ES2241146T3 - 4-aminopirrol(3,2-d)pirimidinas como antagonistas del receptor del neuropeptido y. - Google Patents
4-aminopirrol(3,2-d)pirimidinas como antagonistas del receptor del neuropeptido y.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) eficaces en el tratamiento de estados asociados a una presencia excesiva del neuropéptido Y.
Description
4-aminopirrol(3,2-d)pirimidinas
como antagonistas del receptor del neuropéptido Y.
Esta invención se refiere al uso de ciertos
derivados de
4-aminopirrol(3,2-d)pirimidina
sustituidos que se unen de forma selectiva a receptores de
Neuropéptidos de mamíferos. Se refiere además al uso de tales
compuestos y composiciones en el tratamiento de trastornos
relacionados con un exceso de neuropéptido Y, tales como trastornos
de la alimentación y ciertas enfermedades cardiovasculares.
El neuropéptido Y, un péptido aislado por primera
vez en 1982, está ampliamente distribuido en las neuronas centrales
y periféricas y es el responsable de una multitud de efectos
biológicos en el cerebro y periferia. Diversos estudios en animales
han demostrado que la activación de los receptores del neuropéptido
Y está relacionada con la vasoconstricción, Wahlestedt et
al., Regul. Peptides., 13:307-318
(1986), McCauley and Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
261: 863-868 (1992) y Grundemar et
al. Br. J. Pharmacol. 105:45-50
(1992); y con la estimulación del comportamiento referente al
consumo, Flood y Morley, Peptides, 10:963-966
(1989), Leibowitz y Alexander, Peptides,
12:1251-1260 (1991) y Stanley et al.
Peptides, 13:581-587 (1992).
Grundemar y Hakanson. TiPS, mayo de 1994
[vol 15], 153 - 159, concluyen que, en animales, el neuropéptido Y
es un estímulo potente de la ingestión de alimentos, y un inductor
de la vasoconstricción que conduce a hipertensión. Definen además
que bajos niveles del neuropéptido Y (NPY) están asociados con una
pérdida del apetito. Estos informes indican claramente que los
compuestos que inhiben la actividad de esta proteína reducirán la
hipertensión y el apetito en animales.
El documento EP0759441 y el documento U.S.
5.576.337 informan que los trastornos fisiológicos relacionados con
el neuropéptido Y incluyen:
trastornos o enfermedades del corazón, vasos
sanguíneos o del sistema renal, tales como angiospasmos,
insuficiencia cardíaca, choque, hipertrofia cardíaca, aumento de la
tensión arterial, angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca
súbita, arritmia, enfermedad vascular periférica y afecciones
renales anómalas tal como un flujo de líquidos deficiente,
transporte de masa anómalo o insuficiencia renal;
trastornos relacionados con una mayor actividad
del nervio simpático, por ejemplo, durante o después de cirugía de
las arterias coronarias y operaciones y cirugía en el tracto
gastrointestinal;
enfermedades cerebrales y enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central, tales como infarto
cerebral, neurodegeneración, epilepsia, accidente cerebrovascular y
afecciones relacionadas con el accidente cerebrovascular,
angiospasmo cerebral y hemorragia, depresión, ansiedad,
esquizofrenia y demencia;
afecciones relacionadas con el dolor o la
nocicepción;
enfermedades relacionadas con motilidad
gastrointestinal y secreción anómalas, tales como formas diferentes
de íleo, incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn;
trastornos por la ingestión anómala de bebidas y
alimentos, tales como anorexia y trastornos metabólicos;
enfermedades relacionadas con la disfunción sexual y trastornos
reproductores; afecciones o trastornos asociadas con
inflamación;
enfermedades respiratorias, tales como asma y
afecciones relacionadas con el asma y broncoconstricción; y
enfermedades relacionadas con una liberación anómala de hormonas
como hormona luteinizante, hormona del crecimiento, insulina y
prolactina.
El documento WO 96/14307 describe derivados de
bencilamina sustituidos que se unen selectivamente a los receptores
del neuropéptido Y1 humano.
En Pharm. Chem. J. 22, 185 (1988);
8, 14 (1974); y 7, 19 (1973) se describe la síntesis
de ciertas
4-aminopirrol(3,2-d)piridinas.
Se describió que estos compuestos poseen actividad antibacteriana y
antitumoral.
Esta invención proporciona un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por:
(S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
(RS)-2-metil-6-fenil-4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-1-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
1-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-decahidro-quinolina;
1'-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1,4']bipiperidinilo;
(R)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
(S)-2-metil-6-fenil-4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
y
(R)-dimetil-[1-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amina.
En otro aspecto, esta invención proporciona el
uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente para la
fabricación de un medicamento para aliviar una afección patológica o
trastorno fisiológico en un sujeto mamífero caracterizado por o
asociado a un exceso de neuropéptido Y.
Los compuestos de esta invención son básicos por
naturaleza y pueden formar una amplia variedad de sales con diversos
ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para
preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucaronato,
sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Los compuestos que interaccionan con los
receptores de NPY e inhiben la actividad del neuropéptido Y en
dichos receptores son útiles en el tratamiento de numerosos
trastornos asociados al neuropéptido Y. Por tanto, esta invención
proporciona el uso de compuestos de la invención, que se unen de
forma selectiva a los receptores del neuropéptido Y, para la
fabricación de un medicamento para tratar:
trastornos de la alimentación tales como obesidad
y bulimia así como trastornos o enfermedades del corazón, vasos
sanguíneos o del sistema renal, como angiospasmos, insuficiencia
cardíaca, choque, hipertrofia cardíaca, aumento de la tensión
arterial, angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita,
arritmia, enfermedad vascular periférica y afecciones renales
anómalos tales como un flujo de líquidos deficiente, transporte de
masa anómalo o
\hbox{insuficiencia renal;}
afecciones relacionadas con una mayor actividad
del nervio simpático, por ejemplo, durante o después de cirugía de
las arterias coronarias y operaciones y cirugía en el tracto
gastrointestinal;
enfermedades cerebrales y enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central, como infarto cerebral,
neurodegeneración, epilepsia, accidente cerebrovascular y afecciones
relacionadas con el accidente cerebrovascular, angiospasmo cerebral
y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;
afecciones relacionadas con el dolor o la
nocicepción;
enfermedades relacionadas con motilidad
gastrointestinal y secreción anómalas, tales como formas diferentes
de íleo, incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn;
trastornos por la ingestión anómala de bebidas y
alimentos, como anorexia y trastornos metabólicos; enfermedades
relacionadas con la disfunción sexual y trastornos reproductores;
trastornos o afecciones asociadas con inflamación;
enfermedades respiratorias, tales como asma y
afecciones relacionadas con el asma y broncoconstricción; y
enfermedades relacionadas con una liberación anómala de hormonas
como hormona luteinizante, hormona del crecimiento, insulina y
prolactina.
Esta invención se refiere además a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además a composiciones
útiles para tratar obesidad y afecciones relacionadas que comprenden
cantidades eficaces de un compuesto de esta invención y un agente
\beta_{3}-adrenérgico o un agente
tiromimético.
Un agente
\beta_{3}-adrenérgico preferido es el ácido
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)
fenil)-acético y sus sales y profármacos.
Los compuestos de la invención se preparan por
procedimientos que son conocidos en la bibliografía química. Los
compuestos se pueden preparar por los procedimientos generales de
Sokolova, et al., Pharm. Chem. J., 8, 14
(1974) e ibid, 7, 19 (1973) o Modnikova, et
al., Pharm. Chem. J., 22, 185 (1988). Las referencias
anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva como
referencia.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
por la siguiente secuencia de reacción.
Los compuestos (a) y (b) también se pueden
preparar por los procedimientos descritos en Chem. Pharm.
Bull. (Tokio) 12, 1024 (1964) y J. Am. Chem.
Soc., 74, 4897 (1952) u otros procedimientos de síntesis
convencionales. El químico medio experto en la técnica reconocerá
que pueden ser necesarios cambios en las condiciones de reacción
cuando estén presentes grupos R diferentes. Por ejemplo, pueden ser
necesarios grupos protectores cuando uno de los grupos R contenga un
grupo funcional adicional. El compuesto (c) se prepara
convenientemente a partir del compuesto (b) con un agente de
cloración como oxicloruro de fósforo.
La utilidad farmacológica de los compuestos de
esta invención se indica por el siguiente ensayo de la actividad del
receptor NPY1 humano.
El procedimiento usado es similar al que se
describe por Gordon et al. (J. Neurochem.
55:506-513, 1990). Se adquirieron células
SK-N-MC de la ATCC (Rockville, MD).
Las células se mantuvieron a 37ºC y 5% de CO_{2} en medio esencial
modificado de Dulbecco (DMEM) con L-glutamina y 110
mg/l de piruvato sódico, que se suplementó con suero bovino fetal al
10% y HEPES 25 mM (pH 7,3). El ensayo de unión se realizó en placas
de 24 pocillos (Falcon) cuando las células fueron confluentes. Con
cuidado de no alterar las células sobre el fondo de los pocillos, se
aspiraron los medios y se añadieron a cada pocillo 0,5 ml de
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) con calcio
y magnesio. Se aspiró la DPBS y se añadió una alícuota adicional de
DPBS y aspiró. Para iniciar el ensayo, se añadió a cada pocillo
tampón de unión constituido por DMEM exento de suero que contenía
albúmina sérica bovina al 0,5%, bacitracina al 0,1% y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,1 mM. Se realizó una incubación previa de las
células y el tampón de unión durante 30 minutos a temperatura
ambiente, momento en el cual se añadieron la dilución de fármaco y
[^{125}I]PYY (NEN-DuPont:
50.000-75.000 cpm, aproximadamente 50 pM)
proporcionando un volumen final de 250 \mul. La unión no
específica se definió con NPY 1 mM (porcino o humano, Bachem
California). Después de una incubación de 3 horas a temperatura
ambiente, se colocaron las placas en hielo y se aspiraron los
pocillos. Las células se lavaron 4 a 6 veces con 0,5 ml de DPBS
enfriada en hielo. Se añadió entonces una solución diluida de Triton
X-100 (1%) a cada pocillo. Después de
aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, se traspasó una
alícuota de cada pocillo a un tubo de ensayo de 12 x 75 mm, y se
cuantificó la cantidad de [^{125}I] en un contador gamma con una
eficacia del 80 al 85% (Genesys 5000, Laboratory Technologies). Se
calcularon los valores de CI_{50} con un programa de ajuste de
curvas no lineal RS/1 (BBN Software Products Corp. Cambridge,
MA).
Se recogen a las 48 horas células Sf9 infectadas
con baculovirus que expresan el subtipo H17 humano recombinante de
receptores NPY. En el momento de la recogida, se resuspenden los
sedimentos celulares en tampón de lisis (Tris-HCl 20
mM, pH 7,4, EDTA 5 mM, leupeptina 0,5 \mug/ml, aprotonina 2
\mug/ml y PMSF 200 \muM) y se homogeneiza usando un Polytron
(posición 3, 25 a 30 segundos). Los homogeneizados se centrifugan a
4ºC durante 5 minutos a 200 x g (aproximadamente 1500 rpm) para
sedimentar los núcleos. El sobrenadante se recoge en un tubo nuevo y
se centrifuga a 48.000 x g durante 10 minutos. Los sedimentos se
lavan una vez en tampón de lisis y centrifugan. El sedimento final
se resuspende en PBS y se almacena en alícuotas a -80ºC. Las
membranas purificadas se lavan usando PBS y se resuspenden en tampón
de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, KCl 5 mM, NaCl 120
mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, albúmina sérica bovina (BSA)
al 0,1%). Las membranas (20 \mug/tubo de reacción) se añaden a
tubos de polipropileno que contienen [^{125}I]PYY
(porcino), desplazadores que varían de 10^{-12} M a 10^{-5} M,
y tampón para proporcionar un volumen final de 0,250 ml. Se
determina la unión no específica en presencia de NPY (humano) 1
\muM y constituye un 10% de la unión total. Después de unas 2
horas de incubación a temperatura ambiente, se interrumpe la
reacción por filtración rápida a vacío. Las muestras se filtran
sobre filtros Whatman GF/C previamente empapados (polietilenamina
al 1,0%) y se enjuagan dos veces con 5 ml de tampón de unión frío
sin BSA. Se usa un contador gamma para realizar el recuento de los
filtros con una eficacia del 85%. Los valores CI_{50} se
calcularon con un programa de ajuste de curvas no lineal RS/1 (BBN
Software Products Corp. Cambridge, MA).
Los experimentos se realizaron en oocitos de
Xenopus. Los oocitos se prepararon y mantuvieron usando
protocolos convencionales (Dascal y Lotan, en Methods in
Molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology, eds.
Longstaff & Revest, Humana, Clifton, N.J., 13: 1992). Para los
presentes experimentos, los oocitos se obtuvieron de 6 ranas. Los
oocitos se evaluaron de 2 a 7 días después de una inyección
conjunta de ARNm de GIRKI y del subtipo H17 de
NPY-1 o NPY-5 (25 ng de cada uno, 50
nl de volumen total).
Se llevaron a cabo dos medidas de corrección de
la tensión con electrodos usando un corrector de Warner Instruments
Oocyte OC 725B. Los datos se recogieron en un microordenador
Macintosh y se analizaron usando software Superscope. Los electrodos
de tensión y corriente se retiraron del tubo de vidrio (D.O. 1,5
mM) en una micropipeta extractora Brown/Flaming (Sutter
Instruments, modelo P-87). Los electrodos contenían
KCl 3 M y tuvieron una resistencia de 0,5 - 2 MOhmios. Los oocitos
se lavaron en solución externa normal que contenía; NaCl 90 mM, KCl
1 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM, pH 7,4. Antes
de introducir los agonistas o antagonistas de NPY, se aplicó una
solución con elevada cantidad de K^{+} que contenía; NaCl 1 mM,
KCl 90 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM para
permitir el registro de la corriente de K^{+} rectificada de
entrada. Los fármacos se aplicaron diluidos en el medio de elevada
cantidad de K^{+}.
Se prepararon soluciones madre 100 \muM de NPY,
PP o fragmentos de péptido NPY o fragmentos de péptido PYY en agua y
se congelaron hasta que fueron necesarias.
La tensión de los oocitos se corrigió a -80 mV
con dos electrodos. Los oocitos inicialmente estaban superfusionados
con medio externo normal (aproximadamente un caudal de 4 ml/min).
Antes de aplicar los fármacos, las células se superfusionaron con
solución con elevada cantidad de K^{+} para permitir la
activación de la corriente de K^{+} rectificada de entrada. En los
oocitos coinyectados con receptor NPY y ARNm de GIRK1, los
agonistas de NPY indujeron una corriente de entrada adicional sobre
la corriente en reposo de K^{+} provocada por el medio de alta
cantidad de K^{+}. Debido a las respuestas desensibilizadas a
velocidades lentas pero variables, se administraron aplicaciones de
dosis acumuladas para generar curvas de respuesta a la
concentración. Se aplicaron de dos a cuatro dosis de agonistas a
cada célula. Las respuestas a la dosis de agonistas en cada célula
se normalizaron frente a la respuesta a una concentración máxima de
NPY humano. Las curvas de respuesta a la dosis se ajustaron con una
ecuación logística usando software Kaleidagraph (Abelbeck software,
Reading, PA).
Los compuestos de esta invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (los compuestos activos)
se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por
inhalación o en aerosol, o por vía rectal en formulaciones de dosis
unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término
parenteral, tal como se usa en esta memoria descriptiva, incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraesternales o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos
activos pueden estar presentes asociados con uno o más vehículos y/o
diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y,
si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos activos pueden estar en una
forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos,
trociscos, tabletas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o
granulados dispersables, emulsiones, cápsulas de gelatina duras y
blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a uso oral se pueden
preparar conforme a cualquier procedimiento conocido en la técnica
de fabricación de composiciones farmacéuticas y, tales
composiciones, pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo formado por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los
comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la
fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato
sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; agentes de
granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido
algínico; agentes ligantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma
arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o
pueden estar recubiertos por técnicas conocidas para retardar la
disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y,
proporcionar así una acción sostenida durante un período mayor. Por
ejemplo, puede emplearse un material de retardo como monoestearato
de glicerilo o distearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también pueden
presentarse como cápsulas de gelatina duras, en las que el
ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o
como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente activo
está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete o parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales
activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes
pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo, estearato de poli(óxido de etileno), o
productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol,
o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener
también uno o más conservantes, por ejemplo, etil, o
n-propil p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o
más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden
añadirse agentes edulcorantes, como los descritos anteriormente, y
agentes aromatizantes, para proporcionar preparaciones orales
apetitosas. Estas composiciones pueden conservarse mediante la
adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes
de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya citados
anteriormente. Pueden estar presentes excipientes adicionales, por
ejemplo, edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase
oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o
aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina
líquida o mezclas de los mismos. Agentes de emulsión adecuados
pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga, o goma
tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol,
anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano o productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo, pueden estar presentes también edulcorantes, aromatizantes
y colorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener además un
emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión
acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede
formularse conforme a la técnica conocida usando los agentes
humectantes y de dispersión y los agentes de suspensión adecuados
que se han citado anteriormente. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por
ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se
encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico
isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles,
no volátiles como disolvente o medio de suspensión. A estos efectos,
puede emplearse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos como el
ácido oleico en preparaciones para inyectables.
Los compuestos activos pueden administrarse
además en forma de supositorios para administración rectal del
fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco
con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas normales, pero líquido a la temperatura del recto y que
por tanto se funda en el recto liberando el fármaco. Tales
materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos activos se pueden administrar
parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del
vehículo y concentración usados puede suspenderse o disolverse en el
vehículo. De forma ventajosa, pueden disolverse en el vehículo
adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes
tamponantes.
Son útiles niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 15 mg de compuesto activo
por kilogramo de peso corporal por día en el tratamiento de los
trastornos anteriormente indicados (aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 7 g por paciente y día). La cantidad de compuesto
activo que se puede combinar con materiales vehículo para producir
una forma de dosificación individual varían dependiendo del huésped
tratado y el modo particular de administración. Las formas de dosis
unitaria contendrán por lo general de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg de compuesto activo.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específico para un paciente particular dependerá de una serie de
factores que incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta,
momento de la administración, ruta de administración y velocidad de
excreción, combinación de fármacos y la intensidad de la enfermedad
particular que se somete a tratamiento.
Esta invención se refiere además a composiciones
útiles para tratar obesidad y trastornos relacionados, que
comprenden cantidades eficaces de un compuesto de esta invención y
un agente \beta_{3}-adrenérgico o un agente
tiromimético.
El ácido
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenil)acético
se describe en la solicitud de patente internacional, número de
publicación WO 96/35671, de cesión común, cuya descripción se
incorpora en esta memoria descriptiva como referencia, como un
agente \beta-adrenérgico. Por consiguiente, el
ácido
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenil)-acético
tiene utilidad en el tratamiento de la obesidad.
Los agentes \beta-adrenérgicos
se han clasificado en los subtipos \beta_{1}, \beta_{2} y
\beta_{3}. Los agonistas de los receptores \beta_{1}
promueven la activación de la adenilciclasa. La activación de los
receptores \beta_{2} induce la relajación del tejido muscular
liso, lo que produce una disminución de la tensión arterial y el
inicio de temblores en el músculo esquelético. La activación de los
receptores \beta_{3} es conocida por estimular la lipolisis,
que es la descomposición de los triglicéridos del tejido adiposo en
glicerol y ácidos grasos. La activación de los receptores
\beta_{3} también estimula la velocidad metabólica, aumentando
de esta forma el gasto energético. Por consiguiente, la activación
de los receptores \beta_{3} promueve la pérdida de masa grasa.
Los compuestos que estimulan los receptores \beta_{3} son por
tanto útiles como agentes antiobesidad.
Se ha descrito que ciertos compuestos
tiromiméticos poseen la capacidad para inducir la pérdida de peso
por mecanismos ajenos a la supresión del apetito, por ejemplo,
mediante la estimulación de la velocidad metabólica periférica del
tejido adiposo. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números
4,451,465, 4,772,631, 4,977,148, 4,999,377 y 5,284,971 describen
compuestos que poseen propiedades termógenas en dosis que provocan
pocos o nulos efectos secundarios, como estimulación cardíaca. Es
bien conocido por los expertos en la técnica que la selectividad
del efecto termógeno es un requisito importante para un agente
terapéutico útil en el tratamiento, por ejemplo, de la obesidad y
trastornos relacionados.
Cuando se trata la obesidad, se obtienen
generalmente resultados satisfactorios cuando la combinación de la
presente invención, es decir, un compuesto de esta invención
combinado con ácido
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi)fenil)acético,
profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo
(denominados en lo sucesivo "ingredientes o compuestos
activos") se administran a animales, incluyendo seres humanos, o
por vía oral o parenteral. Se prefiere la administración por vía
oral, siendo más conveniente y evitando el posible dolor e
irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las
que el sujeto no pueda tragar la medicación, o la absorción después
de la administración oral esté limitada, ya sea por enfermedad u
otra anomalía, es fundamental que el fármaco pueda administrarse
por vía parenteral. Por cualquiera de las rutas, la dosificación del
compuesto de Fórmula I varía en el intervalo de aproximadamente 0,01
a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto/día,
preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30 mg/kg de
peso corporal por día, y, lo más preferible, de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrados en
una o en dosis divididas. La dosificación del compuesto que modifica
el comportamiento de la alimentación varía en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal
por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día,
administrados en una o en dosis divididas.
Como consecuencia de su acción en el tratamiento
de afecciones patológicas, los compuestos de la presente invención
poseen utilidad para tratar animales ungulados como ganado porcino,
bovino, ovino y caprino. Los compuestos activos de la invención se
pueden usar adicionalmente para el tratamiento de mascotas
domésticas, por ejemplo, animales de compañía como perros y gatos.
La administración de un compuesto activo de la invención puede
efectuarse por vía oral o parenteral. Se administra una cantidad de
un compuesto activo de la invención de forma que se reciba una dosis
eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra
oralmente a un animal varía normalmente de 0,01 a 20 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal. Por
conveniencia, la medicación se puede llevar a cabo en el agua de
bebida de forma que la dosis terapéutica del agente se ingiera con
el suministro de agua diaria. El agente puede dosificarse
directamente en el agua de bebida, preferiblemente en forma de un
concentrado líquido soluble en agua (como una solución acuosa de una
sal soluble en agua).
Por conveniencia, el compuesto activo también
puede añadirse directamente en el alimento, como, o en forma de un
suplemento alimenticio del animal, también denominado preparado
concentrado o premezcla. Se emplea más corrientemente un preparado
concentrado o premezcla del agente terapéutico en un vehículo para
la inclusión del agente en el alimento. Vehículos adecuados son
líquidos o sólidos, según se desee, como agua, diferentes harinas
como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de
algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y
harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales
como las empleadas corrientemente en alimentos para aves. Un
vehículo particularmente eficaz es el propio alimento del animal
respectivo; es decir, una pequeña porción de dicho alimento. El
vehículo facilita una distribución uniforme de los materiales
activos en el alimento final con el que se mezcla el concentrado. Es
importante que el compuesto se mezcle de forma homogénea en el
concentrado y, posteriormente, en el alimento. En este sentido, el
agente puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso
adecuado como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de algodón y
similares, o en un disolvente orgánico volátil y mezclarse a
continuación con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de
material activo en el concentrado pueden variar ampliamente dado
que la cantidad de agente en el alimento final puede ajustarse
mezclando la proporción apropiada de concentrado con el alimento
para obtener un nivel deseado de agente terapéutico.
Los concentrados de alta potencia pueden
mezclarse por el fabricante del alimento con un vehículo proteínico
como harina de soja y otras harinas, como las descritas
anteriormente, produciendo suplementos concentrados que son
adecuados para la alimentación directa de animales. En tales casos,
se permite que los animales consuman la dieta usual. Como
alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse
directamente al alimento y producir un alimento acabado
nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente
eficaz de un compuesto conforme a la invención. Las mezclas se
homogeneizan a conciencia por procedimientos convencionales, como en
un mezclador de doble cuerpo, a fin de asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como aliño superficial
para el alimento, ayuda igualmente el asegurar la uniformidad de la
distribución del material activo en toda la superficie superior del
alimento aliñado.
En general, el agua de bebida y alimento eficaces
para el tratamiento de animales domésticos se preparan mezclando un
compuesto de la invención con una cantidad suficiente de alimento
animal, proporcionando de aproximadamente 10^{-3} a 500 ppm del
compuesto en el alimento o agua.
Los alimentos medicados preferidos para el ganado
porcino, bovino, ovino y caprino contienen de 1 a 400 gramos de
compuesto activo por tonelada de alimento, siendo la cantidad óptima
para estos animales normalmente de 50 a 300 gramos por tonelada de
alimento.
Los alimentos para aves y animales domésticos
preferidos contienen normalmente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 400 gramos y, preferiblemente de 10 a 400 gramos de
compuesto activo por tonelada de alimento.
Para administración parenteral a animales, los
compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma de
pasta o un gránulo y administrarse en forma de implante, normalmente
bajo la piel de la cabeza u oído del animal en el que se pretende
aumentar la deposición de carne magra y mejorar la proporción de
carne magra a grasa.
En general, la administración parenteral implica
la inyección de una cantidad suficiente de los compuestos de la
presente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 20 mg/kg de
peso corporal/día de ingrediente activo. La dosis preferida para
aves, ganado bovino, ovino, caprino y mascotas domésticas varía en
el intervalo de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal por día de
ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran
la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación
1
Se calienta una mezcla de 9 g de Compuesto (b) y
170 ml de oxicloruro de fósforo a ebullición durante 21 horas.
Después de la evaporación del exceso de oxicloruro de fósforo, se
diluye la masa de reacción con agua helada. El precipitado, es
decir, el clorhidrato de (c), se mezcla con 50 ml de agua, se añaden
100 ml de acetato de etilo y se neutraliza la mezcla bajo agitación
intensa y enfriamiento, con agua amoniacal hasta que se obtiene una
reacción alcalina (con fenolftaleína). Después de separar las capas,
se extrae la capa de agua inferior dos veces con acetato de etilo
(50 ml cada vez). Los extractos de acetato de etilo se combinan y
evaporan a vacío. El sedimento (c) se separa por filtrado.
Rendimiento 7,43 g (76,2%), p.f. 184-185ºC (en
acetato de etilo).
Ejemplo de referencia
I
Se calentó una mezcla de 1,22 g del compuesto de
la Preparación 1, 0,6 g de isopropilamina, 1 g de potasa y 35 ml de
agua en un autoclave a 150ºC (temperatura del baño) durante 5
horas. El precipitado se separó por filtrado, se lavó con agua y
acetato de etilo y recristalizó en una solución de etanol al
75-85%.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 1. La estructura se confirmó por
espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo de referencia 1. La estructura se confirmó
por espectrometría de masas (EM).
Claims (18)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
(S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
(RS)-2-metil-6-fenil-4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-1-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
1-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-decahidro-quinolina;
1'-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1,4']bipiperidinilo;
(R)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
(S)-2-metil-6-fenil-4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
y
(R)-dimetil-[1-(2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.
4. El uso de un compuesto según como se ha
definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para
inhibir o aliviar una afección patológica o trastorno fisiológico
en un mamífero caracterizado o asociado a un exceso de
neuropéptido Y.
5. El uso de la reivindicación 4 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es un trastorno de la
alimentación.
6. El uso de la reivindicación 4 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico se selecciona entre el
grupo constituido por (1) trastornos o enfermedades del corazón,
vasos sanguíneos o del sistema renal; (2) afecciones relacionadas
con una mayor actividad del nervio simpático; (3) enfermedades
cerebrales y enfermedades relacionadas con el sistema nervioso
central; (4) afecciones relacionadas con el dolor o la nocicepción;
(5) enfermedades relacionadas con motilidad gastrointestinal y
secreción anómalas; (6) trastornos por la ingestión anómala de
bebidas y alimentos; (7) enfermedades relacionadas con disfunción
sexual y trastornos reproductivos; (8) afecciones o trastornos
asociados a inflamación; (9) enfermedades respiratorias; y (10)
enfermedades relacionadas con una liberación anómala de
hormonas.
7. El uso de la reivindicación 5 en el que el
trastorno de alimentación es obesidad.
8. El uso de la reivindicación 5 en el que el
trastorno de alimentación es bulimia.
9. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es un trastorno o
enfermedad del corazón o vasos sanguíneos seleccionados entre el
grupo constituido por angiospasmos, insuficiencia cardíaca, choque,
hipertrofia cardíaca, aumento de la tensión arterial, angina,
infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, arritmia, y enfermedad
vascular periférica.
10. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es un trastorno o
enfermedad del sistema renal seleccionado entre le grupo constituido
por flujo de líquidos deficiente, transporte de masa anómalo e
insuficiencia renal.
11. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es una afección
relacionada con una mayor actividad del nervio simpático durante o
después de cirugía de las arterias coronarias o una operación o
cirugía en el tracto gastrointestinal.
12. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es enfermedad cerebral o
una enfermedad relacionada con el sistema nervioso central
seleccionada entre el grupo constituido por como infarto cerebral,
neurodegeneración, epilepsia, accidente cerebrovascular, angiospasmo
cerebral, hemorragia cerebral, depresión, ansiedad, esquizofrenia y
demencia.
13. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es una enfermedad
relacionada con motilidad gastrointestinal y secreción anómalas
seleccionada entre el grupo constituido por íleo, incontinencia
urinaria y enfermedad de Crohn.
14. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es un trastorno por la
ingestión anómala de bebidas y alimentos seleccionado entre el grupo
constituido por anorexia y trastornos metabólicos.
15. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es una enfermedad
respiratoria seleccionada entre el grupo constituido por asma y
afecciones relacionadas con el asma o broncoconstricción.
16. El uso de la reivindicación 6 en el que la
afección patológica o trastorno fisiológico es una enfermedad
relacionada con la liberación anómala de una hormona seleccionada
entre el grupo constituido por hormona luteinizante, hormona del
crecimiento, insulina y prolactina.
17. Una formulación farmacéutica para tratar la
obesidad que comprende cantidades eficaces de (a) un compuesto como
se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; y (b) un agente
\beta_{3}-adrenérgico o un agente
tiromimético.
18. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 17 en la que dicho agente
\beta_{3}-adrenérgico es el ácido
(4-(2-(2-(6-aminopirid-3-il)-2-(R)hidroxietilamino)etoxi)fenil)acético,
un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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