ES2240708T3 - Uso de 2-amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil) etanol para tratar la incontinencia urinaria. - Google Patents

Uso de 2-amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil) etanol para tratar la incontinencia urinaria.

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Abstract

Enantiómero R de una sustancia farmacéutica de acuerdo con la fórmula I (fórmula I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables para uso como un medicamento.

Description

Uso de 2-amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil)etanol para tratar la incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere a medicamentos que contienen 2-amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil)etanol, uno de sus dos isómeros ópticos y/o sus sales farmacológicamente aceptables, en particular para tratar la incontinencia urinaria.
El compuesto según la invención posee la estructura siguiente:
Fórmula I
1
Técnica anterior
Por incontinencia se entiende una emisión involuntaria de orina, es decir debilidad de la vejiga. Las diversas manifestaciones de la incontinencia urinaria incluyen la incontinencia por apremio, la incontinencia refleja, la incontinencia por exceso de líquido y la incontinencia por tensión. La forma más común de la incontinencia urinaria es la incontinencia por tensión. Las mujeres, en especial, están afectadas por esta forma de incontinencia urinaria después de partos más o menos difíciles. La razón de esto es que el embarazo y el parto conducen con facilidad a un debilitamiento del suelo pélvico. Otras causas de incontinencia pueden estar basadas, por ejemplo, en daño para los nervios del suelo pélvico, una uretra congénitamente corta o daño para la musculatura del esfínter.
Según el documento WO 96/32939 es beneficioso emplear agonistas de alfa-1L para el tratamiento de la incontinencia urinaria, ya que ellos actúan selectivamente sobre los receptores adrenérgicos de la vejiga y por tanto tienen un efecto crucial sobre la tonicidad de la uretra, sin afectar de modo importante al sistema circulatorio cardiaco.
El documento EP 0.538.469 describe el 2-amino-1-(2-fluoro-5-metanosulfonamidofenil)etanol y su uso para tratar la incontinencia urinaria.
Descripción de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el compuesto de fórmula I posee un efecto agonístico excepcional sobre los receptores alfa-1L. La sustancia actúa sobre la vejiga de modo altamente selectivo e inhibe la urgencia urinaria.
Se pretende, por tanto, desarrollar un medicamento con el que pueda tratarse la incontinencia urinaria de un modo controlado.
Un objetivo adicional es desarrollar medicamentos que actúen selectivamente sobre los mecanismos contráctiles de la vejiga sin afectar fuertemente a otros órganos tales como, por ejemplo, los vasos sanguíneos periféricos.
Otro objetivo es desarrollar un medicamento para tratar la incontinencia urinaria, en particular la incontinencia urinaria por tensión, que tenga un efecto de duración relativamente larga.
Preferiblemente, debería desarrollarse un fármaco que pudiera ser administrado por vía oral.
Una pretensión adicional es desarrollar un fármaco no tóxico con pocos efectos secundarios.
El propósito global de la presente invención es, por tanto, encontrar una sustancia activa que posea los perfiles anteriormente descritos y desarrollar un medicamento adecuado a partir de ella.
Descripción detallada de la invención
El racemato del compuesto según la invención se conoce desde los años 1960.
Figura descrito, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 3.341.584 o GB 993.584. Estas publicaciones mencionan que el racemato posee un efecto estimulante sobre los receptores alfa y/o beta. Journal of Medicinal Chemistry 10, página 467, (1967) describe un efecto adrenérgico alfa.
Las formas enantioméricamente puras del compuesto, es decir la forma R o S, no son conocidas como sustancias farmacéuticas. Tampoco se conoce el uso del compuesto en forma de un racemato o de una forma enantioméricamente pura, es decir la forma R o S, en una composición farmacéutica para tratar la incontinencia urinaria, en particular la incontinencia urinaria por tensión.
El compuesto se utiliza en una composición farmacéutica, en forma del racemato o uno de los enantiómeros puros.
La sustancia puede ser utilizada tanto como base libre que como sal de adición de ácido. Son ejemplos de tales sales las sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico, o de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido láctico o el ácido ascórbico.
Se emplea preferiblemente el hidrocloruro.
El compuesto según la invención puede ser administrado como medicamento por vía oral, por inhalación, por vía intranasal, subcutánea, intramuscular o transdérmica, vaginalmente o en forma de un supositorio. Se prefiere la administración oral.
El compuesto puede ser administrado como un único ingrediente o en asociación con otras sustancias activas apropiadas.
Para determinar la dosis óptima de la sustancia activa para la incontinencia urinaria han de tomarse en cuenta diversos parámetros, tales como la edad y el peso del paciente, y la naturaleza y el estado de la enfermedad.
La dosis preferidas para los seres humanos está entre 0,001 mg y 1 g por día, preferiblemente entre 0,001 mg y 500 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 100 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 10 mg.
En algunos casos una cantidad menor puede ser suficiente, mientras que en otros casos puede necesitarse una cantidad total mayor.
La dosis diaria total puede ser administrada de una vez o en varias porciones dependiendo del régimen de tratamiento. El régimen de tratamiento puede prescribir también intervalos de más de un día entre dosis del fármaco.
La sustancia activa según la invención puede administrarse por vía oral en formulaciones diversas, por ejemplo en forma sólida, en forma líquida, como un polvo, en forma de comprimidos, como comprimidos recubiertos, comprimidos revestidos de azúcar, como comprimido oral de desintegración, como comprimido sublingual, en una cápsula, en forma granulada, como una suspensión, solución, emulsión, elixir o jarabe, en forma de gotas o en otras formas.
Pueden prepararse cápsulas a partir de un polvo del tipo antes citado u otros polvos, que se introducen en una cápsula, preferiblemente una cápsula de gelatina. También es posible introducir en la cápsula lubricantes conocidos según la técnica anterior o usarlos para cerrar herméticamente las dos mitades de la cápsula. La velocidad de disolución de una cápsula puede aumentarse mediante la adición de sustancias desintegrantes o solubilizantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carbonato de calcio, carbonato sódico, almidón carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, croscarmelosa sódica y otras sustancias. La sustancia activa puede estar contenida en la cápsula no solamente como un sólido sino también en solución o en suspensión, por ejemplo, en aceite vegetal, polietilenglicol o glicerol, utilizando tensioactivos.
Pueden prepararse comprimidos (incluidos comprimidos vaginales) en los que la mezcla pulverizada se procesa para formar gránulos, se mezcla con otras sustancias si es necesario y después, por ejemplo, se comprime. Los comprimidos pueden contener excipientes diversos, por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, cloruro de sodio, urea para comprimidos solubles o inyectables, amilosa o diversos tipos de celulosa como se ha descrito anteriormente. Puede añadirse gliceriol o almidón, por ejemplo, como agentes de conservación de la humedad.
Almidón, ácido algínico, alginato de calcio, ácido péctico, agar-agar pulverizado, gelatina con formaldehído, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, peróxido de magnesio y amilosa, por ejemplo, pueden usarse como agentes de desintegración.
Sacarosa, estearina, parafina sólida (de preferencia con un punto de fusión en el intervalo de 50-52ºC), manteca de cacao y grasas hidrogenadas, pueden emplearse como anti-desintegrantes o retardantes de disolución.
Los aceleradores de la resorción adecuados incluyen, entre otros, compuestos de amonio cuaternario, laurilsulfato sódico y saponinas.
Puede emplearse éter como distribuidor del aglutinante, por ejemplo, y puede utilizarse alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, almidón, lactosa, agentes humectantes (por ejemplo, Aerosol OT, Pluronics, Tweens), como hidrofilizadores o aceleradores de la descomposición.
Además, los siguientes pueden considerarse como excipientes para la fabricación de comprimidos, en general: Aerosil, Aerosol OT, etilcelulosa, resina Amberlita, XE-88, Amijel, Amisterol, amilosa, celulosa microcristalina Avicel, bentonita, sulfato cálcico, Carbowax 4000 y 6000, carragenina, cera de ricino, celulosa, celulosa microcristalina, dextrano, dextrina, base de comprimidos farmacéuticos, caolín, lactosa secada por pulverización (USP), lactosil, estearato de magnesio, manitol, manitol granular (N.F.) metilcelulosa, aceite neutro Miglyol 812, leche en polvo, lactosa, nal-tab, Nepol-amilosa, sorbitol cristalino Pöfizer, plasdone, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, Précirol, aceite de manos de ternera (hidrogenado), base para comprimidos de fusión, siliconas, estabiline, Sta-rx 1500, Syloid, base de comprimidos Waldhof, Tablettol, cetilato y estearato de talco, jabones metálicos Tego, dextrosa y tilosa. El coadyuvante de compresión K (M25) es especialmente preferido y cumple también los requisitos de las siguientes farmacopeas: DAB, Ph. Eur, BP y NF.
Pueden utilizarse también otros excipientes de la técnica anterior.
Los comprimidos pueden ser obtenidos por compresión directa.
Pueden prepararse también otras formulaciones adecuadas para la administración oral, tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc. Si se desea, el compuesto puede ser microencapsulado.
Puede prepararse un polvo, por ejemplo, reduciendo las partículas de sustancia activa a un tamaño adecuado por molienda.
Pueden prepararse polvos diluidos moliendo finamente la sustancia pulverizada con un excipiente no tóxico tal como lactosa y produciéndolo como un polvo. Otros materiales excipientes que son adecuados para este fin son otros hidratos de carbono tales como el almidón o el manitol. Si se desea, estos polvos pueden contener agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, colorantes y otros excipientes farmacéuticos.
El compuesto puede administrarse parenteralmente disolviéndolo, emulsionándolo o suspendiéndolo en un líquido e inyectándolo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, medios acuosos u oleosos.
Para preparar supositorios, el compuesto puede formularse con materiales de bajo punto de fusión y solubles en agua o insolubles en agua tales como polietilenglicol, manteca de caco. ésteres superiores (por ejemplo, palmitato de miristilo) o sus mezclas.
Ejemplos 1. Metabolismo
Para determinar el metabolismo la enzima CYP2D6 se dejó actuar sobre el hidrocloruro del compuesto 1 de acuerdo con la fórmula I (2-amino-1-(4-hidroxi-3-metanosulfonamidofenil)etanol). Al cabo de 30 minutos se llevó a cabo una comprobación para determinar qué cantidad de la sustancia había sido descompuesta por la enzima. Como comparación se empleó (-)-R-2-amino-1-(2-fluoro-5-metanosulfonamidofenil)etanol 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto % de sustrato descompuesto después de 30 minutos de incubación con CYP2D6
1 1,4
2 2,1
2. Eficacia y selectividad
La eficacia y selectividad del compuesto según la invención se determina del modo siguiente, utilizando los mismos descubrimientos descritos en 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Actividad en el perro Actividad sobre la uretra humana Selectividad en el perro
1 103 120 53
2 79 48 40
La contracción máxima en el perro y la actividad sobre la uretra humana son porcentajes de contracción en comparación con la noradrenalina.
La selectividad en el perro es la diferencia obtenida entre el porcentaje de contracción de la arteria femoral del perro a 10^{-5}M y el porcentaje de contracción de la arteria carótida en el perro a 10^{-5} M.
3. Composición farmacéutica Ejemplo A Comprimidos
2-Amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil)etanol 1 mg
Lactosa 105 mg
Celulosa microcristalina 30 mg
Almidón de maíz 30 mg
Povidona 5 mg
Carboximetil almidón sódico 5 mg
Sílice coloidal 3 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Total 180 mg
Preparación: se mezcla la sustancia activa con parte de los excipientes y se granula del modo habitual. Se tamizan los gránulos, se mezclan con el resto de los excipientes y se comprime en comprimidos de 180 mg de peso.
Ejemplo B Ampollas
2-Amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil)etanol 1,0 mg
Cloruro de sodio 18,0 mg
Agua para inyección, cantidad suficiente para 2,0 ml.
Preparación. la sustancia activa y el cloruro de sodio se disuelven en agua para inyección y se hace pasar la solución a ampollas de vidrio en condiciones asépticas.
Ejemplo C Cápsulas
2-Amino-1-(4-hidroxi-2-metanosulfonamidofenil)etanol 1 mg
Lactosa 178 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Total 180 mg
Preparación: se mezcla la sustancia activa con los excipientes y se llena en cápsulas como se sabe en el estado de la técnica.
Preparación del compuesto racémico
El compuesto racémico se puede preparar de acuerdo con los procesos descritos en los documentos GB 993.584 o US 3.341.584.
Preparación de las formas enantioméricas puras
Los enantiómeros puros del compuesto de la presente invención se pueden obtener, p. ej., transformándolos en una sal diastereoisómera, p. ej. con ácido tartárico u otros según se menciona antes, seguido de la separación de las dos sales diastereoisómeras una de otra a través de cristalización y liberando luego el enantiómero puro en forma de la base libre añadiendo una amino-base fuerte o un hidróxiido alcalino.
Otra vía de obtener los enantiómeros puros es purificando el racemato a través de HPLC utilizando una columna quiral.
Todavía otra vía consiste en transformar la mezcla racémica en diastereoisómeros, p. ej. las sales diastereoisómeras según se describen antes, para separar los dos diastereoisómeros diferentes, las sales diastereoisómeras respectivamente y luego liberar de nuevo el enantiómero puro.
Todos los procesos de separación como tales son bien conocidos en la técnica.

Claims (14)

1. Enantiómero R de una sustancia farmacéutica de acuerdo con la fórmula I
2
o una de sus sales farmacológicamente aceptables para uso como un medicamento.
2. Enantiómero S de una sustancia farmacéutica de acuerdo con la fórmula I
3
o una de sus sales farmacológicamente aceptables para uso como un medicamento.
3. Sustancia farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal farmacológicamente aceptable es el hidrocloruro.
4. Composición farmacéutica que contiene una sustancia farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Composición farmacéutica que contiene una sustancia farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en una cantidad entre 0,001 mg y 1 g por día, preferiblemente entre 0,001 mg y 500 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 100 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 10 mg.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5, en forma de un comprimido o una cápsula.
7. Uso de una sustancia farmacéutica, seleccionada de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
4
su enantiómero R, su enantiómero S, su racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, preferiblemente el hidrocloruro o una preparación farmacéutica que comprende una sustancia farmacéutica de este tipo, para preparar un medicamento para tratar la incontinencia urinaria, en particular la incontinencia urinaria por tensión.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la sustancia farmacéutica es sólo el enantiómero R o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero no la forma S del mismo.
9. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la sustancia farmacéutica es sólo el enantiómero S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero no la forma R del mismo.
10. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la sustancia farmacéutica es el racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la preparación farmacéutica contiene dicha sustancia farmacéutica en una cantidad entre 0,001 mg y 1 g por día, preferiblemente entre 0,001 mg y 500 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 100 mg y, lo más preferiblemente, entre 0,01 mg y 10 mg.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque la sustancia farmacéutica o la preparación farmacéutica es para administración oral.
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia farmacéutica o la preparación farmacéutica se ha de administrar en forma de un comprimido o de una cápsula.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la sustancia farmacéutica o la preparación farmacéutica es para la administración transdérmica, parenteral, rectal o vaginal.
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