ES2239395T3 - Nuevo procedimiento para fabricar dispersiones solidas de paroxetina. - Google Patents

Nuevo procedimiento para fabricar dispersiones solidas de paroxetina.

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ES2239395T3
ES2239395T3 ES98931648T ES98931648T ES2239395T3 ES 2239395 T3 ES2239395 T3 ES 2239395T3 ES 98931648 T ES98931648 T ES 98931648T ES 98931648 T ES98931648 T ES 98931648T ES 2239395 T3 ES2239395 T3 ES 2239395T3
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Philip J. Krape
Sou-Chan Chang
William A. Ii Hein
Christopher A. Teleha
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Abstract

La presente invención se refiere a las dispersiones sólidas de medicamentos de baja solubilidad preparados mediante un disolvente o un procedimiento de fusión. Tales dispersiones son fabricadas a partir de la base libre del medicamento, notablemente la base libre de la paroxitina, un aceite, que permite la utilización de baja temperatura en el procedimiento de fusión, o un escaso volumen de disolvente orgánico en el proceso con disolvente, la formación de una sal de paroxitina que se efectúa durante el procedimiento de fabricación de la dispersión sólida.

Description

Nuevo procedimiento para fabricar dispersiones sólidas de paroxetina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las dispersiones sólidas de fármacos poco solubles en agua, a procesos para su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. Específicamente, la presente invención se refiere a dispersiones sólidas que son el resultado de métodos de fusión o de disolvente para la incorporación de fármacos poco solubles en agua en vehículos farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la invención se refiere a las dispersiones sólidas de paroxetina, procedimientos para la preparación de tales dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y su uso en terapia.
Antecedentes
El compuesto (-)-trans-4-((4'-fluorofenil)3-(3'4'-metilendioxifenoximetil)-piperidina, comúnmente conocido como paroxetina, es un aceite viscoso y poco soluble en agua del que existe una necesidad comercial de composiciones farmacéuticas útiles. Una dispersión sólida de paroxetina o su sal de adición ácida, nunca descrita antes del momento actual en la bibliografía, proporcionaría un producto sólido, en una escala comercial, con buenas propiedades de manipulación y aceptabilidad fisiológica sin necesidad o costes de fabricación de materiales cristalinos.
Pueden formularse composiciones farmacéuticas de fácil disolución y biodisponibilidad a partir de dispersiones sólidas de ingredientes farmacéuticamente activos. Las ventajas reivindicadas para dispersiones farmacéuticas sólidas incluyen el uso potencial en formulaciones de liberación controlada, estabilizando el fármaco de conversiones polimorfas, mejorando las propiedades de manipulación pobres de sustancias farmacéuticas y protegiendo ciertos fármacos contra la descomposición durante la administración. Las dispersiones sólidas de ingredientes farmacéuticamente activos pueden formarse a partir de un número de vehículos farmacéuticamente aceptables. La patente de EE.UU. Nº. 4.933.360 describe un nuevo procedimiento y un producto que comprende clortalidona como el ingrediente activo farmacéutico y polivinilpirrolidona (PVP) como el vehículo farmacéuticamente aceptable. Las técnicas han sido descritas en general por W. L. Chiou et al., J. Pharm. Sci. 60 (28) (1971) y S. Riegelman et al., patente de EE.UU. Nº. 4.151.273. Como se define en el artículo de Chiou la expresión "dispersión en estado sólido" significa una dispersión de uno o varios ingredientes activos en un vehículo inerte o matriz, en estado sólido, preparada por un método de fusión, de disolvente, o combinado de disolvente y fusión. La dispersión de un ingrediente activo en un vehículo sólido o diluyente por mezcla mecánica tradicional no está incluida dentro de la definición de esta
expresión.
En el "método del disolvente", el ingrediente activo se dispersa, de manera convencional, en un vehículo soluble en agua disolviendo una mezcla física que contiene el ingrediente activo y el vehículo farmacéuticamente aceptable en un disolvente orgánico común y, luego, eliminando el disolvente por evaporación. La dispersión sólida resultante se recupera y se usa en la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas formuladas usando métodos convencionales.
La fabricación de dispersiones sólidas por el procedimiento de fusión o "de fundido" implica la combinación del vehículo farmacéuticamente aceptable y el fármaco poco soluble en agua, permitiéndose a los dos componentes fundirse a temperaturas iguales o superiores al punto de fusión tanto del fármaco como del vehículo. En el procedimiento de fusión, el fármaco y el vehículo primero se mezclan físicamente y luego ambos se funden. La mezcla fundida entonces se enfría rápidamente para proporcionar una masa coagulada que se muele posteriormente para producir un polvo. Se han descrito técnicas de solidificación por pulverización usadas para producir peletes por Kanig (J. Pharm. Sci. 53, 188 (1964)) para dispersiones que contienen manitol y por Kreuschner et al. (Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)) para fenilbutazona-urea.
En general, los problemas que se pueden asociar con las técnicas conocidas de fundición (fusión), de disolvente, de disolvente y fundido, y coprecipitatión pueden incluir el uso de disolvente en exceso, identificando las combinaciones de vehículo/fármaco que pueden ser fundidas o co-disueltas convenientemente, el uso de calor para realizar la disolución o la fusión que puede causar la descomposición del fármaco y/o el vehículo, e identificando las condiciones y las propiedades que dan lugar a la coprecipitatión. Las sales de fármacos pueden presentar problemas particulares con la identificación de disolventes orgánicos o disolventes capaces de disolver tanto el fármaco como un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La patente de EE.UU. Nº. 4.007.196 describe a la paroxetina como un inhibidor de la respuesta de 5-hidroxitriptamina (5HT) y, por lo tanto, el uso terapéutico como antidepresivo. La paroxetina se conoce y está ampliamente comercializada como un agente medicinal. Como se describe en la patente de EE.UU. Nº. 4.007.196, la paroxetina se obtiene como una base libre y luego se convierte a su sal de maleato. Sin embargo, la paroxetina es un fármaco poco soluble en agua y difícil de formular en composiciones farmacéuticas útiles.
La patente de EE.UU. Nº. 4.721.723 indica que debido a su basicidad, se prefiere que la paroxetina sea usada como agente terapéutico en forma de una sal de adición ácida. La base libre es un aceite viscoso que es difícil de manipular y formular en una forma de dosificación terminada para el uso terapéutico. Por eso, la patente de EE.UU. Nº. 4.721.723 además describe el hemihidrato del hidrocloruro de paroxetina cristalino como un nuevo material, con mejores propiedades de manipulación que el hidrocloruro de paroxetina anhidro, que es un sólido higroscópico con propiedades de manipulación pobres.
En general, se prefiere la sal de hidrocloruro de un compuesto básico para uso terapéutico debido a su aceptabilidad fisiológica. Además, un ingrediente farmacéuticamente activo no debe contener cantidades apreciables de disolvente orgánico unido o desunido. Una vez que la sal ha sido formada, debe ser aislada de disolventes por filtración u otros medios para que la sal de paroxetina sea convenientemente formulada en una composición farmacéutica. Muchos disolventes, incluyendo el agua, forman solvatos o clatratos de hidrocloruro de paroxetina, en el que el disolvente no puede ser eliminado por técnicas de secado convencionales, tales como el secado en estufa de vacío. La patente de EE.UU. Nº. 4.721.723 describe la forma solvato del hemihidrato de hidrocloruro de paroxetina mientras que la publicación internacional Nº. WO 96/24595 describe otros solvatos del hidrocloruro de paroxetina distintos al solvato de propan-2-ol como precursores en la preparación del hidrocloruro de paroxetina sustancialmente sin ningún disolvente orgánico unido. Además, la publicación internacional Nº. WO 96/24595 también describe cuatro nuevos anhidratos de hidrocloruro de paroxetina, sustancialmente, sin ningún disolvente unido. Sin embargo, ninguna de las publicaciones anteriores describe específicamente la estabilidad o higroscopicidad de anhidratos no cristalinos de hidrocloruro de paroxetina en una dispersión sólida.
La presente invención se refiere a nuevos procesos para incorporar paroxetina, un fármaco poco soluble en agua, en una dispersión sólida y su uso en composiciones farmacéuticas que contienen al mismo.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las dispersiones sólidas del hidrocloruro de paroxetina anhidro pueden ser fabricadas por un procedimiento de fusión usando la base libre de paroxetina, y gas cloruro de hidrógeno seco a temperaturas sustancialmente menores que el punto de fusión del hidrocloruro de paroxetina usando un vehículo farmacéuticamente aceptable con un punto de fusión considerablemente menor que él del hidrocloruro de paroxetina anhidro. La dispersión sólida resultante queda sustancialmente sin disolvente orgánico, es anhidra y tiene mejores propiedades de manipulación.
Además, se ha encontrado que las dispersiones sólidas de sales de paroxetina anhidras, preferiblemente la sal del ácido clorhídrico, pueden ser fabricadas por un nuevo procedimiento del disolvente usando un vehículo farmacéuticamente aceptable, la base libre de paroxetina, un disolvente no acuoso y una solución o gas de la sal de adición ácida.
La fabricación de anhidratos no cristalinos de hidrocloruro de paroxetina en una dispersión sólida mejora la formulación de la base libre de paroxetina, proporciona un sólido que se formula fácilmente en una forma de dosificación comercial, elimina las etapas adicionales para fabricar el material cristalino con propósitos de manipulación y presuntamente reduce los gastos de fabricación asociados con aquellas etapas.
Sumario de la invención
Se describen dispersiones sólidas de fármacos poco solubles que están preparados usando un procedimiento de fusión o de disolvente. Tales dispersiones son fabricadas con la base libre del fármaco, específicamente la base libre de paroxetina, un aceite, proporcionando una temperatura baja para el procedimiento de fusión, menores volúmenes de disolvente orgánico para el procedimiento del disolvente y la formación de una sal de paroxetina durante el procedimiento de fabricación de dispersión sólida.
Descripción detallada de la invención
En una primera realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de un vehículo polimérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable y un disolvente no acuoso,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, frente a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en solución con al menos un equivalente de un ácido, en el que el ácido es un ácido, no tóxico, inorgánico u orgánico, para formar una sal de paroxetina farmacéuticamente aceptable en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
En una realización preferida, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión en estado sólido, soluble en agua, en la que el vehículo polimérico es polietilenglicol o polivinilpirrolidona.
En una realización más preferida, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polietilenglicol y etanol,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso de polietilenglicol a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en la solución con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco, en la que el cloruro de hidrógeno seco es disuelto en metanol o etanol, para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina, farmacéuticamente aceptable, en solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
En una realización todavía más preferida, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polivinilpirrolidona y etanol,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso de polivinilpirrolidona a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en solución con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco, en el que el cloruro de hidrógeno seco es disuelto en metanol o etanol, para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina, farmacéuticamente aceptable, en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
En una segunda realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un vehículo polimérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable con la base libre de paroxetina para formar una mezcla homogénea, en la que la relación en peso del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, frente a la base libre de paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(b)
calentar la mezcla para formar el fundido homogéneo líquido de vehículo polimérico y la base libre de paroxetina;
(c)
poner en contacto el fundido homogéneo líquido de vehículo polimérico y base libre de paroxetina con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina, farmacéuticamente aceptable, en el fundido homogéneo líquido; y
(d)
enfriar el fundido homogéneo líquido para formar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua.
En una segunda realización preferida, la invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un polietilenglicol con la base libre de paroxetina para formar una mezcla homogénea, en la que la relación en peso de polietilenglicol frente a la base libre de paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(b)
calentar la mezcla para formar un fundido homogéneo líquido de polietilenglicol y la base de paroxetina;
(c)
poner en contacto el fundido homogéneo líquido de polietilenglicol y la base libre de paroxetina con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina, farmacéuticamente aceptable, en el fundido homogéneo líquido; y
(d)
enfriar el fundido homogéneo líquido para formar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua.
En una tercera realización, la invención proporciona una dispersión en estado sólido que comprende un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable y paroxetina, producida por cualquiera de los procedimientos de acuerdo con la invención.
En una cuarta realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables y una dispersión en estado sólido que comprende paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la invención.
En una quinta realización, la invención se refiere al uso de una dispersión en estado sólido de acuerdo con la invención, siendo la cantidad de hidrocloruro de paroxetina en dicha dispersión eficaz para tratar la depresión en la preparación de una composición pretendida para tratar la depresión en un animal de sangre caliente.
Por "paroxetina" se entiende el nombre genérico para el compuesto que se describe en el Ejemplo 2 de la patente de EE.UU. Nº. 4.007.196, también conocido como (-)-trans-4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilendioxifenoximetil)-piperidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, como se usa en este documento, el término paroxetina se refiere a la "base libre de paroxetina" o a la "sal de paroxetina". La expresión "base libre de paroxetina", o simplemente "base libre", se refiriere específicamente a la paroxetina como un material que es un aceite viscoso a temperatura y presión estándar. La expresión "sal de paroxetina" se usa para describir un producto de adición ácida de paroxetina. Por ejemplo, en el caso del cloruro de hidrógeno, el producto de adición ácida se llama "hidrocloruro de paroxetina" o, simplemente, "sal de hidrocloruro".
El compuesto de paroxetina descrito en este documento tiene dos centros asimétricos. A no ser que se indique de otra manera, el isómero (-)-trans es el enantiómero preferido. Sin embargo, todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas están incluidas en la presente invención. Es conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis, a partir de materiales de partida ópticamente activos. El uso de todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas están incluidas, a no ser que sea indicada la forma del isómero específicamente o la estereoquímica específica.
Como se usa en este documento, la expresión "disolvente no acuoso" se refiere a cualquiera de los siguientes: metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, s-butanol, tolueno, benceno, CO_{2} líquido supercrítico, cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, cetonas (por ejemplo, pero no limitado a dimetilcetona, metiletilcetona, y dietilcetona), dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ésteres (por ejemplo, pero no limitado a acetato de etilo), éteres (por ejemplo, pero no limitado a dietiléter y dipropiléter), 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, pentanos, hexanos, heptanos, tricloroeteno, o sus mezclas adecuadas.
Preferiblemente, el disolvente debe ser (a) capaz de disolver tanto el ingrediente activo como el vehículo, (b) químicamente inerte en lo que concierne al ingrediente activo y al vehículo, y (c) suficientemente volátil para permitir la eliminación por evaporación usando técnicas convencionales. En general, se esperaría que los alcanoles que son útiles tengan de uno a cuatro átomos de carbono para preparar dispersiones en estado sólido por el método del disolvente. En la presente invención, se han encontrado características adicionales que son importantes. El disolvente orgánico debe ser (d) capaz de disolver tanto a la base libre como a la sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo; (e) químicamente inerte tanto en lo que concierne a la base libre del ingrediente activo como en lo que concierne a la sal formada después de la reacción con el disolvente orgánico acidificado; y (f) capaz de disolver el suficiente ácido para permitir la conversión completa o casi completa de la base libre a sal.
Como se usa en este documento, La expresión "vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable", o "vehículo polimérico" se refiere a cualquiera de los siguientes: hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acetato-ftalato-celulosa, acetato-butirato-celulosa, hidroxietilcelulosa, etil-celulosa, poli(alcohol de vinilo), polipropileno, dextranos, dextrinas, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, quitosan, copolímeros co(láctico/glucólido), poli(ortoéster), poli(anhidrato), poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo), acetato de etilen-vinilo, lectinas, carbopoles, elastómeros de silicio, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, lactosa, fructosa, inositol, trehalosa, maltosa, rafinosa, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), y \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas, o sus mezclas adecuadas.
En la presente invención, han sido encontradas características adicionales que son importantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable debe (a) ser capaz de ser miscible tanto con la base libre como con la forma salina de la sustancia farmacéutica, (b) ser capaz de mantener la sal en una dispersión en estado sólido homogénea, no cristalina, después de que el disolvente haya sido eliminado por evaporación y (c) ser químicamente inerte en lo que concierne a la base libre del ingrediente activo, la sal de la base libre, y el disolvente orgánico acidificado.
Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de paroxetina en los que la paroxetina se modifica preparando sales de adición ácidas del compuesto. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a sales ácidas, minerales u orgánicas, del resto de piperidina básico; y otras similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de paroxetina incluyen sales convencionales no tóxicas o sales de amonio cuaternarias, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen los derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succícino, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y otros similares.
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Las sales de paroxetina farmacéuticamente aceptables que pueden prepararse de acuerdo con el método de la presente invención incluirían la introducción o el suministro del resto ácido por varios medios. En el método de fusión, el resto ácido sería introducido en forma pura. En el método de disolución, el resto ácido podría ser introducido en forma pura o por el disolvente no acuoso, que más tarde se elimina. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico deseado, que forma la sal.
Las listas de sales adecuadas se encuentran en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17 edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Como se usa en este documento, la expresión "gas cloruro de hidrógeno seco" se refiere al gas cloruro de hidrógeno, disponible en el comercio en cilindros que contienen el gas comprimido, que se seca antes del uso. Generalmente, el gas cloruro de hidrógeno seco se prepara comercialmente burbujeando el gas cloruro de hidrógeno a través de ácido sulfúrico concentrado o un agente de secado comparable.
La descripción de todas las referencias usadas en este documento se incorpora en este documento por referencia.
El objeto de la presente invención es proporcionar mejores procesos para la preparación de una dispersión sólida, soluble en agua, de un fármaco poco soluble en agua o combinación farmacéutica preparada por un procedimiento de fusión y/o de disolvente para producir dispersiones sólidas. Los métodos de la presente invención, por vía del ejemplo, y sin restricción, pueden ser entendidos, además, según los siguientes procedimientos descriptivos.
El método general para la preparación de una dispersión sólida por el procedimiento del disolvente procede al (1) formar una solución que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un disolvente no acuoso. Un vehículo polimérico preferido se selecciona de uno o varios de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y polietilenglicol, en el que un vehículo polimérico más preferido es polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000 o polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 3.000.000. Un vehículo polimérico más preferido es la polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 450.000. Un disolvente no acuoso preferido es un alcohol seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, y sec-butanol, en el que un disolvente más preferido es metanol o etanol, en el que un disolvente más preferido es etanol. También se prefiere que el disolvente no acuoso sea seco o anhidro. En la formación de una solución de un vehículo polimérico y un disolvente no acuoso se entiende que el calentamiento de la solución es aceptable, aunque no sea requerido, con tal de que la temperatura no cause la descomposición o la degradación de ningún
material.
Para formar dicha solución, el procedimiento procede al (2) disolver la base libre de un fármaco poco soluble en agua en la solución así formada. El calentamiento es aceptable en la etapa (1), aunque no sea requerido. Se entiende que la adición de un fármaco poco soluble no está limitada a un fármaco, sino que podría abarcar una combinación de uno o varios fármacos con la condición de que, al menos, un fármaco sea un fármaco poco soluble en agua en forma de una base libre. Se prefiere que el fármaco, poco soluble en agua, en forma de una base libre sea la paroxetina. La relación en peso del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, frente a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1; preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1; más preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1,5:1; más preferiblemente de aproximadamente 2:1.
También se entiende que el orden de adición para el vehículo polimérico, el disolvente no acuoso y la base libre del fármaco poco soluble en agua sea permutable. Por ejemplo, el fármaco de base libre podría ser disuelto en el disolvente no acuoso después de que sea añadido el vehículo polimérico.
En la disolución el fármaco de base libre, el procedimiento procede al (3) convertir la base libre en una sal farmacéuticamente aceptable. La sal de base libre, preferiblemente, la sal de paroxetina, puede ser formada por la adición de un ácido inorgánico u orgánico que preferiblemente no sea tóxico y sea farmacéuticamente aceptable. El ácido se añade como un gas, un líquido o como un sólido disuelto en un disolvente no acuoso. El ácido preferido es el cloruro de hidrógeno seco y la cantidad molar de ácido añadido a la solución de la base libre de paroxetina y el vehículo pueden o estar en proporción estequiométrica respecto a la base libre de paroxetina o ser superior a la cantidad molar de la base libre de paroxetina, especialmente cuando se añade como un gas. Por ejemplo, el intervalo preferido de cloruro de hidrógeno añadido es, pero no está limitado, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,8 veces la cantidad molar de la base libre de paroxetina. Aunque el cloruro de hidrógeno seco sea añadido fácilmente como un gas, el método preferido de añadir el cloruro de hidrógeno es en forma de cloruro de hidrógeno disuelto en un disolvente no acuoso, preferiblemente metanol o etanol saturado de cloruro de hidrógeno. Se entiende que en la adición del ácido, la sal de base libre formada permanece disuelta en la solución con el vehículo polimérico.
Finalmente, en la formación de la sal de base libre, el procedimiento procede al (4) recuperar el disolvente no acuoso para formar una dispersión en estado sólido de la sal de base libre en un vehículo polimérico. Cualquier método de eliminación del disolvente no acuoso que da una dispersión en estado sólido homogénea está incluido, aunque se prefieren los métodos de evaporación bajo vacío. Los métodos de evaporación al vacío preferidos incluyen rotaevaporación, secado al vacío estático y sus combinaciones. Se entiende que un experto en la técnica de formulaciones farmacéuticas puede determinar una temperatura razonable a la cual puede eliminarse el disolvente no acuoso con la condición de que la temperatura proporcionada no sea tan alta para causar la degradación o la descomposición de los materiales; sin embargo, se prefiere que la evaporación ocurra de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC También se prefiere que la evaporación del disolvente no acuoso de una dispersión en estado sólido que sea homogénea y que esté sustancialmente sin disolvente no acuoso. Por sustancialmente libre se propone que la dispersión en estado sólido contenga, en peso, menos de 20% de disolvente residual no acuoso, preferiblemente menos del 10%, más preferiblemente menos, entonces, del 5%, lo más preferiblemente menos, entonces, del 1%.
La relación de base libre de paroxetina respecto al vehículo farmacéuticamente aceptable puede variarse en un amplio intervalo y depende de la concentración de paroxetina requerida en la forma de dosificación farmacéutica, administrada en última instancia. Sin embargo, el intervalo preferido de paroxetina en la dispersión sólida es de aproximadamente 16% a aproximadamente 50% del peso de la dispersión sólida total, más preferible es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, aún más preferible es de aproximadamente 25% a aproximadamente 40%, más preferible es aproximadamente de 33% del peso de la dispersión total.
De forma alternativa, el método general para la preparación de una dispersión sólida puede proceder por un procedimiento de fusión en el que un vehículo polimérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, es mezclado con un fármaco poco soluble en agua, preferiblemente la base libre de paroxetina, o la combinación farmacéutica, para formar una mezcla homogénea. La mezcla se calienta a la temperatura del punto de fusión más alto del vehículo farmacéuticamente aceptable o del fármaco poco soluble en agua o la combinación farmacéutica o cerca de ella, formando así un fundido. El vehículo polimérico preferido es polietilenglicol. Una relación en peso preferida del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, respecto al fármaco, poco soluble en agua, está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1; preferiblemente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1; más preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1,5:1; más preferiblemente de aproximadamente 2:1.
Se entiende que la adición de un fármaco poco soluble no está limitada a un fármaco, pero podría abarcar una combinación de uno o varios fármacos con la condición de que, al menos, un fármaco sea un fármaco, poco soluble en agua, en forma de una base libre. Se prefiere que el fármaco poco soluble en agua en forma de una base libre sea la paroxetina.
De forma alternativa, el vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, puede calentarse hasta una condición fundida en la cual el fármaco, poco soluble en agua, como la base libre, pueda ser añadido al vehículo fundido, formando así un fundido homogéneo líquido.
En la formación de dicho fundido homogéneo líquido el procedimiento procede al (2) difundir gas cloruro de hidrógeno seco través de la mezcla fármaco/vehículo fundida para dar lugar a la formación de sal del fármaco.
Finalmente, en la formación de la sal de base libre, el procedimiento procede al (4) enfriar el fundido homogéneo líquido por métodos convencionales para formar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua.
La relación de la base libre de paroxetina respecto al vehículo farmacéuticamente aceptable puede variarse en un amplio intervalo y depende de la concentración de paroxetina requerida en la forma de dosificación farmacéutica, administrada en última instancia. Sin embargo, el intervalo preferido de paroxetina en la dispersión sólida es de aproximadamente 16% a aproximadamente de 50% del peso de dispersión sólida total, más preferible es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, aún más preferible es de aproximadamente 25% a aproximadamente 40%, más preferible es de aproximadamente 33% del peso de dispersión total.
De forma alternativa, el método general para la preparación de una dispersión sólida puede proceder por una combinación del método de fusión y el método del disolvente.
Específicamente, el fármaco poco soluble en agua es la paroxetina; para el procedimiento de fusión el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es el polietilenglicol; para el procedimiento del disolvente el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es polivinilpirrolidona o polietilenglicol, el disolvente preferido es etanol, la sal farmacéuticamente aceptable preferida es cloruro de hidrógeno, el método preferido de añadir el cloruro de hidrógeno es en forma de cloruro de hidrógeno etanólico y el método preferido de recuperar el disolvente es por evaporación de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC por una combinación de evaporación y secado al vacío está-
tico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables y una dispersión, en estado sólido, de hidrocloruro de paroxetina y el vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes, aglomerantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes y/o conservantes. La composición farmacéutica puede ser formulada por métodos convencionales de adición tales como mezcla, relleno, granulación y compresión. Estos agentes pueden ser utilizados en la manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a la ya usada clínicamente para agentes antidepresivos.
La composición, por lo general, es presentada como una composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg, más por lo general, de 5 a 100 mg, por ejemplo, de 10 a 50 mg, tal como de 12,5, 20, 25, o 30 mg. Tal composición normalmente es tomada de 1 a 6 veces diarias, por ejemplo 2, 3, ó 4 veces diarias, de modo que la cantidad total de agente activo administrado esté dentro del intervalo de 5 a 400 mg.
Formas de dosificación unitarias preferidas incluyen comprimidos o cápsulas.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de la depresión en mamíferos, incluyendo a personas, cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz de dispersión, en estado sólido, farmacéuticamente aceptable de hidrocloruro de paroxetina.
La invención además proporciona una dispersión, en estado sólido, de hidrocloruro de paroxetina para el uso en el tratamiento de la depresión.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Los Ejemplos 1-16 muestran la preparación de dispersiones, en estado sólido, mientras que los Ejemplos 17 y 18 muestran composiciones farmacéuticas.
Ejemplo 1 PEG-8000/Base libre de paroxetina, 2:1 base en peso; Método de Fusión
A un frasco periforme de fondo redondo de 50 mL (equipado con una pequeña barra de agitación magnética, septa de caucho y una pipeta de vidrio) fueron añadidos PEG 8000 (2,009 g) y la base libre de paroxetina (0,75 g). El frasco fue sumergido en un baño maría, que fue calentado a una temperatura para realizar la fusión del PEG. Una vez conseguido el flujo corriente, la pipeta de vidrio fue bajada con cuidado por debajo del nivel del fundido, y fue burbujeada una corriente de gas cloruro de hidrógeno (secado a través de ácido sulfúrico conc.) por la pipeta durante 30 minutos. Fue mantenida la agitación durante este procedimiento. Después de la introducción del gas, la pipeta y la barra de agitación fueron retiradas y se permitió a la mezcla enfriarse a temperatura ambiente de la noche a la mañana. El producto solidificado fue raspado del frasco con cuidado. Este material podía ser opcionalmente molido/triturado hasta un tamaño de partícula deseable.
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PEG e hidrocloruro de paroxetina, y muestra la resonancia esperada para PEG (3,63, m) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d).
Análisis Elemental: Calcd. para 2,009: 0,83 (base en peso) PEG-8000 y paroxetina HCl: % de C, 56,82; % de H, 8,07; % de N, 1,04; % de Cl, 2,83. Encontrado: % de C, 56,71; % de H, 8,28; % de N, 1,00; % de Cl, 3,44.
Ejemplo 2 PEG-8000/Base libre de paroxetina, 2:1 base en peso; Método de Disolución
A un frasco de fondo redondo de 200 mL (equipado con una pequeña barra de agitación magnética, septa de caucho) fue añadido PEG 8000 (10,0 g) y metanol (140 mL). La base libre de paroxetina (4,994 g) fue añadida y se agitó aproximadamente 5 minutos hasta la disolución completa.
En un procedimiento separado, se preparó HCl metanólico burbujeando HCl gaseoso (9,81 g) en la solución pesada de metanol (50 mL). Esta solución estándar (0,196 g/mL) podría ser usada para otros experimentos.
El HCl metanólico (5 ml), preparado anteriormente, fue añadido al frasco de 200 mL y la agitación continuó durante 10 minutos. La barra de agitación fue retirada, el frasco fue colocado en un evaporador rotatorio y se concentró con una temperatura de baño de 35ºC. Después de obtenerse una pasta espesa, el frasco fue colocado bajo alto vacío de presión estática, que fue seguido 18 horas. En ocasión, el material fue raspado de los lados del frasco para ayudar a la eliminación de volátiles residuales. El producto fue raspado del frasco y se pudo moler/triturar a un tamaño de partícula aceptable.
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PEG e hidrocloruro de paroxetina, y muestra la resonancia esperada para PEG (3,63, m) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d). Ningún metanol residual fue detectado.
Análisis Elemental: Calcd. para 10,000: 5,54 (base en peso) PEG-8000 y paroxetina HCl: % de C, 57,31; % de H, 7,86; % de N, 1,27; % de Cl, 3,43. Encontrado: % de C, 57,31; % de H, 8,07; % de N, 1,21; % de Cl, 4,38.
Ejemplo 3 PEG-8000/Base libre de paroxetina, 4:1 base en peso, Método de Disolución
Se preparó una dispersión sólida de PEG/hidrocloruro de paroxetina 4:1 de base en peso usando PEG 8000 (4,013 g) y la base libre de paroxetina (1,015 g), y HCl metanólico (1 mL de una solución de 0,19 g/mL) y el método del Ejemplo 2.
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PEG e hidrocloruro de paroxetina, y muestra la resonancia esperada para PEG 8000 (3,63, m) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d). Ningún metanol residual fue detectado.
Análisis Elemental: Calcd. para 4,013:1,126 (base en peso) PEG-8000 y paroxetina HCl: % de C, 56,23; % de H, 8,32; % de N, 0,78; % de Cl, 2,11. Encontrado: % de C, 56,11; % de H, 8,60; % de N, 0,72; % de Cl, 2,63.
Ejemplo 4 PEG-8000/Base libre de paroxetina, 1:1 base en peso, Método de Disolución usando HCl etanólico
Se preparó una solución de HCl etanólico burbujeando gas HCl (3,23 g) en una solución (50 mL) de etanol absoluto.
Se preparó una dispersión sólida de PEG/hidrocloruro de paroxetina 1:1 de base en peso usando PEG 8000 (2,007 g) y la base libre de paroxetina (2,066 g), en una mezcla de etanol (15 mL) y metanol (8 mL), fue añadido HCl etanólico (3 mL) y fue usado el método de Ejemplo 2.
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PEG e hidrocloruro de paroxetina, y muestra la resonancia esperada para PEG (3,63, m) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d). Fue detectado etanol residual del 5% (base en peso).
Análisis Elemental: Calcd. para 2,007:2,292 (base en peso) PEG-8000 y paroxetina HCl: % de C, 58,77; % de H, 7,29; % de N, 1,90; % de Cl, 5,15. Encontrado: % de C, 59,18; % de H, 7,72; % de N, 1,98; % de Cl, 4,95.
Ejemplo 5 PVP 29/32K/Base libre de paroxetina, 2:1 base en peso, Método de Disolución
Usando PVP 29/32K (2,077 g), la base libre de paroxetina (1,008 g), metanol (28 mL), HCl metanólico (1,0 mL de una solución de 0,196 g/mL) y el método del Ejemplo 2, fue preparada una dispersión sólida de PVP/hidrocloruro de paroxetina, 2:1 base en peso.
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PVP e hidrocloruro de paroxetina, y muestra las resonancias esperadas para PVP (serie de m, ancho, 3,4-1,6) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d). Fue detectado metanol del 4% (base en peso).
Análisis Elemental: Calcd. para 2,077:1,118 (base en peso) PVP y paroxetina HCl: % de C, 61,13; % de H, 7,74; % de N, 8,82; % de Cl, 5,89. Encontrado: % de C, 62,49; % de H, 7,63; % de N, 9,12; % de Cl, 6,33.
Ejemplo 6 PEG-8000/Base libre de paroxetina, 2:1 base en peso; Método de Disolución
Como en el Ejemplo 2, usando etanol en vez de metanol como disolvente, HCl etanólico (solución preparada en el Ejemplo 4), PVP 29/32K/base libre de paroxetina, 2,006:1,048 (base en peso).
El análisis ^{1}H RMN (CDCl_{3}) fue totalmente compatible con una mezcla de PVP e hidrocloruro de paroxetina, y muestra las resonancias esperadas para PVP (serie de m, ancho, 3,4-1,6) y la señal característica para el hidrocloruro de paroxetina (2,03, ancho, d). Fue detectado etanol del 14% (base en peso).
Análisis Elemental: Calcd. para 2,006:1,048:0,124 (base en peso) PVP/paroxetina HCl/HCl: % de C, 59,96; % de H, 7,23; % de N, 8,59; % de Cl, 7,07. Encontrado: % de C, 61,39; % de H, 7,32; % de N, 8,67; % de Cl, 7,96.
Usando los métodos descritos anteriormente y sus modificaciones, podrían prepararse los ejemplos siguientes adicionales por un experto en técnica:
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Ejemplo Excipiente Relación^{1} HCl equivalente Método^{2}
7 PVP 1/1 1,0 Disolución
8 PVP 2/1 1,0 Disolución
9 PVP 3/1 1,0 Disolución
10 PEG 1/1 1,0 Disolución
11 PEG 2/1 1,0 Disolución
12 PEG 3/1 1,0 Disolución
13 PEG 4/1 1,0 Disolución
14 PEG 1/1 en exceso Fusión
15 PEG 3/1 en exceso Fusión
16 PEG 4/1 en exceso Fusión
^{1}Base en peso de excipiente a base libre de paroxetina
^{2}Véase el Ejemplo 2 para el Método de Disolución, el Ejemplo 1 para el de Fusión.
Dosificación y formulación
El método de esta invención puede ser administrado por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente, la inhibición de la captación de serotonina, en el cuerpo de un mamífero. Pueden ser administrados por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con productos farmacéuticos, tales como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos.
La dosificación de los nuevos compuestos de esta invención administrada, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y su ruta de administración; edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; la clase de tratamiento simultáneo; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. Se puede esperar que sea una dosificación diaria del ingrediente activo de aproximadamente 0,001 a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal.
Las formas de dosificación (composiciones adecuadas para la administración) contienen de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5-50% en peso, basado en el peso total de la composición.
El ingrediente activo puede administrarse oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos pulverizados, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros similares. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos prensados. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para asegurar la liberación continua de medicación por un período de horas. Los comprimidos prensados pueden estar revestidos de azúcar o revestidos de una película para enmascarar cualquier gusto desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o pueden ser revestidos entéricos para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Los excipientes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos de esta invención pueden ser ilustradas como sigue:
Cápsulas
Un número grande de cápsulas unitarias se preparan rellenando cápsulas de gelatina duras estándar de dos piezas cada una con 10 miligramos de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blandas
Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digestible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 10 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan.
Comprimidos
Un gran número de comprimidos se preparan según procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea de 10 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.
Los ejemplos siguientes ilustran además una realización específica de la presente invención, y se considera ilustrativa, pero no con limitación, la descripción de la invención.
Ejemplo 17
Un comprimido a base de paroxetina de 20 mg (como la sal de HCl) usando una dispersión
sólida como se describe en el Ejemplo 8
Ingrediente Mg/comprimido gm/1000 lote de comprimido
Paroxetina HCl* 22,21 \hskip0.55cm 22,21 \hskip0.55cm
Polivinilpirrolidona* 40,00 \hskip0.55cm 40,00 \hskip0.55cm
Dihidrato de fosfato de dicalcio dibásico 210,79 \hskip0.55cm 210,79 \hskip0.55cm
Glicolato de almidón de sodio 24,00 \hskip0.55cm 24,00 \hskip0.55cm
Estearato de magnesio 3,00 \hskip0.55cm 3,00 \hskip0.55cm
Total 300,00 mg 300,00 gm
\begin{minipage}[t]{150mm} *Cantidades teóricas para una dispersión sólida de paroxetina HCl y polivinilpirrolidona como se describe en el Ejemplo N^{o}. 8. \end{minipage}
Procedimiento: Moler la dispersión sólida de paroxetina HCl/polivinilpirrolidona pasándola por una luz de malla de 20. Mezclar la dispersión sólida molida con dihidrato de fosfato de dicalcio dibásico, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. Los comprimidos se comprimen a un peso de 300 mg con una dureza de comprimido de aproximadamente 17 unidades Strong-Cobb.
Ejemplo 18
Un comprimido a base de paroxetina de 20 mg (como la sal de HCl) usando una dispersión
sólida como se describe en el Ejemplo 11
Ingrediente Mg/comprimido gm/1000 lote de comprimido
Paroxetina HCl* 22,21 \hskip0.55cm 22,21 \hskip0.55cm
Polietilenglicol* 40,00 \hskip0.55cm 40,00 \hskip0.55cm
Dihidrato de fosfato de dicalcio dibásico 210,79 \hskip0.55cm 210,79 \hskip0.55cm
Glicolato de almidón de sodio 24,00 \hskip0.55cm 24,00 \hskip0.55cm
Estearato de magnesio 3,00 \hskip0.55cm 3,00 \hskip0.55cm
Total 300,00 mg 300,00 gm
\begin{minipage}[t]{150mm} *Cantidades teóricas para una dispersión sólida de paroxetina HCl y polietilenglicol como se describe en el Ejemplo N^{o}. 11. \end{minipage}
Procedimiento: Moler la dispersión sólida de paroxetina HCl/polietilenglicol pasando por una luz de malla de 20. Mezclar la dispersión molida sólida con dihidrato de fosfato de dicalcio dibásico, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. Los comprimidos se prensan hasta un peso de 300 mg con una dureza de comprimido de aproximadamente 17 unidades Strong-Cobb.

Claims (29)

1. Un procedimiento para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de un vehículo polimérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable y un disolvente no acuoso,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, frente a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en la solución con al menos un equivalente de un ácido, en el que el ácido es un ácido, no tóxico, inorgánico u orgánico, para formar una sal de paroxetina farmacéuticamente aceptable en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho vehículo polimérico se selecciona de uno o varios de lo siguiente: polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y polietilenglicol.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base libre de paroxetina es disuelta en un disolvente no acuoso antes de que el vehículo polimérico sea disuelto en el disolvente no acuoso.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente no acuoso es un alcohol seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, y sec-butanol.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente no acuoso es etanol.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido es cloruro de hidrógeno en forma de gas cloruro de hidrógeno seco o cloruro de hidrógeno seco disuelto en un disolvente no acuoso.
7. Una dispersión en estado sólido de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producida por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polivinilpirrolidona y un disolvente no acuoso,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso de polivinilpirrolidona respecto a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en la solución con al menos un equivalente de un ácido, en el que el ácido es un ácido, no tóxico, inorgánico u orgánico, para formar una sal de paroxetina farmacéuticamente aceptable en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona, que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 3.000.000.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente no acuoso es un alcohol seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol, isobutanol, y sec-butanol.
11. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente no acuoso es etanol.
12. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el ácido es cloruro de hidrógeno en forma de gas cloruro de hidrógeno seco o cloruro de hidrógeno seco disuelto en un disolvente no acuoso.
13. Una dispersión en estado sólido de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producido por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.
14. El procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polivinilpirrolidona y etanol,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso de polivinilpirrolidona a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en la solución con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco, en el que el cloruro de hidrógeno seco está disuelto en metanol o etanol, para formar el cloruro de hidrógeno de paroxetina farmacéuticamente aceptable en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
15. Una dispersión en estado sólido de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producida por el procedimiento de la reivindicación 14.
16. El procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polietilenglicol y un disolvente no acuoso,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en la solución, en la que la relación en peso de polietilenglicol respecto a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en la solución con al menos un equivalente de un ácido, en el que el ácido es un ácido, no tóxico, inorgánico u orgánico, para formar una sal de paroxetina farmacéuticamente aceptable en la solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que vehículo polimérico es polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000.
18. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el disolvente no acuoso es un alcohol seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, y sec-butanol.
19. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el disolvente no acuoso es etanol.
20. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el ácido es cloruro de hidrógeno en forma de gas cloruro de hidrógeno seco o cloruro de hidrógeno seco disuelto en un disolvente no acuoso.
21. Una dispersión en estado sólido de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producida por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20.
22. El procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
formar una solución de polietilenglicol y etanol,
(b)
disolver la base libre de paroxetina en solución, en la que la relación en peso de polietilenglicol a la paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(c)
poner en contacto la base libre de paroxetina en solución con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco, en el que el cloruro de hidrógeno seco está disuelto en metanol o etanol, para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina farmacéuticamente aceptable en solución; y
(d)
eliminar el disolvente no acuoso por evaporación bajo vacío.
23. Una dispersión, en estado sólido, de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producida por el procedimiento de la reivindicación 22.
24. El procedimiento para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua, de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un vehículo polimérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable con la base libre de paroxetina para formar una mezcla homogénea, en la que la relación, en peso, del vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, respecto a la base libre de paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
\newpage
(b)
calentar la mezcla para formar un fundido homogéneo líquido de vehículo polimérico y la base libre de paroxetina;
(c)
poner en contacto el fundido homogéneo líquido de un vehículo polimérico y la base de paroxetina con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina farmacéuticamente aceptable en el fundido homogéneo líquido; y
(d)
enfriar el fundido homogéneo líquido para formar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua.
25. Una dispersión en estado sólido de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable e hidrocloruro de paroxetina producida por el procedimiento de la reivindicación 24.
26. El procedimiento de la reivindicación 24 para preparar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua de paroxetina y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un polietilenglicol con la base libre de paroxetina para formar una mezcla homogénea, en la que la relación en peso de polietilenglicol frente a la base libre de paroxetina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1;
(b)
calentar la mezcla para formar un fundido homogéneo líquido de polietilenglicol y base libre de paroxetina;
(c)
poner en contacto el fundido homogéneo líquido de polietilenglicol y la base libre de paroxetina con al menos un equivalente de cloruro de hidrógeno seco para formar cloruro de hidrógeno de paroxetina farmacéuticamente aceptable en el fundido homogéneo líquido; y
(d)
enfriar el fundido homogéneo líquido para formar una dispersión, en estado sólido, soluble en agua.
27. Una dispersión, en estado sólido, que comprende un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable y paroxetina producida por el procedimiento de la reivindicación 26.
28. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión en estado sólido de cualquiera de las reivindicaciones 7, 13, 15, 21, 23, 25 y 27 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
29. El uso de una dispersión en estado sólido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7, 13, 15, 21, 23, 25 y 27 y, la cantidad de hidrocloruro de paroxetina en dicha dispersión que es eficaz para tratar la depresión, en la preparación de una composición pretendida para tratar la depresión en un animal de sangre caliente.
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