠なスラリーを４８時間激し く撹拌する。この時点で、アリコートについてのＴＬＣ（エノールエーテルには １０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、そしてジオール生成物には３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンまたは１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）および¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ） は、反応の完了を示す。エキソエノールエーテル（４−エチリデン−８−メトキ シ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンは有意な程度に反 応しないことが分かる。 混合物をヨウ素（１３３ｇ、５２３mmol）および炭酸カルシウム（２６．２ｇ 、２６１mmol）で処理する。周囲温度に温めた後、粘稠なスラリーを４８時間撹 拌する。混合物を１２℃に冷却し、氷で冷却しながら亜硫酸ナトリウム（７０ｇ ）を２０分間かけて４回に分けて加える。褐色混合物を１５分間撹拌すると、緑 色になる。セライト５４５（登録商標）（７０ｇ）のパッドに通して吸引濾過し 、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０Ｌ）で十分に洗浄すると２相混合物が得られる。水相をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（３×８００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相をブライン（１．２Ｌ ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄（１８０ｇ）で乾燥し、真空中で濃縮すると、１２ ．０ｇの粗生成物が、周囲温度で放置しても固化しない黄色油状物として得られ る。油状物を１５０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。１リッ トル以下のＣＨ₂Ｃｌ₂中２％ＭｅＯＨで溶離すると、４（Ｓ）−４−エチル−４ −ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３， ８−ジオンが黄色油状物として得られる。キラルＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ、ＥｔＯＨ／ヘキサン ３：９７、λ２５４ｎｍ）か らＳ／Ｒ比が３９：１であることが分かる。この比率をＥｕ（ｈｆｃ）₃での¹Ｈ −ＮＭＲシフトによって確認すると、Ｓ／Ｒ比は３７：１である。さらに、１． ９５ｇの生成物を所望のラクトン生成物およびより速く移動する不純物の混合物 として集める。実施例８ ４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン 実施例３のように製造した４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３５ｇ、１．８３mmol）のｎ−プ ロパノール３０ｍＬ中の温めた溶液を、窒素流で２０分間パージし、その後、塩 化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．００ ２７mmol）を加えた。反応混合物を１５時間窒素下で還流しながら撹拌し、再び 塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．０２５ｇ）で処理 する。２時間後、フラスコに炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６０mmol）を入れ 、２時間加熱する。次に、混合物を塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジ ウム（Ｉ）（０．０２５ｇ）で処理する。混合物をさらに２時間還流加熱し、セ ライト５４５（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ分析はエキソ−（４−エチリデン−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン）生成物対エンド環式（４−エチル−８−メト キシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン）生成物比が１：８．３であること を示す。黒ずんだ残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上での クロマトグラフィーにかけると、エンド環式形の４−エチル−８−メトキシ−１ Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジンが無色油状物として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，−Ｃ Ｈ₃）；２．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）； ３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃）；５．０４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂Ｏ）；６．５ ５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ Ｈ，芳香族）。Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂・０．１０ＣＨＣｌ₃・０．０５Ｃ₃Ｈ₈Ｏとして計 算された分析理論値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．６０；Ｎ，６．７９。実測値： Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．５７；Ｎ，６．８９。質量スペクトル（ＦＡＢ⁺）： ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋１，１００％）。実施例９ ４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピ リジン−シス−３，４−ジオール 機械撹拌バーの付いた２５ｍＬ丸底フラスコにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オ キシド（８２６ｍｇ、７．０５mmol）、アセトン（１．３ｍＬ）、水（３．３ｍ Ｌ）、ｔ−ブチルアルコール（０．６ｍＬ）および４重量％オスミウム四酸化物 （水溶液、１３３ｍｇ）を連続して入れる。混合物を０℃に冷却し、次に、実施 例８のように製造した４−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ ピリジン（１．５０ｇ、６．６５mmol）を加える。混合物を周囲温度に温め、２ ０時間撹拌する。１００ｍｇのＮａ₂ＳＯ₃、８００ｍｇのタルクおよび４．６ｍ Ｌの水のスラリーを加える。１０分間撹拌した後、混合物をセライト５４５（登 録商標）のショートパッドに通して濾過し、２０ｍＬのＣＨＣｌ₃中１０％Ｍｅ ＯＨで洗浄する。濾液を２Ｎ ＨＣｌでほぼｐＨ７に中和し、約２０ｍＬのブラ インで希釈する。水層をＣＨＣｌ₃中１０％ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出し 、まとめた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得る 。メタノール−メチルｔ−ブチルエーテルからの再結晶で４−エチル−８−メト キシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−シス−３，４ −ジオールが結晶質固体として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｑ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ ｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．４Ｈｚ， Δν＝６８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１ ４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。実施例１０ ３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオール；３（Ｒ）−４（Ｒ）−４−エ チル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３， ４−ｃ］ピリジン−３−イルエステル １０ｍＬ丸底フラスコに機械撹拌バーを取り付ける。フラスコに実施例９のよ うに製造したラセミ４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジン−シス−３，４−ジオール（１００ｍｇ、０．４４４ mmol）およびカンディダ シリンドラセア酵素（Ｔｙｐｅ VII、シグマ Ｌ− １７５４）からのリパーゼ１００ｍｇを入れ、次に５ｍＬの酢酸ビニルを加える 。懸濁液を周囲温度で２４時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を２０ｍＬの塩 化メチレンで洗浄する。まとめた濾液を真空中で濃縮する。得られた残留物をヘ キサン中の３０％ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾過すると白色固体が得られ、これは ３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールおよび酢酸３（Ｒ）−４（Ｒ） −４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルエステルの混合物であることが¹Ｈ−ＮＭ Ｒスペクトルから分かる。シリカゲル上でのクロマトグラフィーで（５０％）の ３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールおよび（４２％）の３（Ｒ）− ４（Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルエステルが得られる。３（Ｒ） −４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３ ，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールの光学純度（８０％ｅｅ）は、３（Ｒ） −４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３ ，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオールから誘導した４（Ｓ）−４−エチル−４ −ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ ン−３−オンについてキラルＨＰＬＣおよび¹Ｈ−ＮＭＲキラルシフトを調べる ことによって判定する。酢酸３（Ｒ）−４（Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシ −８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３ −イルエステルについてＥｕ（ｈｆｃ）₃でシフトを調べると、１つの光学対掌 体であることが分かる。３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３， ４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオール：融点 １３８℃（分解）。［α］Δ＝−５２．１°（ＭｅＯＨ、ｃ１．４４）。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ） ，１．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ＡＢ_q，Ｊ_AB ＝１６．４Ｈｚ，Δν＝６８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₅として計算された理論値：Ｃ ５８． ６６，Ｈ ６．７１，Ｎ ６．２２。実測値：５８．７５，Ｈ ６．７４，Ｎ ６．１７。酢酸３（Ｒ）−４（Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキ シ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルエステ ル：融点１４１−１４３℃。［α］Δ＝＋９２．１°（ＭｅＯＨ、ｃ１．２７） 。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ＡＢ_q ，Ｊ_AB＝１６．６Ｈｚ，Δν＝２７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ） ，７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）、Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＩＮＯ₅として計算された理論値：２６７． １１０４；実測値：２６７．１１０７。実施例１１ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピ ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン １０ｍＬ丸底フラスコに機械撹拌バーを取り付ける。フラスコに、実施例１０ のように製造した３（Ｒ）−４（Ｓ）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジ ヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４−ジオール（５０ｍｇ、 ０．２２２mmol）、炭酸カルシウム（３８６ｍｇ、３．８６mmol）およびヨウ素 （１．９５ｇ、７．６８mmol）のＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ（１０：１）４ｍＬ中の混合 物を入れる。混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次に、１０ｍＬの飽和メタ硫 酸水素ナトリウムに注ぐ。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ ）で抽出する。まためた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ −８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン が黄色油状物として得られる。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ２５０ ×１６、２５４ｎｍ、３％ＥｔＯＨ／ヘキサン）、およびＥｕ（ｈｆｃ）₃で¹Ｈ −ＮＭＲキラルシフトを調べるといずれも９：１の比（８０％ｅｅ）であること が分かる。［α］_D＝＋７４．０°（ＣＨＣｌ₃、ｃ２．５０）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７ ２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ ），５．３６（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５．５Ｈｚ，Δν＝１２５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ ）。実施例１２ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン 機械撹拌バー、水冷凝縮器および油浴を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、実施 例５のように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−８ −メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（５ ００ｍｇ、１．９４mmol）、および２０ｍＬの６Ｎ水性ＨＣｌを入れる。混合物 を６時間還流する。水を真空中、４５℃で除去する。固体残留物を１５ｍＬのＣ ＨＣｌ₃中１０％ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルのショートパッドに通して濾過 してＣＨＣｌ₃中の１０％ＭｅＯＨで溶離すると、４（Ｓ）−４−エチル−４− ヒドロキシ−６−クロロ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリ ジン−３，８−ジオンが濃縮後に固体として得られる：融点２０８−２０９℃。 ［α］Ｄ²⁵＝＋５８．１°（ｃ１．９８、ＭｅＯＨ）。（光学的に純粋な４（Ｓ ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ ノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンは文献によると［α］Ｄ²³＝＋５８ ．５°（ｃ０．８５、ＭｅＯＨ）、［α］Ｄ²³＝＋７１．９°（ｃ２．００、Ｍ ｅＯＨ）である、Comins,D．L.;Baevsky,M．F.;Hong,H．J．Am．Chem．Soc．199 2,114,10971 参照）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８ ０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ＡＢ_q， Ｊ_AB＝５．６Ｈｚ，Δν＝４２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６． ９２（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。ｃ０．６７）。¹Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９ （ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）， ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．７ １（ｓ，２Ｈ），５．３２（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．１Ｈｚ，Δν＝５４．２Ｈｚ ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ ）。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算された理論値：Ｃ ５５．１８，Ｈ５．６２，Ｎ９．１９，Ｃｌ １１．６３。実測値：Ｃ ５５ ．４１，Ｈ ５．７０，Ｎ ９．２４，Ｃｌ １１．５２。実施例１３ ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシンジヒドロクロリド 実施例１３ａ １−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル ）−２−クロロ−エタノン 四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素 下、フラスコに塩化メチレン中の１Ｍ三塩化硼素（４Ｌ、４．００mol）を入れ る。溶液を−２０℃に冷却し、次に、ＷＩ ５３２３３、ミルウォーキー、ウエ ストセントポールアベニュー １００１のアルドリッチケミカル社から入手しう る１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（５００ｇ、３．３１mol）を塩化メ チレン溶液（２５０ｍｌ）として３０分間かけて加える。添加中に温度は１０℃ に上がる。その後−１０℃に再冷却する。クロロアセトニトリル（２５０ｍＬ、 ３．９５mol）を５分かけて加え、その後、塩化アルミニウム（４８５ｇ、３． ６４mol）を加える。得られた黒づんだ混合物を２４時間還流加熱する。反応混 合物を周囲温度に冷却し、各１０Ｌの水を含む２つの２０Ｌ分液漏斗へ移す。２ ．５時間撹拌した後、有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（４×４Ｌ）で抽 出する。まとめた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを６００ｍＬの塩化メ チレンおよび２Ｌのヘキサンで連続処理する。混合物を０℃で３０分間撹拌する 。沈殿物を濾過によりブフナー漏斗に集め、ヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、真空中 、３０℃で乾燥すると、１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４ ］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノンが黄色粉末として得られる。 逆層ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ−２５ミクロン、１：１ ＭｅＣ Ｎ−Ｈ₂Ｏ）から純度が９１％であることが分かる。ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶して 分析試料を黄色結晶質固体として得る：融点１３０℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ）， ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）， ７．２９（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値 ：Ｃ ５２．７６，Ｈ ４．４３，Ｎ ６．１５。実測値：Ｃ ５２．６２，Ｈ ４．４２，Ｎ ６．１２。実施例１３ｂ ９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオ キシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル 四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および５００ｍＬ添加漏斗を取り付け る。窒素下、フラスコに実施例１３ａのように製造した１−（７−アミノ−２， ３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノ ン（５９５ｇ、２．６１mｏl）、トリエチルアミン（４７４ｍＬ、３．４０mol ）、および無水アセトニトリル（３．５Ｌ）を入れる。溶液を０℃に冷却し、次 に、塩化メチルマロニル（３６４ｍＬ、３．４０mol）を３５分かけて加える。 冷却浴を除き、混合物を５時間撹拌する。得られたスラリーにメタノール中の２ ５％ナトリウムメトキシド（５９６ｍＬ、２．６１mol）を１０分かけて加える 。周囲温度で２時間撹拌した後、非常に粘稠となったスラリーを水（３Ｌ）で希 釈する。沈殿物をブフナー漏斗に集め、水（３Ｌ）で洗浄する。黄色固体を真空 中、 ６０℃で乾燥すると、９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラ ヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエ ステルが黄色固体として得られる。この粗生成物をこれ以上精製することなく、 次の工程に用いる。ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）から再結晶して分析試料を得 る：融点＞３００℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ）δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．８ ３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），１２．０（ｓ ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値：Ｃ ５４． ２９，Ｈ ３．９１，Ｎ ４．５２。実測値：Ｃ ５３．６８，Ｈ ３．８４， Ｎ ４．４８。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃として計算された理論値 ：３０９．０４０４。実測値：３０９．０４０５。実施例１３ｃ ７−クロロ−９−クロロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２， ３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル 四つ口５Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下 、フラスコに実施例１３ｂのように製造した９−クロロメチル−７−オキソ−２ ，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８ −カルボン酸メチルエステル（３６０ｇ、１．１６mol）をオキシ塩化リン（１ ．８ｋｇ）中の懸濁物として入れる。混合物を還流加熱すると黒い溶液となる。 ２０時間還流加熱した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、１８Ｌの氷水を含む ２５Ｌ分液漏斗に移す。１．５時間激しく撹拌した後、沈殿物をブフナー漏斗に 集め、水（３Ｌ）で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥すると７−クロロ−９−クロ ロメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８ −カルボン酸メチルエステルが黒ずんだ結晶質固体として得られる：融点１３０ −１３２℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ４．０５（ｓ， ３Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ） 。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ₄として計算された理論値：Ｃ ５１．２４，Ｈ ３．３８，Ｎ ４．２７。実測値：Ｃ ５１．１０，Ｈ ３．３４，Ｎ ４． ３３。実施例１３ｄ ［７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３− ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチル エステル 四つ口５Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および２５０ｍＬ添加漏斗を取り付ける 。窒素下、フラスコに実施例１３ｃのように製造した７−クロロ−９−クロロメ チル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カ ルボン酸メチルエステル（３４０ｇ、１．０４mol）、および塩化メチレン（２ Ｌ）を入れる。撹拌溶液にＮ−メチルピペラジン（２３７ｍＬ、２．１４mol） を１０分かけて加える。添加完了後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する 。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、有機層を分離する。水性層は塩化メチレン（ ３×２Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを塩化メ チレン（３００ｍＬ）およびヘキサン（１．５Ｌ）で連続処理する。混合物を０ ℃で３０分間ぐるぐるかき混ぜる。沈殿物をブフナー漏斗に集め、ヘキサン（１ Ｌ）で洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると［７−クロロ−９−（４−メチル− ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２ ，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルが黄色粉末として得られる ：融点１４３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ，３ Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ）， ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄ として計算された理論値：Ｃ ５８．２４，Ｈ ５．６６，Ｎ １０．７２。実 測値：Ｃ ５８．０８，Ｈ ５．７２，Ｎ １０．６３。実施例１３ｅ ［７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３− ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノー ル 四つ口５Ｌ丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌器、水冷凝縮器を取り付け 、窒素の流れを維持する。フラスコに実施例１３ｄのように製造した［７−クロ ロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［ １，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（ １９４ｇ、４９５mol）を塩化メチレン１Ｌ中の溶液として入れる。溶液に塩化 メチレン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（２．００Ｌ、２．００mol ）を１５分かけて加える。添加中、溶液を加熱還流する。反応を周囲温度に冷却 し、４時間撹拌する。反応混合物をロシェル塩の飽和溶液（５Ｌ）を含む１５Ｌ 分液漏斗に移す。２．５時間撹拌した後、有機層を分離し、水性層を塩化メチレ ン（３×２．５Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリー を塩化メチレン（５００ｍＬ）およびヘキサン（１Ｌ）で連続処理する。混合物 を０℃で３０分間かき混ぜる。沈殿物をブフナー漏斗に集め、１Ｌのヘキサンで 洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると［７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラ ジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３− ｇ］キノリン−８−イル］−メタノールが黄色結晶質固体として得られる：融点 １７８−１８０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．２６（ｓ， ３Ｈ），２．６３（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３９ （ｓ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４６ （ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として計 算された理論値：Ｃ ５９．４２，Ｈ ６．０９，Ｎ １１．５５。実測値：Ｃ ５９．４１，Ｈ ６．１２，Ｎ １１．４６。実施例１３ｆ ７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジ ヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド 三つ口４Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および２５０ｍＬの添加漏斗を取り付け る。窒素下、フラスコに塩化メチレン（８００ｍＬ）を入れ、次に、塩化オキサ リル（２８．８ｍＬ、３３０mmol）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ジメチ ルスルホキシド（４６．７ｍＬ、６６０mmol）を６分かけて加える。溶液の温度 は添加中に−５８℃に上がり、約−７０℃に冷却する。３分間撹拌した後、実施 例１３ｅのように製造した［７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１− イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリ ン−８−イル］−メタノール（１００ｇ、２７５mmol）を塩化メチレン１４０ｍ Ｌ中の溶液として１０分間かけて加える。黄色スラリーを４５分間撹拌し、次に 、無水トリエチルアミン（１５３ｍＬ、１．１０mol）を４分かけて加える。撹 拌を１０分間、−７８℃で続け、次いで、冷却浴を除く。反応混合物を−５℃に 温め、２Ｌの水に注ぐ。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（３×１．５Ｌ ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空中で濃縮すると、７−クロロ−９−（４−メチル−ピペラジン −１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］ キノリン−８−カルボアルデヒドが黒ずんだ固体として得られる。この粗生成物 をそれ以上精製することなく、次の工程に用いる。ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（５： １）から再結晶して、分析試料を淡黄色固体として得る：融点１４０− １４２℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ， ３Ｈ），２．４５，２．５９（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ ｓ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１ Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃として計算された理論値：Ｃ ５９．７５ ，Ｈ ５．５７，Ｎ １１．６１。実測値：Ｃ ５９．７８，Ｈ ５．６２，Ｎ １１．６４。実施例１３ｇ ７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジ ヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド 四つ口１２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素 下、フラスコに実施例１３ｆのように製造した７−クロロ−９−（4−メチル− ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２ ，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド（１２０ｇ、３４６mmol）、ヨウ化 ナトリウム（１．０４ｋｇ、６．９２mmol）および３Ｌのアセトニトリルを入れ る。黄色懸濁液に、濃縮塩化水素（５９．７ｍＬ、７２６mmol）を５分かけて加 える。白色スラリーを１５時間還流する。溶媒を真空中でのショートパス蒸留に よってほとんど除去する。得られた粘稠スラリーを周囲温度に冷却し、２．５Ｌ の水および２．５Ｌの塩化メチレンで処理する。有機層を分離し、水性層を塩化 メチレン（３×２Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中、３０℃で濃縮、乾燥すると、７− ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒド ロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒドが黄色 固体として得られる。この粗生成物をそれ以上精製することなく、次の工程に用 いる。ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（１：１）から再結晶して、分析試料をオフ−ホワ イト色の固体として得る：融点１９８−２００℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃， ２００ＭＨｚ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３，２．５７（ｍ，８Ｈ），３ ．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＩＮ₃Ｏ₃として計算 された理論値：Ｃ ４７．７０，Ｈ ４．４５，Ｎ ９．２７。実測値：Ｃ４７ ．７８，Ｈ４．４５，Ｎ９．２６。実施例１３ｈ ［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３− ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノー ル 三つ口２Ｌ丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌器を取り付け、窒素の流れ を維持する。フラスコに実施例１３ｇのように製造した７−ヨード−９−（４− メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキ シノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボアルデヒド（１０５ｇ、２３２mmol） を７００ｍＬのメタノール中の懸濁液として入れる。混合物を０℃に冷却し、次 に硼水素化ナトリウム（８．７６mmol）を１５分かけて３回に分けて加える。混 合物を周囲温度に温め、２時間撹拌する。溶媒を真空中でほとんど除去し、得ら れた残留物２．５Ｌの水で処理し、塩化メチレン（４×１．５Ｌ）で抽出する。 まとめた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮する。得られた固体残留物を３００ｍＬの塩化メチレン および３００ｍＬのＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で連続処理する。混合物を ０℃で３０分間、かき混ぜる。沈殿物を吸引濾過し、５００ｍＬのヘキサンで洗 浄し、真空中、３０℃で乾燥すると、［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラ ジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３− ｇ］キノリン−８−イル］−メタノールがオフ−ホワイト色の粉末として得られ る：融点２０１−２０３℃（分解）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，８Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４． ３９（ｓ，４Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７． ４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃ ，として計算された理論値：４５５．０７０６。実測値：４５５．０６９９。実施例１３ｉ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３ ，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン １Ｌ三つ口丸底フラスコにオーバーヘッド機械撹拌器および凝縮器を取り付け 、窒素下、フラスコに１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）および１０１ｇの実施例３のよう に製造した粗製４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４ −ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンに入れる。得られた溶液 を１４時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して固体にする 。個体をメタノール（７５ｍＬ）中で再結晶すると、４（Ｓ）−４−エチル−４ −ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３， ８−ジオンが得られる：融点２２４−２２６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄として計算された理論 値：Ｃ ５７．４％，Ｈ ５．３０％，Ｎ ６．７０％。実測値：Ｃ ５６．５ ９％，Ｈ ５．２６％，Ｎ ６．６６％。ＭＳ（ＥＩ）２０９（Ｍ⁺）；［α］ Ｄ²²＝＋１１５．４°［ｃ０．８７７，ＭｅＯＨ］；光学濃度はキラルＨＰＬＣ によって測定：１０％エタノール／ヘキサン、２６℃、１ｍＬ／分、１＝３００ ｎｍ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ ２５０×４．６ｍｍ，同上。実施例１３ｊ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチル −ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［ ２，３−ｇ］キノリン−８−イル−メチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン 四つ口２Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下 、フラスコに実施例１３ｉのように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロ キシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオ ン（２６．７ｇ、１２８mmol）、実施例１３ｈのように製造した［７−ヨード− ９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１， ４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（５８．１ｇ 、１２８mmol）、トリフェニルホスフィン（３３．５ｇ、１２８mmol）および３ １８ｍＬの塩化メチレンを入れる。懸濁液を１５分間撹拌し、次に、ジエチルア ゾジカルボキシレート（２０．１ｍＬ、１２８mmol）を１５分かけて滴加する。 添加の間、溶媒のゆるやかな還流が見られる。褐色溶液を周囲温度に冷却し、６ ．５時間撹拌する。溶媒を真空中で除き、得られた残留物を４００ｍＬのベンゼ ンで処理し、３分間かき混ぜる。形成された沈殿物を吸引濾過し、５０ｍＬの冷 ベンゼンで洗浄する。濾液を濃縮し、得られた固体をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかける。ＣＨＣｌ₃中の３−５０％ＭｅＯＨで溶離すると、淡黄色固 体が得られ、これを５００ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１００）に溶解す る。次に、酢酸エチルを添加することによって再結晶を開始し、吸引濾過し、真 空中で乾燥する。再結晶からの濾液をある程度濃縮し、第２の再結晶を行う。同 じように第３の再結晶を行うと、酢酸エチルで少し汚染されている４（Ｓ）−４ −エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン −１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］ キノリン−８−イル−メチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ ］ピリジン−３，８−ジオンが得られる：融点１５８−１６３℃（分解）。［α ］_D＝＋１．９°（ＭｅＯＨ，ｃ１．２９）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４９（ｍ，９Ｈ），３． ５４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，４Ｈ），５．４６（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１５．４ Ｈｚ，Δν＝９４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．３Ｈｚ， Δν＝１１０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ） 。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆として計算された理論値：６４６．１２ ３９。実測値：６４６．１３０４。実施例１３ｋ ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシン 四つ口３Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下 、フラスコに実施例１３ｊのように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロ キシ−７−［７−ヨード−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル− メチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８− ジオン（３０．０ｇ、４６．４mmol）、酢酸パラジウム（II）（２１３ｍｇ、０ ．９２８mmol）、無水炭酸カリウム粉末（１２．８ｇ、９２．８mmol）、トリフ ェニルホスフィン（６．０９ｇ、２３．２mmol）および無水アセトニトリル（１ ．８Ｌ）を入れる。懸濁液を還流すると、この間に固形分が溶解する。還流を１ ６時間続けると、生成物が沈殿する。反応混合物を０℃に冷却し、さらに２．５ 時間撹拌する。沈殿物をガラス濾過器に集め、得られた黄色ケークを１Ｌ のクロロホルムで処理する。懸濁液を濾過し、クロロホルム（５×２００ｍＬ） で洗浄し、まとめた濾液を３００ｍＬに濃縮し、３０．０ｇのトリフェニルホス フィンで処理する。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液を１００ｍＬのアセト ンで処理する。得られた沈殿物を吸引濾過すると、７−（４−メチルピペラジノ メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが淡 黄色粉末として得られる。生成物は、５．６ｇのトリフェニルホスフィンを含む ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（１：１０）２２０ｍＬ中の溶液として撹拌し、次に、５ ０ｍＬのアセトンで沈殿させることによって、さらに精製する。沈殿物をブフナ ー漏斗に集め、真空中で乾燥する。この段階で分析するとパラジウムおよびリン を示す。これ以上の精製は、化合物を１６５ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（１： １０）に溶解し、次に、１５０ｍＬのアセトンで沈殿させ、濾過し、真空中、周 囲温度で乾燥することによって行う。分析すると、生成物中のパラジウムおよび リンは検出不可能な量（＜２ｐｐｍ）であることを示した。融点２７５℃（分解 ）。［α］_D＝＋２２．６°（ＣＨＣｌ₃、ｃ１．０２）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．５９（ｍ，９Ｈ），３．９ ７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５５（Ａ Ｂ_q，Ｊ_AB＝１６．２Ｈｚ，Δν＝１８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ） ，７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）：元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆と して計算された理論値：Ｃ ６４．８５，Ｈ ５．８３，Ｎ １０．８０。実測 値：Ｃ ６４．３４，Ｈ ５．８３，Ｎ １０．７１。実施例１３ｌ ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシンジヒドロクロリド 四つ口１Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および水冷凝縮器を取り付ける。窒素下 、フラスコに実施例１３ｋのように製造した遊離塩基７−（４−メチルピペラジ ノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ １４．０ｇ、２７．０mmol）、および３５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを入れる。懸濁 液を３５分間還流する。初期の溶液形成完了後に少量の沈殿物が生じる。冷却せ ずに、混合物をＳｕｐｏｒ（０．４５ｍ）濾過膜に通して濾過する。熱６ＮＨＣ ｌ（１００ｍＬ）を含む洗液が上記沈殿を溶解する。まとめた濾液を３５℃に冷 却する。２０ｍＬの２００プルーフエタノールを加えることによって再結晶を開 始する。１時間撹拌後、１５０ｍＬのエタノールをさらに加える。混合物を0℃ で２４時間放置する。濾過し、真空中、７０℃で乾燥すると、７−（４−メチル ピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプト テシンジヒドロクロリドが黄色粉末として得られる。Ｅｕ（ｈｆｃ）₃で¹Ｈ−Ｎ ＭＲシフトを調べると単一の光学対掌体であることが分かる。融点２８０℃（分 解）。［α］_D＝−６．７２°（Ｈ₂Ｏ、ｃ０．６７）。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４ ００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ） ，２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３． １１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ ＡＢ_q，Ｊ_AB＝１６．１Ｈｚ，Δν＝５４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄ Ｏ₆・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算された理論値：Ｃ ５５．１８，Ｈ ５．６２ ，Ｎ９．１９，Ｃｌ １１．６３；実測値：Ｃ ５５．４１，Ｈ ５．７０，Ｎ ９．２４，Ｃｌ １１．５２。実施例１４ ７−クロロ−９−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒド ロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステ ル 四つ口５Ｌ丸底フラスコに機械撹拌器および２５０ｍＬ添加漏斗を取り付ける 。窒素下、フラスコに実施例１３ｃのように製造した７−クロロ−９−クロロメ チル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カ ルボン酸メチルエステル（６，３４０ｇ、１．０４mmol）、および塩化メチレン （２Ｌ）を入れる。撹拌溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（２３７ｍＬ、２．１４ mol）を１０分かけて加える。添加完了後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹 拌する。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、有機層を分離する。水性層は塩化メチ レン（３×２Ｌ）で抽出する。まとめた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粘稠な褐色スラリーを 塩化メチレン（３００ｍＬ）およびヘキサン（１．５Ｌ）で連続処理する。混合 物を０℃で３０分間、かき混ぜる。沈殿物をブフナー漏斗に集め、ヘキサン（１ Ｌ）で洗浄し、真空中、３０℃で乾燥すると、７−クロロ−９−（４−メチルピ ペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３ −ｇ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルが黄色粉末として得られる：融 点１４３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）ｄ２．２８（ｓ，３Ｈ） ，２．３８−２．４９（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３ Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）， ７．６５（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄として計算された理論値 ：Ｃ ５８．２４，Ｈ ５．６６，Ｎ １０．７２；実測値：Ｃ ５８．０８， Ｈ ５．７２，Ｎ １０．６３。実施例１５ １−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル ）−２−クロロ−エタノン ＷＩ ５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポールアベニュー１００ １のアルドリッチケミカル社から入手しうる１，４−ベンゾジオキサン−６−ア ミン（１６０ｇ、１．０６mol）をジクロロメタン（２．４Ｌ）に溶解し、氷浴 で１０℃以下に冷却する。三塩化硼素ガス（１５０ｇ、１．２７mol、１．２ｅ ｑ）を０．７５時間かけて加える。次に、得られた褐色のスラリーを室温で一晩 撹拌する。次いで、スラリーを氷浴で１０℃に冷却し、クロロアセトニトリル（ ９４ｍＬ、１．４８mol、１．４ｅｑ）を１回で加える。塩化ガリウム（２０５ ｇ、１．１６mol、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（３１０ｍＬ）に溶解し、反 応に０．５時間かけて加える。得られた褐色のスラリーを一晩還流加熱する（１ ３−２４時間）。次に、褐色溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（６．４Ｌ） と水（６．４Ｌ）との撹拌混合物に注ぐ。混合物を１．５−２時間撹拌して、固 形分を溶解する。次いで、層を分離し、水性相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出 する。有機層をまとめ、真空（約１００ｍｍＨｇ）下で約３２０ｍＬに濃縮する 。（結晶化が濃縮中に生じる。）ヘプタン（６４０ｍＬ）を１時間かけて加え、 スラリーを一晩室温で撹拌する。スラリーを濾過し、ケークをヘプタン（２００ ｍＬ）で洗浄する。次に、ケークを一晩４０℃で高真空下（１ｍｍＨｇ）乾燥す ると、２０６ｇ（８６％）の１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１ ，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノンが黄色固体として得られ る。実施例１６ ９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジオ キシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステル 実施例１５のように製造した１−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ １，４］ジオキシン−６−イル）−２−クロロ−エタノン（２３０ｇ、１．０１ mol）のアセトニトリル（１．５Ｌ）およびトリエチルアミン（１９７ｍＬ、１ ．４１mol、１．４ｅｑ）中の混合物に、塩化エチルマロニル（１８０ｍＬ、１ ．４１mol、１．４ｅｑ）を０．５時間かけて加え、同時に反応温度を氷浴で３ ０℃以下の反応温度に保つ。添加完了後、反応を１．５時間、室温で撹拌する。 ２回目のトリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０１mol、１．０ｅｑ）を加え、 反応を４．５時間撹拌する。水（２．１Ｌ）を、次いで濃ＨＣｌ（１１５ｍＬ） をゆっくり加える。スラリーを一晩、室温で撹拌し、濾過し、固体を水（４６０ ｍＬ）で洗浄する。次に、固体を高真空（約１ｍｍＨｇ）下、４０℃で乾燥する と、９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ［１，４］ ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステルが黄色固体 として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＮＯ₅Ｃｌとして計算された理論 値：３２３．０５６１；実測値３２３．０５５６。実施例１７ ７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２， ３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩 実施例１６のように製造した９−クロロメチル−７−オキソ−２，３，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸 エチルエステル（２５ｇ、０．０７７mol）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ 、９０ｍＬ）中の混合物に、オキシ臭化リン（４４ｇ、２ｅｑ）のＤＣＥ（９０ ｍＬ）中の溶液を加える。得られた混合物を約４．０時間、還流加熱し、次に、 ＜１５℃に冷却する。温度を＜２０℃に保ちながら、エタノール（９１ｍＬ、２ ０．０ｅｑ）を加える。次いで、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。混合物を 濾過し、固体をＤＣＥ（３０ｍＬ）で洗浄する。固体を高真空（約１ｍｍＨｇ） 下、室温で一晩乾燥すると、７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステル 臭化水素酸塩が黄色固体として得られる。融点２０７℃（分解）。ＨＲＭＳ（Ｅ Ｉ⁺）：：Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｂｒ₂（遊離塩基）として計算された理論値：４２８． ９２１１；実測値４２８．９２３８。実施例１８ ［７−ブロモ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジ ヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール 実施例１７のように製造した７−ブロモ−９−ブロモメチル−２，３−ジヒド ロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステ ル臭化水素酸塩（１０ｇ、１９．６mmol）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の 混合物に、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９．２mmol）、次いで、Ｎ−メチ ルピペラジン（２．７９ｍＬ、２５．５mmol）を加える。３０分撹拌した後、水 （５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分撹拌する。層を分離し、水性相をジクロロ メタン（５０ｍＬ）で抽出する。有機相をまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄す る。次に、有機溶液を濃縮すると油状物となる。油状物をジクロロメタン（５０ ｍＬ）で希釈し、そして氷浴を用いて反応温度を３０℃以下に保ちつつ、水素化 ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、５３ｍＬ、５３mmol ）をゆっくり加えながら撹拌する。反応混合物を１０分間撹拌し、次に、酒石酸 カリウムナトリウム四水和物（ロシェル塩）で飽和した水溶液（７５ｍＬ）にゆ っくり注ぐ。添加中、氷浴で温度を＜３０℃に保つ。混合物はゲル化し、これを 一晩室温で撹拌する。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で 抽 出する。有機相をまとめ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次に、有機相を真空 下で約２０ｍＬに濃縮し（濃縮中に結晶化が生じる）、残りの生成物をｔ−ブチ ルメチルエーテルの添加によって晶出させる。スラリーを濾過し、高真空下、室 温で一晩乾燥すると、６．８７ｇ（８６％）の［７−ブロモ−９−（４−メチル ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２， ３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノールが黄褐色固体として得られる。融点 １８４−１８６℃。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃Ｂｒ₂として計算された 理論値：４０７．０８４１；実測値４０７．０８２７。実施例１９ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３ ，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン 実施例７のように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−８−メト キシ−１，４−ジヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（３０．３ ｇ、粗製物質）と１Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で約２時 間加熱する。溶液を熱い間に粗いガラスフリットに通して濾過し、得られた濾液 を冷却しながら撹拌すると、沈殿物が生じる。濾過して結晶を集め、ｔ−ブチル メチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、２時間空気乾燥すると、９．２８ｇ の４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［ ３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンが黄褐色固体として得られる。実施例２０ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４−メチル ピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２ ，３−ｇ］キノリン−８−イル−メチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［ ３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン 実施例１９のように製造した４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−４，７ −ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（２４０ｇ 、１．１５mol）、実施例１８のように製造した［７−ブロモ−９−（４−メチ ルピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［ ２，３−ｇ］キノリン−８−イル］−メタノール（６０９ｇ、１．４９mol）、 およびトリフェニルホスフィン（３６１ｇ、１．３８mol）のジクロロメタン２ ．０リットル中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２１７ｍＬ、１ ．３８mol）を加える。添加の間、反応を温めて還流させる。添加完了後、混合 物を５０分間撹拌する。混合物を濾過して固形分を除去する。濾液にｔ−ブチル メチルエーテル（３．１リットル）を撹拌しながら加えると、沈殿物が形成する 。得られた混合物を約１℃に冷却し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄 する。固体を２．９リットルのジクロロメタンおよび１００ｍＬのメタノールと 混合し、１５分間撹拌し、濾過する。濾液に撹拌しながらｔ−ブチルメチルエー テル（５Ｌ）を加えると、沈殿物が形成する。混合物を３℃に冷却し、固体を濾 過により集め、ｔ−ブチルメチルエーテルですすぐ。固体を真空乾燥した後、４ ９２ｇ（７１％）の４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ −９−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１， ４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イル−メチル］−４，７−ジヒド ロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンが得られる。融点１ ８３−１８８℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）：Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＢｒＮ₄Ｏ₆と して計算された理論値：５８９．１４２７；実測値５８９．１４４１。実施例２１ ７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシン 窒素でパージした後、アセトニトリル（９Ｌ）中の実施例２０のように製造し た４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ブロモ−９−（４−メチ ルピペラジン−１−イル−メチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［ ２，３−ｇ］キノリン−８−イル−メチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（２１６ｇ、０．３６mol）、酢酸パ ラジウム（II）（４．８５ｇ、０．０２１６mol）、粉末炭酸カリウム（７４． ６ｇ、０．５４mol）、およびトリフェニルホスフィン（４７．２ｇ、０．１８m ol）を、窒素下、約１２時間還流する。混合物を約０℃に冷却し、濾過し、アセ トニトリル（０．２Ｌ）ですすぐ。粗製固体をジクロロメタン（３．２５Ｌ）お よびメタノール（５５０ｍＬ）と混合し、約０．５時間撹拌し、濾過し、ジクロ ロメタン（０．２Ｌ）で洗浄する。濾液をトリフェニルホスフィン（５４ｇ）で 処理し、窒素下、約１．５時間撹拌する。アセトン（１．９Ｌ）を撹拌しながら 加える（６５ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。混合物を０℃で４時間冷却する 。混合物を濾過し、固体をアセトン（０．２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥すると、粗 生成物（１４６ｇ、７８％）が得られる。粗生成物をジクロロメタン（２．５Ｌ ）およびメタノール（０．３Ｌ）に０．５時間溶解する。トリフェニルホスフィ ン（３６．５ｇ、０．３９ｅｑ）を加え、溶液を窒素下、室温で２．５時間撹拌 する。アセトン（１．７Ｌ）を加える（８５ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。 得られた混合物を０℃に４時間冷却する。濾過し、アセトン（０．４Ｌ）で洗浄 し、３０℃で乾燥すると、粗生成物（１３５ｇ、７２％）が得られる。生成物を ジクロロメタン（２Ｌ）およびメタノール（０．３１Ｌ）に 溶解する。アセトン（１．６Ｌ）を溶液に滴加すると、沈殿物が形成する。スラ リーを約０℃で４時間冷却する。濾過し、アセトン（０．２Ｌ）で洗浄し、３０ ℃で乾燥すると、粗生成物（１２４．８ｇ、６７％）が得られる。粗生成物をジ クロロメタン（１．６Ｌ）およびメタノール（３５０ｍＬ）に溶解する。アセト ン（１．４Ｌ）を加える（２８０ｍＬ／分）と、沈殿物が形成する。スラリーを 約０℃で３．５時間冷却する。濾過し、アセトン（０．２５体積／重量）で洗浄 し、４０℃で真空乾燥すると、１１５ｇ（６１％）の７−（４−メチルピペラジ ノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが 黄色固体として得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロウリー，メリッサ ウィリアムズ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内 (72)発明者 ツァイ，シピン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｖ）の化合物 の合成法であって、式（III）の化合物 （式中、Ｒ¹はアルキル、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキルを表し、そしてＹは クロロ、ＨまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキル、トリフルオロメタンスルホネートまた はＨを表す）よりなる群から選択される） をジヒドロキシル化することを含む合成法。 ２． Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｒ³がＨ、そしてＹがＨである、請求項１に記 載の方法。 ３． ジヒドロキシル化が触媒ジヒドロキシル化反応、化学量論的非対称ジヒ ドロキシル化反応、および触媒非対称ジヒドロキシル化反応よりなる群から選択 される、請求項２に記載の方法。 ４． ジヒドロキシル化が触媒非対称ジヒドロキシル化反応である、請求項３ に記載の方法。 ５． オスミウム（VI）酸カリウム二水和物、オスミウム酸塩化物水和物およ びオスミウム四酸化物よりなる群から選択されるオスミウム触媒の存在下で行う 、請求項４に記載の方法。 ６． キニジン、ジヒドロキニジン、（９−Ｏ−アセチル）ジヒドロキニジン 、（９−Ｏ−アセチル）キニジン、キニジン−９−Ｏ−（４−クロロ）ベンゾエ ート、ジヒドロキニジン−９−Ｏ−（４−クロロ）ベンゾエート、２，５−ジフ ェニル−４，６−ビス（９−Ｏ−ジヒドロキニジル）ピリミジン、２，５−ジフ ェニル−４，６−ビス（９−Ｏ−キニジル）ピリミジン、１，４−ビス（９−Ｏ −ジヒドロキニジル）フタラジン、１，４−ビス（９−Ｏ−キニジル）フタラジ ン、９−（９′−Ｏ−ジヒドロキニジル）フェナントレン、９−（９′−Ｏ−キ ニジル）フェナントレン、４−メチル−２−（９′−Ｏ−ジヒドロキニジル）キ ノリン、４−メチル−２−（９′−Ｏ−キニジル）キノリン、ｏ−メトキシ（９ −Ｏ−ジヒドロキニジル）ベンゼン、ｏ−メトキシ（９−Ｏ−キニジル）ベンゼ ン、（９−Ｏ−インドリニルカルバモイル）ジヒドロキニジン、（９−Ｏ−イン ドリニルカルバモイル）キニジン、（−）−（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′− テトラメチルシクロヘキサン−１，２−トランス−ジアミン、１，２−（トラン ス−３，４−ジアリール）ピロリジニルエタン、Ｎ，Ｎ′−ジアルキル−２，２ ′−ピロリジン、１，２−ジフェニル−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，４，６−トリメチ ルベンジリデン）−１，２−ジアミノエタンよりなる群から選択されるキラル第 ３アミン触媒をさらに用いる、請求項５に記載の方法。 ７． キラル第３アミン触媒が２，５−ジフェニル−４，６−ビス（９−Ｏ− ジヒドロキニジル）ピリミジンである、請求項６に記載の方法。 ８． フェリシアン化カリウム、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド 、 Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、フェロシアン化ナトリウムおよび電流よ りなる群から選択される化学量論的酸化試薬をさらに用いる、請求項７に記載の 方法。 ９． 化学量論的酸化試薬がフェリシアン化カリウムである、請求項８に記載 の方法。 １０． 酢酸テトラエチルアンモニウム、メタンスルホンアミド、ベンゼンス ルホンアミドおよびトルエンスルホンアミドよりなる群から選択される求核試薬 をさらに用いる、請求項９に記載の方法。 １１． 求核試薬がメタンスルホンアミドである、請求項１０に記載の方法。 １２． 式（Ｖ）の化合物 を酸化して、式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹はアルキル、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキルを表し、そしてＹは クロロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキル、トリフルオロメタンスルホネートまた はＨを表す）よりなる群から選択される） を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 １３． Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｒ³がＨ、そしてＹがＨである、請求項１２ に記載の方法。 １４． 酸化剤がヨウ素、臭素、塩素、三酸化クロムおよびピリジン三酸化硫 黄よりなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。 １５． 酸化剤がヨウ素である、請求項１４に記載の方法。 １６． 酵素アシル化を用いて、式（Ｖ）の化合物を分割することをさらに含 む、請求項１に記載の方法。 １７． 酵素が膵臓リパーゼ、シュードモナスフルオレンセンス(Pseudomonas fluorescens)リパーゼ、Ｃ．シリンドラセア(C.cylindracea)リパーゼ、クロモ バクテリウムビスコサム(Chromobacterium viscosum)リパーゼ、およびアスペル ギルスニガー(Aspergillus niger)リパーゼよりなる群から選択される、請求項 １６に記載の方法。 １８． 酵素がＣ．シリンドラセアリパーゼである、請求項１７に記載の方法 。 １９． アシル化試薬が酢酸ビニル、無水酢酸、無水プロピオン酸、酢酸、安 息香酸よりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。 ２０． アシル化試薬が酢酸ビニルである、請求項１９に記載の方法。 ２１． 式（III）の化合物 の合成法であって、次の工程： ｉ）式（II）の化合物 を環化すること、および ｉｉ）式（IV）の化合物 （式中、Ｒ¹はアルキル、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキル、Ｑはトリフレート またはハロを表し、そしてＹはクロロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキル、トリフレー トおよびＨよりなる群から選択される）を表す） を異性化すること を含む合成法。 ２２． Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｒ³がＨ、Ｑがヨード、そしてＹがＨである 、請求項２１に記載の方法。 ２３． 環化が、酢酸パラジウム（II），テトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（０）、パラジウム（II）アセチルアセトネート、パラジウム（ II）ビス（ベンゾニトリル）ジクロリド、臭化パラジウム（II）、塩化パラジウ ム（II）、ヨウ化パラジウム（II）、硫酸パラジウム（II）、トリフルオロ酢酸 パラジウム（II）および硝酸パラジウム（II）水和物よりなる群から選択される パラジウム触媒の存在下で行われる分子内ヘック反応である、請求項２２に記載 の方法。 ２４． パラジウム触媒が酢酸パラジウム（II）である、請求項２３に記載の 方法。 ２５． 極性−プロトン性溶媒中で行う、請求項２４に記載の方法。 ２６． 極性−非プロトン性溶媒中、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、 臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム 、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび酢酸テトラ−ｎ−ブチルアン モニウムよりなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウムハライド塩相転 移触媒の存在下で行う、請求項２４に記載の方法。 ２７． テトラアルキルアンモニウムハライド塩が塩化テトラ−ｎ−ブチルア ンモニウムよりなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。 ２８． トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ− トリルホスフィンおよびトリ−ｐ−トリルホスフィンよりなる群から選択される パラジウム触媒のためのリガンドをさらに用いる、請求項２１に記載の方法。 ２９． パラジウム触媒のためのリガンドがトリフェニルホスフィンである、 請求項２８に記載の方法。 ３０． 異性化を塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の存 在下で行う、請求項２１に記載の方法。 ３１． 次式（Ｉ）(II)、(III)、(IV)、（Ｖ）の化合物： （式中、Ｒ¹はアルキル、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキルを表し、Ｑはトリフ ルオロメタンスルホネートまたはハロよりなる群から選択され、そしてＹはクロ ロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキル、トリフルオロメタンスルホネートまたはＨを表 す）を表す）。 ３２． Ｒ¹およびＲ²がメチル、Ｒ³がＨ、Ｑがヨード、そしてＹがＨである 、請求項３０に記載の化合物。 ３３． 次の形の請求項３３に記載の化合物（Ｖ）： （式中、Ｒ¹はアルキル、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキルを表し、Ｑはトリフ ルオロメタンスルホネートまたはハロよりなる群から選択され、そしてＹはクロ ロまたはＯＲ⁴（Ｒ⁴はアルキル、トリフルオロメタンスルホネートまたはＨを表 す）を表す）。 ３４． Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｑがヨード、そしてＹがＨである、請求 項３２に記載の化合物。 ３５． 次の工程： ｉ）有機組成物を１種以上の適当な第１溶媒に溶解して、溶液を形成すること ； ｉｉ）溶液を溶液に可溶性のリガンドで処理すること；および ｉｉｉ）有機化合物を１種以上の適当な第２溶媒で沈殿させること を含む有機組成物から重金属汚染物質を除去する方法。 ３６． 重金属汚染物質がパラジウム、オスミウム、鉄、鉛、コバルト、ロジ ウム、クロム、マンガン、水銀、銅、チタン、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、 砒素および白金よりなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。 ３７． 重金属汚染物質がパラジウムである、請求項３５に記載の方法。 ３８． 第１溶媒が極性−非プロトン性溶媒および極性−プロトン性溶媒より なる群から選択される、請求項３６に記載の方法。 ３９． リガンドがトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィンよりな る群から選択される、請求項３７に記載の方法。 ４０． 第２溶媒が極性−非プロトン性溶媒および非極性−非プロトン性溶媒 よりなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。 ４１． 有機組成物が、カンプトテシン類似(Camptothecin anglog)化合物と 重金属汚染物質との混合物である、請求項３９に記載の方法。