JPS63104977A - 新規な１，８−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １）産業上の利用分野 本発明は新規な１．８−ナフチリジン誘導体、及びその
薬理学的に許容しうる塩に関する。

更に詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは弗
素、塩素、臭素等のハロゲン原子又は水素原子を意味し
、Ｒ１は下式で表される基を意味し、ここでＡは、低級
アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜４の直鎖
状飽和アルキルレンを意味し、Ｒ２は低級アルキル基又
は低級シクロアルキル基を意味する。）で表される１、
８−ナフチリジン誘導体、及びその薬理学的に許容しう
る塩に関するものである。

ここで、Ｒ１としては、一般に置換インアキサシリジン
、置換テトラヒトロインキサジンが挙げられる。そして
、その置換低級アルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ピロベニル基等が挙
げられ、また、低級シクロアルキル基としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられ
る。また、塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸
等の無機酸、若しくは、グルフン酸、酒石酸等の有機酸
との塩、或は、カルボン酸のナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム塩等が具体例として挙げられる。

２）従来の技術 現在、ダラム陰性菌による感染症の治療薬としての合成
抗菌剤は、ナリジクスＰｌ！（米国特許３５９００３Ｂ
）、或はピペミド酸（西独特許２３４１１４６）が一般
に広く用いられている。しかし、それらは、近年増加し
つつある煙治性疾患の一つである緑膿菌感染に対しては
無効である。

一方、これらの欠点を解決するため、近年、ノルフロキ
サシン、シプロフロキサシンなる抗菌剤が開発され臨床
的に使用に供されている。が、確かに、Ｉｎ　ｖｌｔｒ
ｏ　　での抗菌活性は優れているが、ナリジクス酸やピ
ペミド酸と違い、生体利用率が悪＜　、Ｉｎ　ｖｌｖｏ
では佇効に作用しないという欠点が指摘されている。

３）発明が解決しようとする問題点 この様に、従来の抗菌剤は活性は打っても吸収が悪い、
また吸収は良いが活性が低い、と言うように満足のゆく
ものではない。よって、合成抗菌剤が生体に対して有効
に作用するためには、抗菌活性と生体利用率の両方が優
れている必要があり、本発明はこのような問題点を解決
したものである。

４）問題点を解決するための手段 我々は、既に以前から抗菌活性が優れ、且つ生体利用率
の良い抗菌剤の開発に着手し、インオキサゾリン、テト
ラヒドロインオキサジン類のごとき、窒素−酸素結合を
訂する飽和へテロ環が、低毒性で、かつ適度な親水性／
！ｌ油性のバランスを持つことを見出していた。そして
、既存の合成抗菌剤の母核である、置換１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の７−位にこれらイソキサゾリ
ジン、テトラヒドロイソオキサジン類を導入した化合物
を合成し、種々の菌に対する抗菌活性を調査したところ
、これらが緑膿菌の如きグラム陰性菌のみならずダラム
陽性閑に対しても強い抗菌活性ををし、かつ、生体利用
率の点で、非常に優れていることを見い出し、本発明を
完成した。

５）作用 上記一般式ＣＩ）で表される化合物は種々の方法により
製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば以
下の公知の方法［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ、　′ｎ、
　２９２（１９８４）コにより製造される。

一般式（ＩＩ） 式中、Ｘ、Ｒ２は前記都訂じであり、Ｙは、イソオキサ
ゾリジン、テトラヒドロインオキサジン類と置換しつる
基を意味する。）で表されるカルボン酸、又はそのエス
テルと下記のインオキサゾリジン、テトラヒドロインオ
キサジン誘導体の例えば、塩酸塩 （式中、Ａは前記と同じ基を意味する。）を反応せしめ
、生成物を常法で単離することにより製造することが出
来る。

式（ＩＩ）において、Ｙで表される官能基の具体例とし
ては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基等が挙げられる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒中、室温〜２
００度、好ましくは７０〜１５０度において、化合物（
■）と上記インオキサゾリジン、テトラヒドロインオキ
サジン類の例えば、塩酸塩とを０．２５〜２４時間、通
常０．５〜５時間、混合撹拌することにより実施出来る
。

また、酸受容体として塩基、例えば、炭酸アルカリ、ア
ルカリ金属アルコラード、トリエチルアミン等を使用す
るのが一般的である。使用するイソオキサゾリジン、テ
トラヒドロインオキサジンの量は化合物（ＩＩ）よりや
や過剰ｆｆ１（１，２〜５当量）が好ましい。尚、イソ
オキサゾリジン、テトラヒドロインオキサジン類は例え
ば、［Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、＋　ｕｉｌ、４３２
］の方法で得られる。

かくして得られる目的化合物（Ｉ）及びその塩は、広く
グラム陰性菌及び陽性菌に対し優れた抗菌活性を発揮す
ると共に、吸収性に優れ代謝も受は難りク、尿中排泄率
が高いため、特に、尿路感染症の治療としてａ用である
。

次に、実施例を挙げて本発明化合物を更に具体的に説明
する、本発明はそれらによって、限定されるものではな
い。

実嵐伝−１ １−エチル−１，４−ジヒドロ−（２−インオキサゾリ
ジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸。

７−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン＠　０．２５
３　ｇ（１ｍｍｏ　ｌ　）、塩酸インオキサゾリジン０
．１３２　ｇ（１，２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム０．１　ｇ（１，２龍ｏ１）をエタノール５１に加
えて１時間還流する。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて不溶結晶を
濾取し、乾燥後エタノールから再結品して得る（収量ｏ
。

１７５　ｇ）。

融点　　：　　２１５−７°Ｃ 元素分析：　Ｃｌ４ＨＩ５Ｎ３０４　　　（ＭＷ＝２８
！１．２９１）理論値　１１５．２３Ｘ、　０　５８．
１３％、　Ｎ　１４．５３Ｘ実ｒｉｌｌ値　１（４，８
１％、　Ｃ５７，８５％、　Ｎ　１４．０１％実施斑−
２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−インオキサシリノニル）−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸。

７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸０．１６２　ｇ（０，６ｍｍｏｌ）、塩酸インオキ
サシリシフ　０．１３１　ｇ（１，２關ｏｆ）および炭
酸水素ナトリウム０．１　ｇ（１，２ｍ卸１）をエタノ
ール１０＋１　　に加えて１時間還流する。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて不溶結晶を
濾取し、乾燥後エタノールから再結晶して得る（収ａＯ
。

＋ｓｓ　ｇ）。

融点　　＝　２５８°Ｃ 元素分析：　Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３０４　　　（ＭＷ＝３０
７．２８１）理論値　ＩＩＩ　４．５９％、Ｃ５４，７
２％、　Ｎ　１３．６８％実測値　ＩＩ　４．７２％、
　Ｃ５４，５３Ｌ　Ｎ　１３．５５％実施出−Ｊ− ６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−（２
−インオキサゾリジニル）−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸。

６．７−ジクロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．
１５　ｇ（０，５２腸鵬ｏｆ）、塩酸イソオキサゾリジ
ン０．１２ｇ（１，１禦−ｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム０．０９ｇ（１，１１ｍｏｌ）をエタノール１０腸
１に加えて１時間還流する。

反応混合物を減圧ｌＨ縮し、残渣に水を加えて不溶結晶
を濾取し、乾燥後ジメチルホルムアミド／エタノールの
混合溶媒から再結晶して得る（収量０．１５７　ｇ）。

）融点　　：　　２７５−８０’Ｃ 元素分析：　Ｃｌ４ＨＩ４ＣＬ　Ｎ３０４　　　（ＭＷ
＝３２３．７３６）理論値　Ｂ　４．３１ｇ％、　Ｃ５
１，９４％、　Ｎ　１２．９８％実６Ｉ４値　ＩＩ　４
．１９％、　Ｃ５１，８７％、　Ｎ　１３．２０％実臘
伝−生 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（２−インオキサゾリジニル）４−オキソ−１゜
８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−ＩＩ　８−ナフチリジン−
３−カルボン酸１．５　ｇ（５，３１ｍｍｏｌ）、塩酸
イソオキサシリノン１．１Ｇ　ｇ　（１０，Ｇ２　ｍ−
０１）および炭酸水素ナトリウム０．８９ｇ（１０，８
２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム０．８９ｇ　（１
０，６２ｍｍｏｆ）をエタノール８８．５ｍｌに加えて
１時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を
加えて不溶結晶を濾取し、乾燥後エタノールから再結晶
して得る（収量１．２５ｇ）。

融点　　：　　２１９−２０°Ｃ 元素分析：　Ｃｌ５Ｈ１４ＦＮ３０４　　　（ＭＷ＝３
１！１．２９２１理論値　ＩＩ　４．４２％、０５Ｇ、
４３％、　Ｎ　１３．１１ｇ％実測値　ＩＩ　４．３１
％、　０　５Ｂ、４０％、　Ｎ　１３．ｌＯＸ実施廻一
旦 １−エチル−１，４−ジヒドロ−（２−インオキサゾリ
ジニル）４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸。

７−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．２５２
　ｇＯ關ｏｆ）、塩酸テトラヒドロイソオキサジン　０
．１６ｇ　（１゜３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウ
ム０．１　ｇ（１，２ｍｍｏｌ）をエタノール１０■１
に加えて２時間還流する。

反応後、冷却し析出結晶を燻取し、乾燥後エタノールか
ら再結晶して得る（収量０．２１　ｇ　）。）融点　　
：　　２２７−９°Ｃ 元素分析：Ｃｌ５Ｈ１７Ｎ３０４　・ｌ／４　Ｇ２０理
論値　！Ｉｔ　５．７３Ｘ、　Ｃ５Ｂ、５３Ｌ　Ｎ　１
３．６５％実測値　１１５．２９％、　Ｃ５８，４７％
、　Ｎ　１３．３９Ｘ実施例−」− １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−インオキサゾリジニル）−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸。

７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸０．１６　ｇ　（０，［ｉ　１Ｉｌｏｌ）、塩酸テ
トラヒトロイオキサジン０．１４８　ｇ（１，２關０１
）および炭酸水素ナトリウム０．１ｇ（１，２關ｏ１）
をエタノール５■ｌに加えて２時間還流する。

反応混合物を減圧ｌＨ縮し、残渣に水を加えて不溶結晶
を濾取し、乾燥後ジメチルホルムアミド／エタノールの
混合溶媒から再結晶して得る（収量　Ｏ，１Ｅｉ５　ｇ
）。

融点　　：　　２１５−７°Ｃ 元素分析：　Ｃｌ５Ｈ１６ＦＮ３０４　　　（ＭＷ＝３
２１．３０８）理論（７１Ｈ５，０２％、　０　５Ｇ、
０７％、　Ｎ　１３．０８％実測値　＋１４．０５％　
　０　５ｆｔ、２Ｇ％、　Ｎ　１２．８７％尖施桝−ヱ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（２−インオキサゾリジニル）−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸　０．１５　ｇ（５，３１腸ｍｏｌ）、塩酸
テトラヒドロオキサジン１．３１ｇ（１０，６２ｇａｏ
ｌ）および炭酸水素ナトリウム０．８９ｇ（ｌｏ、［＋
２　ｍｍｏｌ）をエタノール８８．５ｍｌに加えて！。

５時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を
加えて不溶結晶を濾取し、乾燥後エタノールの混合溶媒
から再結晶して得る（収量り、Ｓ　ｇ）。

融点　　＝　２１２°Ｃ 元素分析：　Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３０４　　　（ＭＷ：３３
３．３１９）理論値　１１４．８４％、　Ｃ５７，６ｆ
ｔ％、　Ｎ　１２．Ｉｉ１％７１％実測値　４．８Ｇ％
、　Ｃ５７，Ｅｉ６％、　Ｎ　１２．５８％７）発明の
効果 本発明化合物の抗菌剤としての有用性は、以下の生物学
的試験によりその効果が証明された。試験管内抗菌試験
は、日本化学療法学会指定の方法［日本化学療法学会雑
誌、２９．　（１）　７Ｂ　（１９８１）コに準じて実
施し、対照薬物としては、ナリジクス酸、ノルフロキサ
シンを用いた。

本発明化合物中、実施例４及び７の化合物における試験
結果を表１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子又は水
   素原子を意味し、Ｒ１は下式で表される基を意味し、▲
   数式、化学式、表等があります▼ ここでＡは、低級アルキル基で置換してもよい炭素数３
   〜４の直鎖状飽和アルキルレンを意味し、Ｒ２は低級ア
   ルキル基又は低級シクロアルキル基を意味する。）で表
   される１，８−ナフチリジン誘導体、及びその薬理学的
   に許容しうる塩。