ES2247657T3 - Derivados de la 1-fenilpirrolidona que presentan actividad optica. - Google Patents
Derivados de la 1-fenilpirrolidona que presentan actividad optica.Info
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Abstract
UNA ZONA OPTICAMENTE ACTIVA DE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (II) ES UTIL COMO AGENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA, YA QUE POSEE ACTIVIDAD PARA INHIBIR LA SINTESIS DE LOS ACIDOS GRASOS Y ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL (II) EN LA QUE R'' ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, COMO UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO, DESCRIBIENDOSE IGUALMENTE UN PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DEL MISMO.
Description
Derivados de 1-fenilpirrolidona
que presentan actividad óptica.
La presente invención se refiere a un derivado
nuevo de 1-fenilpirrolidona que presenta actividad
óptica, y que se describe en la presente memoria, un intermedio
para la preparación del derivado, y los procedimientos para su
preparación. La presente invención proporciona una forma activa
ópticamente de un compuesto representado por la fórmula (II)
siguiente que resulta útil como agente para tratar la hiperlipidemia
que posee actividad para inhibir la síntesis de ácidos grasos y
actividad para inhibir la síntesis del colesterol:
en la que R' es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior tal como un grupo alquilo que
posee de 1 a 6 átomos de
carbono.
Una forma racémica, inactiva ópticamente del
compuesto de la fórmula (II) se describe en la publicación de
patente japonesa no examinada (kokai) Hei 3-275666
(publicación de patente europea nº 393607), pero no se describe la
síntesis de una forma activa ópticamente del compuesto de la
fórmula (II).
Los presentes inventores llevaron a cabo una
investigación exhaustiva sobre los procedimientos para la
preparación de la forma activa ópticamente del compuesto de la
fórmula (II) y descubrieron que un derivado de
1-fenilpirrolidona que presenta actividad óptica y
se representa por la fórmula (I) en la que R representa un grupo
\alpha-feniletilamino activo ópticamente
sustituido opcionalmente, que es un compuesto nuevo no descrito en
la literatura y resulta útil como intermedio para la preparación de
la forma activa ópticamente del compuesto de la fórmula (II). Los
presentes inventores llevaron a cabo la presente invención sobre la
base de este descubrimiento.
Un derivado de 1-fenilpirrolidona
representado por la fórmula (I-a):
es un intermedio para la
preparación del derivado de 1-fenilpirrolidona de la
fórmula (I) que posee actividad
óptica.
Procedimiento para la preparación del derivado de
1-fenilpirrolidona anterior que presenta actividad
óptica y se representa por la fórmula (I), que comprende las etapas
siguientes:
- i)
- hacer reaccionar el compuesto anterior de la fórmula (I-a) con un agente de cloración en un disolvente que no participa en la reacción para convertir el compuesto al cloruro de ácido del mismo,
- ii)
- hacer reaccionar el cloruro de ácido preparado en la etapa i) con un \alpha-feniletilamino activo ópticamente sustituido opcionalmente en presencia de un compuesto básico en un disolvente que no participa en la reacción para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros de un compuesto representado por la fórmula (I-b):
- en la que R es como se ha definido anteriormente, y
- iii)
- opcionalmente llevar a cabo la resolución de la mezcla de diastereoisómeros obtenida en la etapa ii) para proporcionar un compuesto activo ópticamente representado por la fórmula (I-b'):
- en la que R es como se ha definido anteriormente.
Procedimiento para la preparación del compuesto
anterior de la fórmula (I-a), que comprende la
etapa de hacer reaccionar una mezcla racémica representada por la
fórmula (III):
con un anhídrido ftálico para la
esterificación en presencia de un compuesto básico en un disolvente
que no afecta adversamente la
reacción.
Los derivados de
1-fenilpirrolidona activos ópticamente de la fórmula
(I) pueden existir como cuatro isómeros ópticos diferentes.
El sustituyente para el "grupo
\alpha-feniletilamino activo ópticamente
sustituido opcionalmente" que se representa por R es el
introducido en la posición o, posición m o posición p del grupo
fenilo del grupo \alpha-feniletilamino.
Particularmente preferido entre ellos es el introducido en la
posición p del mismo. Ejemplos del sustituyente son un grupo
alquilo inferior que posee de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de
halógeno tal como flúor, cloro, bromo, yodo, etc., grupo nitro, etc.
Los grupos fenilo sustituidos en p preferidos son el grupo
p-tolilo, el grupo p-bromofenilo, el
grupo p-nitrofenilo, etc.
El derivado de 1-fenilpirrolidona
activo ópticamente de la fórmula (I) (I-b,
I-b') se puede sintetizar según el esquema de
reacción (i) ilustrado a continuación a partir de un compuesto de
fórmula (III) en forma de una mezcla racémica vía el compuesto de
la fórmula (I-a) en la forma de mezcla racémica como
el intermedio.
Esquema de reacción
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R es como se ha definido
anteriormente.
En el esquema de reacción (i), las etapas se
llevan a cabo tal como se describe a continuación con mayor más
detalle.
Etapa
A
La mezcla racémica conocida representada por la
fórmula (III) se hace reaccionar con anhídrido ftálico (reacción de
esterificación) en un disolvente adecuado en presencia de un
compuesto básico, que proporciona el compuesto de la fórmula
(I-a).
Los disolventes útiles para la reacción no se
limitan específicamente en la medida en que no afecten adversamente
a la reacción. Ejemplos de disolventes útiles son éteres tales como
dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etc., hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.,
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.,
aminas tales como piridina, piperidina, trietilamina, etc., y
disolventes polares apróticos tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Estos
disolventes se pueden utilizar solos o por lo menos dos de ellos se
pueden utilizar mezclados.
Ejemplos del compuesto básico son compuestos
básicos orgánicos tales como aminas terciarias, por ejemplo,
trietilamina, piridina, etc., y compuestos básicos inorgánicos
tales como hidruro de sodio, etc. Cuando se utiliza trietilamina,
piridina u otro compuesto básico como disolvente, éstos pueden
actuar asimismo como compuesto básico, y por lo tanto no se necesita
utilizar un compuesto básico adicional.
En cuanto a las proporciones de los materiales de
partida que se van a utilizar en la reacción de esterificación, se
utilizan aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 moles de
anhídrido ftálico y aproximadamente de 1 a aproximadamente 3 moles
del compuesto básico por mol del compuesto de la fórmula (III). La
temperatura de la reacción está en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0ºC y el punto de ebullición del disolvente,
preferentemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 80ºC. El
tiempo de reacción está en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 48 horas, preferentemente
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
El compuesto de la fórmula (I-a)
de la mezcla de reacción preparada mediante la reacción anterior se
utiliza como un material de partida en la etapa de la reacción
posterior después del aislamiento o sin aislamiento.
Etapa
B
El compuesto de la fórmula (I-a)
preparado en la etapa A se hace reaccionar con un agente de
cloración (reacción de cloración) en un disolvente adecuado para
convertir de ese modo el compuesto al cloruro de ácido del mismo. El
cloruro de ácido se hace reaccionar a continuación con
\alpha-feniletilamina activa ópticamente
sustituida opcionalmente en un disolvente adecuado en presencia de
un compuesto básico, proporcionando el compuesto de la fórmula
(I-b) en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
Los disolventes para utilizar en la conversión al
cloruro de ácido no se limitan específicamente en la medida en que
no participen en la reacción. Disolventes útiles incluyen, por
ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo, etc., e hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno, etc. Estos disolventes se pueden utilizar solos o
por los menos dos de ellos se pueden utilizar mezclados.
Los agentes de cloración útiles incluyen, por
ejemplo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, etc.
En cuanto a las proporciones de los materiales de
partida que se van a utilizar en la reacción de cloración, se
utilizan aproximadamente de 1 a aproximadamente 3 moles del agente
de cloración por mol del compuesto de la fórmula
(I-a). La temperatura de la reacción está en el
intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente, preferentemente aproximadamente entre 10
y aproximadamente 80ºC. El tiempo de reacción está en el intervalo
comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 horas,
preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3
horas.
Después de completar la reacción de cloración, el
disolvente solo o el disolvente y el exceso de agente de cloración
se separa(n) por evaporación por lo cual se puede obtener
cuantitativamente el cloruro de ácido del compuesto de la fórmula
(I-a).
A continuación, el cloruro de ácido obtenido se
hace reaccionar con \alpha-feniletilamina activa
ópticamente sustituida opcionalmente (reacción para la introducción
de \alpha-feniletilamina).
La \alpha-feniletilamina activa
ópticamente sustituida opcionalmente que se utiliza en esta
reacción es un compuesto representado por la fórmula (IV):
en la que X es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior que posee de 1 a 4 átomos de
carbono, un átomo de halógeno o un grupo nitro. Ejemplos de tales
compuestos son
(S)-(-)-\alpha-feniletilamina,
(S)-(-)-4-metil-\alpha-feniletilamina,
(S)-(-)-4-bromo-\alpha-feniletilamina,
(S)-(-)-4-nitro-\alpha-feniletilamina,
(R)-(+)-\alpha-feniletilamina,
(R)-(+)-4-metil-\alpha-feniletilamina,
(R)-(+)-4-bromo-\alpha-feniletilamina
o
(R)-(+)-4-nitro-\alpha-feniletilamina,
etc. Estos compuestos de la fórmula (IV), que son todos compuestos
conocidos, están disponibles directamente o se pueden sintetizar
mediante procedimientos
conocidos.
Los disolventes que se pueden utilizar en la
reacción para la introducción de la
\alpha-feniletilamina no se limitan
específicamente en la medida en que no participen en la reacción.
Los disolventes útiles incluyen, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc. y disolventes
polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Estos
disolventes se pueden utilizar solos o por lo menos se pueden
utilizar dos de ellos mezclados.
Ejemplos del compuesto básico son compuestos
básicos orgánicos tales como aminas terciarias, por ejemplo,
trietilamina, piridina, etc.
En cuanto a las proporciones de los materiales de
partida que se van a utilizar en la reacción para la introducción de
\alpha-feniletilamina, se utilizan
aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 moles de la
\alpha-feniletilamina activa ópticamente
sustituida opcionalmente, y aproximadamente de 1 a aproximadamente 5
moles del compuesto básico por mol del cloruro de ácido. La
temperatura de la reacción está en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0ºC y el punto de ebullición del disolvente,
preferentemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 80ºC. El
tiempo de reacción está en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 horas, preferentemente
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas.
La mezcla de diastereoisómeros representada por
la fórmula (I-b) se puede aislar fácilmente y
purificar mediante procedimientos de separación convencionales
tales como cromatografía de columna de gel de sílice, extracción,
etc., a partir de la mezcla de la reacción obtenida por la reacción
anterior.
Etapa
C
Se puede preparar un compuesto activo ópticamente
de la fórmula (I-b') a partir de la mezcla de
diastereoisómeros representada por la fórmula (I-b)
mediante procedimientos convencionales tales como la
recristalización fraccional utilizando un disolvente adecuado, p.
ej., acetato de etilo, metanol, mezcla de
hexano-acetato de etilo, cromatografía de columna
de gel de sílice, etc.
La forma activa ópticamente del compuesto de la
fórmula (II) se puede sintetizar a partir del compuesto de la
fórmula (I-b') de la presente invención según el
esquema de reacción (ii) ilustrado a continuación.
Esquema de reacción
(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R' y R son tal como
se han definido anteriormente.
En el esquema de reacción (ii), las etapas se
llevan a cabo según se describe a continuación con mayor
detalle.
Etapa
D
Se puede producir una forma activa ópticamente
del compuesto de la fórmula (III') mediante hidrólisis en presencia
de un álcali y de una forma (+)- o de una forma (-)- del compuesto
de la fórmula (I-b') preparado en el esquema de
reacción (i).
Los álcalis útiles incluyen, por ejemplo,
hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, etc. Los disolventes útiles incluyen, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, agua,
etc.
\newpage
En cuanto a las proporciones de los materiales de
partida que se van a utilizar en la reacción de hidrólisis, se
utilizan aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 moles del álcali
por mol del compuesto de la fórmula (I-b'). La
temperatura de la reacción está en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0ºC y el punto de ebullición del disolvente,
preferentemente de aproximadamente 0 a 80ºC. El tiempo de reacción
está en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 12 horas, preferentemente entre aproximadamente 0,5
y aproximadamente 3 horas.
Etapa
E
Se puede preparar el compuesto de la fórmula
(III) que presenta actividad óptica a partir del compuesto de la
fórmula (III') obtenido en la etapa D mediante el mismo
procedimiento que el procedimiento descrito en la publicación de
patente japonesa no examinada (kokai) nº Hei
3-275666 (publicación de patente europea nº 393607).
Los detalles de la síntesis del compuesto de la fórmula (II) se
proporcionarán en los ejemplos de referencia que se describen
posteriormente.
Los procedimientos convencionales para la
preparación del compuesto (racemato) de la fórmula (II) están
destinados a producir el compuesto de la fórmula (II) directamente
a partir del compuesto (racemato) de la fórmula (III). Por otro
lado, se puede realizar un intento para someter el compuesto
(racemato) de la fórmula (II) directamente a la resolución óptica
para obtener el compuesto de la fórmula (II) que posee actividad
óptica. Sin embargo, es muy difícil conseguir la resolución óptica
del compuesto (racemato) de la fórmula (II) sin recurrir a las
técnicas descritas en la presente memoria. En contraste, el
compuesto de la fórmula (II) que posee actividad óptica se puede
producir fácilmente, a partir del compuesto de la fórmula
(I-b) (mezcla de diastereoisómeros) vía el
compuesto de la fórmula (I-b') que presenta
actividad óptica.
Cuando se utiliza como intermedio el derivado de
1-fenilpirrolidona de la fórmula (I) de la presente
invención que posee actividad óptica, se puede producir fácilmente
mediante un procedimiento conocido el ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico
o un éster de alquilo inferior del mismo de la fórmula (II) que es
útil como agente para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Esto es decir, el compuesto de la fórmula
(I-b) de la presente invención, que se prepara
mediante la reacción del compuesto intermedio (I-a)
con una \alpha-feniletilamina activa ópticamente
sustituida opcionalmente, se puede resolver fácilmente en isómeros,
y por lo tanto el compuesto (I-b') que presenta
actividad óptica se puede recuperar fácilmente. Utilizando el
compuesto (I-b') que presenta actividad óptica como
el material de partida, se puede preparar fácilmente mediante la
utilización de procedimientos conocidos una forma activa
ópticamente del ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico
o un éster de alquilo inferior del mismo de la fórmula (II).
Un compuesto activo ópticamente de la fórmula
(II) posee una absorción elevada y un efecto terapéutico elevado e
implica menos efectos secundarios que una forma racémica.
Los ejemplos y los ejemplos de referencia se
proporcionan a continuación para ilustrar la ruta sintética en
detalle.
Se añadieron 8,3 ml (60 mmol) de trietilamina a
una solución de 12,35 g (50 mmol) de alcohol
[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metílico
(III) y 7,4 g (50 mmol) de anhídrido ftálico en diclorometano (150
ml), y se hizo el reflujo a la mezcla con calentamiento durante 24
horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico diluido,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida
para dar 19,8 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 155ºC-157ºC
Espectro de RMN (CDCl_{3}) \delta
2,66 (1H, dd, J=16,8, 6,3 Hz),
2,8-3,0 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J=9,9, 5,3 Hz), 3,99
(1H, dd, J=9,9, 8,0 Hz), 4,39 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9
Hz), 7,46 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,50-7,60 (2H, m),
7,65-7,73 (2H, m), 7,84-7,90 (2H,
m).
Espectro de masas (FAB) 394
(M^{+}-1)
Se hizo el reflujo con calentamiento durante 2
horas de una solución de benceno (100 ml) de 19,8 g (50 mmol) del
mono-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metiléster
del ácido ftálico obtenido en el Ejemplo 1 y 7,3 ml (0,1 mol) de
cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadieron 100 ml de diclorometano a la misma. Se
añadió gota a gota a la mezcla una solución de 6,05 g (50 mmol) de
(S)-(-)-\alpha-feniletilamina y
10,4 ml (75 mmol) de trietilamina en diclorometano (50 ml) durante
un periodo de 10 minutos enfriando con hielo, y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadieron a la misma 100 ml de acetato de etilo. Se
lavó la mezcla con ácido clorhídrico diluido y con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna
de gel de sílice y se purificó mediante elución del gradiente de
cloroformo-acetato de etilo para dar 17,93 g de una
mezcla de diastereoisómeros (I-b) del compuesto del
título como un aceite (rendimiento 72%).
Además, se añadió a la mezcla para la
cristalización una mezcla de disolventes
hexano-acetato de etilo, y se llevó a cabo dos veces
la recristalización a partir de acetato de etilo. De este modo, se
obtuvieron 5,5 g del compuesto del título como uno de los
diastereoisómeros (>99% d.e. (exceso diastereoisomérico)).
Punto de fusión: 184ºC-186ºC.
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
-33,0º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Espectro de RMN (CDCl_{3}) \delta
1,59 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,27-2,41
(1H, m), 2,55-2,71 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=10,2,
5,3 Hz), 3,92 (1H, dd, J=10,2, 7,9 Hz), 4,18-4,31
(2H, m), 5,29 (1H, dq, J=7,9, 7,0 Hz), 6,11 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,25-7,88 (13H, m)
Espectro de masas (EI) 498 (M^{+})
Análisis elemental (para
C_{31}H_{34}N_{2}O_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 74,67 | 6,87 | 5,62 |
| Encontrado | 74,76 | 6,94 | 5,52 |
Se llevó a cabo una reacción de la misma manera
que en el ejemplo 2 excepto que se utilizó
(R)-(+)-\alpha-feniletilamina en
lugar de
(S)-(-)-\alpha-feniletilamina para
dar una mezcla de diastereoisómeros (I-b) del
compuesto del título (rendimiento 68%).
Además, se añadieron a la mezcla para la
cristalización una mezcla de los disolventes
hexano-acetato de etilo, y se llevó a cabo dos veces
la recristalización a partir de metanol. De este modo, se obtuvo el
compuesto del título como uno de los diastereoisómeros (>99%,
d.e.)
Punto de fusión: 186ºC-187ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
+32,4º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Espectro de RMN (CDCl_{3}) \delta
1,59 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,27-2,41
(1H, m), 2,55-2,71 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=10,2,
5,3 Hz), 3,92 (1H, dd, J=10,2, 7,9 Hz), 4,18-4,31
(2H, m), 5,29 (1H, dq, J=7,9, 7,0 Hz), 6,11 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,25-7,88 (13H, m)
Espectro de masas (EI) 498 (M^{+})
Análisis elemental (para
C_{31}H_{34}N_{2}O_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 74,67 | 6,87 | 5,62 |
| Encontrado | 74,73 | 7,06 | 5,60 |
Ejemplo de referencia
1
Se añadió gota a gota a 60ºC una solución acuosa
al 4% de hidróxido de sodio (18 ml) a una suspensión de 4,47 g (8,98
mmol) de la
(S)-\alpha-feniletilamida del
ácido
(-)-2-[(S)-1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxicarbonilbenzoico
(I-b') obtenida en el ejemplo 2 en 35 ml de etanol,
y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se extrajo dos veces con éter. El extracto se lavó con
agua, con ácido clorhídrico diluido y con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar 2,12 g del compuesto del título (rendimiento 96%,
>99% e.e.(exceso enantiomérico)).
Punto de fusión: 83ºC-84ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
-10,8º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Análisis elemental (para
C_{15}H_{21}NO_{2})
| C | H | N | |
| Calculado | 72,84 | 8,56 | 5,66 |
| Encontrado | 72,91 | 9,02 | 5,47 |
Ejemplo de referencia
2
Se llevó a cabo una reacción de la misma manera
que en el ejemplo de referencia 1 excepto por el hecho de que se
utilizó la
(R)-\alpha-feniletilamida del
ácido
(+)-2-[(R)-1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxicarbonilbenzoico
obtenida en el ejemplo 3 en lugar de la
(S)-\alpha-feniletilamida del
ácido
(-)-2-[(S)-1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxicarbonilbenzoico
para dar el compuesto del título (rendimiento 96%, >99%
e.e.)
Punto de fusión: 83ºC-84ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
+9,9º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Análisis elemental (para
C_{15}H_{21}NO_{2})
| C | H | N | |
| Calculado | 72,84 | 8,56 | 5,66 |
| Encontrado | 72,91 | 8,92 | 5,50 |
Ejemplo de referencia
3
Se añadió gota a gota enfriando con hielo 0,83 ml
(1,08 mmol) de cloruro de metansulfonilo a una solución de 2,42 g
(9,80 mmol) de alcohol
(R)-(+)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metílico
(III') obtenido en el ejemplo de referencia 2 y 1,5 ml (1,08 mmol)
de trietilamina en diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio y con
solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida
para dar 3,12 g del compuesto del título (rendimiento 98%).
Punto de fusión: 108ºC-109ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
-1,7º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Análisis elemental (para
C_{16}H_{23}NO_{4}S)
| C | H | N | |
| Calculado | 59,05 | 7,12 | 4,30 |
| Encontrado | 58,62 | 7,34 | 4,44 |
Ejemplo de referencia
4
Se llevó a cabo una reacción de la misma manera
que en el ejemplo de referencia 3 excepto por el hecho de que se
utilizó el alcohol
(S)-(-)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metílico
(III') obtenido en el ejemplo de referencia 1 en lugar del alcohol
(R)-(+)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metílico
para dar el compuesto del título (rendimiento 99%)
Punto de fusión: 108ºC-109ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
+2,0º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Análisis elemental (para
C_{16}H_{23}NO_{4}S)
| C | H | N | |
| Calculado | 59,05 | 7,12 | 4,30 |
| Encontrado | 58,64 | 7,38 | 4,38 |
Ejemplo de referencia
5
Se agitó a 70ºC durante 15 horas una suspensión
de 3,0 g (9,23 mmol) de metansulfonato de
(R)-(-)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metilo,
1,4 g (9,23 mmol) de p-hidroxibenzoato de metilo y
1,53 g (11,1 mmol) de carbonato de potasio en 30 ml de
N,N-dimetilformamida.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y con solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida y se recristalizó a partir de metanol para dar 2,68 g del
compuesto del título (rendimiento 72%, >99% e.e.)
Punto de fusión: 126ºC-128ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
-18,1º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Espectro de masas (FAB) 382 (M^{+}+1)
Análisis elemental (para
C_{23}H_{27}NO_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 72,42 | 7,13 | 3,67 |
| Encontrado | 72,49 | 7,30 | 3,64 |
Ejemplo de referencia
6
Se llevó a cabo una reacción de la misma manera
que en el ejemplo de referencia 5 excepto por el hecho de que se
utilizó el metansulfonato de
(S)-(+)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metilo
(III') obtenido en el ejemplo de referencia 4 en lugar del
metansulfonato de
(R)-(-)-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metilo
para dar el compuesto del título (rendimiento 67%, >99%
e.e.)
Punto de fusión: 130ºC-131ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
+16,4º (c=1,0, CH_{2}Cl_{2})
Espectro de masas (FAB) 382 (M^{+}+1)
Análisis elemental (para
C_{23}H_{27}NO_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 72,42 | 7,13 | 3,67 |
| Encontrado | 72,49 | 7,39 | 3,70 |
Ejemplo de referencia
7
Se añadió gota a gota a 60ºC 5,7 ml de una
solución acuosa al 8% de hidróxido de sodio a una suspensión de 2,18
g (5,72 mmol) de
(R)-(-)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoato
de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 5 en 55 ml de
etanol, y la mezcla se agitó durante 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, se añadió ácido clorhídrico diluido a la misma y los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración. De este
modo, se obtuvieron 2,04 g del compuesto del título (rendimiento
97%, >99% e.e.).
Punto de fusión: 247ºC-248ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
-27,9º (c=1,0, DMF)
Espectro de masas (FAB) 366
(M^{+}-1)
Análisis elemental (para
C_{22}H_{25}NO_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 71,91 | 6,86 | 3,81 |
| Encontrado | 71,92 | 6,94 | 3,65 |
Ejemplo de referencia
8
Se llevó a cabo una reacción de la misma manera
que en el ejemplo de referencia 7 excepto por el hecho de que se
utilizó
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoato
de metilo (II) obtenido en el ejemplo de referencia 6 en lugar del
(R)-(-)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoato
de metilo para obtener el compuesto del título (rendimiento 98%,
>99% e.e.)
Punto de fusión: 247ºC-248ºC
Rotación específica: [\alpha] _{D}^{25} =
+27,0º (c=1,0, DMF)
Espectro de masas (FAB) 366
(M^{+}-1)
Análisis elemental (para
C_{22}H_{25}NO_{4})
| C | H | N | |
| Calculado | 71,91 | 6,86 | 3,81 |
| Encontrado | 71,76 | 6,93 | 3,60 |
Claims (5)
1. Ácido
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico,
o un éster de alquilo inferior del mismo, representado por la
fórmula (II):
en la que R' es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo
inferior.
2.
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoato
de metilo.
3. Ácido
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico.
4. Composición farmacéutica destinada al
tratamiento de la hiperlipidemia que comprende como ingrediente
activo el ácido
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico,
o un éster de alquilo inferior del mismo según se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Utilización del ácido
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidona-4-il]metoxibenzoico,
o un éster de alquilo inferior del mismo, representado por la
fórmula (II):
en la que R' es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de la
hiperlipidemia.
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