ES2241363T3

ES2241363T3 - Preparacion farmaceutica que contiene un ciclopeptido y un agente quimioterapico o un inhibidor de la angiogenesis.

Info

Publication number: ES2241363T3
Application number: ES99969031T
Authority: ES
Inventors: Alfred Jonczyk; Astrid Perschl; Simon Goodman; Sigrid Rosener; Jutta Haunschild
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2019-09-09
Also published as: TW576744B; HUP0103521A3; CO5140070A1; EP1113809B1; ATE292470T1; DE59911881D1; SK3372001A3; CN1329499A; BR9913737A; NO20011308D0; AR022382A1; PE20001046A1; IL141516A; PT1466615E; WO2000015244A2; CN1201812C; EP1466615A1; PT1113809E; DE59915033D1; NO20011308L

Abstract

Preparación farmacéutica que contiene ciclo-(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico gemcitabina.

Description

Preparación farmacéutica que contiene un ciclopéptido y un agente quimioterápico o un inhibidor de la angiogénesis.

Objeto de la invención es una nueva preparación farmacéutica que contiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, que está caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico gemcitabina.

Esta nueva preparación puede utilizarse para el control de tumores.

La invención se basaba en el objetivo de poner a disposición nuevos fármacos en forma de preparaciones farmacéuticas, que poseen mejores propiedades que los fármacos conocidos, utilizables para los mismos fines.

Este objetivo se alcanzó mediante el descubrimiento de la nueva preparación.

Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) se conoce a partir del documento EP 0 770 622 y actúa sobre todo como inhibidor de la integrina, de modo que inhibe especialmente las interacciones de los receptores integrina \alpha_{V}, \beta_{3} o \beta_{5} con ligandos, como por ejemplo, la unión de fibrinógeno en el receptor integrina \alpha_{V}\beta_{3}. El compuesto muestra una eficacia especial en el caso de las integrinas \alpha_{V}\beta_{3}, \alpha_{V}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3}, así como \alpha_{V}\beta_{1}, \alpha_{V}\beta_{6} y \alpha_{V}\beta_{8}.

Esta acción puede determinarse, por ejemplo, mediante el método descrito por J.W. Smith et al., en J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).

La presente invención debe verse en relación con el documento EP 0 770 622 como invención de selección.

En el documento WO 98/14192 se mencionan preparados farmacéuticos que contienen combinaciones de antagonistas no peptídicos de los receptores de vitronectina con agentes quimioterápicos.

J. Folkman describe, en Nature Medicine 1, 27-30 (1995), el efecto de un tratamiento antiangiogénesis combinado con una quimioterapia.

La eficacia de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) en combinación con un agente quimioterápico puede mostrarse en el sistema de carcinoma pulmonar de Lewis. El carcinoma pulmonar de Lewis sólo se afecta de manera insuficiente mediante agentes quimioterápicos convencionales (Y. Kakeji y B.A. Teicher, Invest. New Drugs 15:39-48 (1997)).

El procedimiento para retrasar el crecimiento tumoral se lleva a cabo de manera análoga a Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci. 108:2825-2838 (1995)).

Por tanto, objeto de la invención es una preparación farmacéutica que contiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, que está caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico gemcitabina.

Objeto de la invención es especialmente una preparación farmacéutica tal como se ha descrito, caracterizada porque utiliza adicionalmente un agente quimioterápico de un grupo que consiste en

a): agentes alquilantes,

b): antibióticos,

c): antimetabolitos,

d): agentes biológicos e inmunomoduladores,

e): hormonas y sus antagonistas,

f): derivados del gas mostaza,

g): alcaloides,

h): inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (inhibidores de las MMP)

i): inhibidores de la proteína cinasa,

k): otros.

\newpage

Como agentes alquilantes se prefieren, por ejemplo, busulfán, carboplatino, carmustina, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida o lomustina.

Como antibióticos se prefieren, por ejemplo, bleomicina, doxorrubicina (adriamicina), idarubicina o plicamicina.

Como antimetabolitos se prefieren, por ejemplo, sulfonamidas o antagonistas del ácido fólico, como por ejemplo, también 5-fluorouracilo (5-FU), mercaptopurina, metotrexato o tioguanina o 5-FU con folinato de calcio (leucovorina).

Como agentes biológicos e inmunomoduladores se prefieren, por ejemplo, interferón a 2A, interleucina 2 o levamisol.

Como hormonas y sus antagonistas se prefieren, por ejemplo, flutamida, goserelina, mitotano o tamoxifeno.

Como derivados del gas mostaza se prefieren, por ejemplo, melfalán, carmustina o mecloretamina.

Como alcaloides se prefieren, por ejemplo, los taxanos, como docetaxel o paclitaxel, además etopósido, vinblastina o vinorelbina.

Por otros agentes quimioterápicos se entienden aquellos que no pueden clasificarse en los grupos anteriores, como por ejemplo, altretamina, cladribina, gemcitabina, leucovorina, levamisol, pentostatina o irinotecán.

Por inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (inhibidores de las MMP) que también se han descrito por M. Wittaker et al. en Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 157-164 (1998), se prefieren los siguientes compuestos, por ejemplo, Batimastat (BB-94), Marimastat (BB-2516), BB-3644, Ilomastat, Metastat, AG-3340, BAY-12-9566, AE-941/Neovastat, CGS-27023A, RS-113456, RS-130830, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT-1418, D-1927, D-2163.

Los inhibidores de la proteína cinasa se describen, por ejemplo, por G. McMahon et al. en Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 131-146 (1998) y por L.M. Strawn et al. en Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 553-573 (1998). En las preparaciones según la invención, se prefieren especialmente los siguientes inhibidores del receptor tirosina cinasa:

CGP 79787, SU-101 (HWA 486, Leflunomida, Arava), SU-5416, SU-5271 (PD-153035), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.

En las preparaciones según la invención también se incluyen los denominados derivados de profármaco de los inhibidores de la angiogénesis y/o de los agentes quimioterápicos, es decir, compuestos modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el organismo para dar los compuestos eficaces según la invención. A los derivados de profármaco también pertenece, por ejemplo, el agente quimioterápico capecitabina, que representa el profármaco de 5-FU, tal como se describe en Inpharma nº 1142, 13-14 (1998).

Otro objeto de la invención es una preparación farmacéutica tal como se ha descrito, caracterizada porque utiliza un agente quimioterápico del grupo que consiste en docetaxel, paclitaxel, carboplatino, cisplatino, 5-FU y folinato de calcio, irinotecán, ciclofosfamida, carmustina, doxorrubicina, vinorelbina o goserelina.

El uso de gemcitabina en el tratamiento tumoral lo describen, por ejemplo, B.J. Braakhuis et al. en Semin-Oncol. 1995 agosto; 22(4 suplemento 11):42-6 o R. M. Mohammed et al. en Pancreas 1998 enero: 16(1):19-25.

Objeto de la invención es una preparación farmacéutica que contiene ciclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

Objeto de la invención es además una preparación farmacéutica como anteriormente descrita que contiene al menos un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

Inhibidores de la angiogénesis preferidos se describen, por ejemplo, en la tabla 1 en el documento WO 9741844.

Se prefieren especialmente los inhibidores de la integrina \alpha_{V}\beta_{3} y \alpha_{V}\beta_{5}, por ejemplo los compuestos mencionados en el documento EP 0 770 622.

La nueva preparación farmacéutica puede producirse poniendo en una forma de dosificación adecuada ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, utilizándose el agente quimioterápico gemcitabina, y opcionalmente un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, junto con al menos una sustancia de soporte o adyuvante líquido o semilíquido. Las preparaciones así obtenidas pueden utilizarse como fármaco en la medicina humana y en veterinaria, especialmente en el tratamiento de tumores. Como sustancias de soporte se consideran sustancias orgánicas o inorgánicas, que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral, sublingual o rectal), parenteral o tópica (por ejemplo, transdérmica) y que no reaccionan con los compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, acetato de glicerina y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, celulosa. Para la administración oral sirven especialmente los comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, zumos o gotas, para la administración rectal los supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o emplastos. Los principios activos también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo, para la producción de preparados de inyección. Las preparaciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes como conservantes, estabilizadores y/o agentes reticulantes, emulgentes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes y/o aromatizantes. También pueden contener otros principios activos, por ejemplo, otras sustancias que actúan como diuréticos o hipotensores, pero también vitaminas y/o sales minerales, especialmente aquellas que favorecen los procesos metabólicos.

Las preparaciones según la invención se utilizan para el control de tumores. Generalmente se utilizan para el control de tumores, por tanto para inhibir el crecimiento tumoral o de metástasis tumorales.

Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) puede utilizarse en aquellos preparados de combinación que se utilizan para el control de enfermedades en las que las integrinas \alpha_{V}, especialmente \alpha_{V}\beta_{3} y \alpha_{V}\beta_{5} desempeñan un papel y en este sentido, su inhibición es una parte del tratamiento.

Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) puede utilizarse en el tratamiento tumoral, también en combinación con otro inhibidor de la angiogénesis,

a): en la resección quirúrgica de un tumor,

b): en la radioterapia,

c): en el tratamiento fotodinámico,

d): junto con anticuerpos monoclonales frene a epítopos selectivos del tumor,

e): junto con proteínas de fusión,

f): junto con vacunas peptídicas y

g): en la terapia génica.

Las dosificaciones de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) o de sus sales, así como del agente quimioterápico y opcionalmente de los inhibidores de la angiogénesis, se encuentran preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, especialmente entre 0,2 y 20 mg, muy especialmente entre 0,1 y 10 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria se encuentra preferiblemente entre aproximadamente 0,001 y 1, especialmente entre 0,002 y 0,2 mg/kg de peso corporal.

Durante una quimioterapia, el péptido puede administrarse, por ejemplo, también en una dosificación de 1-10 mg/kg 2x por semana. Los agentes quimioterápicos también pueden, por ejemplo, administrarse en una dosificación de 1-10 mg/kg una vez por semana hasta cada 3-4 semanas. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial utilizado, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, del coste, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de eliminación, de la combinación de fármacos y de la gravedad de la enfermedad respectiva, para la que sirve el tratamiento. Se prefiere la aplicación oral.

Objeto de la invención es también, por tanto, el uso de las preparaciones farmacéuticas descritas para la producción de un fármaco para el control de enfermedades con patología angiogénica, trombosis, infarto de miocardio, coronariopatías, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

Objeto de la invención es también el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y opcionalmente un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el control de tumores.

Objeto de la invención es especialmente el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el control de tumores.

Objeto de la invención es además el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para el control de tumores.

Los componentes de la nueva preparación farmacéutica se administran preferiblemente de manera combinada. Pero también pueden administrarse de manera individual simultáneamente o de manera sucesiva.

Objeto de la invención también es un conjunto (kit) que consiste en envases separados de

(a): una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y

(b): una cantidad eficaz del agente quimioterápico gemcitabina.

El conjunto contiene recipientes adecuados, como cajetillas o cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas separadas, en las que en cada una hay una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y el agente quimioterápico disueltos o en forma liofilizada.

A partir del documento WO 9814192 se conocen distintas pruebas biológicas que son adecuadas para determinar la concentración de los compuestos, que producen un efecto farmacológico.

Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), el agente quimioterápico o el inhibidor de la angiogénesis puede, en el caso de que exista una función de ácido, convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido con una base, por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalente del ácido y de la base en un disolvente inerte como etanol y a continuación evaporación. Para esta reacción se consideran especialmente bases que proporcionan sales fisiológicamente seguras.

De esta manera, un ácido puede transformarse con una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en la sal metálica correspondiente, especialmente en la sal de metal alcalino o alcalinotérreo, o en la sal de amonio correspondiente.

Por otro lado, una función básica puede convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación evaporación. Para esta reacción se consideran especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente seguras. Así pueden utilizarse ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimelínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Sales con ácidos fisiológicamente inseguros, por ejemplo, picrato, pueden utilizarse para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.

Objeto de la invención es además una preparación farmacéutica tal como anteriormente descrita, que contiene un inhibidor de integrina \alpha_{V}\beta_{3} y/o \alpha_{V}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un inhibidor de las MMP y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, así como una preparación farmacéutica que contiene un inhibidor de integrina \alpha_{V}\beta_{3} y/o \alpha_{V}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un inhibidor de la tirosina cinasa y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

Inhibidores de integrina \alpha_{V}\beta_{3} y \alpha_{V}\beta_{5} preferidos se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0 770 622, EP 0 710 657, EP 0 820 988, EP 0 820 991, WO 94/12181, WO 94/08577, EP 0 518 586, WO 95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 o en el documento DE 198 50 131.

Entre los inhibidores de las MMP e inhibidores de la tirosina cinasa se prefieren los anteriormente mencionados.

Ejemplo para probar un tratamiento de combinación:

Retraso del crecimiento tumoral de manera análoga a Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci. 108:2825-2838 (1995)):

Se inyectan células de carcinoma pulmonar de Lewis (2x 10^{6}) en ratones C57BL de 8-10 semanas de edad. Al cuarto día se administra diariamente ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) (30 mg/kg) i.p. Se mide diariamente el crecimiento del tumor (B.A. Teicher et al., Int. J. Cancer 57:920-925 (1994)). Si los tumores han alcanzado un volumen determinado de aproximadamente 100 mm^{3}, el día 7 tras la inoculación del tumor comienzan diversos tratamientos de combinación citotóxicos mediante inyección intraperitoneal. Ejemplos: se administran 5-fluorouracilo (30 mg/kg) o adriamicina (1,8 mg/kg) diariamente desde el día 7 hasta el 11. Se administran ciclofosfamida (150 mg/kg), carmustina (15 mg/kg) o gemcitabina (2,5 mg/kg) en día 7, 9 y 11. Se administra cisplatino (10 mg/kg) el día 7.

Los tumores se miden tres veces por semana hasta que se alcanza un volumen de aproximadamente 500 mm^{3}. El retraso del crecimiento tumoral se calcula como el tiempo que requiere un tumor individual hasta alcanzar 500 mm^{3} en comparación con los controles no tratados.

Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas.

Ejemplo A Viales de inyección

Una solución de 100 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 100 g del agente quimioterápico y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajustan a un pH de 6,5 en 6 l de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada vial de inyección contiene 5 mg del principio activo.

Ejemplo B Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 20 g del agente quimioterápico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C Solución

Se prepara una solución de 1 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 g del agente quimioterápico, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se rellena hasta 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de colirio.

Ejemplo D Pomada

Se mezclan 500 mg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 500 mg del agente quimioterápico con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo E Comprimidos

Una mezcla de 1 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 kg del agente quimioterápico, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de la manera habitual para dar comprimidos, de modo que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.

Ejemplo F Grageas

De manera análoga al ejemplo E, se prensan comprimidos, que a continuación se recubren de la manera habitual con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G Cápsulas

2 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 2 kg del agente quimioterápico se introducen de la manera habitual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contiene 20 mg del principio activo.

Ejemplo H Ampollas

Una solución de 1 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, 1 kg del agente quimioterápico en 60 l de agua bidestilada se filtra de manera estéril, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.

Ejemplo I Conjunto (kit) Preparación (kit) para la administración parenteral

La preparación contiene 500 mg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y 500 mg de clorhidrato de gemcitabina y se produce tal como sigue:

Cada 500 mg de ambos compuestos se disuelven en 40 ml de agua destilada. Las soluciones se filtran en condiciones estériles y se introducen en ampollas de 10 ml y se liofilizan.

Para la inyección intravenosa o intramuscular se mezcla con 10 ml de dextrosa acuosa al 5%.

Claims

1. Preparación farmacéutica que contiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y al menos un agente quimioterápico y/o una de sus sales fisiológicamente seguras, caracterizada porque se utiliza el agente quimioterápico gemcitabina.

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene al menos un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque se utiliza un inhibidor de la angiogénesis del grupo que consiste en inhibidores de la integrina \alpha_{V}\beta_{3} y \alpha_{V}\beta_{5}.

4. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1-3, que contiene al menos un inhibidor de las MMP y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

5. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1-4, que contiene al menos un inhibidor de la tirosina cinasa y/o una de sus sales fisiológicamente seguras.

6. Uso de una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1-5 para la producción de un fármaco para el control de tumores.

7. Uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el control de tumores.

8. Uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente seguras de manera sucesiva o en combinación física con gemcitabina y/o una de sus sales fisiológicamente seguras y un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente seguras para la producción de un fármaco para el control de tumores.

9. Conjunto que consiste en envases separados de

a) una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y

b) una cantidad eficaz del agente quimioterápico gemcitabina.