ES2241060T3 - Nuevos compuestos con efecto analgesico. - Google Patents

Nuevos compuestos con efecto analgesico.

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ES2241060T3
ES2241060T3 ES97950538T ES97950538T ES2241060T3 ES 2241060 T3 ES2241060 T3 ES 2241060T3 ES 97950538 T ES97950538 T ES 97950538T ES 97950538 T ES97950538 T ES 97950538T ES 2241060 T3 ES2241060 T3 ES 2241060T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL (I) ASI COMO A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS NUEVOS COMPUESTOS Y A SU USO EN TERAPEUTICA, ESPECIALMENTE EN EL CONTROL DEL DOLOR.

Description

Nuevos compuestos con efecto analgésico.
Campo de la invención Descripción
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia y, en particular, para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
Se ha identificado al receptor \delta por tener un papel en muchas funciones corporales, tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Por lo tanto, los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar un uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) ahora está bien reconocida, y las tres aparecen en los sistemas nerviosos tanto central como periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con unas pocas excepciones, los ligandos \delta selectivos de opioides, actualmente disponibles, tienen naturaleza peptídica y son inadecuados para la administración mediante vías sistémicas. Durante cierto tiempo han estado disponibles algunos antagonistas \delta no peptídicos (véase Takemori y Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269, para un repaso). Estos compuestos, por ejemplo naltrindol, tienen una selectividad más bien mala (es decir, < 10 veces) por la unión al receptor \delta frente al receptor \mu, y no muestran actividad analgésica, un hecho que acentúa la necesidad del desarrollo de ligandos \delta no peptídicos altamente selectivos.
De este modo, el problema que subyace en la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tuvieran efectos analgésicos mejorados, pero que también tuvieran un perfil mejorado de efectos secundarios con respecto a los agonistas \mu actuales, y una eficacia oral potencial.
Los analgésicos que se han identificado y que existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas por cuanto sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que los compuestos preferidos, descritos en la técnica anterior, muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistémicamente.
El problema mencionado anteriormente se ha resuelto desarrollando nuevos compuestos que poseen un anillo piperidínico con un doble enlace exocíclico, como se describirá a continuación.
Compendio de la invención
Los nuevos compuestos según la presente invención se definen mediante
1
en la que:
R^{1} se selecciona de:
hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado o lineal, alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), (alquilcicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que el alquilo es un alquilo (C_{1}-C_{2}) y el cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
alquil (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}); o alquil (C_{1}-C_{2})-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
2
en los que el arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y -(CH_{2})_{p}OR^{5}; R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
A se selecciona de
3
4
y
5
en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} seleccionados de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
Q es hidroarilo (C_{5}-C_{6}) o un grupo heterohidroaromático que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; cicloalquilo (C_{5-}C_{6}), o heterocicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de uno cualquiera de C, N, O y S; y en las que cada Q puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Z^{1} y Z^{2} como se define anteriormente;
B es un resto aromático, heteroaromático, hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido, que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}COR^{5}, -(CH_{2})_{t}COOR^{5}, -OR^{5}, -(CH_{2})_{t}SOR^{5}, -(CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})tSO_{2}NR^{5}R^{4},
en los que
p es 0, 1, ó 2; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; alquenilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; -(alquil (C_{1}-C_{2}))-(arilo (C_{6-}C_{10})); o -(alquil (C_{1}-C_{2}))heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
6
y
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno e independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6});
así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), e hidratos e isoformas de los mismos.
2. Un compuesto de la formula (I) según la reivindicación 1, en la que
A se selecciona de
7
8
y
9
Los compuestos preferidos según la invención son compuestos de la fórmula (I) en la que:
A se selecciona de
10
11
y
12
en las que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido en cualquier posición del anillo fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}
CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y r es 0, 1, ó 2;
Q se selecciona de morfolina, piperidina y pirrolidina;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{5}), (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); y heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y en los que el arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{5}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y p es 0, 1 ó 2;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}COR^{5}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5},
en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente;
R^{2} y R^{3} son cada uno e independientemente hidrógeno o metilo.
Compuestos especialmente preferidos según la invención son compuestos de la fórmula (I) en la que A es
13
en la que R^{8} y R^{9} son ambos etilo, y en la que el anillo fenílico puede estar opcional e independientemente sustituido en cualquier posición del anillo fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y r es 0, 1, ó 2;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-arilo, o CH_{2}-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}COR^{5}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5}, en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
Los sustituyentes A y B, respectivamente, pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquier posición del anillo.
Por "halógeno" se quiere decir cloro, fluoro, bromo y yodo.
Por "arilo" se quiere decir un anillo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo.
Por "heteroarilo" se quiere decir un anillo aromático en el que uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos distintos del carbono, tales como N, S y O.
Por "hidroaromático" se quiere decir una estructura anular aromática parcial o completamente saturada que tiene de 5-10 átomos de carbono en el anillo.
Por "heterohidroaromático" se quiere decir una estructura anular aromática parcial o completamente saturada en la que uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos distintos de carbono, tales como N, S y O.
Por "isómeros" se quiere decir compuestos de la fórmula (I) que difieren en la posición de su grupo funcional y/u orientación. Por "orientación" se quiere decir estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y enantiómeros.
Por "isoformas" se quiere decir compuestos de la fórmula (I) que difieren en la disposición física relativa de las moléculas en la red cristalina, de forma que las isoformas se refieren a diversos compuestos cristalinos y compuestos amorfos.
Por "profármaco" se quiere decir derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo ésteres y amidas, de forma que el producto resultante de la biotransformación del derivado es una forma activa del fármaco. Se incorpora aquí como referencia Goodman y Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8ª ed., MacGraw-Hill, Ed. Int. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15, que describe profármacos de una forma general.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, lesión de la médula espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, de nicotina, de opioides y de otros fármacos, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Los compuestos de la presente invención en forma isotópicamente marcada son útiles como un agente de diagnóstico.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula (I) anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en lo siguiente.
Esquema I
14 
\newpage
Esquema II
15 
\newpage
Esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\newpage
Esquema IV
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Como se muestra en el Esquema I y II anterior, los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden obtener mediante deshidratación de hidroxicompuestos (g) o (h), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B son como se definen en la fórmula (I) anterior. La deshidratación subsiguiente de los compuestos hidroxílicos (g) o (h), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B son como se definen en la fórmula (I), se puede realizar sin disolventes o en un disolvente tal como agua, alcoholes, ésteres, HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos, o en una mezcla de disolventes, en presencia de ácidos de Bronstedt o de Lewis tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, tricloruro de aluminio, ZnCl_{2} o similares, o en presencia de óxidos metálicos tales como Al_{2}O_{3}, Cr_{2}O_{3}, TiO_{2}, WO_{3}, P_{2}O_{5}, o similares, o en presencia de otros agentes deshidratantes tales como I_{2}, dimetilsulfóxido, KHSO_{4}, CuSO_{4}, anhídrido ftálico o similares.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, y los sustituyentes en A y B del compuesto (I), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y que se ejemplifican en la bibliografía; véase, por ejemplo, Protecting groups de Green, o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante la preparación de (I) a partir de (g) y (h).
Como se muestra en la ruta a del Esquema I, los compuestos de fórmula (g), como se describen anteriormente, se pueden obtener mediante una reacción entre una cetona de fórmula (c), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y un compuesto de fórmula (e), en la que A y B son como se definen en la fórmula (I), y X es un grupo adecuado tal como H, Cl, Br, I, OSO_{2}R o similar.
La reacción se puede realizar sin disolventes, o en un disolvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres, dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes, mediante tratamiento con un metal apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio o similar, o mediante tratamiento con un haluro metálico tal como SmI_{2}, CrCl_{2} o similares, o mediante tratamiento con agentes organometálicos tales como haluros de alquilmagnesio, alquil-litio, o similares.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}, y los sustituyentes en A y B de los compuestos (g), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica, después o durante las reacciones organometálicas (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Los compuestos de fórmula (c) y (e) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como se muestra en la ruta b del Esquema II, los compuestos de fórmula (h), como se describen anteriormente, se pueden obtener mediante una reacción entre una cetona de fórmula (i), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3}, y B son como se definen en la fórmula (I), y un reactivo organometálico de fórmula (j), en la que A es como se define en la fórmula (I), y M es un grupo metálico apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio o similar. La reacción se puede realizar sin disolventes, o en un disolvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres, dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
Como se muestra en la ruta c del Esquema II, los compuestos de fórmula (h) también se pueden obtener mediante reacciones entre un compuesto carbonílico de fórmula (1), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X es un grupo saliente apropiado tal como Cl, Br, OH, OR, SR, NR_{2}, N(OR')R o similar, y reactivos organometálicos de fórmulas (j) y (k), en las que A y B son como se definen en la fórmula (I), y M es un grupo metálico apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio o similar. Las reacciones se pueden realizar sin disolventes, o en disolventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} y los sustituyentes en A y B de los compuestos (h), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y que se ejemplifican en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de Green, o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante las reacciones organometálicas.
Los compuestos de fórmulas (i), (j), (k) y (l) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como se muestra en el Esquema III anterior, los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden obtener a partir del acoplamiento de Suzuki de haluro vinílico (o) (X = Br, I) con un ácido borónico, un éster de boronato (p), en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, trietilamina, CsF, NaOH o alcóxidos, y catalizador de paladio tal como (PPh_{3})_{4}Pd, bis(dibencilidenacetona)Pd(0), Pd sobre carbón con PPh_{3}; también se pueden usar especies de Pd(II) como catalizador, incluyendo: (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, cloruro de 1,4-bis(difenilfosfinobutano)paladio(II), acetato de paladio, cloruro de bis(acetonitrilo)paladio(II), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y acetato de paladio-tri(o-tolil)fosfina, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B son como se definen en la fórmula (I) anterior. El acoplamiento de Suzuki se puede realizar en tolueno, xileno, anisol, DMF, THF, alcoholes, éteres, agua o en una mezcla de disolventes.
Los compuestos de fórmula (p), en los que B es como se define en la fórmula (I) y Z es B(OH)_{2}, pueden estar comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de la hidrólisis de un éster de boronato. Los compuestos de fórmula (p), en los que B es como se define en la fórmula (I) y Z es B(OR)_{2} (R = Me, Et), se pueden preparar a partir de la reacción de un compuesto de fórmula B-M y B(OR)_{3} en la que R = Me o Et, y M es un grupo metálico apropiado tal como litio o magnesio o similar. Los compuestos de fórmula (p), en los que B es como se define en la fórmula (I) y Z es 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), se pueden preparar a partir de la reacción de un 1-alquino con borabiciclo[3.3.1]nonano.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y los sustituyentes en A y B del compuesto (I), como se define anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de Green o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante la preparación de (I) a partir de (o) y (p).
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos de fórmula (o), en los que X es Br o I, se pueden preparar a partir de la halogenación y eliminación de un alqueno de fórmula (n), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se definen en la fórmula (I). La halogenación se puede realizar en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, o ácido acético, usando bromo o yodo molecular como agente de halogenación. La etapa de eliminación subsiguiente se logra en un disolvente tal como agua, alcoholes, DMF, o éteres, usando una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxidos metálicos, o trietilamina.
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos de fórmula (n), como se describen anteriormente, se pueden preparar a partir de la reacción de Wittig de una cetona de fórmula (c), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y un reactivo de fórmula (n), en la que A es como se define en la fórmula (I) e Y es un fosfonato o sal de fosfonio apropiado. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo en una variedad de condiciones conocidas en la técnica y ejemplificadas en la bibliografía (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Los reactivos de fórmula (c) y (m) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
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Como se muestra en el Esquema IV anterior, los compuestos de fórmula (u) se pueden obtener mediante deshidratación de hidroxicompuestos (t) en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13} y B son como se definen anteriormente. La etapa de deshidratación se puede llevar a cabo sin disolvente, o en un disolvente tal como agua, alcoholes, ésteres, HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos, o en una mezcla de disolventes, en presencia de ácidos de Bronstedt o de Lewis, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, tricloruro de aluminio, ZnCl_{2}, o similar, o en presencia de óxidos metálicos tales como Al_{2}O_{3}, Cr_{2}O_{3}, TiO_{2}, WO_{3}, P_{2}O_{5} o similar, o en presencia de otros agentes deshidratantes tal como I_{2}, dimetilsulfóxido, KHSO_{4}, CuSO_{4}, anhídrido ftálico, o similar.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, y el sustituyente B del compuesto (u), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de Green o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante la preparación de (u) a partir de (t).
Como se muestra en el Esquema IV anterior, los compuestos de fórmula (t) se pueden obtener a partir de un compuesto (s) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} y B son como se definen anteriormente, usando una reacción de alquilación con haluro de alquilo, tal como MeI, en presencia de una base tal como hidróxido sódico y de un agente de transferencia de fase, tal como Bu_{4}NHSO_{4}. Los compuestos de fórmula (s) se pueden preparar mediante una reacción entre una cetona de fórmula (r), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} son como se definen anteriormente, y un reactivo organometálico de fórmula (k), en la que B es como se define en la fórmula (I) y M es un grupo metálico apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio, o similar. La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente, o en disolventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} del compuesto (s), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de Green o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante la preparación de (s) a partir de (r) y (k).
Como se muestra en el Esquema IV, un compuesto de fórmula (r) se puede obtener mediante reacciones entre un compuesto carbonílico de fórmula (1), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) y X es un grupo saliente apropiado, tal como Cl, Br, OH, OR, SR, NR_{2}, N(OR^{1})R o similar, y un reactivo organometálico obtenido mediante un primer tratamiento con una base, tal como NaH sobre el compuesto (q), en el que R^{13} es como se define anteriormente, seguido de una transmetalación subsiguiente usando un alquil-litio tal como BuLi. La reacción se puede realizar en disolventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano, o en mezclas de disolventes. Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} del compuesto (r), como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de Green o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante la preparación de (r) a partir de (q) y (l).
Como se muestra en el Esquema IV, los compuestos de fórmula (q) se pueden obtener mediante acilación de 4-yodoanilina usando un anhídrido de acilo o un cloruro de acilo en un disolvente orgánico, tal como diclorometano. El sustituyente R^{13} del compuesto (q) es como se define anteriormente.
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes Ejemplos.
A) Esquema sintético para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1-7
Los compuestos de los Ejemplos 1-7 se prepararon mediante el siguiente procedimiento como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
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Esquema 1
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(i) Preparación de N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (compuesto 2)
Se puso a reflujo durante 2 horas una mezcla de isonipecotato de etilo (compuesto 1) (4,71 g, 30,0 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (6,55 g, 30,0 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (4,77 g, 45 mmoles) en H_{2}O-THF (90/10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio N-t-butoxilcarbonil-isonipecotato de etilo (7,67 g):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4, 174,2.
El N-t-butoxilcarbonil-isonipecotato de etilo anterior se disolvió en THF seco (60 ml), y se mezcló con NHMe (OMe).HCl (4,39 g, 45,0 mmoles). La mezcla se trató con i-PrMgCl (2,0 M en THF, 45 ml, 90 mmoles) a -20ºC, y la disolución resultante se agitó durante 1 h a -5ºC, y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (compuesto 2) (8,0 g, 98%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (br s, 2H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1, 61,3, 79,1, 154,4, 176,0.
(ii) Preparación de 4-(4'-N',N'-Dietilaminocarbonil-benzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 3)
Se añadió t-butil-litio (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmoles) a -78ºC a una disolución de 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (9,09 g, 30,0 mmoles) y TMEDA (6,96 g, 60,0 mmoles) en THF seco (60 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (compuesto 2) (8,0 g, 29,4 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, se neutralizó con ácido clorhídrico (concentrado, 20 ml) a ºC, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98), para proporcionar 4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonil-piperidina (compuesto 3) (3,15 g, 28%):
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s, 3H), 1,23 (br s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (br s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
(iii) Preparación de 4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxil-carbonilpiperidinil)-\alpha-(1-naftil)-metil)-N,N-dietil-benzamida (compuesto 4)
Se añadió n-butil-litio (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmoles), a -78ºC, a una disolución de 1-bromonaftaleno (0,52 g, 2,5 mmoles) en THF seco (10 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la 4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 3) (776 mg, 2,0 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (0,5:99,5 \rightarrow 5:95), para proporcionar 4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonil-piperidinil)-\alpha-(1-naftil)-metil)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 4) (760 mg, 74%):
p.f. 121-124ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
Análisis calculado para C_{32}H_{40}N_{2}O_{4} \cdot 0,50H_{2}O: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33.
Encontrado: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26; \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (br s, 3H), 1,16 (br s, 3H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 3,15 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 8,27 (br s, 1H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,8, 14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,4, 79,3, 80,4, 124,1, 124,9, 125,2, 125,3, 126,0, 127,3, 128,8, 129,2, 131,4, 135,0, 135,2, 139,4, 146,5, 154,6, 171,0.
(iv) Preparación de 4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-2,6-dimetilbencil)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 5)
Método como se describe para el compuesto 4, excepto usando 2-bromo-m-xileno; (749 mg, 76%):
p.f. 92-96ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165;
Análisis calculado para C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} \cdot 0,50H_{2}O: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56.
Encontrado: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62; \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (br s, 3H), 1,21 (br s, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 4,13 (br s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H); \delta_{C-13}(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4, 53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2, 131,2, 135,3, 136,7, 142,9, 147,8, 154,5, 170,7.
Ejemplo 1 Preparación de N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 6)
Se añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml) a r.t. a una disolución de 4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonil-piperidinil)-bencil)-N,N-dietilbenzamida (932 mg, 2,0 mmoles) en diclorometano seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a r.t., y después se condensó. El residuo se disolvió en AcOEt (100 ml). La disolución resultante se lavó con disolución de NaOH 1 N, con disolución acuosa de NH_{4}Cl y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (20:80), para proporcionar (\alpha-fenil-\alpha-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metilen-piperidina (compuesto 6), (632 mg, 91%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s, 3H), 1,17 (br s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (br s, 1H), 3,24 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 4H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 134,9, 135,4, 135,9, 141,7, 143,2, 171,1.
Sal de HCl: p.f. 110-120ºC (AcOEt-Eter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
Análisis calculado para C_{23}H_{28}N_{2}O \cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,25H_{2}O: C, 65,35; H, 7,12; N, 6,49.
Encontrado: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55.
Ejemplo 2 Preparación de N,N-Dietil-4-(1-naftil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 7)
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando el compuesto 4; (226 mg, 71%):
p.f. 80-85ºC (MeOH-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{2}O \cdot 0,20CH_{2}Cl_{2}: C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74.
Encontrado: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54; \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (br s, 3H), 1,16 (br s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (br s, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H); \delta_{c-13}(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5, 125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2, 129,1, 131,9, 132,5, 133,8, 135,1, 138,3, 139,8, 142,6, 171,1.
Ejemplo 3 Preparación de N,N-dietil-4-(2,6-dimetilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 8)
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando el compuesto 5 (242 mg, 80%).
Su sal de HCl: desc. \geq 115ºC (AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
Análisis calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O \cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,5H_{2}O: C, 65,94; H, 7,60; N, 6,03.
Encontrado: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
Ejemplo 4 Preparación de N,N-dietil-4-(1-naftil-N-alil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 9)
Una mezcla de (\alpha-(1-naftil)-\alpha-(4-N',N'-dietilamino-carbonilfenil))-4-metilen-piperidina (compuesto 7) (125 mg), bromuro de alilo (90 mg) y K_{2}CO_{3} (138 mg), en MeCN (10 ml), se agitó durante 14 h a r.t., y después se paralizó con una disolución 1 N de NH_{4}OH, y se extrajo con AcOEt (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de NH_{4}Cl y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna en gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98), para proporcionar (\alpha-(1-naftil)-\alpha-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metilen-N-alil-piperidina (50 mg, 36%);
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s, 3H), 1,19 (br s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 5,13 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9, 61,5, 117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8, 142,6, 171,1.
Su sal de HCl: p.f. 110-120ºC (AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O \cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,25H_{2}O: C, 70,17; H, 7,05; N, 5,37.
Encontrado: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
Ejemplo 5 Preparación de N,N-dietil-4-(fenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 10)
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 6 y bromuro de bencilo (215 mg, 98%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,09 (br s, 3H), 1,19 (br s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (br s, 2H), 3,50 (br s, 4H), 7,0-7,30 (m, 14 H); \delta_{c-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,7, 14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8, 127,8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9, 135,0, 136,3, 138,2, 141,9, 143,3, 171,0.
Su sal de HCl: p.f. 230-245ºC (AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O\cdot 1,0 HCl \cdot 0,25CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,25H_{2}O: C, 72,55; H, 7,25; N, 5,59.
Encontrado: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
Ejemplo 6 Preparación de N,N-dietil-4-(N-2,3-epoxipropil-fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 11)
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 6 y epibromohidrina (102 mg, 84%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (br s, 3H), 1,20 (br s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7, 141,8, 143,2, 171,1.
Ejemplo 7 Preparación de N,N-dietil-4-(1-ciclopropilmetil-fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 12)
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 6 y cloruro de ciclopropilmetilo (104 mg, 86%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,80 (br s, 4H), 3,29 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2, 43,2, 54,3, 62,7, 126,2, 126,6, 128,0, 129,5, 129,6, 134,1, 135,3, 136,3, 141,5, 142,9, 171,0.
Su sal de HCl: desc. \geq 100ºC (AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3027, 2359, 1620, 1439, 958;
Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O \cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,75H_{2}O: C, 66,73; H, 7,64; N, 5,66.
Encontrado: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
B) Esquema sintético para la preparación del compuesto del Ejemplo 8
El compuesto del Ejemplo 8 se preparó siguiendo el procedimiento como se muestra en el Esquema 2 a continuación.
\newpage
Esquema 2
21
22
(i) Preparación de 4-(2-benzofuroil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 13)
Se añadió t-butil-litio (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmoles), a -78ºC, a una disolución de 2,3-benzofurano (295 mg, 2,5 mmoles) en THF seco (10 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la N-t-butoxilcarbonil N-metil-N-metoxil-isonipecotamida (544 mg, 2,0 mmoles) en THF (2 ml), la mezcla de reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95), para proporcionar 4-(2-benzofuroil)-N-t-butoxilcarbonilpiperi-dina (13) (456 mg, 69%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (br s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5, 112,3, 112,9, 123,1, 123,8, 126,9, 128,2, 151,8, 154,5, 155,5, 192,8.
(ii) Preparación de 4-(\alpha-Hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonil-piperidinil)-2-benzofuril)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 14)
Método como se describe para el compuesto 4, usando 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (425 mg, 61%):
p.f. 102-106ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160;
\deltaH (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (br s, 3H), 1,20 (br s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (br s, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 4,05 (br s, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0, 43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 110,9, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
Ejemplo 8 Preparación de N,N-dietil-4-(2-benzofuril-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 15)
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando el compuesto 14 (135 mg, 88%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,20 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 2,36 (br s, 2H), 3,00 (br s, 4H), 3,15 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); \delta_{c-13}(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2, 107,4, 111,0, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1, 139,5, 140,5, 154,4, 156,2, 171,0.
Su sal de HCl: desc. \geq 120ºC (AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.
C) Esquema sintético para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 9-10
Los compuestos de los Ejemplos 9 y 10 se prepararon siguiendo el procedimiento del Esquema 3 a continuación.
Esquema 3
23
24
(i) Preparación de 4-(4-fluorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 18)
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (compuesto 16) (2,44 g, 10,0 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (2,18 g, 10,0 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (1,59 g, 15 mmoles), en H2O-THF (50/5 ml), se puso a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio 4-(4-fluorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (OB 701-31, 2,28 g, 74%);
p.f. 80-83ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); \delta_{C-13}(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 27,4, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9, 132,2, 154,6, 164,4, 166,9, 200,4.
(ii) Preparación de 4-(4-Clorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonil-piperidina (compuesto 19)
Método como se describe para el compuesto 18, usando el compuesto 17 (1,23 g, 85%):
p.f. 122-125ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,47(s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 28,3, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 129,0, 129,6, 134,1, 139,4, 154,6, 200,7.
(iii) Preparación de 4-(\alpha-Hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxil-carbonilpiperidinil)-4-fluorobencil)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 20)
Método como se describe para el compuesto 4, usando el compuesto 18 y 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (454 mg, 47%):
p.f. 84-86ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (br s, 3H), 1,23 (br s, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (br s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,9, 14,0, 26,2, 28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,9, 79,1, 114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6, 135,0, 141,2, 146,9, 154,5, 160,0, 162,5, 170,9.
(iv) Preparación de 4-(\alpha-Hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxil-carbonilpiperidinil)-4-clorobencil)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 21)
Método como se describe para el compuesto 4, usando el compuesto 19 y 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (626 mg, 63%):
p.f. 100-105ºC (CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s, 3H), 1,20 (br s, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,49 (br s, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1, 146,6, 154,3, 170,7.
Ejemplo 9 Preparación de N,N-Dietil-4-(4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 22)
Método como se describe para el Ejemplo 1 (compuesto 6), usando el compuesto 20.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (3 H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,24 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,32 (4H, m, piperidina CH-), 2,54 (1H, br m, NH), 2,91 (4H, m, piperidina CH-), 3,27 (2H, br m, CH_{2}N-), 3,52 (2H, br m, CH_{2}N-), 7,00 (2H, m, ArH), 7,09 (2 H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Ejemplo 10 Preparación de N,N-Dietil-4-(4-clorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 23)
Método como se describe para el Ejemplo 1 (compuesto 6), usando el compuesto 21.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}), 1,22 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,02 (1H, br m, NH), 2,30 (4H, m, piperidina CH-), 2,90 (4H, m, piperidina CH-), 3,28 (2H, br m, CH_{2}N-), 3,53 (2H, br m, CH_{2}N-), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. 115-120ºC (H_{2}O-CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{23}H_{27}ClN_{2}O \cdot 1,0HCl \cdot 1,20H_{2}O: C, 62,64%; H, 6,95%; N, 6,35%;
Encontrado: C, 62,53%; H, 6,91%; N, 6,30%.
D) Esquema sintético para la preparación del compuesto del Ejemplo 11
Esquema 4
25
Ejemplo 11 Preparación de N,N-dietil-4-(fenil-N-alil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 25)
Se disolvió 4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-alilpiperidinil)-bencil)-N,N-dietilbenzamida (compuesto 24) (81 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se trató con cloruro de tionilo (2 ml) a r.t. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, y después se condensó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), y la disolución resultante se lavó con NH_{4}OH (1 N), con disolución acuosa de NH_{4}Cl y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:99 \rightarrow 5:95), para proporcionar (\alpha-fenil-\alpha(4-N',N'-dietilaminocarbonil-fenil))-4-metilen-N-alilpiperidina (compuesto 25; Ejemplo 11) (32 mg, 40%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,12 (br s, 3H), 1,21 (br s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
Su sal de HCl: p.f. 85-95ºC (AcOEt-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O \cdot HCl \cdot 0,25 H_{2}O \cdot 0,25CH_{2}Cl_{2}: C, 69,95; H, 7,60; N, 6,21.
Encontrado: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
Ejemplo 12 Preparación de N,N-Dietil-4-(4-clorofenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 26)
26
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 23 (96 mg) y bromuro de bencilo (43 mg), lo que proporcionó la N,N-dietil-4-(4-clorofenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (110 mg, 93%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,23 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,37 (4H, m, piperidina CH-), 2,49 (4H, m, piperidina CH-), 3,28 (2H, br m, CH_{3}CH_{2}N-), 3,53 (4H, br m, PhCH_{2}N y CH_{3}CH_{2}N-), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (7H, m, ArH).
Su sal de (CHOHCO_{2}H)_{2}: p.f. 100-110ºC (MeOH);
IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{34}H_{39}ClN_{2}O_{7} \cdot 1,50H_{2}O: C, 62,81%; H, 6,51%; N, 4,31%;
Encontrado: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%.
Ejemplo 13 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-3-metil-2-butenil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (compuesto 27) 
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27 
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Método como se describe para el Ejemplo 4, usando 1-bromo-3-metil-2-buteno como el reactivo alquilante.
IR (NaCl película): sal de HCl \nu = 3432, 2976, 1623, 1434, cm^{-1}.
RMN ^{1}H: (Base) (CDCl_{3}, TMS) \delta: 1,10-1,30 (6H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 1,64 (3H, s, = CCH_{3}), 1,73 (3H, s, = CCH_{3}), 2,40 (4H, m, NCH_{2}CH_{2}), 2,52 (4H, m, = CCH_{2}), 3,0 (2H, d, J = 7,6 Hz, NCH_{2}CH = C), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 5,28 (1H, m, NCH_{2}CH = C), 7,16-7,45 (9H, m, Ar)ppm.
Análisis: (%) Análisis calculado para: C_{28}H_{36}N_{2}O \cdot 1,8HCl: C, 69,74; H, 7,90; N, 5,81.
Encontrado: C, 69,71; H, 7,48; N, 5,58.
Ejemplo 14 Preparación de N,N-dietil-4-[(1-Ciclohexil-piperidin-4-iliden)-fenil-metil]-benzamida (compuesto 28) 
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28 
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Se sometió a ultrasonidos, durante 1 h, una mezcla de compuesto 6 (100 mg, 0,29 mmoles), ciclohexanona (36 ul, 0,35 mmoles) y Ti(OPr-i)_{4} (0,17 ml, 0,58 mmoles), y después se agitó a rt toda la noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con etanol (5 ml), seguido de la adición de NaBH_{4} (33 mg, 0,87 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a rt. Se añadió NH_{3}.H_{2}O 2 N para paralizar la reacción, y la mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se extrajo con acetato de etilo varias veces, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío y la purificación mediante MPLC (0:100 a 100:0 de EtOAc:heptano, eluyendo sobre gel de sílice 60) dieron el compuesto del título (24 mg,
20%).
p.f. (sal de HCl): 105-109ºC
IR (sal de HCl, película) \nu: 3394 (NH), 1620 (CONEt_{2})cm^{-1}.
RMN ^{1}H (amina libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,25 (17H, m, NCH\underline{CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}}, 2xCH_{3} y CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2,30 (3H, m, NCH_{2} y NCH), 2,60 (2H, m, NCH_{2}), 3,20 (2H, bs, NCH_{2}CH_{3}), 3,50 (2H, bs, NCH_{2}CH_{3}), 7,00-7,30 (9H, m,
Ar).
RMN ^{13}C (amina libre, 100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,7, 14,1, 25,9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8, 63,6, 126,0, 126,3, 127,9, 129,7, 129,8, 134,7, 134,9, 136,9, 142,0, 143,4, 171,2, análisis elemental: calculado para C_{29}H_{40}N_{2}OCl_{2}: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56.
Encontrado: C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
Ejemplo 15 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-butil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamide (compuesto 29) 
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29
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando 1-yodobutano como el reactivo alquilante.
IR (película de NaCl):(sal de HCl) \nu =3430, 2967, 2499, 1622, 1433 cm^{-1}
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, TMS) \delta: 0,92 (3H, t, J = 7,2Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,10\sim1,26 (6H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 1,32 (2H, m, CH2CH3), 1,53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,42 (6H, m, NCH2), 2,55 (4H, m, = CCH2), 3,20-3,60 (4H, br, OCNC\underline{H_{2}}
CH_{3}), 7,10\sim7,31 (9H, m, Ar)ppm.
Análisis: (%) Análisis calculado para : C_{27}H_{36}N_{2}O \cdot HCl \cdot 0,4CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,4H_{2}O: C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81.
Encontrado: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
Ejemplo 16 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-4-metoxibencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (compuesto 30) 
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30
El método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 6 (174 mg) y cloruro de 4-metoxibencilo (78 mg), proporcionó N,N-dietil-4-[(N-4-metoxibencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (160 mg, 68%):
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,20 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 2,38 (4H, m, CCH_{2}C), 2,46 (4H, m, NCH_{2}-), 3,26 (2H, m, NCH_{2}-), 3,47 (2H, s, CH_{2}N-), 3,49 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30 (11H, m, ArH).
Su sal de HCl: p.f. 100-110ºC (CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot 1,0HCl \cdot 0,35CH_{2}Cl_{2}: C, 70,41%; H, 7,11%; N, 5,24%;
Encontrado: C, 70,46%; H, 7,10%; N, 5,21%.
Ejemplo 17 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-2,4-diclorobencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (compuesto 31) 
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31 
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El método como se describe para el Ejemplo 4, usando el compuesto 6 (174 mg) y \alpha,2,4-triclorotolueno (98 mg), proporcionó la N,N-dietil-4-[(N-2,4-diclorobencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (206 mg, 81%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (3 H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,21 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 2,39 (4H, m, CCH_{2}C), 2,52 (4H, m, NCH_{2}-), 3,28 (2H, m, NCH_{2}-), 3,53 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,57 (2H, m, NCH_{2}-), 7,05-7,48 (12H, m,
ArH).
Su sal de HCl: p.f. 95-110ºC (CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{30}H_{32}N_{2}OCl_{2} \cdot 1,0HCl \cdot 0,30CH_{2}Cl_{2}: C, 63,91%; H, 5,95%; N, 4,92%;
Encontrado: C, 63,81%; H, 6,03%; N, 4,84%.
Ejemplo 18 Preparación de N,N-Dietil-4-[(1-metil-piperidin-4-iliden)-fenil-metil]-benzamida (compuesto 32)
32
Se disolvió N,N-dietil-4-[(piperidin-4-iliden)-fenil-metil]-benzamida (0,34 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0,14 g, 1,0 mmol) y yoduro de metilo (63 \mul, 1,0 mmol), con agitación a 25ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y se puso sobre gel de sílice para purificación mediante cromatografía, usando 0 a 10% de MeOH (10% de NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}, para dar 48 mg del producto final (28% del material de partida convertido), el cual se convirtió en la sal de hidrocloruro por tratamiento con HCl en éter.
Pf: 110ºC (desc.).
IR (KBr) (cm-1): 2361, 1695, 1487, 1289.
MS(amina libre): 362, 318, 219, 189, 165, 144.
RMN ^{1}H: (amina, CDCl_{3}): \delta = 1,1 (m, 6H, amida-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazin-H), 3,40 (m, 4H, amida-CH_{2}), 7,08-7,34 (m, 9H, Ar-H). C_{24}H_{30}N_{2}O x0,1 H_{2}O x3,1 HCl, requiere: C:60,39, H:7,03 , N:5,87. Encontrado C: 60,43, H: 6,84, N: 5,45.
Ejemplo 19 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-8-quinolinil-hidroxi-metil]-benzamida (com- puesto 33)
33
A una disolución de 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (1,52 g, 5,0 mmoles) y 8-bromoquinolina (1,0 g), en THF seco (30 ml), se añadió n-butil-litio (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmoles), a -78ºC. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota N-t-butoxilcarbonilisonipecotato de etilo (2) (0,77 g, 3,0 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta ºC, y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98), hasta MTL 0599 (145 mg, 9%):
p.f. 100-105ºC;
IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{31}H_{39}N_{3}O_{4} \cdot 0,20H_{2}O: C, 71,43%; H, 7,62%.
Encontrado: C, 71,50%; H, 7,75%;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,24 (1H, m, piperidina CH-), 1,43 (9H, s, CH_{3}C), 1,65 (1H, m, piperidina CH-), 1,89 (2H, m, piperidina CH-), 2,52 (1H, m, piperidina CH-), 2,64 (1H, br, piperidina CH-), 2,78 (1H, br, piperidina CH-), 3,22 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,49 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 4,16 (2H, br, piperidina CH-), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,69 (1H, m, ArH), 9,80 (1H, s, OH).
Ejemplo 20 Preparación de N,N-Dietil-4-(8-quinolinil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 34) 
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34
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 19 (45 mg), ácido trifluoroacético (1,0 ml) y ácido trifluorometanosulfónico (1 ml) se puso a reflujo durante 8 horas, y después se condensó. El residuo se disolvió en AcOEt (50 ml). La disolución resultante se lavó con disolución 1 N de NaOH, con disolución acuosa de NH_{4}Cl y con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH (1 N)-MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2,5:17,5:80), para producir N,N-dietil-4-(8-quinolinil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (29 mg, 84%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,20 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,00 (2H, m, piperidina CH-), 2,46 (1H, s, NH), 2,52 (2H, m, piperidina CH-), 2,75 (1H, m, piperidina CH-), 2,92 (2H, m, piperidina CH-), 3,05 (1H, m, piperidina CH-), 3,22 (2H, m, CH_{2}N-), 3,49 (2H, m, CH_{2}N-), 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,36 (1H, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH), 7,72 (1H, dd, J = 6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1H, dd, J = 4,0, 1,6 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 170ºC (Desc.);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O \cdot 2,0 HCl \cdot 0,50 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,75 H_{2}O: C, 60,23%; H, 6,39%;
Encontrado: C, 60,27%; H, 6,42%.
Ejemplo 21 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-metoxifenil-hidroximetil]-benzamida (com- puesto 35)
35
El método igual al Ejemplo 19, usando 3-bromoanisol, proporcionó el compuesto del título (226 mg, 23%):
p.f. 95-103ºC;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{29}H_{40}N_{2}O_{5} \cdot 0,60H_{2}O: C, 68,64%; H, 8,18%; N, 5,52%.
Encontrado: C, 68,66%; H, 7,98%; N, 5,64%;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,31 (4H, m, piperidina CH-), 1,41 (9H, s, CH_{3}C), 2,46 (1H, m, piperidina CH-), 2,64 (2H, br, piperidina CH-), 3,22 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,49 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s, OCH_{3}), 4,06 (2H, br, piperidina CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Ejemplo 22 Preparación de N,N-Dietil-4-(3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 36)
36
El método como se describe para el Ejemplo 1, usando el compuesto del Ejemplo 21 (100 mg), proporcionó N,N-dietil-4-(3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (75 mg, 98%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,23 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 2,34 (4H, m, piperidina CH-), 2,91 (4H, br, piperidina CH-), 3,17 (1H, s, NH), 3,27 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,52 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,76 (3H, s, OCH_{3}), 6,64 (1H, s, ArH), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 90ºC (Desc.);
IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{2}, HCl \cdot 1,70H_{2}O: C, 64,69%; H, 7,78%; N; 6,29%;
Encontrado: C, 64,82%; H, 7,60%; N, 6,08%.
Ejemplo 23 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-bencil)-3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (compuesto 37) 
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37 
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El método igual que el Ejemplo 4, usando el compuesto del Ejemplo 22 (38 mg), proporcionó N,N-dietil-4-[(N-bencil)-3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida (46 mg, 98%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,25 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 2,38 (4H, m, piperidina CH-), 2,48 (4H, br, piperidina CH-), 3,27 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,52 (2H, s, Ph CH_{2}N), 3,53 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,75 (3H, s, OCH_{3}), 6,65 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
Su sal de HCl: p.f. 100-110ºC (CH_{2}Cl_{2});
IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot HCl \cdot 0,40CH_{2}Cl_{2}: C, 69,96%; H, 7,07%; N, 5,20%;
Encontrado: C, 69,94%; H, 7,06%; N, 5,15%.
Ejemplo 24 Preparación de N,N-Dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-fluorofenilhidroxi-metil]-benzamida (compuesto 38)
38
El método igual que para el Ejemplo 19, usando 3-bromofluorobenceno, proporcionó el compuesto del título (257 mg, 27%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,15 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19-1,29 (4H, m, piperidina CH-), 1,35 (9H, s, CH_{3}C), 2,39 (1H, m, piperidina CH-), 2,59 (2H, br, piperidina CH-), 3,17 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 4,02 (2H, br, piperidina CH-), 6,80 (1H, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Ejemplo 25 Preparación de N,N-Dietil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 39)
39
El método igual al del Ejemplo 20, usando el compuesto del Ejemplo 24 (165 mg), proporcionó N,N-Dietil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (108 mg, 87%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4H, m, piperidina CH-), 2,84 (4H, br, piperidina CH-), 3,23 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,47 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 6,74 (1H, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, m, ArH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 70ºC (Desc.);
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm^{-1};
Análisis calculado para C_{23}H_{27}N_{2}OF \cdot HCl \cdot 0,25 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,50 H_{2}O: C, 61,89%; H, 7,04%; N, 6,21%; Encontrado: C, 61,97%; H, 6,95%; N, 6,22%.
E) Esquema sintético para la preparación del compuesto del Ejemplo 26
El compuesto del Ejemplo 26 se preparó siguiendo el procedimiento como se muestra en el Esquema 5 a continuación.
Esquema 5
40
(i) Preparación de 4'-yodo-acetanilida (compuesto 40)
Se añadió anhídrido acético (14,09 g, 138 mmoles) a temperatura ambiente a una disolución de 4-yodoanilina (15 g, 69 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó entonces durante 2 h. El precipitado de color gris formado durante la reacción se filtró, se lavó con éter y se recogió, y la disolución madre se concentró hasta sequedad, y se añadió AcOEt, el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se combinó con el sólido previo como el producto deseado (15,95 g, 88,7%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 2,19 (3H, s, COCH_{3}), 7,2 (1H, s, br, -NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m, Ar).
(ii) Preparación de 4-(4-acetamidobenzoil)-N-t-butoxil-carbonilpiperidina (compuesto 41)
A una disolución de 4'-yodo-acetanilida (11,7 g, 45 mmoles) en THF seco (200 ml) se añadió NaH (1,62 g, 67,5 mmoles) a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos mientras que la temperatura se elevaba hasta la temperatura ambiente, seguido de la adición lenta de N-BuLi (1,6 M en heptano, 54 mmoles) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y después se añadió gota a gota N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (6,15 g, 30 mmoles) en THF (10 ml), vía una jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl (ac.) saturado, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto bruto, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH-CH_{2}Cl_{2} (0:100 \sim 5:95) para proporcionar el producto deseado (9,02 g, 87%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s (CH_{3})_{3}), 1,6-1,8 (4H, m, piperidina), 2,21 (3H, s, COCH_{3}), 2,9 (2H, m, piperidina), 3,37 (1H, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperidina), 7,64 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar).
(iii) Preparación de 4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxil-carbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida (compuesto 42)
Método como se describe para la preparación del compuesto 4 pero sustituyendo 1-bromonaftaleno por 3-fluoro-1-yodobenceno para dar el compuesto del título (93%).
RMN ^{1}H: (DMSO-D_{6}) \delta: 1,2-1,3 (4H, m, piperidina), 1,37 (9H, s, (CH_{3})_{3}), 2,0 (3H, s, COCH_{3}), 2,65 (3H, br, piperidina), 3,95 (2H, m, piperidina), 6,98 (1H, m, Ar), 7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s, OC-NH).
(iv) Preparación de N-metil-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida (com-puesto 43)
A una disolución de NaOH (ac.) 2M (10 ml) se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,35 g, 3,97 mmoles), seguido de la adición de 4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida (825 mg, 1,86 mmoles) y yoduro de metilo (769 mg, 5,4 mmoles) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se puso entonces a reflujo durante 1 h, y se enfrió hasta r.t. La capa de diclorometano se recogió y se evaporó hasta \sim 1 ml. Se añadió acetato de etilo, y el precipitado se separó por filtración. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar un sólido, el cual se purificó adicionalmente mediante MPLC usando MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95) para dar el compuesto del título puro (770 mg, 93%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta:1,2-1,5 (4H, m, piperidina), 1,42 (9H, s, (CH_{3})_{3}), 1,83 (3H, s, COCH_{3}), 2,52 (1H, m, -CH-C-OH), 2,70 (2H, m, piperidina), 2,86 (1H, s, br, -OH), 3,21 (3H, s, NCH_{3}), 4,15 (2H, s, br, piperidina), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
Ejemplo 26 Preparación de N-metil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)acetanilida (compuesto 44)
Se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) a r.t. a una disolución de N-metil-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida (300 mg, 0,657 mmoles) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 h, y después se condensó. El residuo se disolvió en AcOEt (50 ml). La disolución resultante se lavó con NaOH (ac.) 2 N, con NH_{4}Cl (ac.) y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante MPLC, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH (5:95:1), para proporcionar el producto bruto (176 mg, 79%).
Pf: 235-237ºC (desc.)
IR (Película de NaCl): (sal de HCl) \nu(max.) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381 cm^{-1}.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 1,89 (3H, s, COCH_{3}), 1,95 (1H, s, -NH), 2,32(4H, m, piperazina), 2,92 (4H, m, piperazina), 3,26 (3H, s, N-CH_{3}), 6,81-7,28 (8H, m, Ar).
RMN ^{13}C:(CDCl_{3}) \delta: 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3(m, C-F), 116,5(m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6, 130,9, 133,7, 137,7, 141,2, 142,8, 144,2, 161,3, 163,8, 170,4.
Análisis: (%)
Análisis calculado para: C_{21}H_{23}N_{2}FO\cdotHCl: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47. Encontrado: C, 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
F) Esquema sintético para la preparación del compuesto del Ejemplo 27
El compuesto del Ejemplo 27 se preparó siguiendo el procedimiento como se muestra en el Esquema 6 a continuación.
Esquema 6
41
42
43
44
(i) Preparación de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (compuesto 46)
Se agitó a 0ºC una mezcla de compuesto 45 (50 g, 0,325 moles) y dicarbonato de di-terc-butilo (71 g, 0,325 moles) en 300 ml de diclorometano, mientras se añadía trietilamina (133 g, 1,32 moles) gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 12 h. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se repartió entre agua (400 ml) y éter dietílico (400 ml). La fase acuosa se lavó con una porción adicional de éter dietílico (400 ml). El éter combinado se lavó con agua (400 ml) y con salmuera (400 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente dio el compuesto 46 como un sólido amarillo pálido (55,3 g, 85%):
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 6,1 Hz).
(ii) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metoxicarbonil-benciliden)-piperidin-1-carboxílico (compuesto 49)
Se disolvió 4-(bromometil)benzoato de metilo (compuesto 47) (11,2 g, 49 mmoles) en 25 ml de fosfito de trimetilo, y se puso a reflujo en N_{2} durante 5 h. El exceso de fosfito de trimetilo se eliminó mediante codestilación con tolueno para dar éster metílico del ácido 4-(dimetoxi-fosforilmetil)-benzoico bruto (compuesto 48).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz.
El producto bruto(compuesto 48) se disolvió en THF seco (200 ml) en N_{2}, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7 ml, 1,5 M en hexanos, 49 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la reacción una disolución de compuesto 46 (9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF seco), y se agitó en N_{2} durante 12 h. Se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml). El acetato de etilo combinado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un producto bruto, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-33% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 49 como un sólido blanco (5,64 g, 35%).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87(s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H). \delta_{c-13}(CDCl_{3}) 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8 ppm, \nu_{max}(NaCl) cm^{-1} 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{4}:C 68,86%, H 7,60%, N 4,23%; real: C 69,1%, H 7,69%, N 4,25%.
(iii) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-Bromo-4-[bromo-(4-metoxicarbonil-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 50)
Se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g) a una disolución de compuesto 49 (5,2 g, 16 mmoles) en diclorometano seco (200 ml). Después se añadió gota a gota, a 0ºC, una disolución de bromo (2,9 g, 18 mmoles en 30 ml de DCM), y se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El K_{2}CO_{3} se eliminó por filtración, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (200 ml), y se lavó con agua (200 ml), HCl 0,5 M (200 ml) y con salmuera (200 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el producto bruto que se recristalizó en metanol para dar el compuesto 50 como un sólido blanco (6,07 g, 78%).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H). \delta_{c-13}(400 MHz, CDCl_{3}) 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3 ppm. \nu_{max}(NaCl) cm^{-1} 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Análisis calculado para: C_{19}H_{25}Br_{2}NO_{4}: C 46,6%, H 5,13%, N 2,85%; real: 46,64%, H 5,16%, N 2,89%.
(iv) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metilen]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 51)
Se añadió NaOH 2,0 M (100 ml) a una disolución del compuesto 50 (5,4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) a 40ºC. La reacción se agitó durante 3 h a 40ºC. La sal bruta se aisló por filtración. El sólido se secó toda la noche a vacío. La sal seca se disolvió en 40% de acetonitrilo en agua, y el pH se ajustó hasta 2 usando HCl concentrado. El producto deseado (7) (3,8 g, 87%) se aisló como un polvo blanco mediante filtración.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H). \delta_{c-13} (400 MHz, CDCl_{3}) 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Análisis calculado para: C_{18}H_{22}BrNO_{4}: C 54,56%, H 5,60%, N 3,53%; real: C 54,66%, H 5,68%, N 3,59%.
(v) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-dietilcarbamoil-fenil)-metilen]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 52)
Se añadió cloroformiato de iso-butilo (450 mg, 3,3 mmoles) a una disolución del compuesto 51 (1,0 g, 2,5 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) a -20ºC. Después de 20 minutos a -20ºC, se añadió dietilamina (4 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 h el disolvente se evaporó, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-60% de acetato de etilo en heptanos) para dar el producto (compuesto 52) como agujas blancas (800 mg, 73%).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H). \delta_{c-13}(400 MHz, CDCl_{3}) 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
Análisis calculado para: C_{22}H_{31}BrN_{2}O_{3}: C 58,3%, H 6,92%, N 6,21%; real: C 58,62%, 6,89%, 6,21%.
Ejemplo 27 Preparación de N,N-Dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-trifluorometil-fenil)-metil]-benzamida (compuesto 54, Ar=3-Trifluorometilfenilo) (procedimiento general)
El acoplamiento de Suzuki del compuesto 52 con una variedad de ácidos borónicos, y la desprotección subsiguiente, se realizaron a pequeña escala en paralelo. Las reacciones y las extracciones líquido-líquido se llevaron a cabo en tubos de cultivo de 25 x 150 mm. Más abajo se esquematiza el protocolo para una reacción típica.
A una disolución del compuesto 52 (25 mg, 57 \mumoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 4,3 \mumoles), en xilenos (desgasificados, 0,5 ml), se añadió ácido 3-trifluorofenilborónico (28,5 mg, 150 \mumoles) en etanol (desgasificado, 0,5 ml), seguido de 150 \mul de Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M (300 \mumoles). La reacción se dejó transcurrir a 80ºC durante 1,5 h en Ar. La reacción se diluyó con agua (1 ml) y con éter dietílico (1 ml), y se sometió a remolino. La fase orgánica se aisló y se evaporó para dar un producto bruto (compuesto 9, Ar = 3-trifluorometilfenilo).
El grupo Boc se eliminó tratando el producto bruto con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el TFA se evaporó para dar la sal de TFA bruta. La sal se neutralizó con NH_{4}OH 1 M (1,0 M), y se extrajo en éter dietílico (2 x 1 ml). La fase etérea se acidificó con HCl 4,0 M en dioxano (200 \mul), y la sal de HCl se extrajo en agua (2 x 1 ml). La disolución de la sal acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 1 ml) y se liofilizó para dar el producto (compuesto 54, Ar = 3-trifluorometilfenilo) como un polvo blanco (10 mg, 39%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, *H).
Análisis calculado para: C_{24}H_{28}N_{2}OF_{3}Cl x 1,80 H_{2}O: C, 59,39; H, 6,56; N, 5,77; real: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
Ejemplos 28-52
También se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el mismo procedimiento como se describe para el compuesto 54 del Ejemplo 27, pero sustituyendo el ácido 3-trifluorometilfenilborónico por los ácidos borónicos respectivos.
Ejemplo 28 N,N-Dietil-4-(3-nitrofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 55)
Se usó ácido 3-nitrofenilborónico.
45
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H).
Ejemplo 29 N,N-Dietil-4-(4-toluil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 56)
Se usó ácido p-toluilborónico.
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46 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95-7,28 (m, 8H).
Ejemplo 30 N,N-Dietil-4-(4-formilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 57)
Se usó ácido 4-formilfenilborónico.
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47 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 31 N,N-Dietil-4-(3-cloro-4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 58)
Se usó ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico.
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48 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H)
Ejemplo 32 N,N-Dietil-4-(4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 59)
Se usó ácido 4-fluorofenilborónico.
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49 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo 33 N,N-Dietil-4-(2-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 60)
Se usó ácido 2-fluorofenilborónico.
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50 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83(m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
Ejemplo 34 N,N-Dietil-4-(2,4-diclorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 61)
Se usó ácido 2,4-diclorofenilborónico.
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51 
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RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H).
\newpage
Ejemplo 35 N,N-Dietil-4-(3,5-diclorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 62)
Se usó ácido 3,5-diclorofenilborónico.
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52 
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RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H).
Ejemplo 36 N,N-Dietil-4-(3-acetilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 63)
Se usó ácido 3-acetilfenilborónico.
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53 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 37 N,N-Dietil-4-(3,5-trifluorometilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 64)
Se usó ácido 3,5-trifluorometilfenilborónico.
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
Ejemplo 38 N,N-Dietil-4-(3-tiofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 65)
Se usó ácido 3-tiofenilborónico.
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55 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 39 N,N-Dietil-4-(2-tiofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 66)
Se usó ácido 2-tiofenilborónico.
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 40 N,N-Dietil-4-(4-metiltiofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 67)
Se usó ácido 4-metiltiofenilborónico.
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57 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo 41 N,N-Dietil-4-(3-aminofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 68)
Se usó ácido 3-aminofenilborónico.
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58 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 42 N,N-Dietil-4-(4-trifluorometilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 69)
Se usó ácido 4-trifluorometilfenilborónico.
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59 
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RMN ^{1}H (DMSO) (Sal de HCl) \delta 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).
\newpage
Ejemplo 43 N,N-Dietil-4-(4-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 70)
Se usó ácido 4-metoxifenilborónico.
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60 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 44 N,N-Dietil-4-(3,4-diclorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 71)
Se usó ácido 3,4-diclorofenilborónico.
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61 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
\newpage
Ejemplo 45 N,N-Dietil-4-(2-trifluorometilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 72)
Se usó ácido 2-trifluorometilfenilborónico.
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62 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H).
Ejemplo 46 N,N-Dietil-4-(3-toluil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 73)
Se usó ácido m-tolilborónico.
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63 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
\newpage
Ejemplo 47 N,N-Dietil-4-(2-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 74)
Se usó ácido 2-metoxifenilborónico.
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64 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
Ejemplo 48 N,N-Dietil-4-(3-formilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 75)
Se usó ácido 3-formilfenilborónico.
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65 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 49 N,N-Dietil-4-(2-naftil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 76)
Se usó ácido 2-naftilborónico.
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66 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
Ejemplo 50 N,N-Dietil-4-(2-formilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 77)
Se usó ácido 2-formilfenilborónico.
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67 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 51 N,N-Dietil-4-(4-acetilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 78)
Se usó ácido 4-acetilfenilborónico.
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68 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 52 N,N-Dietil-4-(3-trifluorometilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 79)
Se usó ácido 3-trifluorometilfenilborónico.
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69 
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H).
Ejemplo 53 Preparación de N,N-Dietil-4-([1-(2,6-Diamino-hexanoil)-piperidin-4-iliden]-fenilmetil)-benzamida (compuesto 80)
70
Se disolvió L-Boc-Lisina(Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) en nitrógeno a -15ºC. Se añadió N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,0 mmol), y después cloroformiato de isobutilo (0,13 ml, 1 mmol). Después de agitar 10 minutos, se añadió N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 6) (0,35 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), y se dejó que la temperatura se elevara hasta 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó sobre gel de sílice. La MPLC sobre gel de sílice (0 a 100% de acetato de etilo en heptano) dio 0,4 g.
El producto (0,40 g, 0,56 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) durante 30 minutos, y después los volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en ácido acético (25 ml), y se sometió a hidrogenolisis 1,5 h con hidrógeno (1 atmósfera, 101,3 kPa) sobre paladio en carbón (10%, 0,10 g). Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna corta de fase inversa (RP-18), eluyendo con 0 a 30% de acetonitrilo en agua. La amina libre se extrajo con 5% de carbonato de potasio en cloruro de metileno para dar 123 mg, y después se trató con dos equivalentes de ácido clorhídrico en metanol/agua. La liofilización dio la sal de dihidrocloruro.
RMN ^{1}H: (amina libre, CD_{3}OD): \delta = 1,0-1,7(m, 16H, amida-Me, piperidina-H, lisina-H), 2,3-2,7 y 3,0-4,5 (m, 11H, amida-H, piperidina-H, lisina-H),4,8 (s, 4H, 2 NH_{2}), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H). C_{29}H_{40}N_{4}O_{2} x 2,4 H_{2}O x 2 HCl, requiere: C: 58,76, H: 7,96, N: 9,43. Encontrado C: 58,70, H: 7,51, N: 9,33.
Ejemplo 54 Preparación de éster fosfono-oximetílico del ácido 4-[(4-dietilcarbamoil-fenil)-fenil-metilen]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto 81) 
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71 
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Se disolvió N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 6) (0,62 g, 1,8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió 1,8-bisdiaminonaftaleno (0,42 g, 2,0 mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota cloroformiato de clorometilo (0,25 g, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). Después de 2 h a 25ºC, se añadió una porción adicional del 1,8-bisdiaminonaftaleno inicial (0,21 g, 1,0 mmol), y después cloroformiato de clorometilo (0,12 g, 1,0 mmol). Después de un total de 4 horas, la disolución se lavó con HCl 1M, con salmuera y se secó (MgSO_{4}), y la evaporación dio 0,62 g. El residuo se disolvió en tolueno (25 ml), se añadió dibencilfosfato de plata (0,81 g, 2,1 mmoles), y la mezcla se calentó 3 h a 80ºC. La disolución se filtró, después se lavó con disolución de carbonato potásico al 5%, con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó. La MPLC sobre gel de sílice (0 a 100% de acetato de etilo en heptano) dio 0,66 g (0,96 mmoles, 54%).
El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se sometió a hidrogenolisis (1 atm de hidrógeno, 101,3 kPa) con paladio sobre carbón (10%, 0,3 g), durante 2 h. Después de la filtración y de la evaporación del disolvente, el producto se trató con dos equivalentes de hidróxido sódico en metanol/agua. La liofilización dio la sal disódica del producto como un sólido blanco.
RMN ^{1}H: (D_{2}O): \delta = 1,03, 1,20 (2m, 6H, amida-Me), 2,34 (m, 4H, piperidina-H), 3,19-3,61 (m, 8H, amida-CH_{2}, piperidina-H), 5,44 (d, J = 13 Hz, 2H, OCH_{2}O), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
Los compuestos 80 y 81, respectivamente, son profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula general (I).
G) Esquema sintético para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 55-57
Los compuestos de los Ejemplos 55, 56 y 57 se prepararon siguiendo el procedimiento del Esquema 7 a continuación.
Esquema 7
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72
(i) Preparación de 4-{bromo-[4-(morfolinocarbonil)fenil]-metilen}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (compuesto 82)
Se añadió cloruro de oxalilo (0,38 ml, 2,0 M, 0,75 mmoles) gota a gota, a temperatura ambiente, a una disolución del compuesto 51, preparado según el esquema 6, (0,25 g, 0,625 mmoles), y trietilamina recientemente destilada (0,5 ml) en diclorometano (12 ml). La disolución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y el disolvente y el exceso de reactivos se eliminaron a vacío para dar el cloruro de ácido como un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió morfolina (56 mg, 0,65 mmoles) a una disolución del cloruro de ácido (0,65 mmoles) y trietilamina (0,5 ml) en diclorometano (5 ml). La reacción se dejó transcurrir durante una hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó después a vacío. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). El agua se lavó con acetato de etilo, y el acetato de etilo combinado se lavó con NaOH 2 M (2 x 25 ml), con HCl 2 M (2 x 25 ml), con salmuera (1 x 25 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para dar el producto (compuesto 82) (294 mg, 97% de rendimiento).
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
(ii) Preparación de 4-{bromo[4-(piperidino-carbonil)-fenil]metilen}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (compuesto 83)
Mismo procedimiento como se describe para la Preparación del compuesto 82, pero usando piperidina en lugar de morfolina. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(iii) Preparación de 4-{bromo[4-(tetrahidro-1H-1-pirrolil-carbonil)fenil]metilen}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (compuesto 84)
Mismo procedimiento como se describe para la Preparación del compuesto 82, pero usando pirrolidina en lugar de morfolina. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 55 Preparación de 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-morfolin-4-il-metanona (compuesto 85)
A una disolución del compuesto 82 (37 mg, 0,082 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 0,0043 mmoles), en xilenos (desgasificados, 0,5 ml), se añadió ácido 3-fluorofenilborónico (25 mg, 0,18 mmoles) en etanol (desgasificado, 0,5 ml), seguido de 150 \mul de Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M (300 \mumoles). La reacción se dejó transcurrir a 80ºC durante 2 h en argón. La reacción se diluyó con agua (1 ml) y con éter dietílico (1 ml), y se sometió a remolino. La fase orgánica se aisló y se evaporó para dar un producto bruto que se usó sin purificación adicional.
El grupo Boc se eliminó tratando el producto bruto con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el TFA se evaporó para dar la sal de TFA bruta. La sal se neutralizó con NH_{4}OH 1 M (1,0 M), y se extrajo en éter dietílico (2 x 1 ml). La fase etérea se acidificó con HCl 4,0 M en dioxano (200 \mul), y la sal de HCl se extrajo en agua (2 x 1 ml). La disolución de sal acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 1 ml) y se liofilizó para producir el producto como un polvo blanco.
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejemplo 56 Preparación de 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-piperidin-1-il-metanona (compuesto 86)
Mismo procedimiento como se describe para la Preparación del compuesto 85, pero usando el compuesto 83 como material de partida. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo 57 Preparación de 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-pirolidin-1-il-metanona (compuesto 87)
Mismo procedimiento como se describe para la Preparación del compuesto 85, pero usando el compuesto 84 como material de partida.
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
H) Esquema sintético para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 58-68
Los compuestos de los Ejemplos 58-68 se prepararon siguiendo el procedimiento del Esquema 8 (a)-(c) a continuación.
Esquema 8 (a)
73 
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Esquema 8 (b)
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74 
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Esquema 8 (c)
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(i) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-etoxicarbonilamino-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 88)
A una mezcla del compuesto 51, preparado según el Esquema 6, (0,25 g, 0,625 mmoles) en tolueno (5 ml), se añadió difenilfosforilazida (0,192 g, 0,70 mmoles) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmoles). Después de agitar la mezcla en argón a 95ºC durante dos horas, se añadió un exceso de etanol anhidro (2 ml) y trietilamina (0,1 ml), y la disolución se agitó a 95ºC durante 5 horas adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y éter dietílico. El éter se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó a vacío para dar el producto (compuesto 88) como una espuma bronceada (300 mg, 99% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(ii) Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-[(4-etoxicarbonilaminofenil)-(3-fluorofenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 92)
El acoplamiento de Suzuki de los cuatro bromuros de vinilo (compuestos 88-91) con ácido 3-fluorofenilborónico se realizó en paralelo. Las reacciones y las extracciones líquido-líquido se llevaron a cabo en tubos de cultivo de 25 mm x 150 mm. A continuación se esquematiza el protocolo para una reacción típica.
A una disolución del compuesto 88 (0,30 g, 0,625 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 mg), en tolueno (desgasificado, 5 ml), se añadió ácido 3-fluorofenilborónico (0,182 g, 1,3 mmoles) en etanol (desgasificado, 5 ml), seguido de 0,75 ml de Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M (1,5 mmoles). La reacción se dejó transcurrir a 80ºC 3 h en argón. La reacción se diluyó con agua y con éter dietílico, y se sometió a remolino. La fase orgánica se aisló y se evaporó para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto (compuesto 92) como un polvo blanco (0,166 g, 58% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33 (m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo 58 Preparación del éster etílico del ácido 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-carbámico (compuesto 96)
La eliminación del grupo protector Boc se realizó a pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100 mm). A continuación se describe un procedimiento típico.
El grupo BOC se eliminó calentando el compuesto 92 (50 mg, 0,11 mmoles) con HCl en dioxano (4,0 M, 2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente y el HCl se eliminaron a vacío para producir el producto, compuesto 96, como un polvo blanco después de la liofilización (40 mg, 99% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo 59 Preparación del éster etílico del ácido 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-metil carbámico (compuesto 100)
La alquilación del nitrógeno de la amida se realizó a pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100 mm). A continuación se esquematiza un procedimiento típico.
A una disolución del compuesto 92 (50 mg, 0,11 mmoles) en diclorometano (1,5 ml) se añadió yoduro de metilo (31 mg, 0,22 mmoles), hidróxido sódico acuoso (1,0 ml, 2 M) y sulfato de tetrabutilamonio (44 mg, 0,13 mmoles). La disolución se puso a reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el diclorometano se separó y se evaporó. Se añadió éter al residuo, y el yoduro de tetrabutilamonio blanco se eliminó por filtración. El éter se eliminó a vacío para dar el producto bruto, compuesto 100, como un aceite claro. El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento con HCl en dioxano, como se describe anteriormente, para dar el producto como un polvo blanco después de la liofilización (17 mg, 42% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,19-7,23 (m, 1H).
Ejemplo 60 Preparación del éster etílico del ácido 4-[(1-bencil-piperidin-4-il)-(3-fluorofenil)-metil]-fenil-carbámico (compuesto 116)
La bencilación del compuesto 100 se realizó a pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100 mm). A continuación se esquematiza un procedimiento típico.
La forma de base libre del compuesto 100 se obtuvo mediante adición de hidróxido amónico (1 M, 0,5 ml) a una disolución acuosa de compuesto 100 (0,046 mmoles), y se extrajo en éter. El éter se eliminó a vacío para dar un aceite que se disolvió en diclorometano y se trató con bromuro de bencilo (0,14 ml de 0,5 M en diclorometano) y trietilamina (0,05 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El producto se disolvió en agua/acetonitrilo/HCl (2:1:0,5 M), y se liofilizó para dar el producto, compuesto 108, como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 7H).
Ejemplos 61-68
Los siguientes compuestos también se obtuvieron siguiendo las rutas de síntesis descritas en los Esquemas 8 (a)-(c).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
77
78
79
El mejor modo para llevar a cabo la invención, conocido hasta el presente, es usar los compuestos de los Ejemplos 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 y 109.
Composiciones Farmacéuticas
Los nuevos compuestos según la presente invención se pueden administrar oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones.
Una vía preferida de administración es la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente, y de otros factores normalmente considerados por el médico, cuando se determina el régimen individual y la cantidad de dosificación más apropiada para un paciente particular.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes del comprimido; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla en las proporciones adecuadas con el vehículo, que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en forma de supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente se dispersa en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similar.
Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros y citratos.
El término composición pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de este modo está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos.
Como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la administración oral, se pueden usar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral, se pueden mencionar agua estéril o disoluciones de agua con propilenglicol de los compuestos activos. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente activo, finamente dividido, en agua junto con un material viscoso, tal como gomas naturales y sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Evaluación biológica A) Modelo in vitro Cultivo Celular
Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Preparación de las Membranas
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (max) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambos giros se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (max) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0), y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml), en hielo seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado con SDS.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul (para \mug de proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando apropiado (véase la Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB en presencia de diversos péptidos de ensayo se expresó como porcentaje de SB de control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Experimentos de saturación del receptor
Los valores K_{\delta} del radioligando se determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{max} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
B) Modelo biológico (modelo in vivo) Adyuvante Completo de Freund (FCA), y mecanoalodinia inducida por pinzamiento del nervio ciático en ratas Animales
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Canadá) que pesan 175-200 g en el momento de la cirugía. Se alojaron en grupos de tres en habitaciones mantenidas termostáticamente a 20ºC con un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h, y con acceso libre a comida y agua. Después de la llegada, se dejó que los animales se aclimataran durante al menos 2 días antes de la cirugía. Los experimentos fueron aprobados por el comité ético apropiado para estudios de animales.
Procedimiento experimental Adyuvante Completo de Freund
Las ratas se anestesiaron primeramente en una cámara de Halotano, después de lo cual se les inyectó s.c. 10 \mul de FCA en la región dorsal de la pata izquierda, entre el segundo y tercer dígito externo. Entonces se dejó que los animales se recuperaran de la anestesia bajo observación en su jaula.
Pinzamiento del nervio ciático
Los animales se prepararon según el método descrito por Mosconi y Kruger (1996). Las ratas se anestesiaron con una mezcla de Ketamina/Xilacina i.p. (2 ml/kg), y se colocaron sobre su lado derecho y se realizó una incisión sobre y a lo largo del eje de la cara externa del fémur izquierdo. Los músculos del cuádriceps superior se separaron para revelar el nervio ciático sobre el que se colocó alrededor un brazalete de plástico (tubería de PE-60, 2 mm de largo). La herida se cerró entonces en dos capas con suturas de cera y vicrilo 3-0.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cabellos de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting III, USA). El pelo de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta,con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada del pelo también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA, y en el día 7 tras la operación para el grupo de pinzamiento del nervio ciático. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como descendentes. En ausencia de respuesta de retirada de la pata al pelo inicialmente seleccionado, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se cruzó primeramente el umbral. En los casos en los que los umbrales cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral g del 50% = 10 ^{(Xf \ + \ k\delta)}/10.000
en la que Xf = valor del último pelo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE se usó la siguiente ecuación:
% MPE =\frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x 100
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente, intraperitonealmente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Definiciones
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
Ac = acetilo
Ar = arilo
t-BOC = terc-butoxicarbonilo
t-Bu = butilo terciario
Et = etilo
iPr = isopropilo
Me = metilo
Ph = fenilo
Pr = propilo
r.t. = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMEDA = N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina

Claims (22)

1. Un compuesto de la fórmula general (I)
80
en la que:
R^{1} se selecciona de:
hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado o lineal, alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), (alquilcicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que el alquilo es un alquilo (C_{1}-C_{2}) y el cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
alquil (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}); o alquil (C_{1}-C_{2})-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
81
en los que el arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5}, -(CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y -(CH_{2})_{p}OR^{5}; R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
A se selecciona de
82
83
y
84
en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} seleccionados de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
Q es hidroarilo (C_{5}-C_{6}) o un grupo heterohidroaromático que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; cicloalquilo (C_{5-}C_{6}), o heterocicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de uno cualquiera de C, N, O y S; y en las que cada Q puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente Z^{1} y Z^{2} como se define anteriormente;
B es un resto aromático, heteroaromático, hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido, que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}COR^{5}, -(CH_{2})_{t}COOR^{5}, -OR^{5}, -(CH_{2})_{t}SOR^{5}, -(CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})tSO_{2}NR^{5}R^{4},
en los que
p es 0, 1, ó 2; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; alquenilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; -(alquil (C_{1}-C_{2}))-(arilo (C_{6-}C_{10})); o -(alquil (C_{1}-C_{2}))heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
85
y
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno e independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6});
así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), e hidratos e isoformas de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que
A se selecciona de
86
87
y
88
en las que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno e independientemente como se definen en la reivindicación 1, y en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido en cualquier posición del anillo fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}
SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
Q se selecciona de morfolina, piperidina y pirrolidina;
R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{5}), (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); y heteroarilo que tiene 5 a 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y en los que el arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{p}
CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})_{p}
SO_{2}NR^{5};
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}COR^{5}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5};
en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
R^{2} y R^{3} son cada uno e independientemente hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 2, en el que
A es
89
en la que R^{8} y R^{9} son ambos etilo, y en la que el anillo fenílico puede estar opcional e independientemente sustituido en cualquier posición del anillo fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan de hidrógeno, CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}
SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
\newpage
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-arilo, o CH_{2}-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{q}COR^{5}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5}, en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, compuesto el cual es cualquiera de:
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en los que R es morfolino, piperidina o pirrolidina;
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121
y
122
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de
123
y
124
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de sus sales de hidrocloruro, sulfato, tartrato o citrato.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en terapia.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que la terapia es el manejo del dolor.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que la terapia está dirigida a trastornos gastrointestinales.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que la terapia está dirigida a lesiones de la médula espinal.
11. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que la terapia está dirigida a trastornos del sistema nervioso simpático.
12. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.
13. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
14. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque está marcado con isótopos radiactivos.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1 marcado con isótopos radioactivos.
17. Un agente de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, mediante el cual
a)
se hace reaccionar una cetona de la fórmula (1)
125
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, con un reactivo organometálico de la fórmula (j) o (k)
126
en las que A y B se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y M es un grupo metálico; y en el que la reacción se realiza opcionalmente en presencia de un disolvente, dando un compuesto de la fórmula (h)
127 
\newpage
en la que A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y en la que R^{1} también puede ser terc-butoxicarbonilo;
b)
el compuesto de la fórmula (h) se deshidrata, dando un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
20. Un compuesto de la fórmula
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128 
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en la que A, B, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1.
21. Un compuesto de la fórmula (h) según la etapa a) de la reivindicación 19, en el que A es
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129 
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en la que R^{8} y R^{9} son ambos un grupo etilo, y Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la reivindicación 1.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, compuesto el cual es cualquiera de
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130
131
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y
134
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