ES2241338T3 - Derivados de 2-amino-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de 2-amino-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.

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ES2241338T3 ES99955931T ES99955931T ES2241338T3 ES 2241338 T3 ES2241338 T3 ES 2241338T3 ES 99955931 T ES99955931 T ES 99955931T ES 99955931 T ES99955931 T ES 99955931T ES 2241338 T3 ES2241338 T3 ES 2241338T3
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Abstract

El uso de un compuesto que es un derivado de 2-amino- 1, 3-tiazol de **fórmula** en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: i) arilo; ii) arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de la quinasa dependiente de ciclina celular.

Description

Derivados de 2-amino-tiazol, procedimiento para su preparación y su uso como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a derivados de 2-amino-tiazol, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y trastornos proliferativos celulares.
Algunos fármacos citotóxicos, tales como por ejemplo, fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina y camptotecinas dan lugar a daño del ADN o afectan a las rutas metabólicas celulares, y por lo tanto, en muchos casos, producen un bloqueo indirecto del ciclo celular.
Por lo tanto, produciendo un daño irreversible tanto a las células normales como a las tumorales, estos agentes dan lugar a una toxicidad y efectos secundarios significativos.
En este aspecto, son deseables compuestos capaces de ser agentes antitumorales altamente específicos que conduzcan selectivamente a la detención y apoptosis de las células tumorales, con eficacia comparable pero menor toxicidad que los fármacos actualmente disponibles.
Es conocido en la técnica, que el avance a los largo del ciclo celular está gobernado por una serie de puntos de control, denominados también puntos de restricción, que son regulados por una familia de enzimas conocida como las quinasas dependientes de ciclinas (cdk).
A su vez, las propias cdk son reguladas en muchos niveles, tales como por ejemplo, por unión a las ciclinas.
El avance normal a lo largo del ciclo celular es controlado por la activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/cdk. Se cree que, en la fase G1, tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 median el inicio de la fase S.
El avance a lo largo de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/cdk2, mientras que es necesaria la activación de la ciclina A/cdc2 (cdk1) y ciclina B/cdc2 para el inicio de las metafases.
Para una referencia general a las ciclinas y quinasas dependientes de ciclina véase, por ejemplo, Kevin R. Webster y col. en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1988, Vol. 7(6), 865-887.
Los puntos de control son defectuosos en las células tumorales, en parte debido a la desregulación de la actividad de la cdk. Por ejemplo, se ha observado la expresión alterada de la ciclina E y cdk en células tumorales y también se ha mostrado que la deleción del gen del inhibidor de las cdk p27 KIP en ratones da lugar a una mayor incidencia del cáncer.
Cada vez más pruebas apoyan la idea de que las cdk son enzimas limitantes de la velocidad en el avance del ciclo celular, y como tales, representan objetivos moleculares para la intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de cdk/ciclina quinasa debería ayudar a la restricción de la proliferación no regulada de una célula tumoral.
Ahora se ha encontrado que los 2-amino-1,3-tiazoles de la invención están dotados de actividad inhibidora de cdk/ciclina quinasa, y por lo tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales, y además carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes mencionados conocidos para los fármacos antitumorales actualmente disponibles.
Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin limitar: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodking, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogénicas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannommas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentario, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las cdk en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de 2-amino-1,3-tiazol también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares, tales como por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención podrían ser útiles en la inhibición de la angiogénesis tumoral y metástasis.
Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína quinasas, por ejemplo, proteína quinasa C, her2, rafl, MEK1, MAP quinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, quinasa PI3, quinasa weel, Src, Abl, y por lo tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.
Se conocen varios derivados de 2-amino-1,3-tiazol en la técnica. Sólo algunos ejemplos de ellos son derivados de 2-acetamido-, 2-propionamido- o 2-butiramido-1,3-tiazol sustituidos además con átomos de halógeno en la posición 5 del anillo de tiazol, que se describen como herbicidas en el documento JP 73027467 (Sankyo Co. Ltd) o US 3.374.082 (The Upjohn Co.); el 5-nitro-2-benzamido-1,3-tiazol se describe como pesticida en Ann. Rech. Vet., 22(4), 359-63, 1991; los 5-fenil-2-acetamido-1,3-tiazoles sustituidos además en el anillo de fenilo, se describen como productos intermedios sintéticos (Chemical Abstracts, 1980, 92:128793); y el 5-dimetilaminometil- o 5-dietilaminometil-2-acetamido-1,3-tiazol, se describen ambos como herbicidas en el documento JP 71018564 (Japan Gas Chem Co.).
Se han descrito varios otros derivados de 2-amino-1,3-tiazol en la técnica como agentes terapéuticos útiles.
En particular, se han descrito los 5-metil-1,3-tiazoles sustituidos además en la posición 2 del anillo de tiazol con un resto benzotiazinil-carbonilamino, o derivados del mismo, como inhibidores de la ciclooxigenasa; véase, por ejemplo C.A. 126 (1997):301540.
Se describen 2-benzamido-1,3-tiazoles en el documento EP-A-261503 (Valeas S.p.A.) como agentes antialérgicos; 5-alquil-2-fenilalquilcarbonilamino-1,3-tiazoles sustituidos además en el anillo de fenilo con un resto alquenilcarbonilo o alquinilcarbonilo, en el documento WO 98/04536 (Otsuka Pharmaceutical Co.) comoinhibidores de la proteína quinasa C. Se describen 5-ariltio-2-acilamino-1,3-tiazoles en el documento EP-A-412404 (Fujisawa Pharm. Co.) como agentes antitumorales.
Además, entre los compuestos descritos en la técnica como agentes terapéuticos, en el documento DE 2128941 (Melle-Bezons) se describen 2-aminometilcarbonilamino-5-cloro-1,3-tiazoles como agentes antiinflamatorios, sedantes y analgésicos; ejemplificándose específicamente en éste el compuesto 2-dietilaminometilcarbonilamino-5-cloro-1,3-tiazol.
Además, se describen 5-halógeno-tiazoles con actividad antiinflamatoria en el documento US 4.027.031. Se describen tiazoles que están sustituidos en la posición 5 por átomos de halógeno o grupos nitro en C.A. 61(1964):3087; C.A. 50(1956): 964e; C.A. 81(1974):22258q; Helvetica Chimica Acta 28,1945, 985-91; J. Am. Chem. Soc., 71, 1949, 4007-10; J. Med. Chem., 15(9), 1972, 951-954; J. Med. Chem., 14(10), 1971, 916-20; US 3.427.318; FR 1499557; US 3.591.600; FR 1488625; y DE 1642352.
Finalmente, también se describen 5-metil-, etil- o bencil-tiazoles en J. Heterocycl. Chem., 14(5), 1977, 917-19; y J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1982), 939-43.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que es un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
1
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos proliferativos asociados con una actividad alterada de quinasa dependiente de ciclina celular.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, dicho trastorno proliferativo se selecciona del grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes o trastornos neurodegenerativos.
Preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentario, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Además de ser útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad de alterada quinasa dependiente de ciclina celular, debido a la inhibición del ciclo celular o inhibición dependiente de cdk/ciclina, los compuestos de fórmula (I) de la invención también permiten la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención es un compuesto que es un derivado de un 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
2
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para usar como medicamento.
Los compuestos de fórmula (I) antes descritos son nuevos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además un compuesto que es un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
3
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto, pueden existir como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales.
De acuerdo con esto, todos los posibles isómeros y sus mezclas, y tanto los metabolitos como de los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (denominados también profármacos) de los compuestos de fórmula (I), así como los usos de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con los significados de los sustituyentes indicados antes, cualquiera de los grupos R_{1} anteriores puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de las posiciones libres con uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados de: grupos halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo; grupos amino y derivados del mismo tales como, por ejemplo, alquilamino, alcoxicarbonilalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino o arilureido; grupos carbonilamino y derivados del mismo tales como por ejemplo, hidrógenocarbonilamino (HCONH-), alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; oximas sustituidas en el oxígeno tales como, por ejemplo, alcoxicarbonilalcoxiimino o alcoxiimino; grupos hidroxi y derivados del mismo tales como, por ejemplo, grupos alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi; grupos carbonilo y derivados del mismo tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados de azufre tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, siempre que sea adecuado, cada uno de los posibles sustituyentes anteriores en R_{1} puede estar sustituido además con uno o más de los grupos mencionados.
En la presente descripción, salvo que se especifique lo contrario, con la expresión átomo de halógeno se indica un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
Con la expresión grupo amino opcionalmente sustituido, se indica un grupo amino en el que uno o ambos átomos de hidrógeno se sustituyen opcionalmente por otros sustituyentes que son iguales o diferentes, como se expone más adelante.
Con la expresión alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, se indica un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
Con la expresión alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, se indica un grupo tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, isobutilenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1- o 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Con la expresión cicloalquilo C_{3}-C_{6}, se indica un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Con el término arilo, como tal o como arilalquilo, arilalquenilo, arilcarbonilo y similares, se indica un hidrocarburo mono, bi o poli-carbocíclico así como heterocíclico con 1 a 4 restos de anillo, condensados o unidos entre sí mediante enlaces sencillo, en el que al menos uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es aromático.
Son ejemplo de grupos arilo fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o \beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofurano, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenil-quinolilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazol, 1-fenil-1,2,3-triazol, y similares.
Con la expresión carbociclo de 3 a 6 miembros, que abarca pero no se limita, grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6}, también se indica un hidrocarburo carbocíclico insaturado tal como, por ejemplo, ciclopentileno o ciclohexileno.
Con la expresión heterociclo de 5 a 7 miembros, que abarca heterociclos aromáticos también denominados grupos arilo, se indica además un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de heterociclos de 5 a 7 miembros opcionalmente benzocondensado o además sustituidos, son 1,3-dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, N-alquil-piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y similares.
Más adelante se dan ejemplos de compuestos de fórmula (I) en la que los grupos R_{1} están sustituidos con uno o más de los sustituyentes mencionados, que a su vez, están opcionalmente sustituidos como se ha expuesto antes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido, con ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente de sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir en forma de mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales.
Por consiguiente, el uso como agente antitumoral de todos los isómeros posibles y sus mezclas y tanto de los metabolitos como de los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (denominados también profármacos) de los compuestos de fórmula (I), también está dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos, de acuerdo con la presente invención, son derivados de 2-amino-1,3-tiazol en los que R es isopropilo y R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo o arilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo.
En la sección experimental y reivindicaciones se describen ejemplos de compuestos de la invención preferidos, cuando sea adecuado en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sal de hidrobromuro o clorhidrato.
Los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención y sales de los mismos, se pueden obtener, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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con un compuesto de fórmula (III)
(III)R_{1}-COX
en la que R_{1} es como se ha definido antes, y X es hidroxi o un grupo saliente adecuado;
y, si se desea, convertir el derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) en otro de dichos derivados de fórmula (I), y/o una sal del mismo.
Ejemplos de compuestos de fórmula (III) específicos en la que X es un grupo saliente adecuado, son aquellos en los que X representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo.
Es evidente para el experto en la técnica, que si el compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de acuerdo con técnicas convencionales, también está dentro del alcance de la presente invención.
Igualmente, la conversión en el compuesto (I) libre de una sal correspondiente del mismo, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, también está dentro del alcance de la invención.
El procedimiento anterior es un procedimiento análogo, que se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un ácido carboxílico de fórmula (III) en la que X es un grupo hidroxi, se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento o un agente de acoplamiento soportado en polímero, tal como por ejemplo, carbodiimida, es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metilpoliestireno, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de -10ºC a la temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, es decir, de aproximadamente 30 min a aproximadamente 96 horas.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (III) también se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un procedimiento con anhídrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, isobutilo o isopropilo, en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30ºC a temperatura ambiente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) y un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) en la que X es un grupo saliente adecuado, se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10ºC a la temperatura de reflujo.
Además, la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Como ejemplo, el grupo nitro de un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un grupo amino por tratamiento, por ejemplo, con cloruro estannoso en ácido clorhídrico concentrado, y usando, si es necesario, un disolvente orgánico tal como ácido acético, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC.
Igualmente, un grupo alquiltio o ariltio se puede convertir en el correspondiente grupo alquilsulfonilo y arilsulfonilo, por reacción, por ejemplo, con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura que varía entre aproximadamente -5ºC y temperatura ambiente.
La formación de la sal del compuesto de fórmula (I) opcional o la conversión de una sal en el compuesto libre, así como la separación de una mezcla de isómeros en isómeros individuales, se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) de acuerdo con el procedimiento objetivo de la presente invención, son compuestos conocidos o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos conocidos.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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en la que Z es un átomo de bromo o cloro, con tiourea en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tolueno, a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo adecuado en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Un compuesto de fórmula (III) en la que X es un grupo saliente como se ha definido antes, se puede obtener de acuerdo con técnicas convencionales a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (III) en la que X es hidroxi.
Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento objetivo de la presente invención, es necesario proteger adecuadamente los grupos funcionales opcionales de acuerdo con técnicas convencionales tanto en los materiales de partida como en los productos intermedios de los mismos, que podrían dar lugar a reacciones secundarias indeseadas.
Igualmente, la conversión de estos últimos en compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de cdk/ciclina, puesto que dan resultados negativos cuando se ensayan de acuerdo con el siguiente procedimiento.
La actividad inhibidora de los inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de los compuestos seleccionados se determinaron mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la placa de 96 pocillos MultiScreen-PH (Millipore), en la que se puso un papel de filtro de fosfocelulosa en el fondo de cada pocillo que permitía la unión del sustrato cargado positivo después de una etapa de lavado/filtración.
Cuando resto fosfato radiactivamente marcado era transferido por la ser/treo quinasa a la histona unida al filtro, se medía la luz emitida a un contador de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina A, se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente protocolo:
Reacción de la quinasa: Se añadieron sustrato histona H1 1,5 \muM, ATP 25 \muM (P^{33}\gamma-ATP0,5 \muCi), 30 ng de complejo de ciclina A/cdk2, inhibidor 10 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (Tris HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM), a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 min de incubación a 37ºC, la reacción se paró por adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a la placa MultiScreen, para dejar que el sustrato se uniera al filtro de fosfocelulosa. Después, las placas se lavaron 3 veces con PBS sin Ca^{++}/Mg^{++} 150 \mul/pocillo, y se filtraron por el sistema de filtración de Multiscreen.
Detección: los filtros se dejaron secar a 37ºC, y después se añadió líquido de centelleo 100 \mul/pocillo, y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: Se analizaron los datos y se expresaron como % de inhibición respecto a la actividad total de la enzima (= 100%).
Todos los compuestos que mostraban una inhibición \geq 50% se analizaron más con el fin de estudiar y definir la potencia (CI50), así como el perfil cinético de inhibición, mediante el cálculo de Ki.
Determinación de CI_{50}: el protocolo usado fue el mismo que el descrito antes, donde los inhibidores se ensayaron con concentraciones en el intervalo de 0,0045 a 10 \muM. Se analizaron los datos experimentales mediante el programa de ordenador GraphPad Prizm.
Cálculo de Ki: se varió tanto la concentración de ATP como de sustrato histona H1: se usaron 4, 8, 12, 24, 48 \muM para el ATP (que contenía P^{33}\gamma-ATP proporcionalmente diluido), y 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 \muM para la histona, en ausencia y presencia de concentraciones de inhibidor diferentes y adecuadamente elegidas.
Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de ordenador SigmaPlot para determinar Ki, usando una ecuación de sistema birreaccionante aleatorio:
v = \frac{Vmax\frac{(A)(B)}{aK_{A}K_{B}}}{1+\frac{(A)}{K_{A}}+\frac{(B)}{K_{B}}+ \frac{(A)(B)}{aK_{A}K_{B}}}
donde A = ATP y B = histona H1.
Siguiendo el procedimiento descrito antes, un compuesto representativo de fórmula (I) de la invención, que es la 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(5-isopropil- 1,3-tiazol-2-il)acetamida, mostró una actividad inhibidora del complejo de cdk2/ciclina A correspondiente a 0,1 \muM (Ki).
Además, la actividad inhibidora de los inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de compuestos seleccionados se determinaron mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de un ensayo en placa de 96 pocillos SPA (Scintillation Proximity Assay). El ensayo se basa en la capacidad de las perlas de SPA recubiertas de estreptavidina para capturar un péptido biotinilado derivado de un sitio de fosforilación de la histona.
Cuando un resto fosfato radiactivamente marcado era transferido por la ser/threo quinasa al péptido de histona biotinilado, se medía la luz emitida en un contador de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente protocolo:
Reacción de la quinasa: Se añadieron sustrato de péptido histona biotinilada 1,0 \muM, P^{33}\gamma-ATP 0,25 \muCi, complejo de cdk2/p26 4 nM, inhibidor 0-100 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (Hepes 20 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, DTT 1 mM), a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 20 min de incubación a 37ºC, la reacción se paró por adición de 500 \mug de perlas de SPA en solución salina tamponada con fosfato que contenía Triton X-100 al 0,1%, ATP 50 \muM y EDTA 5 mM. Las perlas se dejaron sedimentar, y se detectó la radiactividad incorporada en el péptido marcado con ^{33}P en un contador de centelleo Top Count.
Resultados: Los datos se analizaron y se expresaron como % de inhibición usando la fórmula
100 X (1-(desconocido - fondo)/(Control \ enzimático - fondo)
Los valores de CI50 se calcularon usando una variación de la ecuación logística de cuatro parámetros:
Y = 100/[1 + 10^{\wedge}((LogCE50-X) \text{*} pendiente)]
donde X = log(\muM) e Y = % de inhibición.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles para restringir la proliferación no regulada de células tumorales, y por lo tanto en terapia en el tratamiento de diferentes tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo, sarcomas de tejido blanco y óseo, y tumores malignos hematológicos tales como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación de células lisas musculares asociada con arterosclerosis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas, y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de agentes individuales, o alternativamente, combinados con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia combinado con agentes citostáticos o citotóxicos.
Como ejemplo, los compuestos anteriores se pueden administrar combinados con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, taxano, derivados de taxano, CPT-11, derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino y similares, opcionalmente en formulaciones liposomales.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administrar a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, se pueden administrar por las vía habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, estado del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adaptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o de película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, intramuscular, o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, normalmente se preparan siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o almidón-glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma conocida, por ejemplo, mediante mezcla, granulación, formación de comprimido, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol vinílico).
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas e isotónicas, o pueden contener como vehículo propilenglicol.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, o tensioactivo de éster de ácido graso y polioxietilensorbitán o lecitina.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-2-etoxi-acetamida
Se añadió EDCI (0,53 g, 2,78 mmol) a una solución de ácido etoxiacético (0,29 g, 2,78 mmol) en CH_{2}CI_{2} (5 ml) enfriando con hielo.
Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota una solución de hidrobromuro del 2-amino-5-bromotiazol (0,60 g, 2,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,34 mmol) en CH_{2}CI_{2} (5 ml), y la mezcla entera se mantuvo a 0ºC durante 1 h, y después a temperatura ambiente toda la noche.
La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó más con agua, ácido cítrico al 5%, agua, solución saturada de bicarbonato sódico, y agua.
El secado sobre sulfato sódico y evaporación dieron un sólido que se trituró con éter isopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (0,43 g; 70%).
P.f. 100-102ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 9,64 (s ancho, 1H, CONH); 7,38 (s, 1H, CH tiazol); 4,16 (s, 2H, COCH_{2}O); 3,65 (c, J = 6,8 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H, OCH_{2}CH_{3}).
De forma análoga, se pueden preparar los siguientes productos:
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-oxoetil}fenilcarbamato de terc-butilo
4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}fenilcarbamato de terc-butilo
4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}-1,3-tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo;
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-bromoacetamida;
2-N-[2-(3-piridil)-acetil-amino]-5-isopropil-tiazol
P.f. 178-180ºC (desc.).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,20 (s ancho, 1H, CONH); 8,45, 7,7, 7,35 (m, 4H, Py); 7,17 (s, 1H, CH tiazol); 3,78 (s, 2H, COCH_{2}); 3,14 (m, 1H, CH(Me)_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-hidroxifenil)acetamida
P.f. 206-208ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,1 (s ancho, 1H, CONH); 9,34 (s, 1H, OH); 7,14 (s, 1H, CH tiazol); 7,1 (t, 1H, H5 Ph); 6,6-6,7 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,6 (s, 2H, COCH_{2}); 3,08 (sept., 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
P.f. 97-98ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,12 (s, 1H, CONH); 7,21 (dd, 1H, H5 Ph); 7,14 (d, 1H, CH tiazol); 6,87 (m, 2H, H2, H6 Ph); 6,81 (ddd, 1H, H4 Ph); 3,72 (s, 3H, OMe); 3,67 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazo)-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
P.f. 116-118ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 11,8 (s ancho, 1H, CONH); 7,32 (s, 1H, H2 Ph); 7,24 (m, 3H, H4, H5, H6 Ph); 7,04 (s, 1H, CH tiazol); 3,76 (s, 2H, COCH_{2}); 3,13 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,31 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxifenil)acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,07 (s ancho, 1H, CONH); 9,33 (s ancho, 1H, OH); 7,17-6,7 (m, 5H, Ar + CH tiazol); 3,60 (s, 2H, COCH_{2}); 3,1 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,23 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-dihidroxifenil)acetamida
P.f. 168-169ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,01 (s ancho, 1H, CONH); 8,79 (s ancho, 2H, 2 OH); 7,12 (s, 1H, CH tiazol); 6,69 (d, 1H, H2 Ph); 6,63 (d, 1H, H5 Ph); 6,52 (dd, 1H, H6 Ph); 3,48 (s, 2H, COCH_{2}); 3,06 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida
P.f. 115-116ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,0 (s ancho, 1H, CONH); 8,80 (s, 1H, OH); 7,12 (d, 1H, CH tiazol); 6,88 (s, 1H, H2 Ph); 6,68 (m, 2H, H5, H6 Ph); 3,73 (s, 3H, OMe); 3,56 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
P.f. 129-130ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,08 (s, 1H, CONH); 7,21 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,13 (d, 1H, CH tiazol); 6,87 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,62 (s, 2H, COCH_{2}); 3,06 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-acetamida
P.f. 135-137ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,20 (s ancho, 1H, CONH); 7,29 (m, 5H, Ph); 7,13 (s, 1H, CH tiazol); 3,70 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
P.f. 91-92ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,08 (s ancho, 1H, CONH), 7,21 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, CH tiazol); 6,8-6,9
(m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,05 (t, 2H, OCH_{\underline{2}}CH_{2}CH_{2}CI); 3,77 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{\underline{2}}CI); 3,67 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (sept, 1H, CHMe_{2}), 2,14 (quint, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CI); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}});
y 2-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
P.f. 134-135ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,09 (s ancho, 1H, CONH), 7,22 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, CH tiazol); 6,8-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,2 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CI); 3,91 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CI); 3,67 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (sept, 1H, CHMe_{2}); 1,22 (d, 6H, CHMe_{\underline{2}}).
Ejemplo 2 Preparación de N-(5-bromo-tiazol-2-il)-4-sulfamoil-benzamida
A una mezcla de ácido 4-sulfamoilbenzoico (1,0 g, 4,97 mmol), Et_{3}N (1,5 ml, 10,78 mmol), DMF (5 ml) y THF (5 ml), se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,70 ml, 5,36 mmol) a -10ºC.
Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota a la mezcla una solución de hidrobromuro de 2-amino-5-bromotiazol (1,55 g, 5,96 mmol) y Et_{3}N (0,83 ml, 5,96 mmol) en DMF (6 ml) y THF (4 ml) a la misma tempe-
ratura.
La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente en un periodo de 3 h, y después se concentró por evaporación del disolvente a vacío. Al residuo resultante se añadieron AcOEt y NaHCO_{3} acuoso al 5%. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 30% = 95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,77 g, 43%).
P.f. 268-270ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,54 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}); 7,67 (s, 1H, CH tiazol); 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H3 y H5 Ph); 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H2 y H6 Ph); 13,10 (s ancho, 1H, CONH).
De forma análoga, se puede preparar el siguiente producto:
N-(5-isopropil-tiazol-2-il)-4-sulfamoil-benzamida
P.f. 222-224ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,65 (s ancho, 1H, CONH); 8,18 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,92 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 7,51 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}); 7,25 (s, 1H, CH tiazol); 3,13 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,28 (d, 6H, CHMe_{2}).
Ejemplo 3 Preparación del clorhidrato de la 3-amino-N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)propionamida
Se añadió una solución de HCl 3,6 N en isopropanol (14 ml) al 3-[(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,90 g, 2,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente y el sólido residual se trituró en éter etílico, se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,73 g, rendimiento cuantitativo).
P.f. 255ºC aproximado (desc.).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H, COCH_{2}CH_{2}NH_{2}); 3,07 (c, J = 6,4 Hz, 2H, COCH_{2}CH_{2}NH_{2}); 7,55 (s, 1H, CH tiazol); 7,96 (s ancho, 3H, NH3+); 12,58 (s, 1H, CONH).
De forma análoga se pueden preparar los siguientes compuestos:
2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,22 (d, 6H, CHMe_{2}); 3,07 (m, 1H, CHMe_{2}); 3,47 (s, 2H, COCH_{2}); 4,94 (s, 2H, NH_{2}); 6,48 (m, 2H, H3, H5 Ph); 6,93 (m, 2H, H2, H6 Ph); 7,12 (d, 1H, tiazol CH); 12,00 (s, 1H, CONH).
4-amino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,29 (d, 6H, CHMe_{2}); 3,12 (m, 1H, CHMe_{2}); 6,58 (m, 2H, H3, H5 Ph); 7,18 (d, 1H, tiazol CH); 7,82 (m, 2H, H2, H6 Ph); 12,80 (s ancho, 1H, CONH).
2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-(5-isopropil-1,3-triazol-2-il)acetamida
P.f. 204-206ºC aproximado (desc.).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,24 (d, 6H, CHMe_{2}); 3,10 (m, 1H, CHMe_{2}); 3,54 (s, 2H, COCH_{2}); 6,30 (s, 1H, H5 tiazol); 6,88 (s, 2H, NH_{2}); 7,13 (s, 1H, H4 tiazol); 11,90 (s, 1H, CONH).
Ejemplo 4 2-Amino-5-isopropil-1,3-tiazol
Se disolvieron 2 ml (18,6 mmol) de 3-metilbutiraldehído en 15 ml de dioxano. Se añadieron a éste gota a gota 40,4 ml (18,6 mmol) de una solución de bromo en dioxano al 2% en vol/vol a 0ºC.
La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas, y después se añadieron 2,83 g (37,2 mmol) de tiourea y 5 ml de etanol.
Después de 6 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, y el producto se extrajo con ácido clorhídrico 1 M; la fase acuosa se hizo básica usando hidróxido amónico al 30%, y se extrajo otra vez con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo para dar 1,1 g (42% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 6,6 (s, 2H, NH_{2}); 6,58 (s, 1H, CH tiazol); 2,9 (m, 1H, CHMe_{2}); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
Ejemplo 5 4-Etoxi-1-butanol
Se disolvieron 85 mg (0,004 mmol) de sodio en 50 ml de metanol y se añadieron 8,7 g (0,23 moles) de borohidruro sódico. Se añadió gota a gota a la mezcla con agitación una solución de 4,6 g (0,032 moles) de 4-etoxi-butanoato de metilo en 20 ml de metanol. La reacción se mantuvo a reflujo durante 6 horas, y después se añadieron 300 ml de salmuera y el producto se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para dar 2,25 g (61% de rendimiento) del compuesto del título.
De forma análoga se pueden preparar los siguientes productos a partir del éster adecuado:
2-ciclopropil-1-etanol;
3-(3-indolil)-1-propanol; y
5-dimetilaminoimino-1-hexanol.
Ejemplo 6 3-(3-Indolil)-propanoato de metilo
Se disolvieron 2 g (10,57 mmol) de ácido 3-indolpropiónico en 50 ml de metanol. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 5 ml de ácido sulfúrico al 96% con agitación. La solución se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche y después se vertió en agua helada, se hizo básica con hidróxido amónico al 30% y finalmente se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para dar 2,3 g de un producto oleoso (93% de rendimiento).
De forma análoga se pueden preparar los siguientes productos a partir del ácido carboxílico adecuado:
4-etoxi-butanoato de metilo;
ciclopropilacetato de metilo; y
5-metoxicarboniletil-2-amino-1,3-tiazol.
Ejemplo 7 4-Metil-pentanal
Se disolvieron 1,24 ml (14,18 mmol) de cloruro de oxalilo en 10 ml de cloruro de metileno y después de enfriar a -60ºC, se añadieron gota a gota 2,31 ml de DMSO (35 mmol).
Después de 5 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota lentamente una solución de 1 ml (11,9 mmol) de 4-metil-1-pentanol en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla se mantuvo con agitación durante 30 minutos a la misma temperatura, y después se añadieron 8,3 ml (59,5 mmol) de trietilamina. Después de 2 horas a 0ºC se añadió agua. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para dar 0,7 g (25% de rendimiento) del compuesto del título.
De forma análoga se pueden preparar los siguientes productos a partir del alcohol adecuado:
2-ciclopropil-1-etanal;
4-metiltio-1-butanal;
4-etoxi-1-butanal;
5-metoxi-1-pentanal; y
5-dimetilaminoimino-1-hexanal.
Ejemplo 8 5-benciloxi-1-metoxi-pentano
Se añadieron 1,6 g (0,039 moles) de hidruro sódico al 55% en aceite a 50 ml de dimetilformamida con agitación a temperatura ambiente. Después se añadieron sucesivamente 5 ml (0,026 moles) de 5-benciloxi-1-pentanol y 2,43 ml (0,039 moles) de yoduro de metilo. Después de una noche se descompuso el exceso de hidruro sódico con agua y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se volvió a disolver con cloruro de metileno y se lavó con agua. Finalmente la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar 3,5 g (70% de rendimiento) del compuesto del título.
De forma análoga, pero usado yoduro de etilo, se puede preparar el siguiente compuesto:
Ácido 4-etoxi-butanoico.
Ejemplo 9 5-Metoxi-1-pentanol
Se disolvieron 3,5 g (0,018 moles) de 5-benciloxi-1-metoxi-pentano en 50 ml de etanol y se añadieron 400 mg de paladio sobre carbón activado al 10%. La mezcla se hidrogenó a 2,8 kg/cm^{2} a temperatura ambiente durante 5 horas, después se filtró y evaporó a vacío para dar 1,77 g (84% de rendimiento) del compuesto del título.
Ejemplo 10 5-Dimetilaminoimino-hexanoato de etilo
Se calentaron 15,8 g (100 mmol) de 4-acetil-butanoato de etilo y 6 g (100 mmol) de N,N-dimetil-hidrazida anhidra en 50 ml de tolueno que contenían 0,1 ml de ácido trifluoroacético a 70ºC durante 5 horas. Después la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar 12,3 g (70% de rendimiento) del compuesto del título.
Ejemplo 11 Preparación de 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]acetato de metilo
Una mezcla de (m-hidroxifenil)acetato de metilo ((5 g, 0,03 moles), 1-bromo-3-cloropropano (3,26 ml, 0,03 moles) y carbonato potásico anhidro (6,4 g) en acetona anhidra (60 ml) se calentó a reflujo durante 40 horas. Después de enfriar, el precipitado se filtró y la solución se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un aceite, que se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexano:AcOEt (97:3) como eluyente (6,2 g, 85% de rendimiento).
De forma análoga, se puede preparar el siguiente producto:
2-[3-(2-cloroetoxi)fenil]acetato de metilo.
Ejemplo 12 Preparación de ácido 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]acético
Se agitó una mezcla de 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]acetato de metilo (4,95 g, 0,02 moles) y una solución de hidróxido sódico 1 N (0,02 moles) a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de acidificar se separó el ácido en forma de polvo blanco (4,53 g, 97% de rendimiento).
P.f. 83-84ºC.
De forma análoga se puede preparar el siguiente producto:
Ácido 2-[3-(2-cloroetoxi)fenil]acético
P.f. 100-101ºC.
Ejemplo 13 Preparación de N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-morfolinil)-propoxi]fenil}acetamida
Una mezcla de 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,00 g, 2,8 mmol), morfolina (1,24 ml, 14,2 mmol), yoduro potásico (0,24 g, 1,4 mmol) en dimetilformamida anhidra (3,5 ml) se calentó a 100ºC durante 6 horas. La solución se acidificó y se extrajo con éter etílico para eliminar los productos sin reaccionar; y después la solución se hizo básica y se extrajo con éter. El disolvente se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un semisólido oleoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida con diclorometano:metanol (97:3) como eluyente (1,0 g, 87% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,09 (s ancho, 1H, CONH); 7,21 (t, 1H, H5 Ph), 7,13 (s, 1H, CH tiazol); 6,8-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,54 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 3,07 (sept, 1H, CHMe_{2}); 2,39 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 2,33 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 2,14 (quint, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2}).
De forma análoga se puede preparar el siguiente producto:
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[2-(4-morfolinil)etoxi)fenil}acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,11 (s ancho, 1H, CONH); 7,20 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, CH tiazol); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,04 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,55 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}N morfolina); 3,08 (m, 1H, CHMe_{2}); 2,66 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 2,44 (m, 4H, OCH_{2}CH_{2}N morfolina); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,1 (s ancho, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, CH tiazol); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,08 (m, 1H, CHMe_{2}); 2,50 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 2,41 (m, 4H, CH_{2}N pirrolidina); 1,85 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 1,65 (m, 4H, CH_{2}CHN pirrolidina); 1,23 (d, 6H, CHMe_{2});
N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-fenil}acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,1 (s ancho, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (d, 1H, CH tiazol); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,95 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,08 (m, 1H, CHMe_{2}); 2,15-2,45 (m, 10H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N + piperazina); 2,11 (s, 3H, NMe); 1,82 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2}).
2-{3-[2-(Dimetilamino)etoxi)fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,08 (s ancho, 1H, CONH); 7,2-6,90 (m, 5H, Ph + CH tiazol); 4,00 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,07 (m, 1H, CHMe_{2}); 2,59 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}N); 2,11 (s, 3H, NMe); 2,19 (s, 6H, Me_{2}N); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2});
2-{3-[3-(Dimetilamino)propoxi]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,05 (s ancho, 1H, CONH); 7,19-6,79 (m, 5H, Ph + CH tiazol); 3,95 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 3,66 (s, 2H, COCH_{2}); 3,08 (m, 1H, CHMe_{2}); 2,32 (t, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 2,11 (s, 3H, NMe_{2}); 1,81 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N); 1,22 (d, 6H, CHMe_{2}).
Ejemplo 14 Preparación de 2-[N-[2'-N'-(etoxicarbonil-metil)-amino]-acetil]-amino-5-bromo- tiazol
Se añadió gota a gota una solución de N-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-2-bromoacetamida (0,35 g, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) a una solución de clorhidrato del éster de etilo de la glicina (0,33 g, 2,33 mmol) y trietilamina (0,49 ml, 3,5 mmol) en DMF (10 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante aproximadamente 5 horas y después se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron y se cromatografiaron en gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo 7:3 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,15 g, 43%).
P.f. 115-116ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,46 (s, 1H, H4 tiaz), 4,05 (c, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 3,49 (s, 2H, NHCOCH_{2}), 3,4 (s, 2H, NHCH_{2}), 1,18 (t, 3H, OCH_{2}C\underline{H_{3}}).
De forma análoga, se puede preparar el siguiente compuesto:
2-Anilino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida: P.f. 143-145ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,92 (s, 1H, NHCO), 7,13 (s, 1H, H4 tiaz), 7,06-6,6 (m, 5H, Ph), 6,0 (t, 1H, NHCH_{2}), 3,95 (d, 2H, NHCH_{2}), 3,08 (m, 1H, CHMe_{2}), 1,23 (d, 6H, CHMe_{2}).
Ejemplo 15 Preparación de N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-bromofenil)-acetamida
A una suspensión de la resina N-cicIohexilcarbodiimida-N'-metilpoliestireno (0,251 g, 2,39 mmol.g^{-1}, 0,6 mmol), previamente lavada con DCM (3X5 ml), en DCM (4 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido 2-bromofenilacético (0,086 g, 0,4 mmol). Después de 10 min, se añadió una solución de 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazol (0,0284 g, 0,2 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con DCM (3X10 ml). Los filtrados se combinaron, se lavaron con agua, HCl al 5%, agua, solución saturada de bicarbonato sódico y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,05 (s ancho, 1H, NHCOCH_{2}), 7,6-7,2 (m, 4H, Ar), 7,08 (s, 1H, H4 tiaz), 3,98 (s, 2H, NHCOCH_{2}), 3,11 (m, 1H, CHMe_{2}), 1,31 (d, 6H,CHMe_{2}).
Todos los compuestos se caracterizaron por Espectrometría de masas (EM). La CL-EM confirmó en cada caso que el componente principal tenía un ion molecular correspondiente al producto esperado.
Cromatografía: se llevó a cabo HPLC de fase inversa con detección UV
Fase móvil A: agua (TFA al 0,1%)
Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 (TFA al 0,1%)
Caudal: 1 ml/min
Gradiente: B al 10-100% en 12 minutos, se mantiene B al 100% 3 min, se vuelve a B al 10% en 5 min
Detección: control UV 215, 254 y 300 nm
Las muestras se prepararon como soluciones diluidas en acetonitrilo (1-1,5 M).
Los compuestos mostraron un % de área por HPLC en el intervalo de 40 a 100%.
Partiendo del ácido carboxílico adecuado, se pueden preparar los siguientes compuestos:
1. 2-N-[2-(3-piridil)-acetil-amino]-5-isopropil-tiazol;
2. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-hidroxifenil)acetamida;
3. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida;
4. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida;
5. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxifenil)acetamida;
6. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-dihidroxifenil)acetamida;
7. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida;
8. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida;
9. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida;
10. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-acetamida;
11. N-(5-isopropil-tiazol-2-il)-4-sulfamoil-benzamida;
12. 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
13. 2-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
14. 2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
15. 4-amino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
16. 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
17. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-morfolinil)propoxi]fenil}-acetamida;
18. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-acetamida;
19. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-acetamida;
20. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-fenil}acetamida;
21. 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
22. 2-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
23. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2-metoxietoxi)-fenil]acetamida
24. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-metil-1-piperazinil)-benzamida
25. 2-anilino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
26. (R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilpropanamida
27. (S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilpropanamida
28. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
29. 2,5-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamide
30. 3,5-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
31. 3,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
32. 2,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
33. 2,3-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
34. 3-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)benzamida
35. 2-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
36. 4-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
37. 3-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
38. 4-cloro-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
39. 5-bromo-2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
40. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
41. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
42. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
43. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
44. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
45. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
46. 2,4-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
47. 3,4-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
48. 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
49. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-3-nitrobenzamida
50. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-nitrobenzamida
51. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-nitrobenzamida
52. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetil-4-nitrobenzamida
53. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxi-2-nitrobenzamida
54. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-2-nitrobenzamida
55. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxi-3-nitrobenzamida
56. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-nitrobenzamida
57. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dinitrobenzamida
58. octanoato de 5-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}-2-nitrofenilo
59. N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-nitrobenzamida
60. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
61. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-nitrobenzamida
62. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfonil)-3-nitrobenzamida
63. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-nitrobenzamida
64. 6-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-nitrobenzamida
65. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
66. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-nitrobenzamida
67. 5-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
68. 2-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-5-nitrobenzamida
69. 4-fluoro-N-(5-isopropil-2,3-tiazol-2-il)-3-nitrobenzamida
70. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
71. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitro-4-(trifluorometil)benzamida
72. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
73. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,6-bis(trifluorometil)benzamida
74. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida
75. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
76. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida
77. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
78. 5-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
79. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida
80. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
81. 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}benzoato de metilo
82. 2-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}benzoato de metilo
83. 4-ciano-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
84. 3-ciano-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
85. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metilbenzamida
86. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metilbenzamida
87. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metilbenzamida
88. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-vinilbenzamida
89. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(2-feniletinil)benzamida
90. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-metilbenzamida
91. 2-bencil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
92. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenetilbenzamida
93. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilbenzamida
94. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenilbenzamida
95. 4-(terc-butil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
96. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-isopropilbenzamida
97. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-pentilbenzamida
98. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metilbenzamida
99. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetilbenzamida
100. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetilbenzamida
101. 4-acetil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
102. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfonil)benzamida
103. 5-(aminosulfonil)-2,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
104. 5-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
105. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
106. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
107. 5-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
108. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
109. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxibenzamida
110. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
111. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetoxibenzamida
112. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetoxibenzamida
113. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,4-dimetoxibenzamida
114. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,3-dimetoxibenzamida
115. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-fenoxibenzamida
116. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenoxibenzamida
117. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenoxibenzamida
118. 2-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
119. 4-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
120. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4,5-trimetoxibenzamida
121. 3,4-dietoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
122. 3,4,5-trietoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
123. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-(metoximetoxi)-benzamida
124. 4-butoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
125. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-propoxibenzamida
126. 4-isopropoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
127. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
128. 4-(benciloxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
129. 4-(2-ciclohexen-1-iloxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
130. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
131. 4-(difluorometoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
132. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfanil)benzamida
133. 2-[(4-clorofenil)sulfinil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
134. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[(4-nitrofenil)sulfinil]benzamida
135. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-nitro-benzamida
136. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-[(trifluorometil)sulfanil]benzamida
137. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benzamida
138. 2-[(2-cianofenil)sulfanil]-N-(5-isopropiI-1,3-tiazol-2-il)benzamida
139. N\sim1\sim,N\sim1\sim-dietil-3,6-difluoro-N\sim2\sim(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ftalamida
140. 4-formil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
141. 2-formil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
142. 4-{[(2,5-dimetoxianilino)carbonil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
143. 4-(hidroximetil)-N-(5-isopropil-1 (3-tiazol-2-il)benzamida
144. acetato de 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil]-2-nitrobencilo
145. 4-(acetilamino)-3-yodobenzoato de 4-{[(5-isopropil-13-tiazol-2-il)amino]carbonil}-2-nitrobencilo
146. 4-(acetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
147. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(2-fenilacetil)amino]benzamida
148. 4-(acetilamino)-3-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
149. 4-amino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
150. 4-(dimetilamino)-N-(5-isopropiI-1,3-tiazol-2-il)benzamida
151. 3-(dimetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
152. 2-(metilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
153. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)anilino]benzamida
154. 3-{[(5-bromo-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
155. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(1H-pirrol-1-il)benzamida
156. 2,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
157. 2-(4-bromofenil)-6-(4-yodofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
158. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)anilino]-nicotinamida
159. 2,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
160. 5,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
161. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-6-metilnicotinamida
162. 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
163. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenoxinicotinamida
164. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
165. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,6-dimetoxinicotinamida
166. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-quinoxalinacarboxamida
167. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-pirazinacarboxamida
168. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-8-quinolinacarboxamida
169. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolinacarboxamida
170. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida
171. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
172. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
173. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
174. 2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-iloxi)metil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
175. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9H-fluoreno-1-carboxamida
176. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metoxi-1-benzofuran-2-carboxamida
177. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol-3-carboxamida
178. 2-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-naftamida
179. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-1-naftamida
180. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-2-naftamida
181. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-9,10-dioxo-9,10-dihidro-2-antracenocarboxamida
182. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxamida
183. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoreno-1-carboxamida
184. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleno-carboxamida
185. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzo-furano-5-carboxamida
186. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-5-carboxamida
187. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-4-carboxamida
188. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-2-fenil-1H-indol-5-carboxamida
189. 2-butil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-1H-indol-5-carboxamida
190. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-6-carboxamida
191. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
192. 1-alil-2-butil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-5-carboxamida
193. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
194. 1-bencil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-1H-indol-5-carboxamida
195. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida
196. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetil-4-isoxazoIcarboxamida
197. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-tiofenocarboxamida
198. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-tiofenocarboxamida
199. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
200. 5-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-tiofenocarboxamida
201. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-[(2,3,3-tricloroacriloil)amino]-2-tiofenocarboxamida
202. 5-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
203. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
204. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(4-nitrofenil)-2-furamida
205. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-nitrofenil)-2-furamida
206. 5-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
207. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-furamida
208. 5-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
209. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(4-metil-2-nitrofenil)-2-furamida
210. 5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
211. (1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletil-carbamato de terc-butilo
212. acetato de (1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletilo
213. acetato de (1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino)-2-oxo-1-feniletilo
214. (R,S)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
215. (R)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
216. (S)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
217. 2-(acetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
218. (R,S)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
219. (R)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
220. (S)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
221. 3,3,3-trifluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxi-2-fenilpropanamida
222. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(1-naftil)acetamida
223. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-naftil)acetamida
224. 2-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
225. 2-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
226. 2-(2,4-dinitrofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
227. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetamida
228. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il)acetamida
229. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)acetamida
230. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)-acetamida
231. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetamida
232. 2-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxoacetamida
233. 2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
234. 2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
235. 2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
236. 3-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
237. 4-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)butanamida
238. N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-(2-tienil)propanamida
239. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-tienil)acetamida
240. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxo-2-(2-tienil)acetamida
241. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-tienil)acetamida
242. 2-(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
243. 2-(1-benzotiofen-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
244. 2-(2-(formilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(metoxiamino)acetamida
245. 2-{2-[(2-cloroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(metoxiimino)acetamida
246. 2-cloro-N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}-1,3- tiazol-2-il)acetamida
247. 2-({[2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2oxo-1-(1H-pirazol-3-il)etiliden]amino}oxi)acetato de etilo
248. 2-(2-furil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxoacetamida
249. 2-(5-bromo-3-piridinil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
250. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)acetamida
251. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-4-(4-metil-fenil)butanamida
252. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-nitrofenil)butanamida
253. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenilbutanamida
254. 4-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-oxobutilcarbamato de bencilo
255. 5-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de metilo
256. 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)butanamida
257. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-metoxi-1-naftil)-4-oxo-butanamida
258. 3-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
259. 3-(4-metoxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
260. 3-fenil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
261. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-5-fenilpentanamida
262. acetato de 2-{(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletilo
263. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenil]propanamida
264. 1-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentanocarboxamida
265. 1-fenil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentanocarboxamida
266. 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
267. 2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
268. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentanodioato de 5-ciclohexil-1- (4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}bencilo
269. 2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
270. 2-[5-(4-clorofenil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
271. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[5-(1-pirrolidinil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamida
272. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metiI-1-benzotiofen-2-il)acetamida
273. N-{4-bromo-6-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-oxohexil}benzamida
274. 6-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-oxohexilcarbamato de bencilo
275. 4-(2,4-dimetilfenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxobutanamida
276. 4-(4-benciloxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxobutanamida
277. 4-(tiofen-2-il)-N-(5-isopropil-1)3-tiazol-2-il)-oxobutanamida
278. 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de bencilo
279. 4-(1H-indol-3-il)-N-{3-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-3-oxopropil}butanamida
280. 4-clorobencenosulfonato de 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}fenilo
281. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-{[(2-metoxiamino)carbonil]amino}-benzamida
282. 4-{[2-(isopropilsulfonil)acetil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
283. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-{[2-(fenilsulfanil)acetil]amino}-benzamida
284. 4-{(dietilamino)sulfonil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazoI-2-il)benzamida
285. 2-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
286. 3,5-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
287. 3-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
288. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxamida
289. 3-cloro-4-(isopropilsulfonil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(metilsulfanil)-2-tiofenocarboxamida
290. 3-yodo-4-(isopropilsulfonil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(metilsulfanil)-2-tiofenocarboxamida
291. 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
292. 5-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)-3-furamida
293. N-{5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-acetamida
294. N-(5-isopropil-113-tiazol-2-il)-2-(2-fluorofenil)acetamida
295. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-bromofenil)acetamida
296. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
297. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-nitrofenil)acetamida
298. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-trifluorometilfenil)acetamida
299. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
300. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
301. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)acetamida
302. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
303. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida
304. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)acetamida
305. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetamida
306. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
307. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-bis-trifluorometilfenil)-acetamida
308. N-{5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metiltiofenil)acetamida
309. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
310. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-bromofenil)acetamida
311. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
312. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
313. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)acetamida
314. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-trifluorometilfenil)acetamida
315. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metilfenil)acetamida
316. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-dimetilaminofenil)acetamida
317. 2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-acetamida
318. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida
319. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-bromofenil)acetamida
320. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
321. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-nitrofenil)acetamida
322. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
323. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-dinitrofenil)acetamida
324. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)acetamida
325. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)acetamida
326. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)acetamida
327. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
328. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
329. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
330. 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-acetamida
331. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida
332. 2-ciclopentil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
333. 2-ciclohexil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
334. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
335. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)propanamida
336. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-propanamida
337. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida
338. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxo-2-fenilacetamida
339. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-fenilpentanamida
340. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
341. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-oxo-1-indenocarboxamida
342. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-butanamida
343. (1S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
344. (1S)-1-(4-benciloxibencil)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se pueden preparar los compuestos descritos en la siguiente tabla (I):
TABLA I
6
7
8
9
10

Claims (357)

1. El uso de un compuesto que es un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
12
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos proliferativos celulares asociados con una actividad alterada de la quinasa dependiente de ciclina celular.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes o trastornos neurodegenerativos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el cáncer se selecciona del grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentario, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento permite la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
6. Un compuesto que es un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
13
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para usar como medicamento.
7. Un compuesto que es un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I)
14
en la que
R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
arilo;
ii)
arilalquilo con 1 a 8 átomos de carbono en la cadena de alquilo lineal o ramificada;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es isopropilo y R_{1} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo o arilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuando sea adecuado en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo constituido por:
1. 2-N-[2-(3-piridil)-acetil-amino]-5-isopropil-tiazol;
2. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-hidroxifenil)acetamida;
3. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida;
4. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida;
5. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxifenil)acetamida;
6. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-dihidroxifenil)acetamida;
7. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetamida;
8. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida;
9. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida;
10. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-acetamida;
11. N-(5-isopropil-tiazol-2-il)-4-sulfamoil-benzamida;
12. 2-[3-(3-cloropropoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
13. 2-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
14. 2-(4-aminofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
15. 4-amino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
16. 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
17. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-morfolinil)propoxi]fenil}-acetamida;
18. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-acetamida;
19. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-acetamida;
20. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{3-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-fenil}acetamida;
21. 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;
22. 2-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
23. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2-metoxietoxi)-fenil]acetamida
24. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-metil-1-piperazinil)-benzamida
25. 2-anilino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
26. (R)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilpropanamida
27. (S)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilpropanamida
28. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
29. 2,5-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
30. 3,5-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
31. 3,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
32. 2,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
33. 2,3-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
34. 3-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)benzamida
35. 2-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
36. 4-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
37. 3-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
38. 4-cloro-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
39. 5-bromo-2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
40. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
41. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
42. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
43. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
44. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
45. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
46. 2,4-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
47. 3,4-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
48. 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
49. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-3-nitrobenzamida
50. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-nitrobenzamida
51. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-nitrobenzamida
52. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetil-4-nitrobenzamida
53. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxi-2-nitrobenzamida
54. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-2-nitrobenzamida
55. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxi-3-nitrobenzamida
56. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-nitrobenzamida
57. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dinitrobenzamida
58. octanoato de 5-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}-2-nitrofenilo
59. N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-nitrobenzamida
60. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
61. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-nitrobenzamida
62. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfonil)-3-nitrobenzamida
63. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-nitrobenzamida
64. 6-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-nitrobenzamida
65. 4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
66. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-nitrobenzamida
67. 5-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
68. 2-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-5-nitrobenzamida
69. 4-fluoro-N-(5-isopropil-2,3-tiazol-2-il)-3-nitrobenzamida
70. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitrobenzamida
71. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-nitro-4-(trifluorometil)benzamida
72. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
73. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,6-bis(trifluorometil)benzamida
74. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida
75. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
76. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida
77. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
78. 5-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
79. 2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida
80. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida
81. 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}benzoato de metilo
82. 2-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}benzoato de metilo
83. 4-ciano-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
84. 3-ciano-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
85. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metilbenzamida
86. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metilbenzamida
87. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metilbenzamida
88. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-vinilbenzamida
89. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(2-feniletinil)benzamida
90. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-metilbenzamida
91. 2-bencil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
92. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenetilbenzamida
93. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilbenzamida
94. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenilbenzamida
95. 4-(terc-butil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
96. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-isopropilbenzamida
97. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-pentilbenzamida
98. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metilbenzamida
99. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetilbenzamida
100. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetilbenzamida
101. 4-acetil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
102. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfonil)benzamida
103. 5-(aminosulfonil)-2,4-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
104. 5-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
105. 3-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
106. 3-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
107. 5-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
108. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metoxibenzamida
109. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxibenzamida
110. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
111. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4-dimetoxibenzamida
112. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetoxibenzamida
113. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,4-dimetoxibenzamida
114. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,3-dimetoxibenzamida
115. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-fenoxibenzamida
116. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenoxibenzamida
117. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenoxibenzamida
118. 2-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
119. 4-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
120. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,4,5-trimetoxibenzamida
121. 3,4-dietoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
122. 3,4,5-trietoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
123. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metoxi-4-(metoximetoxi)-benzamida
124. 4-butoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
125. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-propoxibenzamida
126. 4-isopropoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
127. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
128. 4-(benciloxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
129. 4-(2-ciclohexen-1-iloxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
130. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida
131. 4-(difluorometoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
132. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(metilsulfanil)benzamida
133. 2-[(4-clorofenil)sulfinil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
134. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[(4-nitrofenil)sulfinil]benzamida
135. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-nitrobenzamida
136. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-[(trifluorometil)sulfanil]benzamida
137. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benzamida
138. 2-[(2-cianofenil)sulfanil]-N-(5-isopropiI-1,3-tiazol-2-il)benzamida
139. N\sim1\sim,N\sim1\sim-dietil-3,6-difluoro-N\sim2\sim(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ftalamida
140. 4-formil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
141. 2-formil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
142. 4-{[(2,5-dimetoxianilino)carbonil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
143. 4-(hidroximetil)-N-(5-isopropil-1 (3-tiazol-2-il)benzamida
144. acetato de 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil]-2-nitrobencilo
145. 4-(acetilamino)-3-yodobenzoato de 4-{[(5-isopropil-13-tiazol-2-il)amino]carbonil}-2-nitrobencilo
146. 4-(acetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
147. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(2-fenilacetil)amino]benzamida
148. 4-(acetilamino)-3-yodo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
149. 4-amino-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
150. 4-(dimetilamino)-N-(5-isopropiI-1,3-tiazol-2-il)benzamida
151. 3-(dimetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
152. 2-(metilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
153. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)anilino]benzamida
154. 3-{[(5-bromo-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
155. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(1H-pirrol-1-il)benzamida
156. 2,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
157. 2-(4-bromofenil)-6-(4-yodofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)isonicotinamida
158. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)anilino]-nicotinamida
159. 2,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
160. 5,6-dicloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
161. 2-cloro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-6-metilnicotinamida
162. 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)nicotinamida
163. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenoxinicotinamida
164. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
165. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,6-dimetoxinicotinamida
166. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-quinoxalinacarboxamida
167. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-pirazinacarboxamida
168. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-8-quinolinacarboxamida
169. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-4-quinolinacarboxamida
170. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida
171. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida
172. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
173. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
174. 2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-iloxi)metil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
175. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9H-fluoreno-1-carboxamida
176. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metoxi-1-benzofuran-2-carboxamida
177. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol-3-carboxamida
178. 2-etoxi-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-naftamida
179. 4-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-1-naftamida
180. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-2-naftamida
181. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-iI)-9,10-dioxo-9,10-dihidro-2-antracenocarboxamida
182. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxamida
183. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoreno-1-carboxamida
184. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida
185. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofurano-5-carboxamida
186. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-5-carboxamida
187. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indol-4-carboxamida
188. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-2-fenil-1H-indol-5-carboxamida
189. 2-butil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-1H-indol-5-carboxamida
190. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-6-carboxamida
191. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
192. 1-alil-2-butil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-5-carboxamida
193. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
194. 1-bencil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-1H-indol-5-carboxamida
195. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida
196. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3,5-dimetil-4-isoxazoIcarboxamida
197. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-tiofenocarboxamida
198. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-tiofenocarboxamida
199. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
200. 5-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-tiofenocarboxamida
201. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-[(2,3,3-tricloroacriloil)amino]-2-tiofenocarboxamida
202. 5-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
203. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
204. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(4-nitrofenil)-2-furamida
205. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-nitrofenil)-2-furamida
206. 5-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
207. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-furamida
208. 5-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
209. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(4-metil-2-nitrofenil)-2-furamida
210. 5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-furamida
211. (1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletil-carbamato de terc-butilo
212. acetato de (1R)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletilo
213. acetato de (1S)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino)-2-oxo-1-feniletilo
214. (R,S)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
215. (R)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
216. (S)-2-fluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
217. 2-(acetilamino)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
218. (R,S)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
219. (R)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
220. (S)-2-(metoxi)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2 fenilacetamida
221. 3,3,3-trifluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-metoxi-2-fenilpropanamida
222. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(1-naftil)acetamida
223. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-naftil)acetamida
224. 2-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
225. 2-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
226. 2-(2,4-dinitrofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
227. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetamida
228. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il)acetamida
229. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)acetamida
230. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(5-benciloxi-1H-indol-3-il)acetamida
231. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida
232. 2-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxoacetamida
233. 2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
234. 2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
235. 2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
236. 3-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
237. 4-(1H-indol-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)butanamida
238. N-(5-isopropil-1,3-tlazol-2-il)-3-(2-tienil)propanamida
239. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-tienil)acetamida
240. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxo-2-(2-tienil)acetamida
241. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-tienil)acetamida
242. 2-(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
243. 2-(1-benzotiofen-3-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
244. 2-(2-(formilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(metoxiamino)acetamida
245. 2-{2-[(2-cloroacetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(metoxiimino)acetamida
246. 2-cloro-N-(4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}-1,3- tiazol-2-il)acetamida
247. 2-({[2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2oxo-1-(1H-pirazol-3-il)etiliden]amino}oxi)acetato de etilo
248. 2-(2-furil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxoacetamida
249. 2-(5-bromo-3-piridinil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
250. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)acetamida
251. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxo-4-(4-metil-fenil)butanamida
252. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-nitrofenil)butanamida
253. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-fenilbutanamida
254. 4-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-oxobutilcarbamato de bencilo
255. 5-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de metilo
256. 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)butanamida
257. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-(4-metoxi-1-naftil)-4-oxobutanamida
258. 3-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
259. 3-(4-metoxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
260. 3-fenil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)propanamida
261. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-5-fenilpentanamida
262. acetato de 2-{(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxo-1-feniletilo
263. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenil]propanamida
264. 1-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-carboxamida
265. 1-fenil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentanocarboxamida
266. 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
267. 2-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
268. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentanodioato de 5-ciclohexil-1- (4-{2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}bencilo
269. 2-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
270. 2-[5-(4-clorofenil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
271. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[5-(1-pirrolidinil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamida
272. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metiI-1-benzotiofen-2-il)acetamida
273. N-{4-bromo-6-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-oxohexil}benzamida
274. 6-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-oxohexilcarbamato de bencilo
275. 4-(2,4-dimetilfenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxobutanamida
276. 4-(4-benciloxifenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-oxobutanamida
277. 4-(tiofen-2-il)-N-(5-isopropil-1)3-tiazol-2-il)-oxobutanamida
278. 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de bencilo
279. 4-(1H-indol-3-il)-N-{3-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-3-oxopropil}butanamida
280. 4-clorobencenosulfonato de 4-{[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonil}fenilo
281. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-{[(2-metoxiamino)carbonil]amino}-benzamida
282. 4-{[2-(isopropilsulfonil)acetil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
283. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-{[2-(fenilsulfanil)acetil]amino}-benzamida
284. 4-[(dietilamino)sulfonil]-N-(5-isopropil-1,3-tiazoI-2-il)benzamida
285. 2-bromo-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
286. 3,5-difluoro-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
287. 3-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
288. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxamida
289. 3-cloro-4-(isopropilsulfonil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(metilsulfanil)-2-tiofenocarboxamida
290. 3-yodo-4-(isopropilsulfonil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(metilsulfanil)-2-tiofenocarboxamida
291. 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
292. 5-(4-clorofenil)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(trifluorometil)-3-furamida
293. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-acetamida
294. N-(5-isopropil-113-tiazol-2-il)-2-(2-fluorofenil)acetamida
295. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-bromofenil)acetamida
296. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)acetamida
297. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-nitrofenil)acetamida
298. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-trifluorometilfenil)acetamida
299. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida
300. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida
301. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)acetamida
302. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetamida
303. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida
304. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)acetamida
305. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,5-dimetoxifenil)acetamida
306. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
307. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,5-bis-trifluorometilfenil)-acetamida
308. N-{5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metiltiofenil)acetamida
309. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida
310. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-bromofenil)acetamida
311. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-clorofenil)acetamida
312. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
313. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)acetamida
314. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-trifluorometilfenil)acetamida
315. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-metilfenil)acetamida
316. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-dimetilaminofenil)acetamida
317. 2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-acetamida
318. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida
319. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-bromofenil)acetamida
320. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-clorofenil)acetamida
321. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-nitrofenil)acetamida
322. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)acetamida
323. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-dinitrofenil)acetamida
324. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-diclorofenil)acetamida
325. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)acetamida
326. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-acetamida
327. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida
328. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)acetamida
329. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
330. 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-acetamida
331. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-1-fenilciclopropanocarboxamida
332. 2-ciclopentil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
333. 2-ciclohexil-N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamida
334. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-difenilacetamida
335. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)propanamida
336. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-propanamida
337. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida
338. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxo-2-fenilacetamida
339. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-fenilpentanamida
340. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
341. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-3-oxo-1-indenocarboxamida
342. N-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fenil-butanamida
343. (1S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
344. (1S)-1-(4-benciloxibencil)-2-[(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 7, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
15
con un compuesto de fórmula (III)
(III)R_{1}-COX
en la que R_{1} es como se define en la reivindicación 7, y X es hidroxi o un grupo saliente adecuado;
y, si se desea, convertir el derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) en otro de dichos derivados de fórmula (I), y/o en una sal del mismo.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X es hidroxi, bromo o cloro.
12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, como principio activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7.
13. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R_{1} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; grupos amino y derivados del mismo, tales como alquilamino, alcoxicarbonilalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino o arilureido; grupos carbonilamino y derivados del mismo tales como hidrógenocarbonilamino (HCONH-), alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; oximas sustituidas en el oxígeno tales como alcoxicarbonilalcoxiimino o alcoxiimino; grupos hidroxi y derivados del mismo tales como grupos alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi; grupos carbonilo y derivados del mismo tales como alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados de azufre, tales como alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
14. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R_{1} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, alquilo, alquilo perfluorado, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; grupos amino; grupos carbonilamino tales como alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados del mismo tales como alcoxi, ariloxi o alquilcarboniloxi; grupos carbonilo y derivados del mismo tales como alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
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