ES2290709T3

ES2290709T3 - Sulfato de pioglitazona, composiciones farmaceuticas y su utilizacion.

Info

Publication number: ES2290709T3
Application number: ES04732592T
Authority: ES
Inventors: Jie Zhu; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2024-05-13
Also published as: NO20055830D0; DE602004007505D1; ZA200509155B; JP2006528948A; US20070203199A1; CA2525316A1; NO20055830L; EP1622899B1; ATE366733T1; IL171875A0; US20050054684A1; US7230016B2; AU2004238537A1; EP1622899A1; DE602004007505T2; WO2004101561A1

Abstract

Un sulfato de pioglitazona.

Description

Sulfato de pioglitazona, composiciones farmacéuticas y su utilización.

Antecedentes de la invención

La presente descripción se refiere a sales de pioglitazona que incluyen sales solubles en agua de pioglitazona, composiciones farmacéuticas que comprenden estas sales, y los procedimientos para usar estas sales.

Pioglitazona, químicamente 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona, de la fórmula (1):

1

es un agente antidiabético. Las composiciones farmacéuticas que comprenden pioglitazona, así como la sal hidrocloruro, se comercializan con el nombre comercial ACTOS® (Takeda Chemical Ind.) para el tratamiento de la diabetes de tipo II. El hidrocloruro de pioglitazona se considera generalmente que es un polvo cristalino blanco inodoro con un punto de fusión de 193-194ºC. Se sabe que es ligeramente soluble en etanol anhidro, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua, e insoluble en éter. Sin embargo, el hidrocloruro de pioglitazona, se disuelve bien en N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido.

El documento de patente europea EP 193256 y el correspondiente documento de patente de los Estados Unidos Nº 4.687.777 describen una clase de derivados de tiazolidinodiona y específicamente describen pioglitazona. Estos documentos describen también que los derivados de tiazolidinodiona pueden convertirse en una sal farmacológicamente aceptable usando un ácido o una base. Las clases de sales ácidas incluyen sales minerales (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc.), sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, etc.), y sulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.). Las sales de bases incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sal sódica, sal potásica, y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sal cálcica, etc. Los ejemplos en estos documentos incluyen el aislamiento de pioglitazona como base y como una sal sódica; véase los ejemplos 1(d) y 1(e), respectivamente, del documento de patente de los Estados Unidos Nº 4.687.777.

El hidrocloruro de pioglitazona muestra propiedades que lo hacen adecuado para muchos fines farmacéuticos. Es un material cristalino fácilmente manejable, estable a temperatura ambiente y con humedad. Sin embargo, es extremadamente insoluble en agua y no es adecuado para hacer soluciones farmacéuticas acuosas.

El documento de patente internacional WO02/30867 se refiere a fármacos antidiabéticos y describe el nitrato de pioglitazona, su preparación y uso médico para el tratamiento de la diabetes.

Sería deseable tener una sal soluble en agua de pioglitazona para el fin de fabricación y/o formulación. Por ejemplo, dicha sal podría ser útil para hacer las formas de dosificación farmacéuticas líquidas, por ejemplo soluciones orales o soluciones inyectables.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere al descubrimiento de sales de pioglitazona solubles en agua y al efecto del agua sobre las sales de pioglitazona. Específicamente, un primer aspecto de la invención se refiere a un sulfato de pioglitazona. El sulfato de pioglitazona puede estar en cualquier forma lo que incluye una forma sólida, preferiblemente una forma cristalina, así como una forma disuelta.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un sulfato de pioglitazona y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo líquido, tal como agua, o un vehículo sólido, aglutinante, o diluyente. En composiciones basadas en medio acuoso, se incluye también preferiblemente un estabilizador de la solución, tal como un polímero.

Todavía otro aspecto de la descripción se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno de hipoglucemia, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la invención a un paciente con necesidad de tal tratamiento.

Todavía otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento, que comprende hacer reaccionar la pioglitazona o una sal de la misma, diferente al sulfato de pioglitazona, con ácido sulfúrico en un disolvente para formar sulfato de pioglitazona. Preferiblemente el disolvente es metanol.

En otro aspecto, la descripción se refiere a un procedimiento, que comprende poner en contacto una sal de pioglitazona con agua durante el tiempo suficiente para que precipite pioglitazona base sólida de la misma. El agua preferiblemente no contiene un agente neutralizante.

Descripción de la invención

Como un resumen, la presente descripción incluye el descubrimiento de sales de pioglitazona solubles en agua, especialmente sales de adición de ácido solubles en agua tal como un sulfato de pioglitazona reivindicado. Las sales solubles en agua pueden incluirse en composiciones farmacéuticas que también incluyen al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden usarse en procedimientos para tratar trastornos de hipoglucemia.

Como se usa aquí una sal de pioglitazona se considera "soluble en agua" si se alcanza una concentración de sal de al menos 7 mg/ml, aunque sea solo momentáneamente, en agua destilada a 25ºC. Preferiblemente, la sal muestra una solubilidad en agua de al menos 10 mg/ml, más preferiblemente de al menos 20 mg/ml.

La pioglitazona puede formar sales con ácidos ("sales de adición de ácido") o con bases ("sales de base"). Para producir una sal de adición de ácido de pioglitazona, generalmente se necesita un ácido fuerte debido a la débil basicidad de la molécula de pioglitazona. A este respecto, los ácidos débiles a menudo no forman sales de pioglitazona. Por ejemplo, después de agitar una suspensión de pioglitazona base en una solución metanólica de un ácido débil (un ácido que tiene un pKa mayor de 1,5 tal como ácido maleico o fosfórico), el material de partida se recupera completamente y no se forma ninguna sal.

La solubilidad acuosa de varias sales de pioglitazona derivadas de ácidos fuertes o bases se proporciona en la tabla a continuación. En la tabla a continuación, "(desc.)" indica que la sal se descompuso antes de fundir.

2

Algunas de las sales de pioglitazona se disolvieron instantáneamente en agua, tal como el sulfato, mesilato, y sales de etanodisulfonato (edisilato). El hidrocloruro, consistente con los conocimientos de la técnica anterior, no se disolvió en agua. Las sales básicas también se disolvieron en agua pero típicamente formaron una solución no transparente. Las sales solubles en agua de pioglitazona son útiles como agentes activos para formar una composición farmacéutica de pioglitazona, especialmente formas de dosificación sólidas, como se describe aquí más tarde.

Sorprendentemente, las soluciones en agua de las sales anteriores (si se disuelven) no son completamente estables y finalmente producen una suspensión. Dependiendo de la sal, la precipitación de un sólido comienza tan rápidamente como en unos pocos minutos o después de varias horas. El tiempo de precitación también depende de la existencia de núcleos de cristalización. En particular, una vez se forman las formas sólidas, la solución precipita rápidamente para formar una suspensión completa. El sólido precipitado es, bastante sorprendentemente, pioglitazona base y no la sal de pioglitazona.

Interesantemente, cuando una solución metabólica de pioglitazona HCl se vierte en agua, la pioglitazona base rápidamente precipita sin usar ninguna base (agente neutralizante) para neutralizar la sal ácida. Esta precipitación en agua indica que la solubilidad de pioglitazona base es tan baja en agua que el equilibrio está completamente desplazado hacia la formación de pioglitazona base.

Mientras que no se desea estar ligado a ninguna teoría, se cree que la pioglitazona base es una especie no iónica neutra más que un zwiterion. Esta teoría se apoya en una gran diferencia en los desplazamientos de protón del anillo de piridina de la ^{1}HRMN en la base y en la sal.

Un aspecto de la presente invención se basa en este fenómeno. Específicamente, el poner en contacto una sal de pioglitazona con una cantidad de agua suficiente por un tiempo suficiente precipita pioglitazona base. La sal puede ser una sal de adición ácida o una sal básica y puede ser soluble en agua o insoluble en agua. El contacto puede llevarse a cabo combinando una solución en disolvente orgánico de la sal de pioglitazona con agua, o, disolviendo una sal soluble en agua de pioglitazona en un medio acuoso. La duración del contacto no está particularmente limitada, pero por consideraciones prácticas se prefiere usualmente conseguir la precipitación en una hora, más preferiblemente en 30 minutos, y generalmente sustancialmente en el contacto, por ejemplo en cinco minutos. La cantidad de agua no está particularmente limitada y necesita solamente ser suficiente para conseguir el efecto de la precipitación. En general, la cantidad de agua corresponde a al menos 1 ml por 10 gramos de sal, por ejemplo 1 ml por 1 g, o 1 ml por 0,1 g, pero no está limitado a ello. Mientras que un agente neutralizante, por ejemplo un ácido o una base, puede estar presente, tal cosa no es necesaria y se omite preferiblemente. Este proceso es particularmente eficaz para aislar la pioglitazona base de un medio de reacción sin elaborar. La pioglitazona puede hacerse reaccionar con un ácido o base para formar una sal y después puede añadirse agua para inducir la precipitación de la pioglitazona base. Alternativamente, una sal de pioglitazona, especialmente una sal soluble en agua de pioglitazona, puede formarse y precipitarse de los medios de reacción, aislarse, y después disolverse en un medio acuoso en donde después del tiempo suficiente precipita la pioglitazona base. Mediante el uso de dos clases diferente de medios, se pueden eliminar ambas impurezas las hidrófilas y las lipófilas de la pioglitazona base sin purificar.

Además, con respecto a las sales de pioglitazona solubles en agua, la habilidad para precipitar la pioglitazona base puede ser útil para diseñar una composición farmacéutica para administrar pioglitazona base, teniendo en cuenta que los fluidos intestinal y gástrico son medios acuosos.

De las sales solubles en agua, el sulfato de pioglitazona es el más preferido. Como se usa aquí "sulfato de pioglitazona" significa la sal formada de pioglitazona y ácido sulfúrico. La sal tiene preferiblemente aproximadamente una relación molar de 1:1 del resto de pioglitazona al resto de ácido sulfúrico, especialmente en forma sólida. Tiene mayor solubilidad en agua y puede permanecer estable en una solución acuosa durante horas. El sulfato de pioglitazona puede aislarse en estado sólido como un material cristalino blanco o casi blanco. Funde a una temperatura de alrededor de 105 a 115ºC, sin descomposición. El análisis por DSC muestra una endotermia de fusión única. El compuesto sólido no es higroscópico. El sulfato de pioglitazona es así una forma especialmente útil de pioglitazona para hacer formulaciones farmacéuticas, por ejemplo como un agente activo.

Aunque las soluciones acuosas de sulfato de pioglitazona se tornarán eventualmente, después de que una traza de sólido aparezca, en una suspensión de pioglitazona base, las soluciones de sulfato de pioglitazona pueden estabilizarse. Específicamente, un estabilizador de la solución puede ser eficazmente añadido a una solución acuosa de sulfato de pioglitazona para aumentar la estabilidad. Como se usa aquí un "estabilizador de la solución" es un aditivo que cuando está presente en alguna cantidad en una solución de sulfato de pioglitazona acuosa proporciona un retraso estadísticamente significativo en la precipitación de la pioglitazona base de la solución en comparación con la misma solución mantenida en las mismas condiciones pero sin el estabilizador de la solución contenido en ella. Preferiblemente, una solución estabilizada, por ejemplo, una solución de sulfato de pioglitazona que contiene un estabilizador de la solución, no precipita pioglitazona base durante al menos una semana, más preferiblemente por al menos un mes, aún más preferiblemente por al menos tres meses, y aún más preferiblemente por al menos seis meses, a 25ºC en un recipiente cerrado. Típicamente el estabilizador de la solución es un polímero, tal como un polímero soluble en agua, o un éter corona. El estabilizador de la solución puede estar completamente disuelto, parcialmente disuelto y/o hinchado, o no disuelto en la solución acuosa, pero está preferiblemente disuelto en ella. Preferiblemente el estabilizador de la solución es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona, o ciclodextrina, y lo más preferiblemente HPMC. La cantidad de estabilizador de la solución está generalmente dentro del intervalo de 1 a 500 mg/ml de la solución, típicamente 1 a 200 mg/ml, más típicamente 10 a 100 mg/ml. Una solución de sulfato de pioglitazona estabilizada es de esta forma especialmente útil como una formulación farmacéutica líquida y/o para hacer una formulación farmacéutica líquida.

Las sales de pioglitazona de la presente descripción pueden hacerse por reacciones de formación de sales convencionales entre pioglitazona y un ácido apropiado en un disolvente. El sulfato de pioglitazona puede hacerse, por ejemplo, por reacción de pioglitazona base o una sal de la misma (diferente del sulfato de pioglitazona) con ácido sulfúrico en un disolvente. Generalmente el disolvente es un alcohol alifático de cadena corta, una cetona alifática de cadena corta tal como acetona, o un éter tal como dietiléter o tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente está comprendido en su totalidad o en parte de un alcohol alifático de cadena corta (por ejemplo, alcoholes C_{1} a C_{4}), tal como metanol, ya que disuelven la pioglitazona base hasta un punto adecuado y también pueden disolver una mayoría de los ácidos y bases que se usan para hacer las sales. Si se encuentra que la solubilidad de la pioglitazona base o el ácido en el disolvente alcohólico es insuficiente para el propósito pretendido, puede aumentarse por medios comunes, por ejemplo calentando la mezcla (opcionalmente a reflujo) o añadiendo un codisolvente que aumente la solubilidad.

Con referencia al sulfato de pioglitazona, se usa generalmente un equivalente estequiométrico de ácido sulfúrico con relación a la pioglitazona base, pero un ligero exceso del ácido sulfúrico, por ejemplo hasta el 10% del exceso molar, puede usarse también. Se pueden usar también otras relaciones tales como 2:1. La temperatura del contacto puede ser ambiente, pero la mezcla de reacción puede también calentarse, opcionalmente hasta reflujo del disolvente, y está generalmente en el intervalo de 10 a 50ºC.

El sulfato de pioglitazona puede precipitar de la solución espontáneamente, pero más probablemente alguna etapa tal como enfriamiento, concentración, adición de un cristal de siembra, o adición de un contradisolvente es ventajosamente y/o necesariamente llevada a cabo. Como el sulfato de pioglitazona es soluble en metanol, la adición de un contradisolvente es ventajosa para precipitar la sal en estado sólido. Contradisolventes útiles, esto es, disolventes en los que la sal es menos soluble que en el disolvente de la solución, incluyen disolventes menos polares tales como un éter o un hidrocarburo alifático tal como hexano o heptano, o una combinación de ambos. El tamaño y forma de los cristales formados puede modificarse por caminos conocidos, por ejemplo por el régimen de precipitación o usando modificadores de la cristalización.

Antes de la precipitación, la solución del sulfato de pioglitazona puede ser tratada con un material de adsorción adecuado tal como carbón activado o sílice para eliminar las trazas de impurezas, tal como impurezas coloreadas, a fin de aumentar la pureza total del producto.

Después de la precipitación, el sulfato de pioglitazona puede aislarse de la mezcla de reacción por métodos tales como filtración o centrifugación, opcionalmente lavarse con un líquido adecuado (tal como el contradisolvente) y secarse, tal como a vacío. El producto aislado puede aislarse en forma de solvato, el disolvente puede, sin embargo, eliminarse por secado.

El sulfato de pioglitazona en estado sólido es un material sólido fácilmente manejable, estable, y puede usarse como un equivalente del hidrocloruro de pioglitazona en las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades tratables con pioglitazona. En muchos aspectos discutidos anteriormente, el sulfato es incluso superior al hidrocloruro

La sal de pioglitazona, tanto aislada como no, puede tener una pureza de al menos 70%, tal como al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99%, en donde los porcentajes están basados en el peso. Si el uso pretendido es en una composición para dosificación farmacéutica, la sal de pioglitazona típicamente tiene una pureza de al menos 99,8%, tal como 99,9%.

En aplicaciones farmacéuticas, las sales de pioglitazona, por ejemplo el sulfato de pioglitazona, pueden formularse en varias composiciones sólidas, semisólidas o líquidas.

Las composiciones comprenden la sal de pioglitazona y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica e incluyen vehículos, diluyentes, rellenos, aglutinantes, lubricantes desintegrantes, deslizantes, colorantes, pigmentos, agentes de enmascarar el sabor, edulcorantes, plastificantes, y cualquier sustancia auxiliar aceptable tal como potenciadores de la absorción, potenciadores de la penetración, tensioactivos, cotensioactivos, y aceites especializados. El (los) excipiente(s) apropiado(s) se selecciona(n) basado(s) en parte en la forma de dosificación, el modo de administración deseado, la velocidad de liberación deseada, y la fiabilidad de fabricación. Ejemplos de tipos comunes de excipientes incluyen varios polímeros, ceras, fosfatos de calcio, azúcares, etc. Los polímeros incluyen celulosa y derivados de celulosa tal como HPMC, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, y etilcelulosa; polivinilpirrolidonas; óxido de polietileno; glicoles de polialquileno tal como glicol de polietileno y glicol de polipropileno; y ácidos poliacrílicos que incluyen sus copolímeros y polímeros entrecruzados de los mismos, por ejemplo, Carbopol® (B.F. Goodrich), Eudragit® (Rohm), policarbofil, y polímeros de quitosán. Las ceras incluyen cera de abeja blanca, cera microcristalina, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, estearato de glicerilpalmito, y glicerato poliglicolizado saturado. Los fosfatos de calcio incluyen fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico dibásico anhidro, y fosfato cálcico tribásico. Los azúcares incluyen azúcares sencillos, tales como lactosa, maltosa, manitol, fructosa, sorbitol, sacarosa, xilitol, isomaltosa, y glucosa, así como azúcares complejos (polisacáridos), tales como maltodextrina, amilodextrina, almidones y almidones modificados. Las composiciones sólidas para la administración oral de las sales de pioglitazona pueden ser de liberación inmediata o retardada de la sustancia activa de la composición. Las composiciones farmacéuticas sólidas pueden formularse como comprimidos. Los comprimidos pueden ser desintegrables o monolíticos. Los comprimidos pueden producirse por cualquier técnica de fabricación de comprimidos, por ejemplo, por granulación húmeda, granulación seca, o
compresión directa.

En una realización, la sal de pioglitazona puede formularse como un comprimido rápidamente desintegrable, por ejemplo, como comprimidos que se desintegran directamente en la cavidad oral, sin necesidad de tragárselos. Puede usarse cualquier sistema/formulación convencional para la desintegración rápida. Se prefiere sin embargo un comprimido que se desintegre por vía oral que comprenda al menos 50% de celulosa microcristalina silicificada como se describe en la solicitud provisional del documento de patente de Estados Unidos de propiedad común 60/463.027, presentado el 16 de Abril de 2003, la totalidad del cual se incorpora aquí como referencia. La celulosa microcristalina silicificada es preferiblemente la mezcla física íntima del dióxido de silicio coloidal con celulosa microcristalina como se describe en el documento de patente de Estados Unidos 5.585.115. La cantidad de dióxido de silicio está normalmente en el intervalo de 0,1 a 20% en peso y más típicamente 1,25 a 5% en peso tal como alrededor de 2% en peso. La cantidad de celulosa microcristalina silicificada es preferiblemente 50% a 90%, más preferiblemente 60% a 80% basado en el peso del comprimido.

Las sales de pioglitazona pueden también mezclarse como composiciones que son adecuadas para ser formuladas como pelets. Puede encapsularse un conjunto de pelets que comprenden una dosis única de pioglitazona en cápsulas fabricadas de materiales farmacéuticamente aceptables, tales como gelatina dura. En otra modalidad, puede comprimirse una pluralidad de pelets junto con aglutinantes y desintegrantes adecuados para formar un comprimido desintegrable que, después de la ingestión, se descompone y libera las pelets. En todavía otra modalidad, el conjunto de pelets puede meterse dentro de un sobre.

Las composiciones líquidas, particularmente las composiciones acuosas, pueden incluir un estabilizador de la solución como se indicó anteriormente. El estabilizador comprende preferiblemente un polímero soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa. La concentración del polímero en la solución puede estar dentro de cualquiera de los intervalos descritos anteriormente pero lo más preferible es que esté en el intervalo de 0,1 a 10% (p/v) del volumen total. Una solución acuosa de sulfato de pioglitazona tiene típicamente un pH alrededor de 4, que está bien adecuado tanto para composiciones parenterales como perorales.

Las composiciones líquidas pueden ser composiciones parenterales, pero son generalmente composiciones orales (debido al uso práctico de la medicina). Estas soluciones pueden ser acuosas, lo que significa que una parte del medio de disolvente es agua. Habitualmente el agua comprende al menos 50% del vehículo líquido, tal como al menos 60%, al menos 80%, al menos 90%, o esencialmente 100% del vehículo líquido. El resto del vehículo líquido puede ser, por ejemplo, etanol. Las soluciones pueden formarse disolviendo la sal sólida de la pioglitazona, por ejemplo, el sulfato de pioglitazona, en una solución acuosa que comprende el estabilizador, y pueden también comprender ingrediente(s) inertes adecuados tales como tampones, saborizantes, edulcorantes, etc. Si es necesario, el pH de la solución puede ajustarse por valoración con un ácido o base adecuados hasta un valor deseado.

La composición líquida puede también formarse disolviendo la base de pioglitazona en un equivalente molar de ácido sulfúrico (un procedimiento "in situ"). Pueden añadirse estabilizadores antes o después de formarse la solución. Opcionalmente, se ajusta el pH hasta un valor deseado (tal como 3-5).

La composición líquida puede hacerse inicialmente como una solución concentrada, o suspensión, y después diluirla a una solución o suspensión con la concentración de la forma de dosificación final. Alternativamente, la solución o suspensión puede formarse reconstituyendo un polvo seco de sulfato de pioglitazona, con o sin estabilizador, y opcionalmente otros excipientes tales como ajustadores de pH, sales, etc. Puesto que la solución reconstituida puede consumirse relativamente rápidamente, el estabilizador de solución puede no ser necesario.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de las sales solubles en agua de la pioglitazona, por ejemplo, el sulfato de pioglitazona, y que se intentan sean formas de dosificación finales contienen generalmente una dosis unitaria de pioglitazona, o sea, una cantidad terapéuticamente eficaz de pioglitazona para administración de una dosis unitaria. La cantidad de sal de pioglitazona, expresada en términos de pioglitazona base, en la dosis unitaria puede contener de 1 a 100 mg, 2 a 50 mg, o 15 a 45 mg del compuesto, tal como una cantidad de 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, o 45 mg de pioglitazona. Dicha composición se toma normalmente de 1 a 3 veces al día, tal como una vez al día. En la práctica, el médico determinará la dosis actual y el régimen de administración, que será el más adecuado para el paciente individual.

La dosis unitaria en forma de comprimido puede ser uno o más comprimidos administrados al mismo tiempo. En el último caso, varios comprimidos más pequeños pueden meterse en una cápsula de gelatina para formar una dosis unitaria. La dosis unitaria de un granulado de pelets en una cápsula puede comprender una cápsula única. La solución oral puede ser entregada en un vial o en un paquete multidosis, en donde la dosis unitaria puede ser definida como el número de gotas, cucharitas, o por medio de un vial calibrado.

La concentración de pioglitazona en soluciones orales o parenterales no está particularmente limitada. Por ejemplo, puede estar en el intervalo de 1 a 10 mg/ml, tal como alrededor de 3 mg/ml.

La sal de pioglitazona, por ejemplo, el sulfato de pioglitazona, puede usarse para tratar la diabetes, especialmente la diabetes tipo II y trastornos similares causados por deficiencias en las concentraciones de azúcar en la sangre. Tales trastornos, tratables con pioglitazona, son conocidos en la técnica. La presente invención incluye también el uso de un sulfato de pioglitazona en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir cualquiera o más de estos trastornos. Las composiciones de pioglitazona pueden usarse en aplicaciones médicas, por ejemplo, en el tratamiento de ciertas formas de diabetes, tanto solas como en combinación con otros agentes antidiabéticos, por ejemplo con la metformina. La combinación puede estar en la forma de una preparación de combinación única, o de administración separada de fármacos que contienen los agentes anteriores.

Un método de tratamiento puede comprender administrar una cantidad eficaz antidiabética de una sal de pioglitazona, por ejemplo, sulfato de pioglitazona, a un paciente mamífero con necesidad de la misma. La cantidad eficaz está generalmente en el intervalo de 0,1 a 1,0 mg/kg de peso corporal o 10-70 mg por día. La sal de pioglitazona, por ejemplo, sulfato de pioglitazona, puede administrarse como una forma de dosificación unitaria como se describió anteriormente.

Cada una de las patentes mencionadas anteriormente se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La invención se describirá en más detalle con referencia a los ejemplos siguientes no limitativos.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de sulfato de pioglitazona

Se añadieron 24 g de ácido sulfúrico lentamente, a temperatura ambiente, a 250 ml de metanol seguido de la adición de 80 g de pioglitazona base con agitación. La mezcla se convirtió en una solución transparente. Se añadieron lentamente 250 ml de éter seguido por 500 ml de heptano. Precipitó un sólido, y se agitó la suspensión durante 3 horas. Se recogió el sólido (98,4 g, rendimiento de 96,5%) por filtración y se lavó una vez con éter. El sólido tuvo un p.f. de 113,5\sim116,5ºC (recristalizado de metanol).

Ejemplo 2 Experimento de disolución comparando sales de pioglitazona

Se añadió a temperatura ambiente cada sal de pioglitazona (0,25 mmoles) a 10 ml de H_{2}O con agitación.

El experimento 1 (tosilato) y el experimento 2 (2-napsilato) dieron soluciones sin transparencia en 1 minuto. Después rápidamente se convirtieron en una suspensión.

El experimento 3 (disulfonato de etano) y el experimento 4 (sulfato) dieron soluciones transparentes. Después lentamente se convirtieron en una suspensión.

3

Ejemplo 3 Preparación de una solución estabilizada

Se probó el siguiente sistema usando HPMC como aditivo. Se disolvió fácilmente el sulfato de pioglitazona (100 mg) en una solución acuosa de HPMC (2%, 25 ml) para formar una solución transparente. La solución (concentración de sulfato de pioglitazona 0,4% p/v) fue estable a temperatura ambiente durante al menos cuatro semanas sin ninguna precipitación obvia de sólidos.

Ejemplo 4 Preparación de una solución para beber

Se añadieron 125 mg de sulfato de pioglitazona a una solución transparente que contenía 1,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en 25 ml de H_{2}O con agitación. Se formó una solución transparente que se agitó a temperatura ambiente durante más de un mes. No apareció ningún sólido obvio.

Ejemplo 5 Comprimidos orales desintegrables

100

Mézclese el sulfato de pioglitazona, Prosolv, L-HPC, aspartamo y saborizante de menta en un mezclador de caída libre durante 30 minutos a 25 rpm. Añádase el fumarato sódico de estearilo y mézclese durante 5 minutos a 25 rpm. Prepárense los comprimidos con una dureza de alrededor de 40 N.

101

Llénese un mezclador de cizaña alta con el sulfato de pioglitazona, lactosa, glicolato sódico de almidón y polivinilpirrolidona. Llévese a cabo una granulación húmeda usando agua como solución aglutinante. Séquese el granulado en un aparato de lecho fluido. Mézclense los gránulos con Prosolv, aspartamo, saborizante de menta y glicolato sódico de almidón durante 30 minutos en un mezclador de caída libre a 25 rpm. Añádase el estearato magnésico y mézclese durante 5 minutos a 25 rpm. Prepárense comprimidos de 100 mg con una dureza de alrededor de 30 N.

103

Llénese un mezclador de cizaña alta con el sulfato de pioglitazona, lactosa, glicolato sódico de almidón y HPC. Llévese a cabo una granulación húmeda usando agua como solución aglutinante. Séquese el granulado en un aparato de lecho fluido. Mézclense los gránulos con Prosolv, sacaralosa, saborizante de menta y glicolato sódico de almidón durante 30 minutos en un mezclador de caída libre. Añádase el fumarato sódico de estearilo y mézclese durante 5 minutos a 25 rpm. Prepárense comprimidos de 100 mg con una dureza de alrededor de 30 N.

Claims

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1. Un sulfato de pioglitazona.
2. El sulfato de pioglitazona según la reivindicación 1, en estado sólido.
3. El sulfato de pioglitazona según las reivindicaciones 1 o 2, en estado cristalino.
4. El sulfato de pioglitazona según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene una relación molar de resto de pioglitazona a resto de ácido sulfúrico de alrededor de 1:1.
5. Una composición farmacéutica, que comprende un sulfato de pioglitazona según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición según la reivindicación 5, en donde dicho excipiente farmacéuticamente aceptable es un vehículo líquido.
7. La composición según la reivindicación 6, en donde dicho sulfato de pioglitazona se disuelve en dicho vehículo líquido.
8. La composición según la reivindicación 6 o 7, en donde dicho vehículo líquido comprende al menos 50% de agua.
9. La composición según las reivindicaciones 7 o 8, en donde dicha composición es una solución acuosa de sulfato de pioglitazona.
10. La composición según la reivindicación 9, que comprende además un estabilizador de solución.
11. La composición según la reivindicación 10, en donde dicho estabilizador de solución es un polímero.
12. La composición según la reivindicación 11, en donde dicho polímero se disuelve en dicha solución.
13. La composición según las reivindicaciones 11 o 12, en donde dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y ciclodextrinas.
14. La composición según la reivindicación 13, en donde dicho polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.
15. La composición según la reivindicación 10, en donde dicho estabilizador de solución es un éter de corona.
16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde dicho estabilizador de solución está contenido en una concentración en el intervalo de 1 a 500 mg/ml de dicha composición.
17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, en donde dicho sulfato de pioglitazona está contenido en una concentración en el intervalo de 1 a 10 mg/ml de dicha composición.
18. La composición según la reivindicación 5, en donde dicho excipiente farmacéuticamente aceptable es un aglutinante sólido, vehículo sólido, o diluyente sólido.
19. La composición según la reivindicación 18, en donde dicha composición es una forma de dosificación oral sólida.
20. Un procedimiento, que comprende hacer reaccionar la pioglitazona o una sal de la misma, distinta al sulfato de pioglitazona, con ácido sulfúrico en un disolvente para formar el sulfato de pioglitazona.
21. El procedimiento según la reivindicación 20, en donde dicho disolvente comprende metanol.
22. El procedimiento según la reivindicación 20 o 21, que comprende además precipitar dicho sulfato de pioglitazona.
23. El procedimiento según la reivindicación 22, en donde dicha precipitación comprende poner en contacto dicho disolvente que contiene sulfato de pioglitazona con un contradisolvente.
24. El procedimiento según la reivindicación 23, en donde dicho contradisolvente es un éter, un hidrocarburo alifático, o una combinación de los mismos.
25. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-19, para la producción de un medicamento para una aplicación terapéutica.
26. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-19, para la producción de un medicamento para un trastorno de hipoglucemia.