ES2327331T3

ES2327331T3 - Composicion farmaceutica.

Info

Publication number: ES2327331T3
Application number: ES04006076T
Authority: ES
Inventors: Alfred Dr. Jonczyk; Astrid Dr. Perschl; Simon Dr. Goodman; Sigrid Dr. Roesner; Jutta Dr. Haunschild
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-09-16
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2019-09-09
Also published as: TR200100765T2; CN100352494C; ZA200103073B; AR078175A2; PT1466615E; CZ2001932A3; KR100703253B1; PL348026A1; NZ510040A; NO20011308D0; DE59915033D1; WO2000015244A2; NO331734B1; ATE292470T1; HUP0103521A3; RU2227041C2; WO2000015244A3; PE20001046A1; HUP0103521A2; DK1113809T3

Abstract

Uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores en radioterapia. l

Description

Composición farmacéutica.

Es objeto de la invención el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.

La invención tenía por objetivo facilitar mejores métodos de tratamiento para enfermedades tumorales.

Este objetivo se alcanzó mediante el objeto según la invención.

La ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) se conoce a través de la patente EP 0 770 622 y actúa sobretodo como inhibidor de integrina, inhibiendo en particular la interacción de los receptores de integrina \alpha_{v}, \beta_{3} o \beta_{5} con ligandos, como por ejemplo la unión de fibrinógeno al receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.

El enlace muestra una eficacia particular en el caso de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3}, así como \alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{6}, y \alpha_{v}\beta_{8}.

Esta acción se puede comprobar, por ejemplo, por medio del método descrito por J.W. Smith y col. en J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).

La presente invención se debe considerar una invención de elección en referencia a la patente EP 0 770 622.

En la patente WO 98/14192 se citan preparados farmacéuticos que contienen combinaciones de antagonistas no peptídicos del receptor de vitronectina con compuestos quimioterapéuticos.

J. Folkman describe el efecto de una terapia antiangiogénica combinada con una quimioterapia en Nature Medicine 1, 27-30 (1995).

La eficacia de la ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) en combinación con un compuesto quimioterapéutico se muestra en el sistema del carcinoma pulmonar de Lewis. Los compuestos quimioterapéuticos convencionales actúan de forma insuficiente sobre el carcinoma pulmonar de Lewis (Y. Kakeji y B.A. Teicher, Invest. New Drugs 15: 39-48 (1997)).

El procedimiento para retrasar el crecimiento del tumor se realiza de forma análoga a la descrita por Kakeji (F. Mitjans y col., J. Cell Sci. 108: 2825-2838 (1995)).

Como compuesto quimioterapéutico se puede emplear un compuesto quimioterapéutico de un grupo formado por

a): agentes alquilantes

b): antibióticos,

c): antimetabolitos,

d): compuestos biológicos e inmunomoduladores,

e): hormonas y sus antagonistas,

f): derivados de gas mostaza,

g): alcaloides,

h): inhibidores de metaloproteinasas de la matriz (inhibidores MMP),

i): inhibidores proteína-quinasa,

k): otros

Los agentes alquilantes son, por ejemplo, busulfano, carboplatino, carmustina, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida o lomustina.

Los antibióticos son, por ejemplo, bleomicina, doxorubicina (Adriamycin), idarubicina o plicamicina.

Los antimetabolitos son, por ejemplo, sulfonamida o antagonistas del ácido fólico, como por ejemplo también 5-fluorouracilo (5-FU), mercaptopurina, metotrexato o tioguanina o 5-FU con folinato cálcico (leucovorina).

Los compuestos biológico e inmunomoduladores son, por ejemplo, interferón a2A, interleuquina 2 o levamisol.

Las hormonas y sus antagonistas son, por ejemplo, flutamida, goserelina, mitotano o tamoxifeno.

Los derivados de gas mostaza son, por ejemplo, melfalán, carmustina o mostaza de nitrógeno.

Los alcaloides son, por ejemplo, taxanos como docetaxel o paclitaxel, así como etoposida, vinblastina o vinovelbina.

Por otros compuestos quimioterapéuticos se entienden aquellos que no se pueden clasificar en los grupos anteriores, como por ejemplo, altretamina, cladribina, gemcitabina, leucovorina, levamisol, pentostatina o irinotecano.

Los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (inhibidores MMP), que describen, por ejemplo, M.Wittaker y col. en Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 157-164 (1998), son los compuestos siguientes, por ejemplo, baltimastat (BB-94), marimastat (BB-2516), BB-3644, ilomastat, metastat, AG-3340, BAY-12-9566, AE-941/neovastat, CGS-27023A, RS-113456, RS-130830, Ro-32-3555, Ro-31-9790, CT-1746, CT1418, D-1927, D-2163.

Los inhibidores proteína quinasa son descritos, por ejemplo, por G. McMahon y col. en Current Opinion in Drug Discovery & Development 1, 131-148 (1998) y por L.M. Strawn y col. en Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 553-573 (1998).

Son ejemplos de inhibidores del receptor tirosina quinasa:

CGP 79787, SU-101 (HWA 486, leflunomida, arava), SU-5416, SU-5271 (PD-153035), PD-173074, SU-6668, ZD-1839, CP-358774.

También se pueden emplear los llamados derivados profármaco de inhibidores de la angiogénesis y/o de los compuestos quimioterapéuticos, es decir, compuestos conjugados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que en el organismo se degradan rápidamente dando lugar a los compuestos activos según la inven-
ción.

A los derivados profármaco pertenece, por ejemplo, el compuesto quimioterapéutico capecitabina, que representa el profármaco de 5-FU, como se describe, por ejemplo, en Inpharma nº 1142, 13-14 (1998).

El uso de gemcitabina en el tratamiento de tumores es descrito, por ejemplo, por B.J. Braakhuis y col. en Semin-Oncol. 1995 Aug; 22 (4 Supl. 11): 42-6 o por R.M. Mohammed y col. en Pancreas 1998 Jan; 16 (1): 19-25.

Otros inhibidores de la angiogénesis se describen, por ejemplo, en la Tabla 1 de la patente WO 9741844.

Los inhibidores de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5} son los compuestos citados, por ejemplo, en la patente EP 0 770 622.

Se puede fabricar una preparación farmacéutica en la cuál se introduzca en una forma de dosificación adecuada la ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y dado el caso un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y dado el caso un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, junto con al menos y dado el caso, junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido. Las preparaciones obtenidas de este modo se pueden emplear como medicamento en medicina humana o veterinaria, en particular para el tratamiento de tumores. Se pueden utilizar como excipientes, sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral, sublingual o rectal), parenteral o tópica (por ejemplo, transdérmica) y que no reaccionan con los compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, acetato de glicerina y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono como lactosa o almidones, estearato magnésico, talco, celulosa. Para la aplicación oral se emplean en particular comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal, supositorios, para la aplicación parenteral, soluciones, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas o parches. Los principios activos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden emplear para la elaboración de preparados inyectables. Las preparaciones se pueden esterilizar y/o contener coadyuvantes como agentes conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes y/o aromatizantes. También pueden contener otros principios activos, por ejemplo, otras sustancias hipotensoras o diuréticas, e incluso vitaminas y/o sales minerales, en particular aquellas que favorecen los procesos metabólicos.

Dichos preparados se pueden emplear para combatir alteraciones angiogénicas patológicas, trombosis, infartos de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones. Por regla general se emplean para combatir tumores, así como para inhibir el crecimiento tumoral o de metástasis tumo-
rales.

La ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) se puede emplear también en aquellos preparados combinados que se emplean para combatir enfermedades en las que juegan un papel las integrinas \alpha_{v}, en particular \alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}, y por tanto su inhibición es parte de la terapia.

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La ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) se puede emplear en la terapia tumoral, también en combinación con otro inhibidor de la angiogénesis,

a): en la eliminación quirúrgica de un tumor,

b): en radioterapia,

c): en terapia fotodinámica,

d): junto con anticuerpos monoclonales contra epítopos selectivos del tumor,

e): junto con proteínas de fusión,

f): junto con vacunas peptídicas y

g): en terapia génica.

Las dosificaciones de la ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) o de sus sales, así como de los compuestos quimioterapéuticos y/o de los inhibidores de la angiogénesis se encuentran de preferencia entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, en particular entre 0,2 y 20 mg, muy especialmente entre 0,1 y 10 mg por unidad de dosis. La dosis diaria se encuentra de preferencia entre aproximadamente 0,001 y 1, en particular entre 0,002 y 0,2 mg/kg de peso corporal.

Durante una quimioterapia se puede administrar el péptido, por ejemplo, también en una dosificación de 1-10 mg/kg 2x por semana. Los compuestos quimioterapéuticos, por ejemplo, se pueden administrar en una dosificación de 1-10 mg/kg una vez por semana hasta cada 3-4 semanas. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo, de la eficacia de compuesto especial empleado, de la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la alimentación, del punto y la vía de administración, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de las distintas enfermedades a las que se aplica la terapia. Se recomienda la aplicación oral.

Por consiguiente, el objeto de la invención es el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.

Además, es posible el uso de las preparaciones farmacéuticas descritas para combatir alteraciones patológicas angiogénicas, trombosis, infartos de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

También es posible el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y/o un inhibidor de la angiogénesis y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, para la preparación de un medicamento para combatir tumores.

También es posible el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores.

También es posible el uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas seguido de o en combinación física con un compuesto quimioterapéutico y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para combatir tumores.

Los componentes de la preparación farmacéutica se administran de preferencia combinados. Sin embargo, también se pueden administrar individualmente de forma simultánea o consecutivamente.

También se puede emplear un conjunto (kit) compuesto de envases separados de

a): una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)

y

b): una cantidad eficaz de un compuesto quimioterapéutico.

El conjunto contiene recipientes adecuados, como cajas o cartones, botellas, bolsas o ampollas individuales. El conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas individuales en las que se encuentra disuelta o en forma liofilizada respectivamente una cantidad eficaz de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y del compuesto quimioterapéutico.

En la patente WO 9814192 se describen diferentes ensayos biológicos apropiados para determinar la concentración de compuestos que provoca un efecto farmacológico.

La ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val), el compuesto quimioterapéutico o el inhibidor de angiogénesis, al poseer una función ácido, pueden convertirse con una base en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo por reacción de cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente inerte como etanol y a continuación concentración por evaporación. Para esta reacción se tienen en cuenta en particular bases que proporcionan sales fisiológicamente inocuas.

De este modo, se puede transformar un ácido con una base (por ejemplo, hidróxido o carbonato sódico o potásico) en la correspondiente sal metálica, en particular de metal alcalino o metal alcalinotérreo, o en la correspondiente sal de amonio.

Por otro lado, una función básica se puede transformar en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como etanol y a continuación concentración por evaporación. Para esta reacción se tienen en cuenta en particular ácidos que proporcionan sales fisiológicamente inocuas. Así, se pueden usar ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohalogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácidos ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácidos carbónicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, áciso dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos no inocuos fisiológicamente, por ejemplo, picratos, se pueden emplear para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I.

Además, se puede pensar también en una preparación farmacéutica que contiene un inhibidor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y al menos un inhibidor MMP y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, así como una preparación farmacéutica que contiene un inhibidor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y al menos un inhibidor tirosina quinasa y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas.

Son preferibles los inhibidores de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5} descritos, por ejemplo, en las patentes EP 0 770 622, EP 0 710 657, EP 0 820 988, EP 0 820 991, WO 94/12181, WO 94/08577, EP 0 518 586, WO 95/32710, WO 96/00574, WO 96/00730 o la patente DE 198 50 131.

Entre los inhibidores MMP y los inhibidores tirosina quinasa, son preferibles los mencionados arriba.

Sólo para información técnica:

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Ejemplo para ensayar una terapia combinada

Retraso del crecimiento del tumor análogo a Kakeji (F. Mitjans et al., J. Cell Sci. 108: 2825-2838 (1995)):

Se inyectan células de carcinoma pulmonar de Lewis (2x 10E6) en ratones C57BL de 8-10 semanas de edad. El cuarto día se administra i.p. ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-PheNMe-Val) (30 mg/kg) diariamente. El crecimiento del tumor se mide diariamente (B.A. Teicher y col., Int. J. Cancer 57: 920-925 (1994)). Cuando los tumores han alcanzado un volumen determinado de aproximadamente 100 mm^{3}, el 7º día tras la inoculación del tumor se inicia la inyección intraperitoneal de diferentes terapias combinadas de citotóxicos. Ejemplos: 5-fluorouracilo (30 mg/kg) o Adriamycin (1,8 mg/kg) se administran del día 7 al 11. ciclofosfamida (150 mg/kg), carmustina (15 mg/kg) o gemcitabina (2,5 mg/kg) se administran el día 7, 9 y 11. cisplatino (10 mg/kg) se administra el día 7.

Los tumores se miden tres veces por semana hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 500 mm^{3}. El retraso del crecimiento del tumor se calcula como el tiempo que necesita un tumor individual para alcanzar 500 mm^{3}, en comparación con los controles no tratados.

Sólo para información técnica:

Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:

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Ejemplo A Viales inyectables

Se introduce una solución de 100 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 100 g del compuesto quimioterapéutico y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 6 L de agua destilada y se ajusta a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se filtra de forma estéril y se introduce en los viales inyectables, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra de forma estéril. Cada vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.

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Ejemplo B Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 20 g del compuesto quimioterapéutico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se introduce en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

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Ejemplo C Disolución

Se prepara una solución de 1 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 1 g del compuesto quimioterapéutico, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede usar en forma de gotas oculares.

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Ejemplo D Pomada

Se mezclan 500 mg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 500 mg del compuesto quimioterapéutico con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

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Ejemplo E Comprimidos

Una mezcla de 1 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas, 1 kg del compuesto quimioterapéutico, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico se comprime de la forma habitual formando comprimidos, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.

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Ejemplo F Grageas

De forma análoga al ejemplo E se comprimen comprimidos que a continuación se recubren de la forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

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Ejemplo G Cápsulas

Se introducen 2 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 2 kg del compuesto quimioterapéutico de la forma habitual en cápsulas de gelatina dura, de manera que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.

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Ejemplo H Ampollas

Una solución de 1 kg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 1 kg del compuesto quimioterapéutico en 60 L de agua destilada se filtra de forma estéril y se introduce en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

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Ejemplo I Conjunto (kit) Preparación (kit) para la aplicación parenteral

La preparación contiene 500 mg de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y 500 mg de clorhidrato de gemcitabina y se prepara como sigue:

Los 500 mg de cada compuesto se disuelven en 40 ml de agua destilada. Las disoluciones se filtran bajo condiciones estériles, se introducen en ampollas de 10 ml y se liofilizan.

Para la inyección intravenosa o intramuscular se enrasan con 10 ml de dextrosa acuosa al 5%.

Claims

1. Uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para combatir tumores en radioterapia.