PL201902B1

PL201902B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający cyklopeptyd i cytostatyk i/lub inhibitor angiogenezy oraz jego zastosowanie, zastosowanie cyklopeptydu do wytwarzania leków oraz zestaw farmaceutyczny zawierający cyklopeptyd i cytostatyk

Info

Publication number: PL201902B1
Application number: PL348026A
Authority: PL
Inventors: Alfred Jonczyk; Astrid Perschl; Simon Goodman; Sigrid RÖSENER; Jutta Haunschild
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2009-05-29
Also published as: TR200100765T2; CN100352494C; ZA200103073B; AR078175A2; PT1466615E; CZ2001932A3; KR100703253B1; PL348026A1; NZ510040A; NO20011308D0; DE59915033D1; WO2000015244A2; NO331734B1; ATE292470T1; HUP0103521A3; RU2227041C2; WO2000015244A3; PE20001046A1; HUP0103521A2; DK1113809T3

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest nowy preparat farmaceutyczny zawieraj acy peptyd cyklo-(Arg-Gly- -Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jedn a z jego fizjologicznie tolerowanych soli oraz jeden lub wi ecej sk ladni- ków dodatkowych, z których co najmniej jeden jest wybrany z grupy obejmuj acej cytostatyki i/lub inhi- bitory angiogenezy inne ni z peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val); oraz ich fizjologicznie tolero- wane sole. Przedmiotem wynalazku jest równie z zastosowanie takiego preparatu farmaceutycznego do wytwarzania leku do kontrolowania patologicznych zaburze n angiogenicznych takich jak guzy no- wotworowe, zastosowanie takiego peptydu i/lub jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków do stosowania w terapii guzów nowotworowych oraz odpowiedni zestaw farmaceutyczny. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy preparat farmaceutyczny zawierający peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jedną z jego fizjologicznie tolerowanych soli oraz jeden lub więcej składników dodatkowych, z których co najmniej jeden jest wybrany z grupy obejmującej cytostatyki i/lub inhibitory angiogenezy inne niż peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val); oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

Preparat ten może być stosowany do zwalczenia przewlekłych chorób naczyń, zakrzepów, zawału serca, wieńcowych chorób serca, miażdżycy tętnic, guzów, osteoporozy, zapaleń i zakażeń, a zwł aszcza patologicznych zaburzeń angiogenicznych takich jak guzy nowotworowe.

Celem wynalazku było przede wszystkim dostarczenie nowych leków w postaci preparatów farmaceutycznych posiadających lepsze właściwości niż znane już leki przydatne do tych samych celów.

Zadanie to zostało zrealizowane poprzez wynalezienie nowego związku.

Peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-\/al) znany jest z opisu patentowego EP 0 770 622 i dział a przede wszystkim jako inhibitor integryny, przy czym w szczególnoś ci hamuje oddział ywania αν-, β₃- albo e₅-receptorów integryny z ligandami, jak na przykład wiązanie fibrynogenu przy ανβ₃receptorze. Szczególną skuteczność wykazuje połączenie w przypadku integryny ave₃, ave₅, a_IIbe₃, jak również avPi, ave₆ i ave₈.

Skutek ten może być na przykład wykazany w metodzie, która została opisana przez J. W. Smith et al. W J. Biol. Chem. 265, 12267- 12271 (1990).

Przedstawiony wynalazek jest uważany za wynalazek zastępczy w odniesieniu do wynalazku przedstawionego w opisie patentowym EP 0 770 622.

W opisie patentowym WO 98/14192 wymieniono preparaty farmaceutyczne, zawierające kombinacje nie-peptydowych receptorów antagonistów witronektyny z cytostatykiem.

Efekt leczenia spowalniającego angiogenezę połączony z chemioterapią został opisany przez J. Folkman w Nature Medicine 1, 27- 30 (1995).

Skuteczność peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) w kombinacji z cytostatykami może zostać wykazana w układzie raka płuca Lewisa. Konwencjonalne cytostatyki wywierają tylko nieznaczny wpływ na raka płuca Lewisa (Y. Kakeji i B. A. Teicher lnvest. New Drugs 15: 39- 48 (1997)).

Proces spowolnienia wzrostu guza został przeprowadzony analogicznie przez Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci. 108: 2825- 2838 (1995)).

Istotą wynalazku jest w szczególności przedstawiony na wstępie nowy preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że cytostatyk jest wybrany z grupy obejmującej:

a) środki alkilujące w postaci oksaliplatyny lub cisplatyny,

c) antymetabolity w postaci 5-fluorouracylu (5-FU),

d) immunomodulatory w postaci interleukiny 2,

f) pochodne iperytu azotowego w postaci melfalanu,

g) alkaloidy w postaci paklitakselu lub winblastyny,

I) gefitinib lub gemcytabinę, i ich fizjologicznie tolerowane sole; zaś inhibitory angiogenezy są wybrane z grupy obejmującej inhibitory integrynowe ave₃ i/lub ave₅.

Innymi możliwymi do zastosowania środkami alkilującymi są na przykład busulfan, karboplatyna, karmustyna, cyklofosfamid, dakarbazyna, ifosfamid lub lomustyna.

Innymi możliwymi do zastosowania antymetabolitami są na przykład sulfonamid albo antagoniści kwasu foliowego, jak również na przykład merkaptopuryna, metotreksat, tioguanina lub 5-FU z folinianem wapnia (leukoworyna).

Innymi możliwymi do zastosowania immunomodulatorami są na przykład interferon a-2A albo lewamizol.

Innymi możliwymi do zastosowania pochodnymi iperytu azotowego są na przykład karmustyna lub pochodne nieazotowe.

Innymi możliwymi do zastosowania alkaloidami są na przykład taksany jak docetaksel, a ponadto etopozyd lub winkrystyna.

Możliwe jest także zastosowanie innych cytostatyków, które nie mogą być przyporządkowane do żadnej z powyższych grup, jak na przykład altretamina, kladribina, leukoworyna, lewamizol, pentostatin lub irinotekan.

PL 201 902 B1

Odpowiednio do związków według wynalazku należą również tzw. proleki, pochodne inhibitorów angiogenezy i/lub cytostatyków, to znaczy na przykład zmienne połączenia z grupami alkilowymi lub acylowymi, cukrami lub oligopeptydami, które w organizmie szybko rozpadają się do skutecznych związków, które są przedmiotem wynalazku. Do proleków należy na przykład cytostatyk kapecitabina, który jest prolekiem 5-FU, jak to zostało opisane na przykład w Inpharma No. 1142, 13-14 (1998).

Korzystne jest, aby preparat zawierał peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) oraz jeden lub kilka cytostatyków wybranych z grupy obejmującej:

a) środki alkilujące w postaci oksaliplatynu lub cisplatyny, c) antymetabolity w postaci 5-fluorouracylu (5-FU), d) immunomodulatory w postaci interleukiny 2, f) pochodne iperytu azotowego w postaci melfalanu, g) alkaloidy w postaci paklitakselu lub winblastyny, i) gefitinib lub gemcytabinę, i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole.

Korzystne jest zwłaszcza, aby cytostatyki były wybrane z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, 5-FU, melfalan, paklitaksel, winblastynę, gefitinib i gemcytabinę, a korzystniej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

Istotą wynalazku jest także zastosowanie takich preparatów farmaceutycznych do produkcji leków służących do zwalczenia przewlekłych chorób naczyń, zakrzepów, zawału serca, wieńcowych chorób serca, miażdżycy tętnic, guzów, osteoporozy, zapaleń i zakażeń, a zwłaszcza patologicznych zaburzeń angiogenicznych takich jak guzy nowotworowe.

Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leku do kontrolowania guzów nowotworowych, przy czym lek ten jest stosowany w połączeniu z jednym lub większą liczbą związków dodatkowych innych niż peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i wybranych z grupy obejmującej cytostatyki wskazane powyżej, inhibitory angiogenezy wybrane spośród inhibitorów integrynowych ανβ₃i/lub ave₅, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli.

Korzystne jest, aby w takim zastosowaniu lek ten był wykorzystywany do kontrolowania guzów nowotworowych w połączeniu z zastosowaniem cytostatyka wskazanego powyżej, a zwłaszcza w połączeniu z jednym lub większą liczbą cytostatyków wybranych z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

Peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jedna z jego fizjologicznie tolerowanych soli może zostać według wynalazku zastosowany do wytwarzania leku do stosowania w terapii guzów nowotworowych:

a) przy chirurgicznym usunięciu guza,

b) przy radioterapii,

d) razem z monoklonalnymi przeciwciałami przeciw epitopom charakterystycznym dla guza, opcjonalnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą cytostatyków zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1, a zwłaszcza do wytwarzania leku do kontrolowania guzów nowotworowych, który może być stosowany w połączeniu z radioterapią.

Istotą wynalazku jest w końcu zestaw składający się z osobnych składników (a) skutecznej ilości peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) oraz (b) skutecznej ilości cytostatyka wskazanego powyżej, a zwłaszcza wybranego z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

Zestaw zawiera odpowiednie pojemniki, jak pudełka lub kartoniki, indywidualne buteleczki, torebki lub ampułki. Zestaw może na przykład zawierać osobne ampułki, w których każdorazowo rozpuszczono skuteczną ilość peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i cytostatyka lub występować w postaci liofilizatów.

Z opisu patentowego WO 98/14192 znane są różne testy biologiczne, które są prowadzone w celu określenia stężenia związków, które powoduje skutek farmakologiczny.

Stosowanie gemcytabiny w leczeniu guza opisali na przykład B. J. Braakhuis et al. w Semin-Oncol. 1995 Aug; 22(4 Suppl. 11): 42-6 lub R. M. Mohammeda et al. w Pancreas 1998 Jan; 16 (1): 19-25.

Preferowane inhibitory angiogenezy ujawniono w Tabeli 1 międzynarodowej publikacji patentowej WO 97/41844.

PL 201 902 B1

W szczególności preferowane są inhibitory integryny ανβ₃ i ανβ₅, dla przykładu takie, których połączenia wymieniono w opisie patentowym EP 0 770 622.

Nowy preparat farmaceutyczny może być wytwarzany w ten sposób że peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jedna z jego fizjologicznie tolerowanych soli oraz przynajmniej jeden cytostatyk i/lub jedna z jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub inhibitor angiogenezy i/lub jedna z jego fizjologicznie tolerowanych soli jest użyty w odpowiednich ilościach razem z co najmniej jednym stałym, płynnym i/lub półpłynnym nośnikiem lub substancją pomocniczą. Preparaty te mogą być stosowane jako leki farmaceutyczne i weterynaryjne, w szczególności w zwalczaniu guzów. Jako nośniki bierze się pod uwagę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do zastosowań wewnętrznych (na przykład doustnych), pozajelitowych lub miejscowych i nie reagują z nowymi związkami, przykładowo wodą, olejami roślinnymi, alkoholami benzylowymi, glikolami alkilenowymi, polietylenowymi, trioctanem gliceryny i innymi tłuszczami, żelatyną, węglowodanami, jak laktoza lub skrobia, stearynianem magnezu, talkiem, wazeliną. Do aplikacji doustnych służą przede wszystkim tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki i krople, do aplikacji doodbytniczych - czopki, do pozajelitowych - roztwory, zwłaszcza olejowe lub wodne, a także zawiesiny, emulsje lub implanty, do zastosowań miejscowych - maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być również liofilizowane, a otrzymane liofilizaty mogą być używane na przykład do wytwarzania preparatów zastrzykowych. Omawiane preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać środki pomocnicze, jak substancje konserwujące, stabilizujące i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, środki smakowe. Mogą również zawierać inne związki, na przykład związki obniżające ciśnienie krwi, środki moczopędne ale również witaminy i/lub sole mineralne, w szczególności takie, które sprzyjają procesowi przemiany materii.

Preparaty będące przedmiotem wynalazku zostały zastosowane do zwalczenia chorób naczyń, zakrzepów, zawału serca, wieńcowych chorób serca, miażdżycy tętnic, guzów, osteoporozy, zapaleń i zakażeń, a zwłaszcza patologicznych zaburzeń angiogenicznych takich jak guzy nowotworowe. Zwykle są one używane do zwalczania guza, jak również do zahamowania jego wzrostu lub przerzutów.

Peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) może zostać użyty w takich mieszaninach związków, które stosowane są do leczenia chorób wraz z av-integryną, w szczególności ave₃ i ave₅, gdy występuje zahamowanie procesu leczenia. Przy zachorowaniach, które nie dotyczą obszaru guza, peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) może również być użyty do typowych kombinacji leków dla tej choroby.

Do schorzeń należą zakrzep, zawał mięśnia sercowego, miażdżyca naczyń, zapalenia, udary, dusznica bolesna, guza, osteolityczne choroby jak osteoporoza, choroby z patologiczną angiogenezą jak na przykład zapalenia, choroby narządów wzroku, retinoapatia cukrzycowa, makulopatia, krótkowzroczność, histoplazmoza oczna, reumatoidalne zapalenie stawów, zmiany zwyrodnieniowe stawów, jaskra, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, miażdżyca naczyń, łuszczyca, restenoza po angioplastyce, zakażenia wirusowe, zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zapalenie wyrostka robaczkowego i ostra niewydolność nerek.

Dawkowanie peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) względnie jego soli jak również cytostatyków i/lub inhibitorów angiogenezy wynosi przeważnie między ok. 0.1-100 mg, głównie między 0.2-20 mg, w szczególności między 0.1 i 10 mg na jednostkę dawki. Dzienne dawkowanie wynosi przeważnie między około 0.001-1, w szczególności między 0.002 a 0.2 mg/kg masy ciała.

Podczas chemioterapii peptyd może dla przykładu być podawany także w dawkach od 1-10 mg/kg 2 razy tygodniowo. Cytostatyki mogą być podawane na przykład także w dawkach od 1-10 mg/kg raz tygodniowo przez 3-4 tygodnie. Określona dawka dla konkretnego pacjenta zależy jednak od wielu czynników, na przykład od sposobu działania danego związku, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, stosowanych diet, czasu i sposobu podawania, szybkości wydalania substancji, kombinacji środków aktywnych oraz stanu zaawansowania schorzenia, które podlega terapii. Preferowane jest stosowanie doustne.

Peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), cytostatyk lub inhibitor angiogenezy może zostać przeprowadzony, jeśli posiada charakter kwasowy, w reakcji z zasadą w odpowiednią sól, na przykład poprzez reakcję stechiometrycznych ilości zasady i kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, a następnie odparowanie. Do takich reakcji stosuje się zwłaszcza zasady, których sole są tolerowane fizjologicznie.

PL 201 902 B1

Tak więc kwasy mogą w reakcji z zasadami (na przykład wodorotlenkami lub węglanami sodu lub potasu) zostać przekształcone w odpowiednie sole metali, przede wszystkim sole metali I i II grupy głównej układu okresowego lub w odpowiednie sole amonowe.

Związek o charakterze zasadowym może zostać przeprowadzony przy pomocy kwasu w odpowiednią sól, na przykład poprzez reakcję stechiometrycznych ilości zasady i kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, a następnie odparowanie. Do takich reakcji stosuje się zwłaszcza kwasy, których sole są tolerowane fizjologicznie. Można stosować kwasy nieorganiczne, na przykład kwas siarkowy, azotowy, halogenowodorowy, jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, fosforowe, jak ortofosforowy, sulfaminowy, częściej kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno- mono- i disulfonowy, laurylosulfonowy. Sole kwasów nie tolerowanych fizjologicznie, na przykład pikryniany, można wykorzystywać do izolowania i/lub oczyszczania związków o wzorze I.

Korzystne inhibitory integrynowe ανβ₃ i ανβ₅ według wynalazku opisano też na przykład w opisach patentowych EP 0 770 622, EP 0 710 657, EP 0 820 988, EP 0 820 991, WO 94/12181, WO 94/08577, EP 0 518 586, WO 95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 lub w DE 198 50 131.

Jako MMP-inhibitory i inhibitory kinazy tyrozynowej preferowane są te wymienione powyżej.

P r z y k ł a d do testów leczenia kombinacyjnego:

Spowolnienie wzrostu guza analogicznie do Kakeji (F. Mitjans et al., J.Cell Sci. 108: 2825-2838 (1995)):

Komórki raka płuca Lewisa (2x 10E6) zostały wstrzyknięte do 8-10 tygodniowej C57BL-myszy. Na czwarty dzień podaje się peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) (30 mg/kg) dzienny i.p. Wzrost guza jest mierzony codziennie ( B. A. Teicher et al., Int. J. Cancer 57: 920-925 (1994)). Guzy osiągają pewną pojemność od około 100 mm³, w 7 dzień po inokulacji guza rozpoczyna się różne terapie przez podawanie zastrzyków.

P r z y k ł a d y:

5-fluorouracyl (30 mg/kg) lub adriamycyna (1.8 mg/kg) są podawane codziennie w dniach 7-11. Cyklofosfamid (150 mg/kg), karmustyna (15 mg/kg) albo gemcytabina (2.5 mg/kg) są podawane w dniach 7, 9 i 11. Cisplatyna (10 mg/kg) jest podawana w dniu 7.

₃

Guzy są mierzone trzy razy na tydzień do osiągnięcia przez nie pojemności około 500 mm³. Spowalnianie wzrostu guza jest obliczane jako czas, który indywidualny guz potrzebuje aby osiągnąć pojemność 500 mm³ w porównaniu do tych, których nie kontrolowano.

Poniższe przykłady dotyczą postaci farmaceutycznych

P r z y k ł a d A: Ampułki zastrzykowe

Roztwór 100 g peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 100 g cytostatyku oraz 5 g wodorofosforanu disodowego w 6 dm³ dwukrotnie destylowanej wody doprowadzono do pH 6.5 przy użyciu 2M kwasu solnego, sterylnie przefiltrowano, napełniono ampułki, dokonano liofilizacji w sterylnych warunkach i sterylnie zamknięto. Każda ampułka zawiera 5 mg środka aktywnego.

P r z y k ł a d B: Czopki

Stapia się mieszaninę 20 g peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 20 g cytostatyku ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wylewa do form i studzi. Każdy czopek zawiera 20 mg środka czynnego.

P r z y k ł a d C: Roztwór

Przygotowuje się roztwór 1 g peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 1 g cytostatyku, 9.38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0.1 g chlorku benzalkonium w 940 cm³ wody dwukrotnie destylowanej. Doprowadza się go do pH 6.8, dopełnia do 1 dm³ i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór może być stosowany w formie kropli do oczu.

P r z y k ł a d D: Maść

Miesza się sterylnie 500 mg peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 500 mg cytostatyku z 99.5 g wazeliny.

PL 201 902 B1

P r z y k ł a d E: Tabletki

Mieszaninę 1 kg peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-\/al) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 1 kg cytostatyku, 4 kg laktozy, 1.2 kg mąki ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu prasuje się w typowy sposób na tabletki, każda tabletka zawiera 10 mg środka czynnego.

P r z y k ł a d F: Drażetki

Analogicznie do przykładu E prasuje się tabletki, które następnie pokrywa się w typowy sposób powłoką z sacharozy, mąki ziemniaczanej, talku, gumy tragakantowej i barwnika.

P r z y k ł a d G: Kapsułki

Dozuje się 2 kg peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 2 kg cytostatyku do napełniania typowym sposobem kapsułek żelatynowych, tak by każda kapsułka zawierała 20 mg środka czynnego.

P r z y k ł a d H: Ampułki

Roztwór 1 kg peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, 1 kg cytostatyku w 60 dm³ dwukrotnie destylowanej wody filtruje się sterylnie, napełnia nim ampułki, liofilizuje w sterylnych warunkach i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg środka czynnego.

P r z y k ł a d I: Zestaw

Preparat do zastosowania pozajelitowego.

Zestaw zawiera 500 mg peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanej soli oraz 500 mg chlorowodorku gemcytabiny i jest wykonany następująco:

Po 500 mg obu preparatów rozpuszczono w 40 cm³ destylowanej wody. Roztwory przefiltrowano w sterylnych warunkach, napełniono nimi ampułki o pojemności 10 cm³ i poddano liofilizacji.

Do zastrzyków dożylnych lub domięśniowych preparaty zostają rozpuszczone w 10 cm³ 5% wodnego roztworu dekstrozy.

Claims

1. Preparat farmaceutyczny zawierający peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) oraz jeden lub więcej składników dodatkowych, z których co najmniej jeden jest wybrany z grupy obejmującej cytostatyki i/lub inhibitory angiogenezy inne niż peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val); oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, zaś cytostatyk jest wybrany z grupy obejmującej:

a) środki alkilujące w postaci oksaliplatyny lub cisplatyny,

c) antymetabolity w postaci 5-fluorouracylu (5-FU),

d) immunomodulatory w postaci interleukiny 2,

f) pochodne iperytu azotowego w postaci melfalanu,

g) alkaloidy w postaci paklitakselu lub winblastyny, i) gefitinib lub gemcytabinę, i ich fizjologicznie tolerowane sole; zaś inhibitory angiogenezy są wybrane z grupy obejmującej inhibitory integrynowe ave₃ i/lub ave₅.

2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) oraz jeden lub kilka cytostatyków wybranych z grupy obejmującej:

a) środki alkilujące w postaci oksaliplatyny lub cisplatyny,

c) antymetabolity w postaci 5-fluorouracylu (5-FU),

d) immunomodulatory w postaci interleukiny 2,

f) pochodne iperytu azotowego w postaci melfalanu,

g) alkaloidy w postaci paklitakselu lub winblastyny, i) gefitinib lub gemcytabinę, i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole.

3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że cytostatyki są wybrane z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, 5-FU, melfalan, paklitaksel, winblastynę, gefitinib i gemcytabinę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że cytostatyki są wybrane z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

PL 201 902 B1

5. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do kontrolowania patologicznych zaburzeń angiogenicznych takich jak guzy nowotworowe.

6. Zastosowanie peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leku do kontrolowania guzów nowotworowych, przy czym lek ten jest stosowany w połączeniu z jednym lub większą liczbą związków dodatkowych innych niż peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i wybranych z grupy obejmującej cytostatyki zdefiniowane w zastrz. 1, inhibitory angiogenezy wybrane spośród inhibitorów integrynowych ave₃ i/lub ave₅, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że rzeczony lek jest wykorzystywany do kontrolowania guzów nowotworowych w połączeniu z zastosowaniem cytostatyka zdefiniowanego w zastrz. 1.

8. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7, znamienne tym, że rzeczony lek jest wykorzystywany do kontrolowania guzów nowotworowych w połączeniu z jednym lub większą liczbą cytostatyków wybranych z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.

9. Zastosowanie peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) i/lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leku do stosowania w terapii guzów nowotworowych:

a) przy chirurgicznym usunięciu guza,

b) przy radioterapii,

d) razem z monoklonalnymi przeciwciałami przeciw epitopom charakterystycznym dla guza, opcjonalnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą cytostatyków zdefiniowanych w zastrz. 1.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że peptyd cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NIVle-Val) i/lub jedna z jego fizjologicznie tolerowanych soli jest wykorzystywana do wytwarzania leku do kontrolowania guzów nowotworowych, przy czym lek ten jest stosowany w połączeniu z radioterapią.

11. Zestaw składający się z osobnych składników (a) skutecznej ilości peptydu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) oraz (b) skutecznej ilości cytostatyka zdefiniowanego w zastrz. 1.

12. Zestaw według zastrz. 11, znamienny tym, że cytostatyk jest wybrany z grupy obejmującej oksaliplatynę, cisplatynę, melfalan, paklitaksel i winblastynę oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.